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Pädiatrie
Info
Verfasst von:
Johannes H. Wildhaber und Alexander Möller
Publiziert am: 16.02.2024

Asthma bronchiale bei Kindern und Jugendlichen

Das Asthma bronchiale gilt als häufigste chronische Krankheit des Kindesalters und ist trotz gut verfügbarer und effektiver Medikamente nach wie vor mit einer relevanten Morbidität verbunden. Asthma bronchiale ist häufiger Grund für Schulabsenz, führt zu volkswirtschaftlich belastenden Behandlungskosten und wird je nach subjektivem Standpunkt verschieden erlebt. Patienten berichten über wiederholtes, zum Teil situativ gebundenes, meist exspiratorisches Pfeifen (Giemen, Brummen), über chronischen, oft infektunabhängigen, vorwiegend nächtlichen Reizhusten sowie über meist anstrengungsabhängig empfundene inspiratorische Atemnot und beklagen die durch Asthma bedingte Einschränkung im täglichen Leben. Für Eltern bedeutet das Leben mit einem asthmatisch erkrankten Kind die regelmäßige zumeist inhalative Verabreichung von Medikamenten, die zum Teil kostenaufwendige Umgebungskontrolle und die emotionale Belastung und Angst vor bedrohlichen Asthmaanfällen. Für den behandelnden Arzt beinhaltet Asthma bronchiale die Zielsetzung, dank individueller Betreuung eine umfassende Symptomfreiheit, eine altersgerechte Aktivität und Entwicklung der Kinder und eine gute Lebensqualität zu erreichen.
Das Asthma bronchiale gilt als häufigste chronische Krankheit des Kindesalters und ist trotz gut verfügbarer und effektiver Medikamente nach wie vor mit einer relevanten Morbidität verbunden. Asthma bronchiale ist häufiger Grund für Schulabsenz, führt zu volkswirtschaftlich belastenden Behandlungskosten und wird je nach subjektivem Standpunkt verschieden erlebt. Patienten berichten über wiederholtes, zum Teil situativ gebundenes, meist exspiratorisches Pfeifen (Giemen, Brummen), über chronischen, oft infektunabhängigen, vorwiegend nächtlichen Reizhusten sowie über meist anstrengungsabhängig empfundene inspiratorische Atemnot und beklagen die durch Asthma bedingte Einschränkung im täglichen Leben. Für Eltern bedeutet das Leben mit einem asthmatisch erkrankten Kind die regelmäßige zumeist inhalative Verabreichung von Medikamenten, die zum Teil kostenaufwendige Umgebungskontrolle und die emotionale Belastung und Angst vor bedrohlichen Asthmaanfällen. Für den behandelnden Arzt beinhaltet Asthma bronchiale die Zielsetzung, dank individueller Betreuung eine umfassende Symptomfreiheit, eine altersgerechte Aktivität und Entwicklung der Kinder und eine gute Lebensqualität zu erreichen.

Definitionen

Je nach professioneller Sicht wird das Asthma unterschiedlich definiert:
  • physiologisch als variable Bronchoobstruktion mit oft nachweisbarer bronchialer Hyperreaktivität;
  • pathologisch-anatomisch als chronische, nichtinfektiöse Atemwegsentzündung mit charakteristischen Befunden wie Epitheldefekt, eosinophile Zellinfiltration, Hypertrophie glatter Muskelzellen, Proliferation mikrovaskulärer Strukturen, alterierter Matrix und verdickter Basalmembran sowie mit möglichem vernarbenden Reparaturprozess und irreversiblem Gewebeschaden;
  • immunoallergisch als komplexer Entzündungsprozess mit Beteiligung von multiplen Zellsystemen, Zytokinen und zellulären Aktivitätsmarkern;
  • epidemiologisch als populationsstatistisch bedeutsame Atemwegsmorbidität in genetisch disponierten Individuen mit dokumentiert hoher Inzidenz und Prävalenz in industrialisierten Ländern mit „westlichem“ Lebensstil sowie mit altersspezifischen und geschlechtsabhängigen Unterschieden im präsentierenden Phänotyp.
Eine allseits akzeptierte, sämtliche Asthmavarianten einschließende und für alle Bedürfnisse geeignete Kurzformel einer Asthmadefinititon existiert nicht. Pragmatisch bewährt hat sich folgende Definition des Asthma bronchiale:
Syndromaler Ausdruck einer entzündlichen Systemkrankheit mit:
  • polygenetischer Veranlagung (Atopie, Hyperreaktivität),
  • multifaktoriellen Mechanismen (Zellsystem, Mediatoren, Reflexbogen) und
  • vielfältiger Symptomatik (Husten, Pfeifen, Atemnot).
Das Asthma bronchiale ist somit eine episodisch auftretende oder chronisch-rezidivierende Symptomatik als Folge einer entzündlichen Krankheit der intrathorakalen Atemwege. Die Symptome zeigen intra- und interindividuelle Schwankungen und sind spontan oder unter Therapie oft reversibel. Ätiopathogentisch bedeutsam sind einerseits unterschiedliche, auf verschiedenen Chromosomen kodierte endogene Faktoren und andererseits ursächlich oder auslösend wirksame exogene Faktoren wie Allergene, mikrobielle Erreger, Luftschadstoffe, physikochemische Substanzen und Veränderungen im intrauterinen und postnatalen Umfeld des Menschen.

Epidemiologie

Das Asthma bronchiale kann sich in jedem Alter erstmals präsentieren. Das Asthma bei Kindern beginnt in den frühen Lebensjahren, die ersten Symptome werden bei 30 % im Säuglingsalter, bei 80 % der Kinder mit Asthma bis zum Alter von 5 Jahren manifest. Die durchschnittliche jährliche Asthmainzidenz ist 2,8 % für Knaben und 1,7 % für Mädchen, sie zeigt jedoch große Altersabhängigkeit und nimmt geschlechtsunabhängig von 10,1 % im 1. Lebensjahr auf 4,3 % im 2. und auf 3,2 % im 3. Jahr ab. Die Asthma-Prävalenz zeigt große regionale Unterschiede und variiert zwischen Kontinenten und Ländern. So war zum Beispiel die Asthma-Prävalenz 2019 in den USA und Grossbritannien zwischen 12,9–21,1 %, während sie in Ländern wie Russland und China lediglich zwischen 1,0–7,6 % lag. Es ist anzunehmen, dass in Ländern mit sehr hoher Prävalenz Asthma eher überdiagnostiziert und in Ländern mit sehr tiefer Prävalenz Asthma unterdiagnostiziert wird. Die Methodik epidemiologischer Erhebungen beeinflusst die Prävalenz und sollte sich angesichts uneinheitlicher Asthmadefinition auf die Erhebung klassischer Symptome konzentrieren. Die Prävalenz zeigte in den letzten Jahrzehnten steigende Tendenz, die multifaktoriell bedingt und nicht alleiniger Ausdruck sich ändernder Diagnostik ist. Während der letzten 20 Jahre hat sich die Prävalenz in Europa etwa verdoppelt und liegt heute bei durchschnittlich 8–10 %, wobei sich in den letzten Jahren ein Plateau abzeichnet. Zentrales Kriterium für die Asthmaprävalenz ist das pfeifende Atemgeräusch, ein Leitsymptom für die Obstruktion intrathorakaler (besonders bronchialer) Atemwege. Knaben zeigen in der Vorpubertät funktionell kleinere Atemwegskaliber als Mädchen, nach der Pubertät ist die Situation umgekehrt. Dies mag die bei Knaben beobachtete, lediglich präpubertär höhere Asthmaprävalenz erklären. Die Asthmamortalität im Kindesalter ist sehr gering und zeigt keine signifikante Zunahme in Europa. In epidemiologischen Untersuchungen lassen sich Risikofaktoren für Asthmatodesfälle dokumentieren wie nicht erkanntes, ungenügend oder zu spät behandeltes Asthma bronchiale, psychisch-depressive Belastung und medikamentöse Sedierung. In Europa liegt die Asthmamortalität bei 1–3/100.000/Jahr und ist für etwa 1 % der Todesfälle bei Kindern verantwortlich. Je nach Meteorologie, Allergen- und/oder Schadstoffbelastung, Jahreszeit und Infektsituation können regionale Asthmaepidemien beobachtet werden. Dabei gelten insbesondere atmosphärische Schadstoffe und das Passivrauchen als typische Auslöser von Anfällen bei etablierten Asthmatikern. Die Hospitalisationsraten, ärztlichen Konsultationen und Medikamentenkosten für das Asthma bronchiale haben unterschiedlich stark zugenommen. Sie rechtfertigen die weiterführende Forschung, um aufgrund epidemiologischer Beobachtungen gezielte Interventionsstrategien zu entwickeln.

Ätiologie

Für die Entwicklung eines Asthma bronchiale spielen endogene (genetisch bedingte) Faktoren und exogene Faktoren im intrauterinen und postnatalen Umfeld des Kindes (wie Allergene, mikrobielle Erreger und physikochemische Substanzen) eine wichtige Rolle. In der Diskussion zur Asthmaentstehung wird der Begriff Risikofaktor unterschiedlich gebraucht: Er kann Ursache (genetische Atopiedisposition beim allergischen Asthma bronchiale), Auslöser (körperliche Belastung als Trigger für Asthmabeschwerden bei ungenügend behandelter Entzündung bzw. bronchialer Hyperreaktivität) und Prädiktor (in der frühen Kindheit dokumentierte IgE-Sensibilisierung gegen inhalative Allergene assoziiert mit späterer Asthmaentwicklung) bedeuten. Trotz zunehmender Erkenntnis sind ursächliche Faktoren im individuellen Einzelfall eines Asthmakindes schwierig zu dokumentieren. Für didaktische Zwecke rechtfertigt sich die nun folgende Gliederung ätiologischer Aspekte.

