Pädiatrie
Autoren
Michael J. Lentze

Angeborene Krankheiten des Gastrointestinaltrakts

Mit der rapiden Zunahme der Kenntnisse über die genetischen Ursachen von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts hat sich die Zahl der angeborenen Krankheiten im Kindesalter drastisch vermehrt, und ihre Zahl nimmt ständig zu aufgrund der Anwendung molekularbiologischer Methoden. Daher ist die vollständige Abhandlung in einem Standardwerk der Pädiatrie schwierig, da sie beim Erscheinen bereits veraltet wäre. Neue Wege des unmittelbaren Wissenszugriffs auf neueste Erkenntnisse genetischer Krankheiten sind notwendig und werden vor allem über neue Medien zur Verfügung gestellt. Eines der potentesten Informationsmedien ist die Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man) genetischer Krankheiten. Im Kapitel werden die derzeit bekannten genetischen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts beschrieben und in 3 Kategorien eingeteilt: (1) Störungen der Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion; (2) Motilitätsstörungen und (3) gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasmen.
Ätiologie und Einteilung
Mit der rapiden Zunahme der Kenntnisse über die genetischen Ursachen von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts hat sich die Zahl der angeborenen Krankheiten im Kindesalter drastisch vermehrt, und ihre Zahl nimmt ständig zu aufgrund der umfassenden Anwendung molekularbiologischer Methoden. Daher ist die vollständige Abhandlung in einem Standardwerk der Pädiatrie schwierig, da sie beim Erscheinen bereits veraltet wäre. Neue Wege des unmittelbaren Wissenszugriffs auf neueste Erkenntnisse genetischer Krankheiten sind notwendig und werden vor allem über neue Medien der Ärzteschaft zur Verfügung gestellt. Eines der potentesten Informationsmedien ist das World Wide Web, mit dessen Hilfe die zeitlich immer schneller entstehenden Wissenzuwächse gemeistert werden können. Hier hat sich besonders die Online-Datenbank des National Institute of Health und die National Library of Medicine mit der umfassendsten Datenbank OMIN (Online Mendelian Inheritance of Man) genetischer Krankheiten bewährt, die durch unmittelbare Ergänzung und Erneuerung der Informationsflut über angeborene Krankheiten gerecht wird. Im Folgenden werden die derzeit bekannten genetischen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts beschrieben und in 3 Kategorien eingeteilt:
  • Krankheiten, deren genetische Mutation bekannt ist (Tab. 1),
  • Krankheiten, bei denen das verantwortliche Chromosom identifiziert wurde, das betroffene Gen aber noch nicht bekannt ist (Tab. 2) und
  • Krankheiten, deren genetische Ursache noch nicht bekannt ist (Tab. 3).
Tab. 1
Gastrointestinale Krankheiten, deren genetische Mutation bekannt ist
Kategorie
Krankheit
OMIM-Datenbanka
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate
Saccharase-Isomaltase-Mangel
222900
Glukose-Galaktose-Malabsorption
182380
Kongenitaler Laktase-Mangel
223000
Adulte Hypolactasia
223100
CDG(carbohydrate deficient glycoprotein)-Syndrom Typ Ia
212065
Aminosäuren
220100
234500
Fett
Abetalipoproteinämie
200100
Hypoalphalipoproteinämie
107680
Hypobetalipoproteinämie
107730
Morbus Anderson
246700
Vitamine, Mineralsalze, andere und Kombinationen
Kongenitale Chloriddiarrhö
214700
Kongenitaler Transcobalamin-II-Mangel
275350
Hereditäre Hypophosphatämie Typ II
307810
Primäre Gallensäurenmalabsorption
601295
Selektiver Vitamin E-Mangel
277460
219700
Menke’s Disease
309400
Hereditäre Hämochromatose
235200
Akrodermatitis enteropathica
201100
Enterokinase-Mangel
226200
248250
Triple-A Syndrom
231550
Shwachman-Diamond-Syndrom
260400
243800
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
 
Coffin-Lowry-Syndrom
303600
Muskeldystrophie Duchenne
310200
Morbus Hirschsprung Typ I/II
142623/600155
Myoneurogastrointestinale Enzephalopathie
550900
Myotone Dystrophie Steinert-Batten
160900
Morbus Wardenburg-Hirschsprung
277580
IPEX-Syndrom
304790
Gastrointestinale Polyposis, Polypen und Neoplasien
 
Juvenile intestinale Polypose
174900
Familiäre adenomatöse Polypose des Kolons (Gardner-Syndrom)
175100
175200
131100/162300
Basalzellnävus-Syndrom
109400
Morbus Cowden
158350
Leiomymatose des Ösophagus mit Alport-Syndrom
308940
Familiäre infiltrative Fibromatose
135290
Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polypose Typ I/II (114500/114400
114500/114400
Blutungen im Gastrointestinaltrakt
 
