Antimikrobielle Therapie bei Kindern und Jugendlichen

Bei der oralen Gabe von Antibiotika ist zunächst die Resorptionsrate zu berücksichtigen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption für viele Antibiotika (z. B. Makrolide) bei erhaltener Gesamtaufnahme, andere dagegen werden insgesamt vermindert aufgenommen (z. B. Penicilline), wieder andere werden nahrungsunabhängig resorbiert (z. B. Clindamycin). Unter biologischer Verfügbarkeit versteht man den Anteil eines oral verabreichten Präparats, der nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt aktuell zur Verfügung steht. Sie hängt von der Zubereitung des Medikaments durch den Hersteller ebenso wie von Einflüssen aus dem Verdauungstrakt ab. In Präparationen für Kinder werden beispielsweise β-Laktam-Antibiotika aus wässrigen Suspensionen (sog. Trockensäfte) wesentlich besser resorbiert als aus Fertigsuspensionen auf Triglycerid- oder Ölbasis. Nach Resorption aus dem Darm oder nach parenteraler Zufuhr gelangt das Pharmakon zunächst in den intravasalen Raum und verteilt sich zwar schnell im Blut, nicht aber gleichmäßig in allen Kompartimenten und Geweben. Die Gewebeverteilung hängt neben der Lipidlöslichkeit des Medikaments von Faktoren wie der Proteinbindung, der Anwesenheit von aktiven Transportmechanismen, die das Antibiotikum aus dem Gewebe herauszupumpen vermögen, oder der Durchgängigkeit der Kapillaren (Fensterung) ab. Diese Faktoren wiederum können durch die Erkrankung selbst beeinflusst werden (z. B. erhöhte Permeabilität der Blut-Liquor-Schranke bei Meningitis). Der Grad der Proteinbindung an Serum- oder Gewebseiweißstoff ist je nach Wirkstoff unterschiedlich. Der gebundene Anteil befindet sich im Gleichgewicht mit dem freien Anteil. Einfluss auf die Bindung haben das Lebensalter (beim Neugeborenen geringer als beim Erwachsenen), der pH-Wert, die Verdrängung durch ein zweites Medikament und der Eiweißgehalt des Serums (z. B. Hypalbuminämie). Neben der Gewebepenetration spielt bei fakultativ oder obligat intrazellulären Erregern auch die intrazelluläre Aktivität des Antibiotikums eine wesentliche Rolle. Eine eingeschränkte Penetration oder intrazelluläre Inaktivierung kann die antimikrobielle Aktivität behindern oder aufheben (z. B. intrazelluläre Protonierung von Aminoglykosiden). Auch die Inaktivierung eines Antibiotikums, z. B. Aminoglykosiden bei niedrigem Gewebe-pH in entzündetem Gewebe oder Körperflüssigkeiten, kann den Therapieerfolg beeinflussen und muss bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden. Die Elimination von Antibiotika umfasst Biotransformation (z. B. Glukuronidierung von Chloramphenicol in der Leber) und Ausscheidung. Die Ausscheidung der meisten Antibiotika erfolgt über die Nieren, seltener über die Galle (Kap. „Grundlagen der Pharmakologie und Arzneimitteltherapie im Kindes- und Jugendalter“).

Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat die Kategorie „I“ bei der Antibiotika-Resistenzbestimmung neu definiert. Demnach berücksichtigen die Bewertungen „S“ und „I“ ab dem 01.01.2019 explizit Aspekte der Dosierung bzw. der am gewünschten Wirkort erreichbaren Konzentrationen der jeweiligen Substanzen. Das neue „I“ bedeutet somit „sensibel bei erhöhter (Increased) Exposition“ und „S“ bedeutet „sensibel bei normaler Exposition“. „R“ bedeutet unverändert „resistent“.

Bestimmte Antibiotika, z. B. Aminoglykoside, erzielen einen sog. postantibiotischen Effekt (PAE). Damit ist die Wirksamkeit eines Antibiotikums über die Periode der Exposition eines Keims gegenüber dem wirksamen Spiegel eines Antibiotikums hinaus gemeint. Der PAE erlaubt beispielsweise bei Aminoglykosiden die Einmaldosierung pro Tag bei gleicher Wirksamkeit und geringerer Toxizität im Vergleich zur Gabe in mehreren Einzeldosen.

Zu unterscheiden ist die klinische Wirksamkeit von der In-vitro-Aktivität eines Antibiotikums. Ein in vitro aktives Präparat kann klinisch unwirksam sein und umgekehrt. Die Aktivität eines Antibiotikums ist durch die Aspekte antimikrobielles Spektrum, Wirktyp und Wirkmechanismus charakterisierbar. Das Aktivitätsspektrum gibt an, bei welchen Erregern ein Effekt im Sinne von Wachstumshemmung oder Keimabtötung erzielt wird. Der Wirktyp ist entweder bakteriostatisch oder bakterizid. Bakteriostase bedeutet, dass der Erreger in seiner Vermehrung gehemmt, jedoch nicht abgetötet wird. Bakterizidie bedeutet Abtötung der Bakterienzelle. Sie ist bei bestimmten Antibiotika, z. B. Aminoglykosiden, konzentrationsabhängig. Bakterizide zellwandaktive Antibiotika, z. B. β-Laktam-Antibiotika, wirken in der Regel nach einer unterschiedlich langen Latenzphase abtötend auf proliferierende Keime. Ruhende Keime werden nicht erfasst, aber im Zustand der Ruhe festgehalten. Sie werden als Persister bezeichnet. Nach Ende der Antibiotikaeinwirkung sind die bei neuerlichem Wachstum entstehenden Tochterzellen wieder voll empfindlich. Als Maß für die Aktivität eines Antibiotikums in vitro dient die minimale Hemmkonzentration (MHK). Sie gibt diejenige Konzentration an, bei der ein Bakterienwachstum nicht mehr möglich ist. Demgegenüber gibt die – nur mit großem Aufwand bestimmbare – minimale bakterizide Konzentration (MBK) die geringste Konzentration an, die nach 24 Stunden in flüssiger Kultur zum Absterben von 99,9 % der bakteriellen Ausgangspopulation geführt hat. Der Begriff Toleranz beschreibt ein Phänomen, bei dem die MBK eines Antibiotikums mehr als 32-fach über der MHK liegt. Sie wird vor allem bei Streptokokken gegenüber β-Laktam-Antibiotika beobachtet. Mögliche Angriffspunkte von Antibiotika sind Hemmung der Zellwandsynthese, Schädigung der Zellmembran, Veränderung der Zytoplasmamembran, Hemmung der Proteinsynthese, Hemmung von mRNA-Polymerase oder von DNA-Isomerasen sowie Hemmung der Folsäuresynthese.