Genetik

Bei Kindern steigt das Risiko für allergisches Asthma mit zunehmender Anzahl atopisch erkrankter erstgradig Blutsverwandter. Leiden beide Elternteile an allergischem Asthma, so wird mit bis zu 80 % Wahrscheinlichkeit auch ihr Kind an Asthma erkranken. Die Konkordanz ist besonders beim atopischen Asthma für monozygote höher im Vergleich zu dizygoten Zwillingen. Familienanalysen geben somit klare Hinweise für eine multigenetische Asthmaentwicklung mit komplexem Vererbungsmuster und mit unterschiedlicher Phänotypisierung, die ihrerseits von Umgebungsfaktoren prägend beeinflusst wird. So scheinen bereits intrauterin und während der Stillphase frühpostpartal besonders mütterliche Einflussfaktoren für die Asthmaentwicklung in genetisch disponierten Individuen von Bedeutung zu sein und die vermeintliche Dominanz der mütterlichen Vererbungslinie zu begründen. Epidemiologische Genanalysen in Asthmakohorten ergeben eine stetig wachsende Zahl von Genfamilien auf mehreren Abschnitten unterschiedlicher Chromosomen (Nr. 2, 5, 6, 9, 11–14, 15, 17 und 22), die mit Genprodukten assoziiert sind, welche im orchestralen Netzwerk der Asthmaentwicklung funktionell bedeutsam werden. Generell kann gesagt werden, dass Asthma genetisch heterogen ist.
In die Asthmagenese involvierte Gene kodieren dabei Faktoren der Atopie, der bronchialen Hyperreaktivität und von Entzündungsmechanismen sowie epithelialen Reparaturmechanismen: auf Chromosom 11q das Gen für Teile des hochaffinen IgE-Rezeptors, auf Chromosom 5q Gene für Zytokine und IgE-Regulation (Interleukine wie IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 und zelluläre Wachstumsfaktoren wie GM-CSF) sowie für die Entwicklung der bronchialen Hyperreaktivität und auf Chromosom 14q das Gen für den T-Zell-Antigenrezeptor. Die zum Teil enge Nachbarschaft dieser Genloki erklärt wohl die beobachtete enge Korrelation zwischen Atopie und bronchialer Hyperreaktivität. Auch das Ansprechen auf die Asthmatherapie wird durch genetische Faktoren modifiziert.
Die bisherigen Erkenntnisse genetischer Einflüsse für die Asthmagenese erlauben vorerst keine prioritäre Gewichtung der funktionellen Bedeutung dieser heterogen kodierten Proteinstrukturen, da der positive Voraussagewert nach wie vor sehr tief ist. Langwierige Projekte sind notwendig, um Schlüsselfunktionen spezifischer Genprodukte zu definieren. Dies wird in Zukunft vielleicht ermöglichen, durch Screeninguntersuchungen Risikoindividuen frühzeitig nach der Geburt zu erfassen, Präventionsstrategien gezielt umzusetzen und Therapiemodalitäten individuell auszurichten. Offen ist, ob genetische Faktoren auch asthmaprotektive Mechanismen steuern. Durch Stärkung derartiger Prozesse könnte sich die Asthmaentwicklung gezielt verhindern lassen.

Umwelt- und Umgebungsfaktoren

Das Asthma im Kindesalter ist häufig mit der Atopie, der genetisch bedingten Disposition, auf übliche Umweltantigene (Allergene) überschießend Antikörper der Klasse IgE zu bilden, assoziiert. Bei 80 % der Asthmakinder lassen sich bis zum Alter von 7 Jahren spezifische IgE-Antikörper gegen übliche Allergene wie Nahrungsmittel, Pollen, Milben und Haustiere nachweisen. Nebst Allergenen als wichtiger Ursache spielen auch andere Umweltfaktoren wie Schadstoffe, respiratorische Infekte und Passivrauchen als mögliche Determinanten einer Asthmaentwicklung eine Rolle, die nun gesondert beleuchtet werden. Auffallend ist der Unterschied zur Prävalenz von allergischen Krankheiten bei Bauernkindern, welche Kontakt zu Stall und Tieren haben sowie mit unpasteurisierter Bauernmilch ernährt wurden und Nichtbauernkindern. Der Kontakt von Endotoxinen mit dem angeborenen Immunsystem führt dabei offensichtlich zu einem protektiven Effekt bei Bauernkindern.

Allergene

Je nach Zeitpunkt, Dauer und Intensität einer Allergenexposition kommt es in genetisch disponierten Individuen (Atopie) zur Immunstimulation mit konsekutiver immunallergischer Entzündung (Sensibilisierung), die sich nach erneutem Allergenkontakt als IgE-vermittelte Krankheit (Typ-I-Allergie), klinisch als atopische Dermatitis, Rhinokonjunktivitis oder Asthma bronchiale manifestiert. Die altersabhängige Vulnerabilität für allergische Krankheiten, modulierende Adjuvanzien und entzündungsbiologisches Potenzial der Allergene sind wichtige Einflussfaktoren auf diese Entwicklung. Immunaktive Allergene sind nahezu ubiquitär und haben bereits intrauterin und postpartal besonders im 1. Lebensjahr einen prägenden ursächlichen Einfluss auf die Asthmaentwicklung. Je nach transplazentär wirkenden mütterlichen Faktoren, je nach Klima, häuslichem Umfeld, Wohnort, Diät und Essgewohnheiten, Hygienestandard und mikrobieller Kolonisation der respiratorischen und gastrointestinalen Mukosa sind unterschiedliche Allergene von individueller Bedeutung. Nutritive Allergene (Ei, Kuhmilchproteine, Fisch, Nuss) sind offenbar besonders intrauterin und frühpostpartal, inhalative Aeroallergene ab Geburt bis ins Erwachsenenalter von zunehmender Wichtigkeit (Milben, Katze, Pollen, Hund, Pilze). Es gibt nur wenige Daten, die in den letzten Jahren die Konzentrationszunahme einzelner Allergene in jedoch nur umschriebenen Regionen belegen. Nebst erhöhter Allergenexposition sind damit andere Aspekte für die Prävalenzzunahme des Asthmas von Bedeutung. Funktionelle Eigenschaften der Allergene, z. B. proteolytische Aktivität der Hausstaubmilbenantigene, erhöhte Antigenizität der Allergene in der Folge möglicher Schadstoffinteraktionen und Insuffizienz allergieprotektiver Mechanismen an Schleimhautoberflächen z. B. durch geringeren Oxidationsschutz wegen veränderter Essgewohnheiten, sind mögliche Erklärungen, warum selbst bei stabiler Allergenexposition die allergische Entzündung stärker als in früheren Jahren provoziert und eine Asthmazunahme beobachtet wird.

Schadstoffe

Passivrauchen ist Schadstoff Nr. 1 besonders für das ungeborene Kind, für Säuglinge und Kleinkinder. Passive Tabakrauchexposition ist mit gehäufter Asthmaentwicklung assoziiert. Besonders pränatale Tabakrauchexposition führt dosisabhängig zu funktionell kleineren Atemwegen mit Persistenz derartiger Defizite mindestens bis ins Kindesalter. Damit erklärt ist die beobachtete erhöhte respiratorische Morbidität mit obstruktiver Bronchitis und die erhöhte Asthmaprävalenz nach passivem Mitrauchen im intrauterinen Wohnklima. Passivrauchen verursacht offensichtlich durch strukturell-parenchymatöse Defekte und nicht via verstärkte Atopieentwicklung die erhöhte Asthmaprävalenz. Bei bekannten Asthmakindern ist das Mitrauchen zudem auch wesentlicher Auslöser (Trigger) von Asthmabeschwerden und -anfällen.
Einflüsse durch übliche Luftverschmutzung mit atmosphärischen Schadstoffen wie Schwefeldioxid, Stickstoffoxide, Dieselpartikel, Stäube und Ozon führen zu unspezifischen entzündlichen Irritationen besonders der respiratorischen Mukosa mit Husten, Sputumproduktion und Bronchitis. Sie gelten als Auslöser von Symptomen bei etablierten Asthmatikern. Die Frage, inwiefern diese Schadstoffe primär Asthma verursachen, ist nicht abschließend geklärt.