Familiäre Malformation der Haut und Darmvenen
600195
306700/306900
Morbus Osler-Weber-Rendu Typ I/II
187300/600376
301000
CDG(carbohydrate deficient glycoprotein)-Syndrom Ib (Mannosephosphat-Isomerase-Mangel)
602579
aDie gelisteten Nummern der OMIN-Datenbank sind mit der 1. Ziffer nach der Art der Vererbung geordnet: 1 = autosomal-dominant, 2 = autosomal-rezessiv, 3 = X-chromosomal-rezessiv, 5 = mitochondrial, 6 = autosomale Loki oder Phänotypen; IPEX immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked
Tab. 2
Gastrointestinale Krankheiten, deren Lokalisation auf einem oder mehreren Chromosomen bekannt ist
Kategorie
Krankheit
OMIM-Nummera
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate
α-Amylase Mangel
104650
Aminosäuren
Lysinurische Proteinintoleranz
222700
Lysin Malabsorptions-Syndrom
247950
Fett
Pankreaslipase-Mangel
246600
Kombinierter Lipase-Mangel
246650
Vitamine, Salze und andere
Kongenitaler Intrinsic-Faktor Mangel
261000
Kongenitale Natrium-Diarrhö
270420
Kongenitale Vitamin-B12-Malabsorption
261100
Kongenitaler Natrium-Wasserstoff-Exchanger-Mangel
182307
Kongenitale Folsäuremalabsorption
229050
Kongenitale Eisenmalabsorption
206200
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
 
164300
Riley-Day Syndrom
223900
X-chromosomale intestinale neuronale Dysplasie
300048
Morbus Hirschsprung Typ III
600156
Morbus Ondine-Hirschsprung
209880
Ichthyosis follicularis-Atrichie-Photophobie-Syndrom
308205
Myoneurogastrointestinales Enzephalopathie-Syndrom
603041
Partieller Balkenmangel
304100
Krankheiten der Darmschleimhaut
 
212550
266600
191390
Dihydropyrimidase-Mangel
222748
Kongenitale Mikrovillus-Atrophie
251850
Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien
 
Mischerbiges Polyposis-Syndrom
601228
Tylosis mit Ösophaguskarzinom
148500
Muir-Torre Syndrom
158320
Turcot-Syndrome
276300
Generalisierte juvenile Polyposis mit pulmonalen arteriovenösen Malformationen
175050
Gastrointestinale Blutungen
 
Familiäre kutane Amyloidose
301220
Noonan-Syndrom
163950
Thromboxan-Synthetase-Mangel
274180
Hermansky-Pudlak-Syndrom
203300
264800
Thromzytopenie mit Radiusaplasie
274000
aDie gelisteten Nummern der OMIN-Datenbank sind mit der 1. Ziffer nach der Art der Vererbung geordnet: 1 = autosomal-dominant, 2 = autosomal-rezessiv, 3 = X-chromosomal-rezessiv, 5 = mitochondrial, 6 = autosomale Loki oder Phänotypen
Tab. 3
Gastrointestinale Krankheiten, deren genetische Ursache noch nicht bekannt ist
Kategorie
Krankheit
OMIM-Nummera
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate
Maltase-Glukoamylase-Mangel
154360
Satoyoshi-Syndrom
600705
Trehalase-Mangel
275360
Aminosäuren
Blue Diaper-Syndrom
211000
Dibasische Aminoazidurie I
222700
Methionin-Malabsorption
250900
Intestinales Eiweißverlust-Syndrom
226300
Kongenitale intestinale Lymphangiektasie
152800
Zottenödem und Enteropathie
600351
Kuhmilchallergie
147050
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
 
ABCD-Syndrom
600501
Familiäre progressive Sklerodermie
181750
Familiäre viszerale Myopathie Typ I, II, III
155310
Familiäre viszerale Myopathie mit externer Ophthalmoplegie
277320
Groll-Hirschowitz Syndrom
221400
Myopathie des Sphinkter internus ani
105565
Colon irritabile
 
Megazystis-Mikrokolon-Hypoperistaltik-Syndrome
249210
Neuronale intestinale Dysplasie Typ A/B
243180/601223
100100
Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien
 
Barrett-Ösophagus
109350
Neurofibromatose-Phäochromozytom-duodenales -Karzinoid-Syndrom
162240
Polypose des Magens ohne Kolonpolypose
175505
Gastrointestinale Blutungen
 