Resistenz im klinischen Sinne liegt vor, wenn die MHK eines Antibiotikums für den entsprechenden Erreger im Serum oder im Gewebe nicht erreicht bzw. nicht überschritten wird. Natürliche Resistenz bedeutet, dass ein Keim a priori für ein bestimmtes Antibiotikum nicht empfindlich ist, d. h. keinen Angriffspunkt für das Antibiotikum bietet oder aber konstitutiv Enzyme besitzt, die das Medikament inaktivieren. Demgegenüber heißt primäre Resistenz, dass einige Stämme einer Bakterienspezies empfindlich, andere jedoch resistent sind. Sekundäre Resistenz tritt durch Mutation und Selektion unter Antibiotikawirkung ein. Eine Übertragung von resistenzvermittelndem genetischem Material (z. B. durch Plasmide oder Transposons, s. u.) ist speziesübergreifend von einer Bakterienart auf die andere möglich.

Das adäquate Management einer bakteriellen Infektionskrankheit erfordert die Klärung der folgenden Fragen:

Liegt eine behandlungswürdige bakterielle Infektion vor, sollte grundsätzlich ein Präparat mit möglichst engem Spektrum eingesetzt werden, da Breitspektrumantibiotika die natürliche mikrobielle Flora des Wirts verändern und der Kolonisation mit Pilzen und hochresistenten Bakterien Vorschub leisten können.

In der Regel wird die antibiotische Therapie einer schweren Infektionskrankheit in der Klinik parenteral begonnen. In den meisten Fällen kann etwa 48 Stunden nach Besserung des Allgemeinzustands und Entfieberung des Patienten auf eine enterale Therapie umgestellt werden. Ausnahmen stellen die Behandlung der Meningitis oder der Endokarditis dar. Die Gesamttherapiedauer hängt vom Ort und der Art der Infektion ab. Wichtig ist eine Evaluation des Therapieerfolgs in der Regel 48–72 Stunden nach Behandlungsbeginn (Ausnahmen wiederum chronische oder subakute Infektionen). Ist ein Therapieerfolg nicht zu verzeichnen, muss die Behandlung modifiziert oder die Verdachtsdiagnose überdacht werden.

Penicilline und Cephalosporine sind die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe. Gemeinsam ist ihnen der β-Laktam-Ring. Durch Modifikation des Grundmoleküls und das Anhängen von Seitenketten entstehen Gruppen von verwandten Substanzen mit unterschiedlichem antimikrobiellem Spektrum und unterschiedlicher Pharmakokinetik. β-Laktam-Antibiotika hemmen die Peptidoglykansynthese der Bakterienzellwand. Sie wirken bakterizid bei proliferierenden Keimen, sind aber nicht aktiv bei ruhenden oder zellwandlosen Bakterien. Sie werden über verschiedene Arten von Rezeptoren, Penicillinbindeproteine (PBP), an die Bakterienzelle gebunden. Resistenz kann über fehlende oder veränderte PBP oder aber die Produktion unterschiedlicher β-Laktamasen, die den β-Laktam-Ring enzymatisch spalten, vermittelt sein. Besondere Bedeutung hat in den letzten Jahren das vermehrte Auftreten von gramnegativen Stäbchen (insbesondere Escherichia[E.] coli und Klebsiella spp.) gewonnen, die die Fähigkeit besitzen, praktisch alle β-Laktam-Antibiotika enzymatisch zu hydrolysieren; sog. Extended-Spectrum-β-Laktamase (ESBL) produzierende sowie Carbapenemase-bildende Erreger. Infektionen mit ESBL- und Carbapenemase-bildenden Erregern sind mit einer erhöhten Letalität assoziiert, was nicht mit einer erhöhten Virulenz, sondern fehlenden adäquaten Therapieoptionen zusammenhängt.

Neben der Resistenzentstehung bzw. klinischen Unwirksamkeit ist die wichtigste Therapiekomplikation die Sensibilisierung und die Entstehung einer Allergie. Diese tritt insgesamt jedoch nur sehr selten auf bzw. wird in ihrer Häufigkeit deutlich überschätzt. In einer Untersuchung an über 300 Kindern mit ärztlich diagnostizierter Penicillin-Allergie wiesen bei detaillierter Überprüfung bzw. Provokation lediglich unter 1 % tatsächlich Symptome einer allergischen Sofortrektion auf, sodass bei Verdacht auf Antibiotika-Allergie eine allergologische Testung dringend anzuraten ist. Wegen der Ähnlichkeit der Molekülstruktur von Penicillinen und Cephalosporinen besteht in bis zu 30 % der Fälle eine Kreuzallergie. Eine allergische Kreuzreaktivität zu Carbapenemen und Monobactamen besteht nicht.

Aufgrund der Fülle der verschiedenen Penicilline und Cephalosporine kann hier nur eine Auswahl der wichtigsten Vertreter besprochen werden.

Erythromycin ist die Leitsubstanz der Makrolide, von der sich die anderen, für die Pädiatrie wichtigen Makrolide Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin ableiten. Der antibakterielle Effekt der Makrolide beruht auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Die Zielstruktur stellt wie auch bei Chloramphenicol und Clindamycin die 50S-Untereinheit der Ribosome mit nachfolgender Hemmung der mRNA-Synthese dar. Die Bindungsaffinität zur 50S-Untereinheit ist relevant für die antibakterielle Aktivität, in der sich die verschiedenen Makrolidderivate unterscheiden. Der Wirktyp der Makrolide ist bakteriostatisch. Im Unterschied zu den β-Laktam-Antibiotika nehmen Bakterien in der stationären Wachstumsphase – z. B. in einem Abszess – deutlich mehr Makrolidantibiotikum als in der logarithmischen Wachstumsphase auf. Eine weitere wichtige Eigenschaft ist der PAE, der über mehrere Stunden anhält. Der Schwerpunkt der antibakteriellen Aktivität der Makrolide liegt bei grampositiven, aeroben und anaeroben Kokken und Stäbchen sowie bei gramnegativen Kokken. Gramnegative Stäbchenbakterien wie Enterobakterien und Pseudomonaden sind resistent, während Bordetella pertussis, Legionellen und die meisten Stämme von Haemophilus influenzae relativ empfindlich sind. Ebenfalls empfindlich sind Spiralbakterien wie Campylobacter, Helicobacter, Treponemen und Borrelien sowie zellwandlose Bakterien wie Chlamydien, Mykoplasmen und Rickettsien. Erythromycin und die neueren Makrolidderivate unterscheiden sich nur z. T. in vitro in ihrer antibakteriellen Aktivität, die Besonderheiten liegen vor allem in den unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften.