Respiratorische Virusinfektionen

Akute virale Atemwegsinfektionen können zu funktionell messbarer Atemwegsobstruktion führen. Verschiedene Mechanismen wie erhöhte bronchiale Hyperreaktivität, modifizierte neurale Kontrollfunktionen der glatten Muskulatur in Bronchien und Gefäßen, veränderte Atemwegsgeometrie durch Verdickung der Schleimhaut und Lumenverstopfung durch Zelldetritus und dyskrine Hypersekretion, induzierte zelluläre Atemwegsentzündung sowie Hemmung der mukoziliären Clearance sind nach Virusinfektionen dokumentiert und verursachen Funktionseinbußen, Symptome und Beschwerden, die klinisch als Asthmavariante interpretiert werden könnten. Hingegen wurde nur im Tierversuch zweifelsfrei belegt, dass Virusinfekte die allergenspezifische Sensibilisierung fördern und die Atopieentwicklung induzieren. Es ist bisher nicht vollständig geklärt, ob frühe Virusinfekte Asthmaauslöser sind oder die obstruktive Symptomatik als Folge des Virusinfekts Ausdruck der erhöhten Vulnerabilität bei Asthmatikern betrachtet werden muss. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Kinder, welche in den ersten 2 Lebensjahren obstruktive Episoden bei Infekten mit Rhinovirus durchmachen, ein bis 10-fach erhöhtes Risiko aufweisen, im Schulalter an einem Asthma zu leiden. Obstruktive Episoden durch Respiratory-syncytial-, Parainfluenza-, Influenza- und Adenoviren sind dagegen nur mit einem leicht erhöhten Risiko für ein bleibendes Asthma verbunden. Möglicherweise sind virale Atemwegsinfekte lediglich als gesicherte Auslöser für Beschwerden bei bereits bekannten Asthmatikern und Atopikern zu betrachten.
Neuere Beobachtungen im Tiermodell und Resultate epidemiologischer Erhebungen am Menschen führten zu radikal neuartigen Perspektiven für mögliche Einflüsse respiratorischer Viren auf bronchiale Entzündungsprozesse und auf die Asthmagenese. Virale Infekte prägen das Profil von T-Lymphozyten als wichtige Drehscheibe in der Entwicklung einer protektiven Immunität. Unter Vermittlung von Interferon-γ wird während Infektionen von 2 Subtypen der T-Helfer-Lymphozyten (Th) der Subtyp Th1 präferenziell aktiviert, und diese Th1-Polarisierung des Immunsystems schützt folglich das Individuum vor Subtyp-Th2-getriggerter IgE-produzierender Entzündung. Infekte in der frühen Kindheit und wiederholte Kontakte mit mikrobiellen Antigenen konsolidieren diese Th1-abhängige protektive Immunität und bedeuten gleichsam Schutz vor Allergien. Fehlen diese Infektstimuli und kommt es andererseits zu intensivem frühem Kontakt mit Allergenen, die Th2-gesteuerte allergische Immunprozesse induzieren, kommt es zur Entwicklung atopischer Sensibilisierung mit dem Risiko für allergische Krankheiten wie Asthma bronchiale. Solche Beobachtungen zeigen erstens, dass die Zunahme der Asthmaprävalenz durch ein gestörtes Gleichgewicht unterschiedlicher Umweltfaktoren verursacht sein könnte und zweitens, dass möglicherweise Einflüsse in der frühen Kindheit für die Asthmaentwicklung selbst im späteren Lebensalter verantwortlich bleiben.

Weitere Ursachen

Im Folgenden einige weitere mögliche Ursachen:

Gastroösophagealer Reflux

Ein gastroösophagealer Reflux kann bei Asthmakindern in bis zu 80 % nachgewiesen werden. Transdiaphragmale Druckveränderungen bei Asthma und Nebenwirkungen vorwiegend oraler antiasthmatischer Medikamente (β2-Mimetika, Theophyllin) sind mögliche Ursachen für diese Beobachtungen. Andererseits wird in seltenen Fällen der gastroösophageale Reflux auch zur primären Ursache eines Asthmaleidens durch Reflexbronchokonstriktion und durch bronchiale Schleimhautirritation nach Mikroaspirationen. Die Rolle des gastroösophagealen Reflux bei kindlichem Asthma ist nicht ganz geklärt, in der Regel wirkt jedoch der Reflux lediglich als Trigger bei bekannten Asthmatikern.

Frühgeburtlichkeit

Die Frühgeburtlichkeit hat wohl keinen direkten Einfluss auf die spezifische Asthmagenese. Die durch die gestörte oder verkürzte Lungenentwicklung und Alveolarisierung verursachte Kollapsneigung der peripheren Bronchien sowie die durch postpartale Einflüsse (Beatmung, Sauerstoff, Infekte) auf die unreifen Atemwege verursachten entzündlichen Prozesse führt gehäuft zu einer asthmaähnlichen Symptomatik mit obstruktiven Episoden und bronchialer Hyperreagibilität, welche bis ins Schulalter anhalten kann. Viele der ehemalig frühgeborenen Kinder zeigen bis ins Erwachsenenalter eine reduzierte Lungenfunktion.

Chronische Rhinosinusitis

Die oft mit Asthma gleichzeitig beobachtete chronische Rhinosinusitis ist meist Ausdruck einer Mitbeteiligung der oberen Atemwege im Rahmen eines atopisch bedingten entzündlichen Systemleidens. Zusätzlich führen aber primäre Entzündungen der oberen Atemwege erst konsekutiv zu erhöhter bronchialer Hyperreaktivität, Bronchoobstruktion und Asthmabeschwerden. Ungenügende Erwärmung, Befeuchtung und Reinigung der Inspirationsluft wegen blockierter Nasenatmung, neuronale Reflexbögen via N. trigeminus und N. vagus, bronchiale Wirkung von sinunasal produzierten Zytokinen, postnasales Abtropfen („postnasal drip“) von nasalen Sekreten mit Entzündungsmediatoren sind dokumentierte Mechanismen, die den Begriff des rhinobronchialen Syndroms wohl mit Recht begründen.

Bronchiale Hyperreaktivität

Die bronchiale Hyperreaktivität bezeichnet die überschießende Bronchokonstriktion als Reaktion auf unspezifische Stimuli wie Stress, körperliche Belastung, osmotische Reize, pharmakologische Substanzen und Allergene. Eine isolierte Betrachtung der bronchialen Hyperreaktivität als mögliche Ursache für das Asthma bronchiale ist wenig sinnvoll. Etwa 30 % der Kinder mit nachweislicher bronchialer Hyperreaktivität auf direkte Stimuli wie Methacholin zeigen kein Asthma. Bei Asthmatikern ist zudem die bronchiale Hyperreaktivität nur in etwa 65–80 % der Fälle funktionell dokumentiert. Die bronchiale Hyperreaktivität ist allerdings mit der Atopie eng assoziiert, möglicherweise bedingt durch bekannte Nachbarschaft entsprechend kodierender Genloki. Die wohl nur partiell genetisch bedingte bronchiale Hyperreaktivität ist die gleichartige funktionelle Folge entzündlicher Irritationen der bronchialen Schleimhaut trotz unterschiedlicher Ursachen wie atopische Immunprozesse und Virusinfekte. Gut erklärt ist damit, warum die bronchiale Hyperreaktivität Eingang in funktionell orientierte Asthmadefinitionen gefunden hat. Dabei ist jedoch der Nachweis einer bronchialen Hyperreaktivität als diagnostisches Kriterium für das Asthma bronchiale im Kindesalter klinisch von etwas geringerer Bedeutung als bei Erwachsenen.

Pathogenese

Das Asthma bronchiale ist ein klinischer Folgezustand nach mehrstufigem pathogenetischem Prozess, in dem Entzündungsmechanismen eine wichtige Rolle spielen, die zum zentralen Ansatzpunkt unterschiedlicher Therapiestrategien werden. Trotz großer Forschungsanstrengungen bleiben viele Fragen offen, wie und wann die Entzündung beim Menschen beginnt und sich im zeitlichen Ablauf verändert. Aufgrund solider Resultate aus Tierexperimenten ergaben sich jedoch gute pathogenetische Modelle. Sowohl lokale Zellen der Atemwege (Mastzellen, Epithelzellen, alveolare Makrophagen) als auch in die Atemwege eingewanderte Entzündungszellen (eosinophile, basophile und neutrophile Granulozyten und Lymphozyten) spielen nebst Strukturzellen der Bronchialwand (Fibroblasten, Muskelzellen, Endothelzellen) eine bedeutsame Rolle im Entzündungsgeschehen, das durch Antigenaufnahme und -präsentation durch dendritische Zellen im Bronchialepithel initialisiert wird (Abb. 1). Die Antigenverarbeitung und -präsentation führt zur Selektion von T-Helfer-Lymphozyten (Th). Beim allergischen Asthma ist der Th2-Subtyp aktiviert, der seinerseits durch Mediatoren und Zytokine die wichtigsten Effektorzellen der asthmatischen Entzündung, die Mastzellen und eosinophilen Granulozyten, stimuliert. Mastzellen sind mit ihren Wirkstoffen (z. B. Histamin, Prostaglandine, Leukotriene, Proteasen, Interleukine (IL-3, -4, -5, -6)) verantwortlich für die akute, rasch einsetzende Asthmafrühreaktion mit Bronchospasmus und Hypersekretion. Die asthmatische Spätreaktion entwickelt sich langsam über wenige Stunden und ist charakterisiert durch zelluläre Entzündung mit vorwiegend eosinophilen Granulozyten, die mit Zytokinen und Adhäsionsmolekülen zur Migration von weiteren Entzündungszellen aus der Blutbahn in die Wandstrukturen der Atemwege führen. Die erworbene bronchiale Hyperreaktivität scheint mit diesen zellulären Entzündungsmechanismen assoziiert zu sein. Bei nichtallergischen Formen des Asthmas findet sich häufig nicht die klassische Th2-Immunantwort.
Das Zytokinprofil von Th2-Lymphozyten (besonders IL-4) ist auch für die Stimulierung der antigenspezifischen IgE-Bildung durch Plasmazellen verantwortlich. IgE-Antikörper binden sodann an IgE-Rezeptoren auf verschiedenen Zellen wie Mastzellen und eosinophilen Granulozyten und verursachen bei erneutem Allergenkontakt die Freisetzung und Neusynthese von entzündungspropagierenden Mediatoren.
Mit Methoden wie induziertes Sputum, Endoskopie mit Biopsie und bronchoalveolärer Lavage sowie Markern in der Ausatmungsluft werden diese Entzündungsmechanismen untersucht, spezifiziert und quantifiziert. Das komplexe Netzwerk orchestraler Entzündung erlaubt kaum noch die früher übliche Unterscheidung in IgE-vermittelte (extrinsische, atopische) und IgE-unabhängige (intrinsische, nichtatopische) Entzündung. Man darf beim Asthma von unterschiedlich ausgeprägten Stadien und Schweregraden einer grundsätzlich einheitlichen Entzündungsreaktion der Atemwege ausgehen.
Folgen dieser zellulären Entzündungsprozesse sind Epithelschädigung mit Zelldesquamation, Verdickung und mögliche Fibrosierung der Basalmembran, vermehrte Gefäßdurchlässigkeit und damit Schwellung der Submukosa und Adventitia, gesteigerte Mukussekretion der hypertrophierenden Drüsen sowie Muskelzellhypertrophie mit erhöhter Kontraktilität und verminderter Relaxation. Spasmus der glatten Atemwegsmuskulatur, Wandverdickung durch Schleimhautödem und dyskrine Hypersekretion mit Ausbildung von intraluminalen Schleimpfröpfen mit Einschluss von Zelldetritus sind die 3 typischen pathologisch-anatomisch bedingten Ursachen der Bronchoobstruktion des Asthma bronchiale. Die Kenntnis dieser 3 Mechanismen begründet, warum der isolierte therapeutische Einsatz von Bronchodilatatoren der Pathogenese des Asthmas nicht umfassend gerecht werden kann. Diese lösen lediglich den Teilaspekt der Bronchokonstriktion.