Blue-rubber-bleb-Nävus
112200
Hereditäres neurokutanes Angiom
106070
Vaskuläre Hyalinose
277175
Andere Krankheiten des Gastrointestinaltrakts
 
Familiäre Riesenfalten im Magen (Morbus Ménétrier)
137280
Pachydermoperiostosis
167100
557000
Mangel des Secretory-Piece des IgA
269650
aDie gelisteten Nummern der OMIN-Datenbank sind mit der ersten Ziffer nach der Art der Vererbung geordnet: 1 autosomal-dominant, 2 autosomal-rezessiv, 3 X-chromosomal rezessiv, 5 mitochondrial, 6 autosomale Loki oder Phänotypen
Allen Krankheitsbezeichnungen gemeinsam ist die zuständige OMIN-Nummer, mit deren Hilfe die klinische und genetische Entität in ausführlicher Beschreibung in der oben genannten Datenbank im Internet abgerufen werden kann. Diese Art der Darstellung erleichtert es dem Leser, auch sehr seltene Krankheiten erwähnt zu finden und weiterführende Information zu gewinnen.

Störungen der Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion

Laktoseintoleranz

Der kongenitale Laktasemangel ist ein sehr seltenes in Finnland vorkommendes autosomal-rezessiv vererbtes Leiden mit wässriger Diarrhö in der Neonatalperiode unmittelbar nach Einführung von Muttermilch. Die Enzymaktivität der Laktase-Phlorizin-Hydrolase (LPH) in der Mukosa ist abwesend bei gleichzeitig erhaltener Struktur der Dünndarmmukosa und normaler Aktivität der Sacharase-Isomaltase. Die Ursache der angeborenen Form dieses Mangels ist im kodierenden Gen der Laktase-Phlorizin-Hydrolase auf dem Chromosom 2q21 gefunden worden. Hierbei konnten 5 distinkte Mutationen in 21 finnischen Familien unterschieden werden. Somit steht auch ein genetischer Test für die angeborene Form des Laktasemangels zur Verfügung.
Die Hypolaktasie des Erwachsenen findet sich bei 1/3 bis 1/2 der Weltbevölkerung. Bei den Betroffenen wird nach der frühen Kindheit die Aktivität der Laktase entsprechend allen anderen Säugetieren durch einen bislang nicht bekannten Mechanismus nach dem 3. Lebensjahr herunter geregelt, was bei Zufuhr von Milch und laktosehaltigen Speisen zu wässrigen Durchfällen mit Bauchkrämpfen führt. Nur Populationen, die traditionell früh eine Milchwirtschaft mit milchproduzierendem Herdenvieh entwickelt haben, weisen eine erhaltene Laktaseaktivität auf und stellen somit die eigentliche genetische Variante dar als sog. Laktase-Persisters. In Europa besteht ein Nord-Süd-Gefälle mit seltenem Vorkommen von Hypolaktasie in Skandinavien und häufigem Vorkommen in Südeuropa. In den deutschsprachigen Ländern ist mit einer Prävalenz von 15 % der Erwachsenen zu rechnen. Der Defekt bei dieser Entität liegt ebenfalls auf dem Chromosom 2q21–22, jedoch 13.910 Basen aufwärts des Laktasegens. Es ist durch eine einzige Mutation C/C13910 gekennzeichnet.
Diagnose
Die Diagnose kann durch die Ernährungsanamnese und die anschließende Laktosebelastung mit H2-Atemtest gestellt werden. Beweisend ist die erniedrigte Laktaseaktivität in der Dünndarmmukosa sowie der Nachweis der typischen C/C13910-Mutation. Obwohl das Enzym nicht induzierbar ist, können betroffene Individuen mit der Zeit mehr Laktose vertragen aufgrund der erhöhten Fermentation der Laktose im Kolon.
Therapie
Hilfreich ist die Verminderung der Laktosezufuhr. Hierbei werden Joghurt und Hartkäse besser vertragen als Vollmilch. Pharmazeutische Präparationen von Laktase in Kapseln sind vorhanden, ebenso laktosefreie Milch und Milchprodukte.