Lincosamide unterscheiden sich strukturell deutlich von den Makroliden, haben jedoch bezüglich Spektrum und Wirkungsmechanismus viele Gemeinsamkeiten. Der einzige klinisch relevante Vertreter ist Clindamycin. Clindamycin hemmt die Proteinsynthese empfindlicher Keime durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit und wirkt bakteriostatisch oder bakterizid in Abhängigkeit von der Konzentration am Ort der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers. Das Spektrum umfasst grampositive Kokken und Anaerobier. Gut empfindlich sind Staphylokokken, Pneumokokken, A-Streptokokken und vergrünende Streptokokken. Enterokokken und Listerien sind stets resistent. Unter den Anaerobiern sind Bacteroides-, Fusobacterium-Arten, anaerobe Streptokokken und Propionibakterien empfindlich. Es besteht eine gewisse Kreuzresistenz zu den Makroliden. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe liegt bei etwa 75 % und ist unabhängig von der Nahrungszufuhr. Clindamycin besitzt eine gute Gewebegängigkeit mit guter Penetration in den Knochen. Wirksame Liquorspiegel werden nicht erreicht. Gastrointestinale Nebenwirkungen werden bei 5–20 % berichtet; selten entwickelt sich die gefürchtete pseudomembranöse Enterokolitis. Indikationen für Clindamycin in der Pädiatrie sind Anaerobierinfektionen (z. B. Lungenabszess), schwere Staphylokokken-Infektionen oder die orale Weiterbehandlung der Staphylokokken-Osteomyelitis und anderer tiefen Weichgewebeinfektionen. Zur oralen Weiterbehandlung geben viele Autoren allerdings staphylokokkenwirksamen Cephalosporinen den Vorzug, da primär clindamycinresistente Staphylokokken vorkommen. Aus diesem Grund sollte bei schweren Infektionen die Empfindlichkeit in vitro nachgewiesen sein. Clindamycin stellt in Kombination mit Penicillin G das Mittel der Wahl zur Behandlung des „toxic shock“ und des „toxic shock-like syndrome“ dar unter der Vorstellung, dass Clindamycin die Toxinproduktion von Staphylokokken bzw. Streptokokken über die Hemmung der Proteinsynthese blockiert. Ebenfalls wird Clindamycin zur Eradikationsbehandlung bei rezidivierenden A-Streptokokken-Infektionen eingesetzt. Clindamycin kann zur Therapie der ZNS-Toxoplasmose bei AIDS oder bei chloroquinresistenter Malaria in Kombination mit Chinin herangezogen werden.

Die wichtigsten Vertreter der unter sich nahe verwandten Tetrazykline sind die sog. neueren Tetrazykline, Doxyzyklin und Minozyklin, zur systemischen Therapie eingesetzt wird praktisch nur Doxyzyklin. Tetrazykline wirken bakteriostatisch durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Sie gelten als Breitspektrumantibiotika und sind extra- sowie intrazellulär wirksam. Das Spektrum erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Erreger wie Streptokokken, Pneumokokken, Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Borrelien und Enterobakterien. Der Anteil resistenter Stämme, insbesondere von Pneumokokken und Haemophilus, ist regional unterschiedlich. Immer resistent sind u. a. Pseudomonas aeruginosa und Proteus-Arten. Hervorzuheben ist die gute Wirksamkeit gegenüber intrazellulären Erregern wie Mykoplasmen, Chlamydien und Rickettsien. Die Applikation ist bevorzugt oral, kann aber auch parenteral erfolgen. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei über 75 %. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen – wie bei anderen Antibiotika – den Gastrointestinaltrakt. Daneben können ausgeprägte, nicht immer reversible Fotodermatosen bei Sonneneinstrahlung unter Tetrazyklintherapie entstehen. Tetrazykline sollten nicht an Kinder jünger als 9 Jahre verabreicht werden, da es zu einer irreversiblen Gelbfärbung der Zähne mit Schmelzdefekten und erhöhter Kariesanfälligkeit kommen kann, auch wenn diese Nebenwirkung für Doxyzyklin nicht nachgewiesen ist. Indikationen für Tetrazykline in der Pädiatrie sind wegen der guten Mykoplasmenaktivität die Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie des älteren Kindes, Erkrankungen durch Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien sowie die Behandlung der Lyme-Borreliose im Frühstadium.

Tigezyklin ist eine neue, vom Minozyklin abgeleitete Substanz mit erweitertem Wirkspektrum gegenüber vielen minozyklinresistenten Mikroorganismen. Sein Wirkspektrum umfasst grampositive und gramnegative Bakterien und sog. atypische Bakterien. Besonders wichtig ist die Wirkung gegen methicillinresistente Staphylokokken, vancomycinresistente Enterokokken, Klebsiellen mit Bildung von Breitspektrum-β-Laktamasen und tetrazyklinresistente Bakterien.

Aminoglykoside hemmen die bakterielle ribosomale Proteinsynthese. Sie wirken nicht nur in der Proliferations-, sondern auch in der Ruhephase von Bakterien. Der Wirktyp ist bakterizid. Aminoglykoside werden oral kaum resorbiert und daher nur parenteral verabreicht mit Ausnahme der Inhalationstherapie von Tobramycin bei CF. Die wichtigsten und klinisch relevanten Nebenwirkungen betreffen Niere und Hörorgan. In der Kombinationsbehandlung mit β-Laktam-Antibiotika wird heute die Einmaldosierung pro Tag bevorzugt. Aufgrund der höheren Spitzenspiegel wird eine höhere bakterizide Aktivität erreicht, während aufgrund des über einen längeren Zeitraum niedrigen Talspiegels die Nephro- und die Ototoxizität reduziert sind. Ein ausgeprägter PAE gewährleistet die anhaltende Hemmung des Bakterienwachstums auch während der Periode des niedrigen Talspiegels. Je höher die initiale Aminoglykosidkonzentration, desto länger anhaltend ist der PAE. Serumspiegelkontrollen sind insbesondere bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Therapie, die über wenige Tage hinausgeht, zwingend durchzuführen: bei sehr selten indizierter mehrwöchiger Therapie mindestens 1-mal pro Woche. Bei ansonsten gesunden Patienten genügt bei der Einmaldosierung pro Tag die Bestimmung eines Talspiegels, der 18–24 Stunden nach der letzten Gabe (üblicherweise vor der 3. Gabe) entnommen wird und unter 1 mg/l liegen sollte. Bei Patienten mit Mukoviszidose sind höhere Dosierungen erforderlich. Hier muss das Erreichen eines wirksamen Spiegels durch Bestimmung des Peakspiegels dokumentiert werden.

Von klinischer Bedeutung sind heute lediglich die neueren Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Amikacin, deren Spektrum sehr ähnlich ist. Es umfasst Enterobakterien, Pseudomonaden, etliche Nonfermenter und Staphylokokken. Gegen Streptokokken, Enterokokken und Listerien sind Aminoglykoside meist nur in Kombination mit β-Laktam-Antibiotika aktiv. Darüber hinaus zeigt sich in Kombination mit β-Laktam-Antibiotika bei einigen Bakterienarten ein synergistischer Effekt, z. B. mit Piperacillin gegen Pseudomonaden oder mit Cephalosporinen gegen Klebsiellen. Tobramycin ist bei Pseudomonas aeruginosa dem Gentamicin in vitro überlegen. Amikacin zeichnet sich durch das breiteste Spektrum und die geringste Resistenzrate aus, d. h. es ist gegen die meisten gentamicinresistenten Stämme von E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, aber auch Pseudomonas, Acinetobacter und Staphylococcus aureus wirksam. Nichtempfindlich sind die meisten Anaerobier, Burkholderia cepacia und Stenotrophomonas maltophilia. Aufgrund der geringeren antimikrobiellen Aktivität muss Amikacin wesentlich höher dosiert werden als Gentamicin. Aminoglykoside sind wichtige Kombinationspartner von β-Laktam-Antibiotika u. a. bei Patienten mit Sepsis und Infektionen mit multiresistenten Erregern.