Pathophysiologie

Zentral für das pathophysiologische Verständnis ist somit die Bronchoobstruktion bedingt durch Muskelkonstriktion, Schleimhautödem und Sekretobstruktion. Während der Exspiration werden die intrathorakalen Atemwege kleiner und akzentuieren dadurch den obstruktiv bedingten Widerstand der Atemwege. Lokale Unterschiede entzündlich bedingter Obstruktion führen zu regional unterschiedlicher Überblähung und Atelektase und verursachen Verteilungsstörungen von Ventilation und Perfusion, alveoläre Hypoventilation und verminderte Compliance der Lunge mit entsprechend erhöhter Atemarbeit (Abb. 2). Die aktive Ausatmung durch obstruierte Atemwege erhöht den transpulmonalen Druck mit der Gefahr für exspiratorischen Bronchialwandkollaps und damit für die Entstehung eines Pneumothorax.
Die entzündliche Schädigung der epithelialen Barrierefunktion tracheobronchialer Atemwege erhöht die Wahrscheinlichkeit für Sekundärirritationen durch Schadstoffe, Allergene und mikrobielle Erreger. Die vorbestehende asthmatische Entzündung wirkt damit permissiv für erleichtert manifest werdende Symptome und Beschwerden, z. B. während viraler Infektionen. Gehäufte und verlängerte grippale Symptome bei Asthmatikern und Allergikern sind damit nicht Ausdruck erhöhter Infektanfälligkeit. Intraepitheliale Strukturen und Fasern sowie Neuropeptide des autonomen Nervensystems, besonders des cholinergen, vagusassoziierten parasympathischen Systems und des nichtadrenergen, nichtcholinergen (NANC-)Systems sind beteiligt an der Kontrolle von Muskeltonus, Drüsensekretion, Gefäßpermeabilität und Zellmigration. Temperatur- und Osmolalitätsänderungen, physikalische und chemische Reize, Irritationen durch Viren, Schadstoffe und Mikroben aktivieren Reflexmechanismen mit konsekutiv verstärkter Symptomatik.

Diagnose

Die vorangehende Beleuchtung ätiopathogenetischer Mechanismen ist Grundlage für das Verständnis subjektiver Symptome und objektiver Befunde. Typisch ist die Vielfalt in der Präsentation, die zudem altersabhängig inter- und intraindividuelle Unterschiede zeigt. Die Asthmadiagnostik ist ein mehrstufiger Entscheidungsprozess (Abb. 3). Die Anamnese ist Grundpfeiler in der Diagnostik.
Die 3 Leitsymptome sind
  • pfeifendes, besonders exspiratorisch akzentuiertes Atemgeräusch als Giemen oder Brummen in der Auskultation, situativ z. B. nach Anstrengung verstärkt und
  • besonders inspiratorisch verspürte Atemnot und Kurzatmigkeit sowie
  • chronischer (mehr als 4 Wochen anhaltender) meist trockener Reizhusten besonders nachts und außerhalb respiratorischer Infektphasen.

Anamnese

Zwischen asthmatischen Beschwerden sind die Kinder oft während Tagen bis Wochen beschwerdefrei. In der Anamnese suchen wir nach differenzialdiagnostisch wichtigen Hinweisen für das Vorliegen von Mukoviszidose (zystische Fibrose), Tuberkulose, intrathorakalen Fehlbildungen, kardiovaskulären Leiden, gastroösophagealem Reflux und perinatalen Risikofaktoren wie Lungenunreife, Mekoniumaspiration oder Pneumonie, da die Asthmadiagnose nach Ausschluss obiger Krankheiten rein anamnestisch sehr wahrscheinlich wird. Auch das gute Ansprechen auf einen Therapieversuch mit Antiasthmatika ist ein guter Indikator für das Vorliegen eines Asthma bronchiale. Hinweise in der persönlichen und familiären Anamnese betreffend Allergien wie atopische Dermatitis, Rhinoconjunctivitis allergica und Asthma müssen gezielt erfragt werden.
Aus pathophysiologischen Gründen und aufgrund des Fehlens von präzisen diagnostischen Kriterien im Vorschulalter, d. h. bis zum 5. Lebensjahr, kann ein Asthma in dieser Altersgruppe nur relativ selten sicher diagnostiziert werden. Meistens bleibt eine Unsicherheit übrig. Aus diesem Grund sprechen wir bei einem hohen Verdacht auf das Vorliegen eines Asthmas vom sog. frühkindlichen Asthma. Dieses wird von rein infektassoziierten obstruktiven Episoden unterschieden. Im Angelsächsischen Sprachraum werden hierzu die Begriffe „multiple trigger wheeze“ anstelle des frühkindlichen Asthmas und „episodic viral wheeze“ für die viralen Bronchitiden verwendet. Aus verschiedenen großen Geburtskohorten und longitudinalen Studien von Hochrisikokindern kennen wir Risikofaktoren für ein bis ins Schulalter persistierendes Asthma. Es gibt zwar verschiedene Risikoscores, die aber im individuellen Fall keine schlüssige Antwort geben können. Zwei Faktoren haben einen sehr hohen prädiktiven Wert: die frühe Sensibilisierung auf inhalative Allergene, allen voran die perennealen Allergene, wie Hausstaubmilben und der späte Beginn von obstruktiven Episoden erst im 2. oder 3. Lebensjahr
Der asthmaprädiktive Index kann verwendet werden, um das Risiko für eine bleibendes Asthma bis ins Schulalter abzuschätzen. Es lassen sich folgende anamnestische Kriterien gruppieren:
  • Hauptkriterien:
    3 oder mehr Episoden mit pfeifendem Atemgeräusch innerhalb vorausgegangener 6 Monate,
    Eltern mit Asthma bronchiale,
    Vorgeschichte von atopischer Dermatitis,
    allergische Sensibilisierung auf ein oder mehrere inhalative Allergene.
  • Nebenkriterien:
    Rhinorrhö außerhalb viraler Infekte,
    pfeifendes Atemgeräusch außerhalb respiratorischer Infekte,
    allergische Sensibilisierung auf ein oder mehrere Nahrungsmittelallergene.
Bei häufigen obstruktiven Episoden und 2 oder mehr Hauptkriterien oder bei Vorliegen von 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien ist die Diagnose Asthma wahrscheinlich. Zusätzliche wichtige Faktoren sind schwere Episoden mit Hospitalisationsbedürftigkeit und das männliche Geschlecht.
Die Anamnese umfasst zudem Fragen, die das häusliche Milieu besonders im Schlafzimmerbereich (Pflanzen, Fellmaterialien, Lacke, Farben, Belüftungs- und Befeuchtungstechniken, Heizung, Bodenbelag) betreffen, ebenso Tabakrauchexposition und -konsum sowie Haustierhaltung.
In der Anamnese ergeben sich oft Hinweise für Auslöser bronchoobstruktiver Episoden. Noxen wie Tabakrauch sind in jeder Altersstufe, respiratorische Viren sind im Säuglings- und frühen Kleinkindalter, inhalative saisonal oder perennial wirksame Allergene sind im Schulalter von Bedeutung. Bereits im jungen Alter sind Asthmabeschwerden bei körperlicher Belastung akzentuiert. Im Schulalter und in der Adoleszenz ist die körperliche Belastung (vor allem Rennen) ein klassischer Auslöser von Asthmasymptomen, weshalb dann oft der Begriff des Anstrengungsasthma verwendet wird. Allerdings ist die anstrengungsbedingte Bronchoobstruktion lediglich eine Folge der asthmaassoziierten bronchialen Überempfindlichkeit.