Saccharoseintoleranz

Bei Fehlen der Aktivität der Saccharase-Isomaltase (SI) durch Mutationen im SI-Gen auf dem Chromosom 3q25-q26 bei autosomal-rezessivem Erbgang werden Maltose schlecht und Saccharose und Isomaltose nicht hydrolysiert. Grund dafür ist ein Missorting des SI-Moleküls im Enterozyten wegen der durch eine Mutation hervorgerufenen Störung der Proteinfaltung, die zu einer verstärkten intrazellulären Degradation des Proteins führt. Damit ist zu wenig aktives Enzym in der Bürstensaummembran vorhanden.
Klinische Symptome
Entsprechende Mengen dieser Zucker mit Früchten oder süßen Lebensmitteln eingenommen, führen zu wässrigen Diarrhöen mit Bauchkrämpfen unmittelbar nach dem Verzehr. Eine Gedeihstörung liegt in der Regel nicht vor. Bei Patienten mit irritablem Darm wurden vermehrt Mutationen im Saccharase-Isomaltase-Gen gefunden.
Diagnose
Die Diagnose wird gestellt durch eine Saccharosebelastung und H2-Atemtest bzw. direkten Nachweis des Enzymmangels in der Dünndarmmukosa durch Messung der Aktivität in der Dünndarmbiopsie.
Therapie
Die Therapie besteht in der Elimination von Saccharose aus der Ernährung. Die gleichzeitige Einnahme von Präparaten mit Saccharomyces cerevisiae hilft die mit der Nahrung eingenommene Saccharose zu verdauen.

Glukose-Galaktose-Malabsorption

Die Aufnahme von Glukose über die intestinale Epithelzelle wird durch den in der apikalen Membran der Zelle gelegenen natriumabhängigen Glukosetransporter (SGLT1) bewerkstelligt. Ist der Transporter durch eine genetische Mutation defekt, kommt es zu lebensbedrohlichen wässrigen Durchfällen in der postpartalen Periode nach Genuss von Milch, die Glukose in Form von Laktose oder Glukosepolymeren enthält. Die Mutationen des SGLT1-Gens findet sich auf dem Chromosom 22q13. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt (Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“, Abschn. „Angeborene Störungen des Glukosetransports“.
Diagnose
Die Diagnose wird durch die Elimination von glukosehaltigen Nahrungen sowie durch die Glukosebelastung mit H2-Atemtest gestellt. Molekulargenetisch kann die Mutation nachgewiesen werden. Die Struktur der Dünndarmmukosa ist normal.
Therapie
Die Therapie besteht in der Gabe von kohlenhydratfreien Milchformula, die mit 1–5 % Fruktose angereichert werden können. Entsprechende kohlenhydratfreie Formula sind kommerziell erhältlich.

Fruktosemalabsorption

Die Aufnahme von Fruktose erfolgt durch erleichterten Transport mit Hilfe des Glukosetransporters 5 (GLUT5), der wie SGLT1 in der apikalen Membran des Enterozyten liegt. Die Fruktosemalabsorption soll in einem Mangel an GLUT5 liegen. Molekulargenetische Untersuchungen konnten aber bislang keine Mutation im Gen des GLUT5 finden. Ähnlich wie bei SI-Mangel treten bei den betroffenen Kindern und Erwachsenen wässrige Durchfälle nach dem Genuss von Fruktose auf, die meist in Form von Säften (Apfelsaftdiarrhö) oder fruktosehaltigen Früchten erfolgt. Hinweise auf die Fruktosemalabsorption gibt die Ernährungsanamnese bzw. die Nachfrage nach der Art der getrunkenen Flüssigkeiten (Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“, Abschn. „Hereditäre Fruktoseintoleranz“).
Diagnose
Die Diagnose erfolgt durch eine Fruktosebelastung mit H2-Atemtest.
Therapie
Therapeutisch hilfreich ist die Reduktion bzw. die Elimination von Fruktose aus der Ernährung bzw. die Kombination mit saccharosehaltigen oder glukosehaltigen Früchten oder Säften.

Trehalasemangel

Die Aktivität des intestinalen Bürstensaumenzyms Trehalase ist vermindert oder fehlt. Damit wird das Disaccharid Trehalose, das in Pilzen vorkommt, nicht gespalten und führt bei Betroffenen zu Durchfällen nach Pilzgenuss. Die Rolle der Trehalase beim Menschen ist unklar, da Trehalose außer in Pilzen nur in Insekten vorkommt. Es wird spekuliert, dass es sich um ein evolutionär „altes“ Enzym handelt, welches eine Bedeutung in der Vorzeit der Entwicklung des Menschen hatte, in der die Nahrungsquelle auch aus Insekten bestand.