Sulfonamide werden heute aufgrund der relativ geringen antimikrobiellen Aktivität sowie der schnellen Resistenzentwicklung nicht mehr als Monotherapeutika eingesetzt, finden jedoch weiterhin als Kombinationspartner von Folsäureantagonisten wie Trimethoprim oder Pyrimethamin Anwendung bei der Therapie von Infektionen durch Bakterien und eukaryote Erreger (Toxoplasma gondii und Pneumocystis jiroveci). Sulfonamide hemmen die bakterielle Folsäuresynthese über einen anderen Angriffspunkt als die Hemmstoffe der Dihydrofolatreduktase, wie z. B. Trimethoprim. Die klinisch gebräuchlichste Kombination ist Trimethoprim mit Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) in einem Mischungsverhältnis von 1:5. Die doppelte Hemmung der bakteriellen Folsäuresynthese bewirkt eine synergistische Wirkungssteigerung mit einem je nach Bakterienart bakteriziden Effekt. Das Spektrum erstreckt sich auf die meisten aeroben Bakterienarten; ein nicht unerheblicher Anteil an Isolaten kann resistent sein. Grundsätzlich unwirksam ist Cotrimoxazol gegen Mykoplasmen, Chlamydien und Pseudomonas aeruginosa, dagegen sind Burkholderia cepacia und Stenotrophomonas maltophilia meist empfindlich. Zur Behandlung von Pneumocystis jiroveci ist eine 4-fache Dosiserhöhung notwendig. Nach oraler Gabe wird Cotrimoxazol nahezu vollständig resorbiert. Es werden hohe Gewebespiegel insbesondere in den Nieren und in der Lunge erzielt. Liquorkonzentrationen liegen deutlich niedriger, bei entsprechender Dosiserhöhung werden jedoch wirksame Spiegel erzielt. An Nebenwirkungen sind insbesondere die Allergie bis hin zum seltenen Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica) zu beachten. Darüber hinaus wird bei längerer Anwendung eine reversible Knochenmarkdepression beobachtet. Kontraindikationen sind die Anwendung bei bekannter Allergie, Hepatitis und Leberschäden. Im 1. Lebensmonat sollten Sulfonamide nicht eingesetzt werden, ausgenommen zur Behandlung der konnatalen Toxoplasmose in Kombination mit Pyrimethamin. Weitere Indikationen sind die Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen, gastrointestinaler Infektionen durch Shigellen oder Salmonellen, die gezielte Behandlung von empfindlichen Erregern sowie Prophylaxe und Therapie der Pneumocystis-jiroveci-Infektion bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem T-Zell-Defekt. Trimethoprim als Monosubstanz wird wegen des fehlenden Sulfonamidanteils besser vertragen und kann zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen und zur Reinfektionsprophylaxe eingesetzt werden.

Chinolone, von denen heute nur die neueren Fluochinolone eine Rolle spielen, hemmen die für die Nukleinsäuresynthese notwendige bakterielle DNA-Topoisomerase. Sie wirken bakterizid und können oral sowie parenteral appliziert werden. Die orale Resorptionsrate liegt bei 90 %. Die Liquorgängigkeit ist gering. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Nieren. Nebenwirkungen sind selten. Am häufigsten treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, seltener Überempfindlichkeitsreaktionen. Gyrasehemmer sind – außer bei Patienten mit Mukoviszidose, die älter als 5 Jahre sind – bisher nur bei Kindern ab 1 Jahr mit komplizierter Harnwegsinfektion und Pyelonephritis als Zweittherapie sowie für alle Kinder zur Soforttherapie des Milzbrands mit systemischer Beteiligung und bei Inhalation von B. anthracis zugelassen. Bei Untersuchungen an jungen Hunden wurden nach hohen Dosen und unter starker Belastung irreversible Knorpelschäden festgestellt. Diese sind allerdings bei Kindern trotz umfangreicher Anwendungsbeobachtungen nicht aufgetreten. Bei älteren Kindern können reversible Arthralgien beobachtet werden. Der Einsatz im Kindesalter im Rahmen eines Heilversuchs ist bisher dennoch auf Situationen beschränkt, in denen adäquate Alternativtherapien fehlen. Chinolone werden in die Gruppen I–IV eingeteilt. Zur Gruppe I gehört das Norfloxacin, zur Gruppe II Ofloxacin und Ciprofloxacin, zur Gruppe III Levofloxacin, zur Gruppe IV Moxifloxacin. Für die Pädiatrie ist gegenwärtig praktisch nur Ciprofloxacin relevant, auch wenn Moxifloxacin durch seine hohe Aktivität gegen grampositive (einschließlich Pneumokokken) und atypische Erreger, sowie Levofloxacillin durch seine Aktivität ebenfalls gegen „atypische“ Erreger möglicherweise in Zukunft auch für die Behandlung von schweren Infektionen der unteren Atemwege bei Kindern und Jugendlichen eine Rolle spielen könnte.

Das Spektrum von Ciprofloxacin umfasst die meisten aeroben gramnegativen und grampositiven Bakterien; die Aktivität gegenüber gramnegativen ist deutlich besser als gegenüber grampositiven Bakterien. Pneumokokken, Enterokokken, A- und B-Streptokokken sind nur mäßig empfindlich. Die Aktivität gegenüber Neisserien und Haemophilus influenzae ist gut. Ein regional unterschiedlicher Teil von Staphylokokken, Pseudomonaden, Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter-Stämmen ist resistent. Bei längerer Behandlungsdauer kann es insbesondere bei Infektionen durch Pseudomonaden und Staphylokokken zur sekundären Resistenzentwicklung kommen. Die Aktivität von Ofloxacin gegenüber gramnegativen Bakterien ist etwas geringer als die von Ciprofloxacin, gegenüber grampositiven etwa gleich. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin besitzen eine gewisse Aktivität gegenüber Mykobakterien. Der Schwerpunkt der antimikrobiellen Aktivität der Gyrasehemmer liegt bei den Enterobakterien. Als Indikation sind unter Berücksichtigung der oben angeführten Einschränkungen Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa oder andere multiresistente Keime anzusehen, die oral behandelt werden können, z. bei Mukoviszidose, Osteomyelitis und chronischer Otitis media. Sie sind auch zur Behandlung von Typhus, Salmonellosen, Shigellosen und zur Sanierung von Salmonellen-Dauerausscheidern sowie Ciprofloxacin zur Prophylaxe bei Meningokokken-Exposition geeignet. Aufgrund der hohen Resorptionsrate ist die Wirksamkeit der oralen der der parenteralen Therapie vergleichbar. Dies birgt nicht zuletzt in den Behandlungskosten erhebliche Vorteile.