Status praesens

Im Status praesens suchen wir Befunde der Atopie als Effloreszenzen im Rahmen der atopischen Dermatitis und der chronischen Rhinopathie sowie mit Asthma kompatible Befunde wie pfeifendes Atemgeräusch (respektive Giemen und Brummen in der Auskultation) und pulmonale Überblähung. Während der Asthmaschübe finden sich Zeichen der Dyspnoe und der Hypoxämie und Zyanose, verlängertes Exspirium und Hinweise für erhöhte Atemarbeit. Einseitige Lungenpathologien, Hinweise für chronische Hypoxämie wie Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger, Wachstums- und Entwicklungsretardierung und körperliche Mangelentwicklung sind selten Ausdruck eines Asthma bronchiale und sollten zu differenzialdiagnostischen Überlegungen führen. Oft zeigen Kinder mit Asthma aber auch einen völlig unauffälligen körperlichen Untersuchungsbefund.

Tests

Testphysiologisch interessieren Lungenfunktionsprüfung und allergologische Testverfahren.

Lungenfunktionstests

Die Lungenfunktionsuntersuchung gibt Auskunft über Lungenwachstum, pulmonale Überblähung, Atemwegsobstruktion und -widerstand und über das Vorliegen einer bronchialen Hyperreaktivität. Sie misst das Ansprechen auf Bronchodilatatoren (Broncholyse) und hilft im Langzeitverlauf zur Steuerung und Überprüfung der Therapie. Sie dient zum Ausschluss nichtasthmatischer Leiden, die besonders bei restriktivem Lungenfunktionsbefund oder persistierender fixierter Obstruktion erwogen werden müssen. Je nach Methodik der Funktionsprüfung sind Untersuchungen bereits im Säuglings- und Kleinkindalter möglich, kooperationsbedingt werden koordinationsabhängige Analysen meist erst ab Vorschulalter eingesetzt. Einfache Geräte für das kontinuierliche Heimmonitoring z. B. des exspiratorischen Spitzenflusses (Peak-Flow) sind in ihrer Aussage limitiert. Bronchoprovokation und Ergometrie sind Untersuchungsmodalitäten für den Spezialisten und für klinische Projekte. Hingegen kann in einfachen körperlichen Belastungstests mit signifikanter Zunahme der Bronchoobstruktion (in der Regel Peak-Flow-Abfall oder Reduktion des Erstsekundenvolumens um mindestens 15 %) die Anstrengung als Asthmatrigger gut dokumentiert werden. Zahlreich sind Vorschläge für die mögliche Einteilung unterschiedlicher Asthmavarianten. Bevorzugt ist ein didaktisch orientiertes Schema, das die anamnestischen Leitsymptome mit klassischen Lungenfunktionsbefunden kombiniert und das Asthma als Syndrom nach praktischen Gesichtspunkten einteilt (Abb. 4). Wichtig ist die Feststellung, dass sich Präsentationsformen ergänzen oder je nach Alter des Kindes, Ursache oder Auslöser unterschiedlich ausprägen können.

Allergietests

Allergologische Tests dienen der Diagnose stattgehabter nutritiver und/oder inhalativer Sensibilisierung und damit dem Nachweis der Atopie. Bewährt haben sich Screeninguntersuchungen, die methodisch einfach und verlässlich als In-vitro-Analysen die spezifischen IgE-Antikörper gegen übliche Allergene dokumentieren. Der Allergietest dokumentiert lediglich die Atopie als mögliche pathogenetische Grundlage für allergische Entzündungsprozesse in der Asthmaentwicklung. Die Bedeutung spezifischer Allergene für Asthmabeschwerden lässt sich nur anamnestisch und nicht durch derartige Laboranalysen evaluieren. Bei älteren Kindern und bei spezifischen Fragestellungen besonders im Rahmen der Immunotherapie sind allergische Hauttests vertretbar, sofern methodische Vorgaben exakt beachtet werden.

Hilfsuntersuchungen

Hilfsuntersuchungen dienen vorwiegend dem differenzialdiagnostischen Ausschluss nichtasthmatischer Krankheiten. Der Einsatz dieser Untersuchungen ist je nach Anamnese und Status unterschiedlich in seiner Priorität. Zu erwähnen sind der Schweißtest zur Analyse der Elektrolyte und Konduktivität im Schweiß bei Verdacht auf Mukoviszidose, die pH-Metrie zur Dokumentation eines vermuteten sauren gastroösophagealen Refluxleidens, die Tracheobronchoskopie zum endoskopischen Ausschluss von Atemwegsfehlbildungen, Fremdkörperaspiration und spezifischen Infektionen sowie die funktionelle Analyse der Flimmerhaare im respiratorischen Schleimhautepithel bei Verdacht auf dysfunktionalen Zilien. Untersuchungen zur Aktivität des α1-Antitrypsins und zur humoralen Immunkompetenz sind selten indiziert. Bildgebende Verfahren wie konventionelle Röntgenbilder und Computertomografie dienen wie oben genannte Untersuchungen zum Ausschluss nichtasthmatischer Leiden (am besten im symptomfreien Intervall durchgeführt) oder der Dokumentation von Komplikationen eines schweren Asthma bronchiale mit Atelektase und Pneumothorax. Die Indikation für ein notfallmäßig sinnvolles Thoraxröntgenbild ergibt sich bei klinisch deutlichem Verdacht auf bakterielle Pneumonie (Tachypnoe, Fieber über 39 °C rektal, CRP > 20 mg/l), auf Pneumothorax bzw. bei therapierefraktärem (länger als 24 h dauerndem) Status asthmaticus. Blutgasanalysen sind dank nichtinvasiver Untersuchungsmodalitäten wie Pulsoxymetrie nicht routinemäßig notwendig. Als diagnostischer Pfeiler des Asthma bronchiale gilt der medikamentöse Therapieversuch, da keine einzige Untersuchung per se das Vorliegen eines Asthmas beweist. Somit lässt sich die Diagnostik des Asthmas mnemotechnisch vereinfachend derart (Abb. 3) zusammenfassen.
Asthma bronchiale als Endpunkt eines unterschiedlich langen Entwicklungsprozesses zeigt Abb. 5. Je nach Stadium der Asthmagenese sind dabei unterschiedliche diagnostische Kriterien von Bedeutung. Daraus ersichtlich werden auch mögliche Ansätze einer adäquaten stufen- und phasengerechten Asthmatherapie (s. Abschn. 8).
Der Asthmaschweregrad wird nicht einheitlich definiert. Sehr unterschiedlich sind dazu gebrauchte Kriterien. Basis für die klinische Charakterisierung des Asthmaschweregrades sind Parameter wie Häufigkeit asthmatischer Beschwerden, Schweregrad der Obstruktion, Dauer und Art von Einschränkungen in Schule, Freizeit und Schlaf, Bedarf für medikamentöse Therapie bzw. Entzündungshemmung sowie Befunde im Status praesens wie Zyanose und Gebrauch der Atemhilfsmuskulatur. Bedeutsam ist die Feststellung, dass asthmatische Entzündungsprozesse mit keinem klinischen oder funktionellen Parameter eng korreliert sind. Relativiert sind damit Versuche, Therapieindikationen allein mit Kriterien zum Schweregrad zu begründen.

Differenzialdiagnose

Das pfeifende Atemgeräusch entsteht durch turbulenten Atemfluss und gilt als Leitsymptom obstruierter intrathorakaler Atemwege. Groß ist die Liste möglicher Differenzialdiagnosen (Tab. 1). Je jünger das Kind, desto eher sind kongenitale Krankheiten und anatomische Fehlbildungen zu erwägen. Fehlen atopische Disposition und vorbestehende Allergien, ist die Asthmadiagnose besonders im Säuglings- und Kleinkindesalter sehr zurückhaltend zu gebrauchen. Infektassoziiertes Pfeifen kann bei Säuglingen und Kleinkindern infektgetriggertes Asthma oder aber auch Manifestation einer Anomalie bedeuten, die erst mit zusätzlicher meist viral bedingter Schleimhautschwellung zur klinisch fassbaren Bronchoobstruktion führt. Vor allem bei gleichzeitig bestehender Gedeihstörung oder chronischen intestinalen Symptomen muss eine Mukoviszidose aktiv ausgeschlossen werden. Gelegentliche Fehlbildungen umfassen den vaskulären Ring, die Laryngo- Tracheo- oder Bronchomalazie, ösophagotracheale Anomalien wie Fistelbildung sowie mediastinale Anlagestörungen (inklusive kardiovaskuläre Anomalien) mit extrinsischem Druck auf den Tracheobronchialbaum. Infektiöse Prozesse wie RSV-Bronchiolitis, Laryngotracheitis, und seltener Tuberkulose und Bronchiolitis obliterans sind nebst häufigen interkurrenten obstruktiven Gelegenheitsbronchitiden die wohl wichtigsten Differenzialdiagnosen. Altersabhängig und mit oft typischer Anamnese sind die Fremdkörperaspiration und der gastroösophageale Reflux zu erwägen.
Tab. 1
Prioritäre Differenzialdiagnose der Bronchoobstruktion in Abhängigkeit vom Alter der Kinder
Säugling
Kleinkind
Schulkind
Infektion
Infektion
Fehlbildung
Asthma bronchiale
Funktionelle Atemstörungena
Kleine Atemwege
Rhinobronchiales Syndrom
Infektion
Mukoviszidose
Fremdkörper
Rhinobronchiales Syndrom
Mukoviszidose
Raritäten
Asthma bronchiale
Ziliäre Dyskinesie
 
Raritäten
Raritäten
 
aFunktionelle Atemstörungen v. a. induzierbare laryngeale Obstruktion
Als Raritäten gelten vorwiegend humorale Immundefizienz, ziliäre Dyskinesie, Vaskulitissyndrome, Aspergillose sowie allergische Alveolitis und Hyperventilationssyndrom. Modulierenden Einfluss auf bronchoobstruktive Symptome haben Passivrauchen und chronische Entzündungsprozesse im HNO-Bereich, Letztere im Sinne eines sog. rhinobronchialen Syndroms (s. Abschn. 3).
Ohne pfeifendes Atemgeräusch wird die Differenzialdiagnose bei chronischem Reizhusten und/oder inspiratorischer Dyspnoe sehr viel schwieriger bzw. noch vielfältiger. Gerade in dieser Situation sind Tests und Hilfsuntersuchungen wertvoll zum Ausschluss nichtasthmatischer Leiden. Seltenheiten wie interstitielle Pneumopathie, Linksherzinsuffizienz, psychosomatische Beschwerden und Tumoren bzw. Kollagenkrankheiten sind ebenso auszuschließen wie häufige Irritationen im Nasen- und Nasennebenhöhlenbereich, bevor ein Asthmasyndrom als Diagnose akzeptiert wird.