Enterokinasemangel (Enteropeptidasemangel)

Enterokinase ist ein Enzym der Bürstensaummembran des Duodenums, das verantwortlich ist für die Spaltung des proteolytischen Proenzyms Trypsinogen in Trypsin, welches seinerseits die anderen Proenzyme Chymotrypsinogen, Proelastase und Procarboxypeptidase aktiviert. Es ist auf Chromosom 21q21 lokalisiert. Mutationen des Gens sind nachgewiesen. Domänen des Enzyms zeigen Homologien zum LDL-Rezeptor, Komplement C1r, der Metalloproteinase Meprin und dem Makrophagen-Scavenger-Rezeptor MSR1. Die leichte Kette der Enterokinase ist homolog der trypsinähnlichen Serinproteinase 7. Auch sekundäre Defekte des Enzyms bei kongenitaler exokriner Pankreasinsuffizienz anderer Ursache, z. B. bei zystischer Fibrose sind beschrieben.
Klinische Symptome
Bei kongenitalem Mangel kommt es zu lebensbedrohlichen profusen Durchfällen nach der Geburt kombiniert mit Gedeihstörung, Anämie und Hypoproteinämie.
Diagnose
Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Enterokinaseaktivität in der Dünndarmmukosa gestellt.
Therapie
Therapeutisch reagieren die Patienten günstig auf eine Ernährung mit Elementardiät oder Semielementardiät sowie nach Gabe von Pankreasenzymen wie bei exokriner Pankreasinsuffizienz.

Kongenitale Chloriddiarrhö

Diese autosomal-rezessive Erkrankung tritt bereits pränatal auf und ist gekennzeichnet durch schwere profus wässrige Durchfälle mit Gedeihstörung nach der Geburt und kommt hauptsächlich in Finnland vor. Ursache ist eine Störung des Chloridtransports des DRA-Chloridtransporters, der in unmittelbarer Nachbarschaft des CFTR auf dem Chromosom 7q22-q31 liegt. Mutationen des DRA-Gens wurden bei finnischen Patienten mit dieser Krankheit gefunden. Der DRA-Chloridtransporter ist verantwortlich für den Austausch von Na+/HCO3 im Darmlumen.
Klinische Symptome
Es kommt zu einem schweren Chlorid- und Flüssigkeitsverlust im Stuhl. Neben einem Polyhydramnion fallen bereits pränatal prall mit Flüssigkeit gefüllte Darmschlingen auf, sie können auch postnatal mittels Ultraschalluntersuchungen beobachtet werden. Die Ultraschallbilder geben manchmal Anlass zur Verwechslung mit einem mechanischen Ileus.
Diagnose
Im Blut kommt es zu einer Hypochlorämie mit metabolischer Alkalose. Im Stuhl finden sich sehr hohe Cl-Konzentrationen und saure Stühle.
Therapie
Therapeutisch kann die schwere sekretorische Diarrhö durch die orale oder parenterale Gabe von NaCl und KCl ausgeglichen werden. Eine totale parenterale Ernährung ist in der Regel für lange Zeit notwendig. Die Prognose ist bei adäquatem Ausgleich der Verluste gut, die Kinder wachsen und entwickeln sich normal. Daher ist eine Schwangerschaftsunterbrechung bei pränataler Diagnose nicht notwendig.

Kongenitale Natriumdiarrhö

Die kongenitale Natriumdiarrhö beruht auf einem Defekt der Natriumabsorption im Darm. Die Ursache ist eine Mutation im SPINT2-Gen. Die Krankheit prägt sich syndromal aus mit sekretorischer Diarrhö, doppelseitiger Choanalatresie und häufigen Anomalien der Finger und Erosionen der Kornea.
Diagnose
Ähnlich wie bei der kongenitalen Chloriddiarrhö kommt es zu einem Polyhydramnion. Sonografisch erkennt man stark mit Flüssigkeit gefüllte Darmschlingen. Die urinähnlichen Entleerungen aus dem Darm weisen Natriumkonzentrationen von bis zu 145 mmol/l auf. Im Gegensatz zur kongenitalen Chloriddiarrhö ist die Chloridkonzentration im Stuhl niedriger als die Natriumkonzentration, und der Stuhl ist alkalisch. Äußerlich sind die Kinder durch ihre zusätzlichen syndromalen Symptome wie Choanalatresie und Fingermissbildungen gut zu erkennen.
Therapie
Die Therapie besteht in der oralen Gabe von Natriumzitrat und Glukose-Elektrolyt-Lösungen, die ein normales Wachstum der Kinder bei weiter bestehender sekretorischer Diarrhö gewährleisten.
Prognose
Die Prognose ist im Vergleich zur kongenitalen Chloriddiarhhö schlechter.