Die heute verfügbaren Glykopeptide sind Vancomycin und Teicoplanin. Sie greifen durch Hemmung der Peptidoglykanpolymerisation in die Zellwandsythese grampositiver Bakterien ein. Sie treten anders als β-Laktam-Antibiotika nicht in Wechselwirkung mit Enzymen der Zellwandsynthese, sondern mit Bausteinen der Zellwand selbst. Bakterizidie wird ebenso wie bei β-Laktam-Antibiotika nur bei proliferierenden Keimpopulationen erzielt. Vancomycin und Teicoplanin müssen parenteral appliziert werden. An Nebenwirkungen werden am häufigsten Thrombophlebitis und Schmerzen während der Infusion beobachtet, daher muss Vancomycin insbesondere bei Kindern langsam (>30 min) und nicht zu hoch konzentriert verabreicht werden. Bei zu rascher Gabe können Schüttelfrost und Fieber bis hin zum Blutdruckabfall und zum Herzstillstand auftreten. Das Auftreten von Hautrötung mit Juckreiz insbesondere an Oberkörper und Gesicht bis hin zum generalisierten Flush („red man syndrome“) wird ebenfalls nach zu rascher Gabe beobachtet. Vancomycin wird zu 80–90 % renal ausgeschieden. Die gefürchtete Nephro- und Ototoxizität tritt bei den neuen Vancomycinpräparationen sehr selten und nur bei sehr hohen Serumkonzentrationen, z. B. infolge Niereninsuffizienz, auf. Daher sind unter Therapie die Nierenfunktion und Serumspiegel (Talspiegel) zu kontrollieren: Dies gilt insbesondere für Neugeborene und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Teicoplanin wird im Allgemeinen gut vertragen, Serumspiegelbestimmungen sind daher aus Toxizitätsgründen nicht notwendig. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann es einmal am Tag appliziert werden. Die Gewebegängigkeit der Glykopeptide mit Ausnahme des Knochens ist gut. Vancomycin ist bei nichtentzündeten Meningen schlecht liquorgängig, nur bei Meningitis können wirksame Spiegel erreicht werden. Teicoplanin ist nicht liquorgängig. Glykopeptide sind in vitro gegenüber praktisch allen grampositiven Kokken und Stäbchen, auch gegenüber oxacillinresistenten Staphylococcus-aureus-Stämmen und koagulase-negativen Staphylokokken, Enterokokken sowie Corynebacterium jeikeium wirksam. Sie haben aufgrund der wachsenden Zahl von fremdkörperassoziierten Krankenhausinfektionen durch multiresistente grampositive Bakterien erheblich an Bedeutung gewonnen. In den letzten Jahren sind infolge des häufigen Einsatzes jedoch vermehrt Infektionen durch glykopeptidresistente Enterokokken und glykopeptidresistente koagulase-negative Staphylokokken beobachtet worden. Bei schweren Staphylokokken-Infektionen scheint ein Synergismus mit Rifampicin zu bestehen, bei schweren Enterokokken- oder Streptococcus-viridans-Infektionen ein Synergismus mit Gentamicin. Zwischen Vancomycin und Teicoplanin besteht eine inkomplette Kreuzresistenz, so können Enterokokken gegenüber Vancomycin resistent und gegenüber Teicoplanin empfindlich und koagulase-negative Staphylokokken gegenüber Teicoplanin resistent und gegenüber Vancomycin empfindlich sein. Aufgrund der zunehmenden Resistenzentwicklung und der Tatsache, dass bei Glykopeptidresistenz nur wenige neue, im Kindesalter kaum evaluierte Antibiotika gegenüber grampositiven Erregern zur Verfügung stehen, ist die Indikation zur Anwendung der Glykopeptide streng zu stellen. Als Indikationen können nur nachgewiesene Infektionen durch entsprechend resistente Erreger gelten. Regelhaft sind Infektionen durch glykopeptidempfindliche Keime wenig foudroyant, sodass der Erregernachweis vor Beginn einer Therapie abgewartet werden kann; Ausnahmen sind onkologische Patienten in Neutropenie. Zur Behandlung der antibiotikainduzierten pseudomembranösen Enterokolitis kann Vancomyin oral eingesetzt werden.

Chloramphenicol war das erste klinisch eingesetzte Breitspektrumantibiotikum, das synthetisch hergestellt wurde. Wegen der niedrigen Produktionskosten wird Chloramphenicol insbesondere in Teilen der Welt, in denen weniger toxische und wirksamere Antibiotika zu teuer sind, weiterhin breit angewendet. Chloramphenicol hemmt die bakterielle Proteinsynthese, die Wirkungsweise ist bakteriostatisch. Die Resorption nach oraler Gabe ist rasch und liegt bei ca. 90 %. Chloramphenicol penetriert gut in alle Organe einschließlich des Glaskörpers und des Kammerwassers des Auges sowie in Abszesse. Auch intrazellulär gelegene Keime werden erfasst. Im Liquor werden 50 % der Serumkonzentration erreicht, bei entzündeten Meningen sogar 100 %. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal (90 %). Die Anwendung von Chloramphenicol kann mit erheblichen Nebenwirkungen belastet sein. Am gefürchtetsten ist die aplastische Anämie mit Panzytopenie, jedoch können auch isoliert einzelne Reihen der Blutbildung betroffen sein. Die aplastische Anämie kann sowohl nach kurzer als auch nach längerer Behandlungsdauer auftreten, scheint am häufigsten nach intermittierenden kurzen Behandlungszyklen zu sein und tritt meist etwa 1 Woche nach Therapieende auf. Die Häufigkeit wird mit 1:10.000 bis 1:50.000 angegeben. Sie kann nach oraler und nach parenteraler Gabe auftreten. Bei Früh- und Neugeborenen kann es durch eine noch mangelnde Glukuronidierungsfähigkeit der Leber zu einer Akkumulation von unkonjugiertem aktivem Chloramphenicol kommen, das zu schwerer akuter Toxizität mit irreversiblem Kreislaufversagen führt (Gray-Syndrom). Daher sollte Chloramphenicol in dieser Altersgruppe nicht eingesetzt werden. Ist dies dennoch notwendig, sind engmaschige Kontrollen des Serumspiegels erforderlich, z. T. mehrfach täglich. Häufigere, aber weniger schwerwiegende Nebenwirkungen von Chloramphenicol betreffen den Magen-Darm-Trakt. Die Indikation für Chloramphenicol ist streng zu stellen, da andere wirksame und weniger toxische Medikamente zur Verfügung stehen. Verbliebene Indikationen sind schwere intraokuläre Infektionen durch empfindliche Erreger, bei denen nebenwirkungsärmere Antibiotika (z. B. Chinolone) unwirksam sind, sowie in bestimmten Situationen die Behandlung von Hirnabszessen oder therapierefraktären Meningitiden. Die Gesamtdosis von 25–30 g bei Erwachsenen und 700 mg/kg KG bei Kindern, entsprechend einer Behandlungsdauer von ca. 14 Tagen, darf nicht überschritten werden.