Therapie

Die Behandlung des Asthma bronchiale erfordert einen umfassenden Betreuungsansatz und nicht allein die medikamentöse Therapie. Die Betreuung beinhaltet Information und Instruktion inklusive altersgerechte Schulung, Expositionsprophylaxe durch Umgebungssanierung von atemwegsirritierenden Substanzen, die medikamentöse Therapie, ein kontinuierliches psychosoziales Coaching von Kind und Familie zu Fragen der Erziehung, Schulung und Berufswahl, die Thematisierung alternativer Heilmethoden, supportive Maßnahmen mit Physiotherapie und Sport und die allfällige Immunotherapie wie Hyposensibilisierung.
Vor jeder Behandlung sollen Therapieziele klar formuliert sein. Sie umfassen Symptom- und Beschwerdefreiheit tags und nachts, altersgerechte Aktivität und Entwicklung in Freizeit, Schule und Sport, optimale Lungenfunktionsparameter, stabilisierte bronchiale Hyperreaktivität und nach Möglichkeit eine normale Lungenentwicklung sowie die Verhinderung von Exazerbationen. Je nach Zielsetzung sind unterschiedliche Zeitintervalle erforderlich, um den gewünschten Effekt mit einem sinnvollen Minimum an Medikamenten zu erreichen. Als Grundregel gilt, dass sich Symptome nach Stunden bis Tagen, obstruktive Lungenfunktionsparameter nach Tagen bis Wochen und die bronchiale Hyperreaktivität sich erst nach Wochen bis Monaten verbessern bzw. normalisieren. Dies erfordert einerseits sinnvoll geplante Intervallkontrollen und andererseits bei fehlendem Erfolg nach 3- bis 6-monatiger adäquater Therapie ein spezialärztliches kinderpneumologisches Konsilium besonders im Säuglings- und Kleinkindesalter.

Instruktion und Schulung

Morbidität und Mortalität werden reduziert bei guter und vertrauensvoller Beziehung zwischen Patient/Eltern und Arzt, fundierter Instruktion der Inhalationstechnik, klar erstellten und schriftlich dokumentierten Aktions- und Behandlungsplänen und bei regelmäßiger ärztlicher Überwachung und Lungenfunktionskontrolle. Damit soll das Verständnis für das Asthma verbessert, die eigenständige Therapiekontrolle und -überwachung möglich gemacht und ein individueller Stufenplan geschult werden. Hilfreich sind bei Selbsthilfeorganisationen oft Broschüren, Videos, Computerprogramme sowie kindgerechte Programme für interaktives Lernen. Trotz aufwendiger Maßnahmen ist auch bei Kindern mit Asthma bronchiale die Therapiecompliance oft ungenügend.

Umgebungssanierung

Die Umgebungssanierung bezweckt die Expositionsprophylaxe gegenüber Faktoren, die für das Entstehen und Auslösen von Asthma bedeutsam sind. Ziel ist damit eine Prävention. Die Primärprävention dient der Gesundheitserhaltung und soll damit die Krankheitsentwicklung trotz genetischer Disposition verhindern. Die Sekundärprävention setzt in Frühphasen initialisierter Krankheitsentwicklung ein und soll z. B. bei stattgehabter Sensibilisierung die Etablierung eines Asthma bronchiale verhindern. Die tertiäre Prävention beinhaltet die eigentliche Therapie des Asthma bronchiale und versucht trotz eingetretener Krankheit mögliche Komplikationen und Krankheitsfolgen zu verhindern. Aktuell gut belegt ist der Nutzen der sekundären und tertiären Allergenprävention. Rigorose primäre Präventionsmaßnahmen in prospektiven Kohortenuntersuchungen besonders in Risikopopulationen zeigen lediglich, dass die Allergie- und Asthmaentwicklung in mindestens 50 % der Fälle verzögert und in der Ausprägung vermindert ist. Ausstehend ist der Beweis, dass durch Primärprävention das Asthma definitiv verhindert werden kann. Offenbar ist der Nutzen von Präventionsmaßnahmen besser, je früher (allenfalls bereits intrauterin) die Prophylaxe begonnen wird. Pragmatisch sinnvoll sind Indikationen zu Allergenpräventionsmaßnahmen bei Kindern in folgenden Situationen:
  • allergische Krankheiten bei erstgradig Blutsverwandten (Eltern, Geschwister) mit damit erhöhtem Risiko für vorliegende Atopiedisposition;
  • früher durchgemachte allergische Krankheit (atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie) im Säuglings- und Kleinkindesalter. Die atopische Dermatitis ist in bis zu 50 % der Fälle mit der späteren Entwicklung eines Asthma assoziiert;
  • Dokumentation der Atopie durch Nachweis stattgehabter Sensibilisierung im Allergietest.
Unbestritten ist die Indikation zur Elimination erkannter Triggerfaktoren für Asthmabeschwerden bei Kontakt mit Hausstaub, Tieren oder Pollen.
Belastende und kostenaufwendige Umgebungssanierung rechtfertigt vorsichtige Zurückhaltung und stufenweises Vorgehen. Folgende Maßnahmen sind zu erwägen:
  • In der Schwangerschaft sind diätetische Präventionsmaßnahmen für das Ungeborene nicht indiziert. Sie sind allenfalls notwendig bei bekannter Nahrungsmittelallergie der Mutter.
  • Während der Stillphase können bekannte Allergene wie Kuhmilch, Eier, Fisch, Zitrusfrüchte, Soja und Nüsse in der Diät der Mutter reduziert werden. Wichtig ist aber die Kalziumsupplementation der Mutter mit 1–1,5 g Kalzium/Tag. Nur partiell bewährt hat sich das ausschließliche Stillen während der ersten 4–6 Lebensmonate;
  • Die Allergenreduktion bei Asthmatikern konzentriert sich auf das Schlafzimmer mit Reduktion von Hausstaubmilben. Prioritär zu behandeln sind Bettmaterialien. Im gesamten Wohnbereich ist die Haltung von fell- und federntragenden Haustieren zu meiden. Schimmelpilze spielen eine erst ungenügend definierte Rolle, zu finden sind sie an Feuchtstellen von Wänden, Topfpflanzen und Hydrokulturen. Kinder im Vorschulalter halten sich in bis zu 85 % ihres 24-Stunden-Alltags innerhalb des häuslichen Umfeldes auf. Der Wohnung gilt damit das grundsätzliche Hauptaugenmerk jeder Art von Umgebungssanierung.
Eine Expositionsprophylaxe gegenüber Tabakrauch, Gasen, Sprays und Stäuben ist im Rahmen der Sekundär- und Tertiärprävention grundsätzlich indiziert. Dabei ist ein Rauchverbot immer gerechtfertigt, um das Wohnklima durch Meiden des Passivrauchens bereits intrauterin und auch postnatal zu verbessern.

Medikamentöse Therapie

Das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen lässt die Medikamente in 3 wesentliche Zielvorgaben einteilen: die symptomatische Bronchodilatation zur Behandlung der Bronchokonstriktion, die ursächlich wirkende Antiinflammation zur Behandlung der Schleimhautentzündung und die Prävention als medikamentöse Prophylaxe allergischer Mechanismen durch Mastzellstabilisierung. Grundsätzlich kann in allen Altersstufen durch geeignete Auswahl der Inhalationsmethode jedes Medikament topisch appliziert und dadurch sein systemisches Nebenwirkungspotenzial reduziert werden. Für die Auswahl der individuell angepassten Inhalationsmethodik spielen folgende Kriterien eine Rolle: Art und Schweregrad des Asthmas, Alter des Kindes und damit assoziierte Fähigkeit zu Koordination und Kooperation, Therapieakzeptanz und Compliance, Therapieziel sowie Art, Dauer und Häufigkeit der Medikation.
Internationale Richtlinien empfehlen eine Stufentherapie, die sich am Grad der Asthma-Kontrolle orientiert. Kontrovers applizierte Asthmadefinitionen und insuffiziente Korrelation subjektiver Beschwerden mit objektiven Entzündungsparametern sind nur 2 wichtige Gründe, warum trotz internationaler Richtlinien Therapieempfehlungen eine zusätzliche nationale Standardisierung bzw. Präzisierung benötigen. Zentral ist immer die Entzündungshemmung, die während symptomatischer Phasen mit Bronchodilatatoren ergänzt wird. Gerade diese beiden Substanzklassen lassen sich in allen Altersstufen topisch applizieren durch geeignete Auswahl der Inhalationstherapie (Tab. 2).
Tab. 2
Geräte und Technik der Inhalationstherapie in Abhängigkeit vom Alter des Kindes
Inhalationsgerät
Alter (Jahre)
Inhalationstechnika
Vernebler
Alle
Normale Atemzüge
Dosieraerosole (mit Vorschaltkammer)
0–2
5–10 normale Atemzüge pro Hub (Aktivierung) durch nichtelektrostatische, klein- oder großvolumige Vorschaltkammer
3–7
> 8
1–2 langsame, maximale Inspirationen pro Hub (Aktivierung) mit 10 s dauerndem Atemanhalten in Inspirationsstellung durch eine nichtelektrostatische, großvolumige Vorschaltkammer
Trockenpulverinhalatoren
> 5
Tiefe und schnelle Inspiration mit 10 s dauerndem Atemanhalten in Inspirationsstellung
aWenn immer möglich mit Mundstück, bei Maskenatmung eng anliegende Maske verwenden
Im Folgenden werden Substanzen grundsätzlich beschrieben, für Dosierungsvorschriften einzelner Produkte sind jeweilige, meist national konzipierte Therapierichtlinien und Produktbeschreibungen zu konsultieren.