Kongenitale Hypomagnesiämie

Das autosomal-rezessive Leiden ist bedingt durch eine Malabsorption von Magnesium im Darm. Bei betroffenen Individuen wurde eine auf 15 % erniedrigte Mg+-Absorption gemessen. Normal ist eine 50- bis 60-prozentige Absorption der oral zugeführten Mg+-Menge. Knaben sind 2-mal häufiger betroffen als Mädchen. Verantwortlich sind Mutationen im Claudin-16-Gen auf dem Chromosom 3q27.
Klinische Symptome
Einige Tage nach der Geburt kommt es zu einer schweren Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, die zu schweren nicht durch Kalzium oder Vitamin D beherrschbaren tetanischen Krämpfen führen. Manche Patienten haben dünne Stühle vor Beginn der Magnesiumtherapie, Ödeme und eine eiweißverlierende Enteropathie.
Diagnose
Die Diagnose wird gestellt durch die erniedrigte Konzentration von Magnesium (weit unter 1 mmol/l) und Kalzium (<3,5 mEq/l). Das Serumphosphat ist variabel, die Kaliumkonzentration normal. Die Dünndarmmukosa ist strukturell normal, die Absorption von anderen Nahrungsstoffen ist nicht gestört (Glukose, Fett, Vitamine).
Therapie
Therapeutisch sind initial Gaben von intramuskulärem Magnesiumsulfat (0,4 mmol/kg KG/Tag) mit oralem Kalziumglukonat (13 mmol/kg KG/Tag), Vitamin D3 (40.000 IU/Tag) und Phenytoin (7,5 mg/kg KG/Tag) notwendig. Anschließend müssen große Mengen von Magnesium oral zugeführt (10–20 g Magnesiumdizitrat/Tag) werden, um die Verluste auszugleichen. Die Prognose ist eher schlecht. Einige Patienten sind vor dem 20. Lebensjahr verstorben.

Primäre Gallensäurenmalabsorption

Hierbei handelt es sich um eine seltene autosomal-rezessive Störung der Gallensäurenabsorption im Ileum. Verantwortlich ist ein Defekt im Transporter für Gallensäuren LC10A2 auf dem Chromosom 13q33. Vier verschiedene Missense-Mutationen im SLC10A2-Transporter konnten identifiziert werden.
Klinische Symptome
Kurz nach der Geburt kommt es zu persistierenden schweren Durchfällen mit dem Verlust von Gallensäuren im Stuhl von über 900 mg/m2KOF/Tag mit Hepatomegalie, Gedeihstörung, Anasarka und Windeldermatitis.
Diagnose
Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von erhöhter Gallensäurenkonzentration im Stuhl, erniedrigtem LDL-Cholesterin im Plasma, manchmal kombiniert mit erhöhten Serumautoantikörpern, Nachweis von zirkulierenden Immunkomplexen und erniedrigtem Komplement im Plasma.
Therapie
Erforderlich ist die Reduktion von langkettigen Fettsäuren in der Nahrung und Ersatz durch MCT-Fette (medium-chain triglycerides). Die Supplementierung von Zink führt zur Verminderung der Durchfälle, erhöhter Fettabsorption und verbessertem Ernährungsstatus.

Acrodermatitis enteropathica

Hierbei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Malabsorption von Zink im Darm. Die Ursache sind Mutationen im Solute Carrier 39 (SLC39A4) auf dem Chromosom 8q24.3. Mädchen sind etwas häufiger betroffen als Knaben. Die Zinkaufnahme im Darm ist selektiv gestört, der Körper verarmt an Zink.
Klinische Symptome
Nach dem Abstillen von der Muttermilch kommt es bei Säuglingen zu Hautveränderungen mit bullösen Hautablösungen mit nachfolgender Erythrodermie, die gewöhnlich um den Mund, an Händen und Füßen sowie im Genital- und Analbereich beginnt und sich dann auf andere Hautareale ausbreitet (Abb. 1). Die Hautveränderungen gehen mit Haarverlust, Paronychien und schweren Durchfällen einher. Die Kinder sind lethargisch, anorektisch und neigen zu Infektionen, insbesondere zu Candida-Infektionen der Haut. Konjunktivitis, Photophobie und Glossitis sind ebenfalls vorhanden.
Diagnose
Die Diagnose erfolgt durch stark erniedrigte Zinkspiegel im Plasma (<6 mmol/l). Die Urinzinkausscheidung ist ebenfalls erniedrigt.
Therapie
Die Therapie besteht in der hoch dosierten oralen Gabe von Zink (2 mg/kg KG/Tag) als Zinksalz (Zinkaspartat), welches die Symptome bis auf die Nagelveränderungen vollständig zum Verschwinden bringt. Während der Zinktherapie ist die Kupferkonzentration im Plasma zu überwachen, da die Zinkabsorption diejenige von Kupfer beeinträchtigt. Im Erwachsenenalter sind Frauen im gebärfähigen Alter gut zu überwachen: Bei Schwangeren mit dieser Krankheit kommt es bei ungenügendem Zinkersatz zu vermehrten Missbildungen der Kinder.