Der Hauptvertreter Nitrofurantoin wirkt bakteriostatisch durch Enzymhemmung im bakteriellen Zuckerstoffwechsel. Nitrofurantoin wird rasch und vollständig aus dem Darm resorbiert und ebenso rasch wieder über die Nieren eliminiert, sodass keine wirksamen Serumspiegel erreicht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es aber zu einer Akkumulation mit toxischen Nebenwirkungen kommen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Erbrechen und Übelkeit sowie allergische Hautreaktionen. Gefürchtet ist die Polyneuropathie, die insbesondere bei Langzeittherapie oder Niereninsuffizienz beobachtet wird und nur teilweise reversibel ist. In vitro ist Nitrofurantoin aktiv gegen die Mehrzahl der üblichen gramnegativen und grampositiven Erreger von Harnwegsinfektionen mit Ausnahme der meisten Proteus- und Pseudomonas-Arten. Im Gegensatz zu anderen Substanzen, die zur Behandlung von Harnwegsinfektionen üblicherweise eingesetzt werden, entstehen Resistenzen unter Therapie nur selten. Dennoch ist die Indikation streng zu stellen. Es sollte nur zur Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt werden, bei der andere, weniger toxische Medikamente nicht wirksam sind. Bei jungen Säuglingen (1. Trimenon) darf Nitrofurantoin wegen der Gefahr einer hämolytischen Anämie nicht verwendet werden.

Metronidazol gehört zur Gruppe der Nitroimidazole, die in ihrer Struktur den Nitrofuranen ähneln. Sie hemmen die Nukleinsäuresynthese anaerober Bakterien und wirken stark bakterizid. Daneben sind sie bereits in niedrigen Konzentrationen gegen Protozoen wie Amöben, Lamblien und Trichomonaden wirksam. Metronidazol wird enteral rasch und gut resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Nieren. Häufig werden gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet, die jedoch nur selten eine Therapieunterbrechung erforderlich machen. Schwerwiegender sind periphere Neuropathien und zentralnervöse Symptome. Metronidazol erzielt hohe Konzentrationen im Liquor sowie eine exzellente Gewebepenetration einschließlich Gehirn und Abszesshöhlen. Das Spektrum umfasst fast alle obligat anaeroben Bakterien einschließlich Bacteroides-Arten und Clostridien. Daher wird es erfolgreich bei der Behandlung von Hirnabszessen als Kombinationspartner von Penicillinen und Cephalosporinen eingesetzt. Weitere Indikationen sind Abdominal- oder andere Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern. Daneben ist Metronidazol das Mittel der Wahl zur oralen Behandlung der Enterokolitis durch toxinbildende Closttridium-ifficile-Stämme.

Fosfomycin ist ein sehr einfach aufgebautes, kleines Molekül, das sich in keine der bekannten Antibiotikagruppen einteilen lässt. Es wirkt durch Blockade der Zellwandsynthese bakterizid in der Wachstumsphase von Bakterien. Aufgrund der schlechten oralen Resorption muss es bei systemischen Infektionen parenteral appliziert werden. An Nebenwirkungen sind neben gastrointestinalen Beschwerden, Hautausschlag und Venenreizung insbesondere die starke Natriumbelastung bei höherer Dosierung zu beachten. Das antibakterielle Spektrum umfasst Staphylokokken, Haemophilus influenzae, E. coli und andere Enterobakterien sowie einen Teil von Pseudomonas-Stämmen und Anaerobiern. Sekundäre Resistenzentwicklung ist möglich. Die kleine Molekülgröße bewirkt eine gute Gewebegängigkeit, insbesondere in den Knochen. Indikationen für die Anwendung von Fosfomycin sind schwere Infektionskrankheiten, z. B. Osteomyelitis, Mastoiditis oder Meningitis. Bei schweren Staphylokokken-Infektionen kann Fosfomycin auch mit β-Laktam-Antibiotika und Vancomycin kombiniert werden. Da nur wenige Studien zur klinischen Wirksamkeit vorliegen, ist Fosfomycin als Reserveantibiotikum beim Versagen anderer Alternativen anzusehen.

Rifampicin und Rifabutin gehören in die Gruppe der Ansamycine. Sie hemmen die bakterielle RNA-Polymerase mit einer breiten antimikrobiellen und stark bakteriziden Aktivität. Sie werden nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert. Die Gewebegängigkeit ist gut, ebenso die intrazelluläre Penetration und Aktivität. Die Liquorgängigkeit ist gering. Häufig sind gastrointestinale Nebenwirkungen sowie ein geringer Transaminasenanstieg. Bei Transaminasen über 100 U/l und Anstieg des Bilirubins muss Rifampicin abgesetzt werden, da insbesondere bei Vorschädigung der Leber letale Leberdystrophien auftreten können. Selten beobachtet man Blutbildveränderungen sowie ein grippeähnliches Krankheitsbild. Zu beachten ist die Orangeverfärbung von Körperflüssigkeiten (Urin, Speichel, Tränenflüssigkeit usw.) unter Therapie, die auch zu einer permanenten Verfärbung von Kontaktlinsen führen kann. Das Spektrum von Rifampicin umfasst insbesondere bestimmte Mykobakterien (u. a. Mycobacterium tuberculosis), grampositive Kokken einschließlich oxacillinresistenter Staphylokokken und penicillinresistenter Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae, Legionellen und Chlamydien. Aufgrund der raschen Resistenzentwicklung unter Rifampicinmonotherapie muss eine Kombinationsbehandlung mit anderen Antibiotika bzw. Tuberkulostatika erfolgen. Zur kurzfristigen Eradikationstherapie bzw. Prophylaxe bei Haemophilus-influenzae- oder Meningokokken-Exposition kann Rifampicin, üblicherweise 10 mg/kg KG alle 12 h über 2 Tage oder 20 mg/kg KG alle 24 h über 4 Tage, allein eingesetzt werden (maximal 600 mg/Tag). Weitere Indikationen sind neben der Tuberkulosetherapie (Abschn. 1.3) die Behandlung von schweren Staphylokokken-Infektionen (z. B. Endokarditis oder Shuntinfektionen) sowie Meningitis durch penicillin- und cephalosporinresistente Pneumokokken als Kombinationspartner von β-Laktam-Antibiotika bzw. Vancomycin. Rifabutin, das über einen 2. Mechanismus bakterizid wirkt, kann bei Rifampicinresistenz versucht werden. Daneben ist seine Aktivität gegen atypische Mykobakterien deutlich besser als die von Rifampicin. Ob dies klinisch eine Rolle spielt, ist offen. Als Kombinationspartner von Clarithromycin und gegebenenfalls Protionamid wird es alternativ zu Rifampicin zur Therapie von atypischen Mykobakterien-Infektionen eingesetzt. Hierbei ist das Auftreten von reversiblen Uveitiden (regelmäßige augenärztliche Untersuchung notwendig) und einer reversiblen Braunverfärbung der Zähne zu beachten.