β2-Mimetika

Die inhalativen β2-Mimetika sind das wichtigste Therapeutikum für obstruktive Atembeschwerden. Kurz wirksame β2-Agonisten (z. B. Salbutamol, Terbutalin) bewirken eine schnelle, innerhalb von Minuten eintretende, für 2–6 h anhaltende Bronchodilatation. Sie bilden die Grundlage der Akuttherapie. Die lang wirksamen β2-Agonisten (z. B. Formoterol, Salmeterol) ermöglichen eine Bronchodilatation während 10–14 h. Sie sollten aufgrund eines hohen Risikos der Entwicklung einer Tachyphylaxie nur in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid eingesetzt werden. Sie eignen sich dann besonders für den Einsatz in der Erhaltungstherapie. Zur Applikation stehen Aerosole (Kompressions- und Ultraschallvernebler, Dosieraerosole mit Vorschaltkammern) oder Pulverinhalatoren (z. B. Diskus, Turbuhaler) zur Verfügung. Selten notwendig ist die intravenöse Gabe der β2-Mimetika im schweren Status asthmaticus. Orale Therapie mit dieser Substanzklasse ist selten indiziert.
β2-Mimetika führen zu Bronchodilatation, sie schützen zudem gegen bronchokonstriktive Stimuli wie Anstrengung, Kaltluft und andere inhalative Trigger. Der alleinige regelmäßige Einsatz von β2-Mimetika ohne zusätzliche Therapie mit Entzündungshemmern kann durch Tachyphylaxie zum Verlust der protektiven Wirkung führen und im Asthmaanfall höhere Dosen von β2-Agonisten erfordern.
Als Nebenwirkung der β2-Mimetika bekannt sind Hypokaliämie, Tachykardie und Tremor. Die β2-Mimetika zeigen keinen klinisch nutzbaren antientzündlichen Effekt. Der zunehmende (Dosis, Häufigkeit) Gebrauch von Bronchodilatatoren reflektiert insuffiziente Asthmatherapie und indiziert den Beginn oder die Intensivierung der antiinflammatorischen Behandlung z. B. mit topischen Steroiden.

Anticholinergika

Inhalative Anticholinergika (Ipratropiumbromid) zeigen bei gleichzeitigem Einsatz mit β2-Mimetika einen additiven bronchodilatatorischen Effekt. Sie werden von Säuglingen und Kindern gut vertragen. Sie wirken besonders auf zentrale Atemwegsabschnitte aufgrund der Verteilung von muskarinischen Rezeptoren. Dank fehlender Resorption an der respiratorischen Mukosa verfügen sie über eine große therapeutische Sicherheit. Die Indikation liegt in Kombination mit β2-Mimetika in der Therapie des akuten Asthmaanfalls. Der Wirkungseintritt ist verzögert, die Wirkung ist über einige Stunden nachweisbar. Anticholinergika zeigen keinen antiinflammatorischen Effekt und schützen damit nicht vor der asthmatischen Spätreaktion. Als milde Nebenwirkung bei hoher Dosierung wird Tachykardie und Mundtrockenheit beschrieben, hingegen führen sie nicht zur Einschränkung der mukoziliären Clearance.

Glukokortikoide

Die Glukokortikoide bilden die wichtigste und eine etablierte Grundlage für wirksame Entzündungshemmung beim Asthma bronchiale. Sie verbessern Symptome und Beschwerden, optimieren Lungenfunktionsparameter, vermindern die Anzahl akuter Exazerbationen, beruhigen die Atemwegsentzündung und reduzieren die bronchiale Hyperreaktivität. Die Wirksamkeit der Steroide wird durch ihren mehrstufigen antiinflammatorischen Ansatz im pathogenetisch bedeutsamen Entzündungsprozess gut erklärt. Entsprechend dokumentiert sind vielfältige Verbesserungen entzündlicher Marker nach Therapie mit Glukokortikoiden. Der frühzeitige Einsatz von Steroiden scheint möglicherweise chronischen evtl. irreversiblen Gewebeumbau und vernarbende Prozesse der Bronchialwand zu verhindern und damit die Langzeitprognose des Asthma bronchiale zu verbessern. Die entzündungshemmende Wirkung ist an den Einsatz von Steroiden gebunden. Glukokortikoide sind damit ein ideales Therapeutikum, sie heilen jedoch die zugrunde liegende Disposition nicht. Entsprechend kommt es nach Absetzen der Steroide sehr häufig zum Asthmarezidiv. Ziel aktueller Therapieempfehlungen ist damit die optimale Entzündungssuppression mit einem Dosisminimum an Medikation. Die Verfügbarkeit inhalativer und damit topisch applizierbarer Steroide (als Aerosol mit Vorschaltkammer oder Trockenpräparat) ermöglicht die Realisierung dieser Zielsetzung in der großen Mehrheit auch hartnäckiger und chronischer Asthmatiker. Die systemische Therapie mit Steroiden ist heute kaum noch notwendig, sie ist gelegentlich indiziert zur Therapieeinleitung und in der akuten Asthmaexazerbation.
Die lokale Nebenwirkung mit Mundsoor ist bei geregelter Mundhygiene nach Steroidinhalation mit Vorschaltkammern vermeidbar. Die seltene Heiserkeit als Folge einer reversiblen Steroidmyopathie der Larynxmuskulatur ist dosisabhängig und wird durch die Inhalationstechnik nicht beeinflusst. Systemische Nebenwirkungen sind dosisabhängig und bei gebräuchlichen Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide (um 200–400 μg/Tag) auch bei Langzeittherapie über Monate bis Jahre bei Kindern ab 3 Jahren sehr selten. Die gelegentlich beobachtete Wachstumsretardierung bei hohen Tagesdosen scheint nach topischen Steroiden in üblicher Dosierung nicht zu einem relevanten Endlängenverlust bei Wachstumsabschluss zu führen. Bei allen Asthmakindern mit Therapie durch topische Steroide ist jedoch das sorgfältige Monitoring des Körperwachstums notwendig. Nebenwirkungen wie Glaukom, Diabetes mellitus und Katarakt sind bei inhalativem Einsatz im Kindesalter eine absolute Rarität. Während viraler Infekte der Atemwege darf die Therapie mit topischen Steroiden ohne Gefahr der nachteiligen Immunsuppression fortgeführt werden. Einen Vorteil in der Behandlung bringen die sog. Kombinationspräparate, welche neben einem Glukokortikoid auch einen lang wirksamen Bronchodilatator enthalten.