Menkes-Syndrom

Beim Menkes-Syndrom („kinky hair syndrome“) handelt es sich um eine X-chromosomal vererbte kongenital auftretende Krankheit, der eine intrazelluläre Transportstörung von Kupfer in den Enterozyten des Dünndarms zugrunde liegt, die zum Kupfermangel im Körper führt. Ursache sind Mutationen in einer kupfertransportierenden ATPase auf dem X-Chromosom (Xq12-q13). Nach Aufnahme von Kupfer in die intestinalen Enterozyten kommt es zu einer starken Kupferakkumulation in den Zellen. Das Kupfer wird nicht weitertransportiert. Dabei sind die kupferabhängigen Enzymsysteme betroffen, insbesondere die Tyrosinase in der Haut, die Lysyloxidase im Bindegewebe und Gefäßen, die Dopamin-β-Hydroxylase, Zytochromoxydase und Superoxyddismutase im Zentralnervensystem.
Klinische Symptome
Die typischen Symptome dieser Krankheit sind abnorme Haare („kinky hair“), Hypopigmentationen der Haut, progressive zerebrale Degeneration, Knochenveränderungen, Ruptur von arteriellen Gefäßen, Thrombose und Hypothermie. Die Haare selbst sind ineinander verwickelt, matt und von grauer bis elfenbeinartiger Farbe. Das Gesicht fällt auf durch die ebenfalls betroffenen Augenbrauen und leichten Hängebacken, was bereits bei Neugeborenen bemerkt wird, selbst wenn sie noch keine Kopfhaare haben. Gastrointestinale Symptome sind Erbrechen und Durchfall, manchmal mit eiweißverlierender Enteropathie. Konduktorinnen können Depigmentationen der Haut aufweisen und Haarveränderungen (Pili torti).
Diagnose
Die Diagnose erfolgt durch die stark erniedrigten Kupfer- und Coeruloplasminspiegel im Serum. Der Kupfergehalt der Leber ist stark erniedrigt, derjenige der Dünndarmmukosa stark erhöht. Der Nachweis der Mutation beweist die Krankheit.
Therapie
Die orale Kupferaufnahme ist trotz hoher Gaben vermindert. Die parenterale Zufuhr von Kupfer (600 ng/kg KG/Woche) normalisiert den Kupferspiegel im Serum, hat aber keinen Einfluss auf die Progressivität der Krankheit. Eine wirksame Therapie existiert bislang nicht.

Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts

Die angeborenen Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts beinhalten eine Gruppe von Krankheiten mit sehr heterogenen genetischen Ursachen. Ihre Klinik mit Diagnose und Therapie werden an anderer Stelle ausführlich abgehandelt (Kap. „Strukturdefekte und neuronale Störungen des Darms bei Kindern und Jugendlichen“). Interessant ist die genetische Verknüpfung mit anderen Krankheiten aufgrund der neuen Erkenntnisse der Molekulargenetik. So sind beim Morbus Hirschsprung verschiedene Genprodukte betroffen: „rearranged during transfection“ (Ret), „glial cell line-derived neurotrophic factor“ (GNDF), Endothelin-B-Rezeptor (Ednrb) und Endothelin-3 (Edn-3). So wurde bei Patienten mit Morbus Hirschsprung und Wardenburg-Syndrom Typ 2 eine Mutation im Edn-3-Gen gefunden. Ebenso konnte beim zentralen Hypoventilationssyndrom (OMIM 209880), welches mit Morbus Hirschsprung vorkommt, bei einem Patienten eine heterozygote Frameshift-Mutation im Edn-3-Gen gefunden werden. Mutationen, meist Missense-Mutationen, im Ret-Gen sowie im GNDF-Gen konnten bei Patienten mit Morbus Hirschsprung nachgewiesen werden.
Es bleibt abzuwarten, in welcher Weise die möglichen Kandidatengene sich untereinander beeinflussen und zu einem besseren Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Beziehung führen.

Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien

Intestinale Polypen mit Polypose kommen im Kindes-und Jugendalter in verschiedenen Formen vor und werden mit Ausnahme der isolierten juvenilen Polypen, des Cronkhite-Canada-Syndroms und des autosomal-rezessiv vererbten Turkot-Syndroms autosomal-dominant vererbt und haben ein unterschiedliches Potenzial zur maligen Entartung. Bei einigen dieser Krankheiten sind die verantwortlichen Gene bekannt, sodass eine molekulargenetische Untersuchung zur Verfügung steht. Es sind Mutationen mit dem Gen der familiären Polyposis coli (7q22), dem Reparatur-Gen MLH1 (5q21-q22) oder PSM2 (3p21.3) beschrieben worden (Tab. 1, 2 und 3). Auch finden sich genetische Mutationen bei intestinaler juveniler Polypose im SMAD4- und BMPR1A-Gen.
Klinische Symptome
Bei 90 % aller Kinder mit Polypen finden sich schmerzlose rektale Blutungen. Andere Symptome sind Prolaps des Polypen durch den Anus, analer Pruritus, Schmerzen nach der Defäkation, schleimige Stühle, Durchfall, Verstopfung und Bauchschmerzen. Isolierte entzündliche oder juvenile Polypen kommen im Durchschnitt am häufigsten um das 2–5. Lebensjahr vor. Knaben sind häufiger betroffen als Mädchen. 60 % der Polypen finden sich proximal des Rektosigmoids, 50 % der Kinder haben mehr als einen Polypen. Adenomatöse Veränderungen im Polypen weisen auf eine generalisierte Polypose hin. Tab. 4 gibt eine Übersicht über die im Kindesalter vorkommenden Formen der Polypose.
Tab. 4
Formen der Polypose im Kindesalter
 