Fusidinsäure ist keiner der bekannten Antibiotikaklassen zuzuordnen und in der Pädiatrie von untergeordneter Bedeutung. Es wirkt bakteriostatisch durch Hemmung der Proteinsynthese. Die Resorption nach oraler Gabe ist langsam. Es werden gute Gewebespiegel insbesondere im Knochen, in der Synovia sowie im Eiter erzeugt. Die Aktivität beschränkt sich im Wesentlichen auf Staphylokokken. Klinische Studien zur Wirksamkeit fehlen. Bei Staphylokokken-Infektionen kann es theoretisch bei Penicillinallergie oder Versagen anderer Antibiotika eingesetzt werden, bei schweren Infektionen auch als Kombinationspartner konventioneller Antibiotika, wird aber praktisch kaum eingesetzt mit Ausnahme der beliebten lokalen Anwendung bei Hautinfektionen.

Mupirocin ist eine von Pseudomonas fluorescens sezernierte Substanz mit bakteriostatischer Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Es besteht keine Verwandtschaft zu anderen Antibiotika. Die antibakterielle Aktivität schließt die typischen Erreger von Hautinfektionen, Staphylococcus aureus und Gruppe-A-Streptokokken, ein. Es wird daher lokal zur Behandlung von Hautinfektionen mit gelegentlichen örtlichen Reizungserscheinungen eingesetzt. Daneben wird es in Kombination mit anderen Maßnahmen zur Elimination von nasaler Besiedlung mit oxacillinresistenten Staphylokokken verwendet. Der steigende Gebrauch hat allerdings zu einer relevanten Zunahme der Resistenz bei MRSA geführt, sodass heute in vielen Fällen eine Behandlung mit Octenidin (statt Mupirocin) erfolgen sollte.

Polymyxine (Colistin, Polymyxin B) besitzen keine Verwandtschaft zu anderen Antibiotika. Sie werden enteral praktisch nicht resorbiert, besitzen aber erhebliche Neuro- und Nephrotoxizität bei parenteraler Anwendung sowie eine schlechte Gewebepenetration. Heftige allergische Reaktionen können auftreten. Die Wirkungsweise ist bakterizid bei ruhenden und sich teilenden Bakterien durch Veränderung der Zytoplasmamembran. Das Spektrum erstreckt sich ausschließlich auf gramnegative Bakterien einschließlich Pseudomonaden. Der Einsatz ist im Wesentlichen auf lokale Anwendungen beschränkt, z. B. zur nicht unumstrittenen selektiven Darmdekontamination bei onkologischen Patienten, zur topischen Behandlung der Otitis externa oder Konjunktivitis durch Pseudomonaden. Aufgrund zunehmender Resistenzentwicklung bei gramnegativen Stäbchen wird Colistin heute auch zur Inhalationstherapie bei Patienten mit Mukoviszidose (Colistimethat-Natrium, zugelassen ab 2 Jahren; 1 mg Colistimethat =12.500 IE; 80 mg =1.000.000 IE) sowie in parenteraler Form bei schweren Infektionen durch multiresistente gramnegative Bakterien eingesetzt.

Die Pristamycine gehören in die Gruppe der Streptogramine. Erhältlich ist heute das Kombinationspräparat Synercid, bestehend aus den Einzelkomponenten Quinupristin und Dalfopristin, die stark synergistisch wirken. Das Aktivitätsspektrum umfasst alle grampositiven Kokken. Von besonderer Bedeutung ist seine Aktivität auch gegen oxacillinresistente Staphylokokken, vancomycinresistente Enterokokken und penicillinresistente Pneumokokken. Die Aktivität in vitro gegen Enterococcus faecalis ist deutlich geringer als die gegen Enterococcus faecium. Weiterhin sind Quinupristin/Dalfopristin aktiv gegen Legionellen, Mykoplasmen und Chlamydien sowie gegen einige Anaerobier (nicht Bacteroides fragilis). Eine Kreuzresistenz zu Antibiotika anderer Klassen besteht nicht. Quinupristin/Dalfopristin werden i. v. appliziert (Dosierung 3-mal täglich je 7,5 mg/kg KG). An Nebenwirkungen ist besonders die starke Venenwandreizung relevant; deswegen muss es stark verdünnt appliziert werden. Die Bedeutung von Quinupristin/Dalfopristin liegt in der Aktivität auch gegen multiresistente Staphylokokken, Enterokokken und Pneumokokken. Für Kinder und Jugendliche ist die Kombination nicht zugelassen. Das Präparat ist derzeit nicht erhältlich.

Oxazolidinone stellen eine neue Klasse vollsynthetischer Antibiotika dar, deren bisher wichtigster Vertreter das Linezolid ist. Sie hemmen die bakterielle Proteinsynthese. Bei einer Bioverfügbarkeit von 100 % sind sie oral und parenteral gleichermaßen anwendbar. Ihre besondere Bedeutung liegt wie bei Quinupristin/Dalfopristin in der Aktivität gegen multiresistente grampositive Bakterien einschließlich oxacillinresistenter Staphylokokken, vancomycinresistenter Enterokokken und penicillinresistenter Pneumokokken. Eine Kreuzresistenz zu Antibiotika anderer Klassen besteht nicht. Sie könnten damit auch bei Kindern als Reserveantibiotika zur Therapie ansonsten nicht behandelbarer Infektionen durch grampositive Erreger eine erhebliche Bedeutung gewinnen. Ebenfalls empfindlich sein können typische und atypische Mykobakterien, sodass es auch dort als Reserveantibiotikum eingesetzt wird. Die Penetration in Gewebe wie Lunge, Haut, Knochen und Liquor ist ausgezeichnet. Linezolid wird überwiegend renal ausgeschieden. Die Dosierung wird für Kinder >12 Jahren mit 10 mg/kg KG alle 12 Stunden, bei Kindern <12 Jahren mit 10 mg/kg KG alle 8 Stunden und bei Frühgeborenen <34. SSW und jünger als 7 Tagen mit 10 mg/kg KG alle 12 Stunden angegeben. An Nebenwirkungen stehen gastrointestinale Beschwerden, hämatologische Veränderungen und allergische Hautreaktionen im Vordergrund.

Daptomycin ist ein zyklisches Peptidantibiotikum, das durch eine irreversible Bindung an die Zellmembran bakterizid wirkt. Es ist aktiv gegen multiresistente grampositive Bakterien wie Staph. aureus und koagulasenegative Staphylokokken einschließlich methicillin- und vancomycinresistenter und -intermediärempfindlicher Stämme (VRSA, VISA), Streptokokken einschließlich penicillinresistenter Stämme, Enterokokken einschließlich vancomycinresistenter Stämme (VRE) und ist u. a. geeignet für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen durch MRSA oder VRSA. Seine Wirkung gegen MSSA ist zwischen der von β-Laktam-Antibiotika wie Flucloxacillin und der von Vancomycin einzuordnen. Daptomycin ist nicht wirksam zur Therapie der Pneumonie, weil es durch Surfactant inaktiviert wird. Daptomycin ist für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen.