Nichtsteroidale Entzündungshemmung

  • Dinatriumchromoglykat (DNCG) ist ein prophylaktisches, inhalativ appliziertes Medikament, das die Degranulierung von Mastzellen verhindert. Der antiinflammatorische Effekt lässt sich durch Verminderung eosinophiler Entzündung der Bronchialwand zum Teil dokumentieren, ist jedoch schwach. Ein hemmender Einfluss auf zellulären Elektrolyttransport, auf neuronale Reflexmechanismen und auf Neuropeptide begründet zusätzlich den prophylaktischen Einsatz dieser Substanz beim allergischen Asthma und bei anstrengungsinduzierten Beschwerden sowie die beobachtete leichte Senkung der bronchialen Hyperreaktivität nach Langzeittherapie über Wochen. Dieses Medikament hat somit seine Indikation in der Entzündungsprävention, es verliert seinen Stellenwert bei etablierter bronchialer Entzündung und spielt somit in der Therapie des Asthmas eine untergeordnete Rolle. Die Therapie erfolgt inhalativ als Dosieraerosol mit Vorschaltkammer oder als Trockenpräparat.
  • Nedocromil zeigt eine vergleichbare, wahrscheinlich stärkere Wirkung als DNCG trotz unterschiedlicher chemischer Struktur. Der klinische antiasthmatische Einsatz hat sich im Kindesalter noch ungenügend definiert und etabliert. Beobachtet wird ein günstiger Einfluss auf die postinfektiös verstärkte bronchiale Hyperreaktivität mit Hustenbeschwerden. Verfügbar ist diese Substanz mit geringem Nebenwirkungspotenzial als Dosieraerosol für topischen, d. h. inhalativen Einsatz.
  • Leukotrienantagonisten wie Antileukotriene, Leukotriensyntheseblocker und Leukotrienrezeptorblocker sind wirksame antiinflammatorische Medikamente. Als orale Therapeutika ist ihre Anwendung einfach und auf 1 Dosis täglich beschränkt. Vorliegende Studien belegen ihre Effektivität im reduzierten Bedarf an Bronchodilatatoren, in verbesserter bronchialer Hyperreaktivität und in stabilisiertem anstrengungsinduzierten Asthma bronchiale. Der exakte Stellenwert von Leukotrienantagonisten im Behandlungskonzept für Kinder ist noch offen, postuliert wird ein günstiger Effekt beim Anstrengungsasthma, bei leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale, bei frühkindlichem Asthma sowie eine steroidsparende Wirkung bei sämtlichen Asthmaformen und eine gute Wirkung auf eine gleichzeitig bestehende Rhinitis allergica. Als gelegentliche Nebenwirkung sind Kopfschmerzen und Durchfall, seltener Albträume erwähnenswert.
In seltenen Spezialfällen und damit als experimentelle Asthmatherapie im Kindesalter werden antiinflammatorische oder immunmodulatorisch wirkende Substanzen wie Methotrexat, Ciclosporin A, Gold, systemische Immunglobuline und entzündungshemmende Makrolide eingesetzt. Bei schwerem allergischem Asthma mit hohem Therapiebedarf hat sich in den letzten Jahren die subkutan applizierte Therapie mit Anti-IgE-Antikörpern etabliert.

Theophyllin

Theophyllin ist ein zunehmend selten eingesetztes antiasthmatisches Therapeutikum mit Phosphodiesterasehemmung und konsekutiver Bronchodilatation sowie leichter Entzündungshemmung dank verminderter Zytokinwirkung in diversen Entzündungszellen. Das systemisch (oral oder intravenös) verabreichte Medikament zeigt große intra- und interindividuelle Schwankungen der Plasmaspiegel, und die antiasthmatische Wirkung ist inkonstant mit dem Theophyllinspiegel korreliert. Der Metabolismus ist von zahlreichen Einflüssen wie Begleitmedikation, Tabakrauchen, Diät und Nahrungsaufnahme abhängig. Die enge therapeutische Breite und zahlreiche sowie häufig beobachtete Nebenwirkungen (vor allem gastrointestinale Beschwerden, Nausea, Kopfschmerzen und Schlafstörung) machen diese Substanzgruppe höchstens zum Reservemedikament in seltenen Indikationen.

Spezifische Immunotherapie

Immunmodulation durch Hyposensibilisierungsbehandlung kann erwogen werden bei vorwiegend saisonalem und mono- oder oligoallergischem Asthma bronchiale. Die Indikation muss individuell festgelegt werden und ist gegeben bei Verlust der Asthmakontrolle assoziiert mit Allergenexposition trotz ausgebauter Medikation sowie bei der Notwendigkeit einer Reduktion der Dauermedikation. Die Grundlagen sind dabei der Nachweis von spezifischem IgE des relevanten Allergens und eine unvermeidbare Allergenexposition. Wegen der Gefahr relevanter Nebenwirkungen muss das Asthma vor Beginn einer spezifischen Immunotherapie gut eingestellt und kontrolliert sein. Eine Immunotherapie bei instabilem Asthma kann nur bedingt und unter speziellen Sicherheitsmaßnahmen durchgeführt werden. Prophylaktische Sanierungsmaßnahmen und optimierte medikamentöse Therapie mit topisch applizierten Medikamenten (Steroide) sind therapeutisch auszuschöpfen vor allfälliger Hyposensibilisierung.

Komplementäre und supportive Maßnahmen

Komplementär zu schulmedizinischen Maßnahmen werden recht oft alternative Heilmethoden eingesetzt. In kontrollierten Studien ließ sich gelegentlich ein Nutzen bei Suggestion/Hypnose, Akupunktur und klassischer Homöopathie dokumentieren. Für andere alternativtherapeutische Maßnahmen wie Bioresonanz und Bachblütentherapie fehlt die nachgewiesene Wirkung.
Physiotherapie soll das Erlernen atemgymnastischer Techniken und die sporttherapeutische Rehabilitation erleichtern. Ziel ist die altersgerechte körperliche Leistungsfähigkeit mit adäquater psychosozialer Integration in Freizeitaktivitäten und in schulische Sportanlässe und damit ein individuelles Höchstmaß an Lebensqualität für Kind und Familie.

Akuter schwerer Asthmaanfall

Der akute Asthmaanfall kann Erstmanifestation eines Asthma bronchiale bedeuten oder Ausdruck einer Durchbruchsymptomatik eines oft ungenügend behandelten chronischen Asthmaleidens signalisieren. Sofortmaßnahme ist immer die Inhalation von Bronchodilatatoren in ausreichender, allenfalls wiederholter und kontinuierlicher Dosierung und Applikation. Das Therapieziel ist der suffiziente alveoläre Lufteintritt, der gelegentlich erst mit 4- bis 8-fach üblicher Dosierung und mit fassbaren Nebenwirkungen wie Tremor und Tachykardie erreicht wird.
Bei jeder Erstmanifestation und mehr als 4-stündlich notwendiger Inhalation mit Bronchodilatatoren ist ein Arzt unverzüglich zu konsultieren. Indikation zur Hospitalisation sind Atemnot mit Zyanose, Verhaltensänderung mit Unruhe und Angst, Sprechstörungen, Pulsus paradoxus, Peak-Flow-Werte unterhalb von 25 % des altersentsprechenden Normwertes und ungenügendes Ansprechen auf Bronchodilatatoren.
Die ärztlichen Sofortmaßnahmen umfassen hoch dosierte Inhalation von β2-Mimetika, Sauerstoffzusatz, Entzündungshemmung mit Glukokortikoiden (in der Regel oral oder intravenös, z. B. 2 mg Prednisolon/kg KG) und adäquate Lagerung sowie Beruhigung von Kind und Eltern.
Die intensivmedizinische Betreuung beinhaltet in der Regel intravenöse Salbutamol-Infusion statt früher gebräuchlicher Theophyllingabe. Selten notwendig wird die mechanische Ventilation, die meist in Relaxierung die adäquate Oxygenierung mit niederfrequenter Volumensteuerung sicherstellen soll. Zur Vermeidung des Barotraumas und eines Pneumothorax dient eine hyperkapnische Hypoventilation.
Antibiotika sind bei akutem Asthmaanfall selten indiziert, führen doch meist virale Infekte besonders der oberen Atemwege zur Exazerbation.
Die Bronchoobstruktion lässt sich auch bei schwerem Anfall meist innerhalb von 12–24 h deutlich verbessern. Die begleitende Hypoxämie normalisiert sich hingegen verzögert und verlangt ein entsprechendes Monitoring durch Messung der transkutanen O2-Sättigung.

Verlauf und Prognose

Das Asthma bronchiale ist eine gut therapierbare Krankheit mit meist guter Spätprognose. Prognostisch ungünstige Faktoren für eine Persistenz therapiepflichtiger Symptome und Episoden sind früher Krankheitsbeginn im Säuglings- und jungen Kleinkindalter, dokumentierte Atopie mit zusätzlicher nichtasthmatischer Präsentation, passives oder aktives Rauchen, schwere bronchiale Hyperreaktivität sowie pathologische, therapierefraktäre Lungenfunktionsparameter besonders in der Pubertät.
Auch eine früh einsetzende entzündungshemmende Therapie heilt das Asthma nicht, hingegen lassen sich offenbar irreversible Funktionsverluste durch rechtzeitige Asthmatherapie mit antiinflammatorischer Medikation günstig beeinflussen bzw. reduzieren. Bisherige Erfahrungen dämpfen den Optimismus, durch eine primäre Allergenkarenz bei atopisch veranlagten Individuen den Ausbruch allergischer Krankheiten mit Asthma bronchiale definitiv zu verhindern.
Bei vielen Kindern „beruhigt sich“ das Asthma bronchiale im Laufe des Wachstums. Langzeitkohortenstudien belegen jedoch die Persistenz der Asthmadisposition und die relativ hohe Rezidivrate asthmatischer Symptome im späteren Erwachsenenalter. Obschon mehr als 50 % der Asthmatiker in der Adoleszenz asymptomatisch werden, zeigen 30–50 % aller 7-jährigen Kinder mit klassischer Asthmasymptomatik als junge Erwachsene erneut persistierende asthmatische Beschwerden.
Leider ist es aktuell nicht möglich, die individuelle Prognose und das notwendige Betreuungskonzept im Einzelfall klar zu definieren.
Epidemiologische Langzeitbeobachtungen sind zudem abzuwarten, um das Asthma bronchiale bei Kindern als Risikofaktor für die chronisch-obstruktive Pneumopathie (COPD) des Erwachsenen im höheren Alter zu charakterisieren.
Die optimierte Lebensqualität wird zunehmend das Maß der adäquaten Asthmabetreuung. Gerade aus dieser Sicht gilt es, zwischen aufwendigen, belastenden und teuren Maßnahmen mit dem Potenzial von nachteiligen Nebenwirkungen einerseits und residuellen, nur mit hochsensitiven Methoden fassbaren Minibefunden in der Lungenfunktionsprüfung ohne klinische Relevanz für die Spätprognose andererseits sorgfältig abzuwägen.
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