Isolierter juveniler Polyp
Juvenile Polyposis coli
Generalisierte juvenile Polypose
Familiäre Polyposis coli
Turcot-Syndrom
Cronkhite-Canada-Syndrom
Polypentyp
Entzündlich
Entzündlich
Entzündlich ± adenomatös
Adenomatös
Adenomatös
Adenomatös
Hamtös
Hamtös
Entzündlich
Lokalisation
Kolon
Kolon
Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon
Kolon, Magen
Kolon, Magen, Duodenum
Kolon
Kolon, Magen, Dünndarm, Nase, Bronchien, Harntrakt
Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon
Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon
Vererbungsmodus
Autosomal-dominant
Autosomal-dominant
Autosomal-dominant
Autosomal-dominant
Autosomal-rezessiv
Autosomal-dominant
Autosomal-dominant
Bei Geburt vorhanden
+
+
±
±
±
+
+
+
Risiko zur malignen Entartung
Möglich
Möglich
Hoch in Kolon
Hoch in Kolon, Duodenum, Schilddrüse, NNR
Hoch in Kolon, Schilddrüse
2–3 % in Duodenum
Brust und Schilddrüse
15 % in GI-Trakt bei Erwachsenen
Extraintestinale Manifestationen
Osteome des Schädels, des Unterkiefers, Fibrome, abnorme Dentition, lymphoide Polypen, Dermoidzysten, mesenteriale Fibromatose, Lipome, Desmoidtumoren
Ovarialtumoren, Leberzysten, papilläre Adenokarzinome
Kongenitale Missbildungen, Schilddrüsentumoren, Hypertrophie der Brust, Mammakarzinom
Alopezie, Onychodystrophie, Hyperpigmentation
 
Assoziierte Krankheiten
Malrotation, Hexadaktylie, Retentio testis, mesenteriale Lymphangiome, Amyotonia congenita, Hydrozephalus, Hypertelorismus
Pulmonale arterio-venöse Malformationen
Periampulläre Karzinome, Gallengangskarzinom, papilläre Schilddrüsenkarzinome, kongenitale Hypertrophie des Pigmentepithels der Retina
Hirntumoren
Melanotische Pigmentation von Lippen, Gaumen, Mukosa, Haut
Orokutane Hamartome, pulmonale Hamartome
 
Betroffenes Gen
   
APC
  
VAV? KOX6?
PTEN
 
Diagnose
Die Diagnose wird durch eine Rektosigmoideoskopie gestellt mit anschließender Polypektomie und histologischer Klassifikation des Polypen. Bei entzündlichen Polypen erübrigt sich eine weitergehende Diagnostik.
Therapie
Bei adenomatösen Polypen bzw. bei familiärer adenomatöser Polypose (FAP) besteht das Risiko der malignen Entartung von 100 %. Eine Kolektomie mit Durchzugsoperation ist in der Regel vor dem Adoleszentenalter notwendig. Bei gleichzeitig aufgetretenen Magenpolypen bei FAP ist das therapeutische Vorgehen uneinheitlich, aber Entartungen der Polypen im oberen Magen-Darm-Trakt kommen vor. Mädchen haben ein höheres Risiko für eine maligne Entartung als Knaben bei FAP. Bei Peutz-Jeghers-Syndrom können größere Polypen, die das Lumen verlegen, endoskopisch entfernt werden, vor allem wenn es sich um große Polypen im oberen Gastrointestinaltrakt handelt. Das Risiko für eine maligne Entartung liegt bei 40 %, bei der juvenilen Polypose bei 20–70 %. Eine Indikation zur Kolektomie besteht für das Peutz-Jeghers-Syndrome und die juvenile Polypose in Abhängigkeit von den klinischen Symptomen und dem endoskopischen Befund. Intestinaler Blutverlust mit Anämie und eiweißverlierende Enteropathie legen eine Kolektomie nahe.
Weiterführende Literatur
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