Nitroxolin führt über die Chelatbildung mit Magnesiumionen der Bakterienzelle unter anderem zur Adhärenzhemmung sensibler, fimbrientragender Bakterien am Uroepithel. Es ist geeignet zur Therapie der unkomplizierten Zystitis und zugelassen ab 3 Jahren. Wegen niedriger Gewebespiegel im Nierenparenchym ist Nitroxolin nicht einsetzbar bei Pyelonephritis und sollte nicht angewendet werden bei Nierenfunktionseinschränkung.

Isoniazid (INH) hemmt die bakterielle Nukleinsäure- und Mykolsäuresynthese in konzentrationsabhängig entweder bakterizider oder bakteriostatischer Form. Isoniazid wirkt ausschließlich auf Mykobakterien vom Mycobacterium-tuberculosis-Komplex. Es wird nach oraler Gabe gut resorbiert und im Organismus durch Azetylierung entweder schnell oder langsam inaktiviert. Gewebe- und Liquorgängigkeit sind gut. An Nebenwirkungen kann es insbesondere bei vorgeschädigter Leber und zu Therapiebeginn zu vorübergehenden Transaminasenanstiegen bis hin zu klinisch manifester Hepatitis kommen. Das bei Erwachsenen beobachtete Leberversagen kommt bei Kindern nicht vor. Darüber hinaus können zentralnervöse Störungen und periphere Neuritiden auftreten. Prophylaktisch sollte Vitamin B₆ verabreicht werden. Isoniazid gehört zu den wichtigen, gut wirksamen Medikamenten in der Tuberkulosebehandlung. Es ist das Mittel der Wahl zur prophylaktischen Behandlung bei gefährdeten Personen oder Tuberkulinkonvertern.

Abschn. 1.2, „Rifampicin und Rifabutin“.

Pyrazinamid wirkt bakterizid auf humane Tuberkelbakterien. Es wird enteral gut resorbiert und weist eine gute Gewebediffusion und Liquorgängigkeit auf. Nebenwirkungen treten sehr selten auf und betreffen die Blutbildung und die Leber. Es gehört zu den essenziellen Medikamenten in der initialen Kombinationsbehandlung der Tuberkulose.

Abschn. 1.2, „Rifampicin und Rifabutin“.

Ethambutol hat eine bakteriostatische Wirkung auf proliferierende Tuberkelbakterien. Es wird nach oraler Gabe gut resorbiert und ist gut liquorgängig. Die wichtigste Nebenwirkung ist die meist reversible Retrobulbärneuritis, daher sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen notwendig.

Streptomycin wirkt als Aminoglykosid bakterizid auf extrazellulär gelegene Tuberkelbakterien. Die Resorption nach oraler Gabe ist minimal. Die Anreicherung in den Geweben, einschließlich Lunge, ist gut, die Penetration in den Liquor gering. Die Nebenwirkungen entsprechen denen der anderen Aminoglykoside (Abschn. 1.2, „Aminoglykoside“). Wegen der parenteralen Applikation und den nicht unerheblichen Nebenwirkungen bei langer Therapiedauer wird Streptomycin heute nur noch selten gebraucht.

Das Wirkspektrum von Fluconazol umfasst u. a. Candida-Arten und Cryptococcus neoformans, nicht jedoch Aspergillus spp. und andere opportunistische Fadenpilze. C. krusei ist intrinsisch resistent, C. glabrata besitzt eine eingeschränkte Empfindlichkeit. Die Substanz ist für das Kindesalter zugelassen und insbesondere eine Option in der Primärprophylaxe und Erstlinientherapie invasiver Candida-Infektionen, wobei Letzteres nur für nicht-granulozytopene Patienten in stabilem klinischem Zustand gilt.

Itraconazol ist für das Kindesalter nicht zugelassen und besitzt über die für Fluconazol beschriebene Aktivität hinaus eine antimykotische Wirkung gegen Aspergillus-Arten und einige andere opportunistische Schimmelpilze. Bei oraler Verabreichung werden häufig gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet, und aufgrund der variablen Resorption sollte ein therapeutisches Monitoring (Talspiegel ≥0,5 μg/ml) durchgeführt werden. Itraconazol ist eine Option für die Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten sowie für die orale Zweitlinientherapie invasiver Aspergillus-Infektionen und der oralen Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie invasiver Infektionen durch Aspergillus spp. und andere Fadenpilze.

Voriconazol ist ein synthetisches Triazol mit Breitspektrumaktivität gegenüber Hefe- und Schimmelpilzen, wobei Mucormyceten nicht erfasst werden. Die Substanz ist für Kinder ab 2 Jahren zugelassen. Zu den wichtigsten unerwünschten Nebenwirkungen gehören vorübergehende Transaminasenerhöhungen (<20 %), Hautreaktionen (<10 %), Halluzinationen (<10 %) und dosisabhängige vorübergehende Sehstörungen (<45 %). Aufgrund des variablen Metabolismus wird ein therapeutisches Monitoring angeraten (Talspiegel ≥1–6 μg/ml). Die Substanz wird empfohlen für die Erstlinientherapie invasiver Infektionen durch Candida- und Aspergillus-Arten (insbesondere bei ZNS-Aspergillosen) und ist eine Option zur Therapie invasiver Infektionen durch Fusarium spp., Scedosporium prolificans und anderer Fadenpilze. Voriconazol besitzt auch eine Zulassung zur Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten.

Posaconazol ist aktiv gegenüber Hefe- und Schimmelpilzen, jedoch im Gegensatz zu Voriconazol auch gegen Mucormyceten. Die Substanz ist für Patienten <18 Jahre nicht zugelassen. Jugendliche ≥13 Jahren weisen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erwachsene auf; die pädiatrischen Dosisfindungsstudien befinden sich im fortgeschrittenen Stadium. Die Absorption der gastroresistenten Tabletten ist im Gegensatz zur bisher gebräuchlichen Suspension deutlich verbessert. Neben der Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten wird die Substanz vor allem als orale Zweitlinientherapie invasiver Aspergillus-Infektionen und zur oralen Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie invasiver Infektionen durch Aspergillus spp., Erreger der Mucormykose und andere Fadenpilzen eingesetzt.

Isavuconazol ist ein neues Triazol, das bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung der invasiven Aspergillose und zur Behandlung der Mukormykose zugelassen ist. Vorteile gegenüber Voriconazol sind eine weniger variable Exposition und geringere Arzneimittelinteraktionen. Pädiatrische Dosisfindungsstudien sind initiiert.

5-Flucytosin (5-FC) ist für pädiatrische Patienten zugelassen und besitzt eine antimykotische Aktivität bei Hefepilzen. Ein therapeutisches Monitoring wird empfohlen (Talspiegel 40-60 μg/ml). Aufgrund der raschen Resistenzbildung wird 5-FC generell nicht als alleinige Substanz eingesetzt. Indikationen bestehen für die Kombination mit Amphotericin B bei der Kryptokokken-Meningitis und der Behandlung schwerer Candida-Infektionen, insbesondere der Candida-Meningoenzephalitis.