Pädiatrie
Autoren
Markus Hufnagel, Roland Elling, Christoph Berger, Hans-Iko Huppertz und David Nadal

Atypische bakterielle Infektionen bei Kindern und Jugendlichen

In diesem Kapitel werden Infektionen beschrieben, die von atypischen Bakterien verursacht werden und primär systemische Erkrankungen hervorrufen. Der Begriff atypisch leitet sich einerseits von der Färbeeigenschaft in der Gram-Färbung ab, mit der sich atypische Bakterien nicht darstellen lassen, d. h. sie sind aufgrund einer fehlenden anfärbbaren Zellwand weder grampositiv noch gramnegativ. Andererseits gibt es atypische Bakterien, die nicht oder nur erschwert auf herkömmlichen Agarmedien anwachsen, weil atypische Bakterien oft obligat intrazelluläre Bakterien sind, d. h. sie benötigen zur Vermehrung die Zellmaschinerie oder Stoffwechselprodukte von Eukaryonten. Ein weiteres Charakteristikum atypischer Bakterien ist ihre Übertragung als Zoonose, hauptsächlich via Aerosole kontaminierter tierischer Ausscheidungen oder via Arthropoden (in erster Linie Zecken) als Vektoren. Mykoplasmen und Chlamydien als Sonderformen atypischer Erreger werden via Aerosole übertragen und verursachen primär respiratorische und nicht systemische Infektionen. Infektionen durch Chlamydien und Mykoplasmen werden deshalb nicht hier abgehandelt, ebenso nicht Infektionen durch Spirochaeten und Mykobakterien.
In diesem Kapitel werden Infektionen beschrieben, die von atypischen Bakterien verursacht werden und primär systemische Erkrankungen hervorrufen. Der Begriff atypisch leitet sich einerseits von der Färbeeigenschaft in der Gram-Färbung ab, mit der sich atypische Bakterien nicht darstellen lassen, d. h. sie sind aufgrund einer fehlenden anfärbbaren Zellwand weder grampositiv noch gramnegativ. Andererseits gibt es atypische Bakterien, die nicht oder nur erschwert auf herkömmlichen Agarmedien anwachsen, weil atypische Bakterien oft obligat intrazelluläre Bakterien sind, d. h. sie benötigen zur Vermehrung die Zellmaschinerie oder Stoffwechselprodukte von Eukaryonten. Ein weiteres Charakteristikum atypischer Bakterien ist ihre Übertragung als Zoonose, hauptsächlich via Aerosole kontaminierter tierischer Ausscheidungen oder via Arthropoden (in erster Linie Zecken) als Vektoren.
Mykoplasmen und Chlamydien als Sonderformen atypischer Erreger werden via Aerosole übertragen und verursachen primär respiratorische und nicht systemische Infektionen. Infektionen durch Chlamydien und Mykoplasmen werden deshalb in einem gesonderten Kapitel (Kap. „Atypische bakterielle respiratorische Infektionen bei Kindern und Jugendlichen“) abgehandelt, ebenso Infektionen durch Spirochäten und Mykobakterien in jeweils eigenen Kapiteln (Kap. „Atypische bakterielle Infektionen bei Kindern und Jugendlichen: Spirochäten“ und Kap. „Atypische bakterielle Infektionen bei Kindern und Jugendlichen: Mykobakteriosen“).

Tularämie

Roland Elling und Markus Hufnagel
Definition
Die Tularämie ist eine durch Francisella tularensis hervorgerufene akute Infektionskrankheit, die je nach Virulenz des Stammes und Eintrittspforte klinisch als vorwiegend lokal ulzerierende Krankheit, regionale Lymphadenopathie, respiratorische Erkrankung oder Sepsis mit typhoidem Verlauf auftritt.
Epidemiologie
Es gibt drei relevante Übertragungswege von F. tularensis: direkte Übertragung über infizierte Tiere, Vektorübertragung durch blutsaugende Arthropoden und eine Umweltübertragung über kontaminiertes Wasser (aquatischer Lebenszyklus der Erreger) oder kontaminierten Boden. Die Übertragung durch Tiere kann über den direkten Kontakt mit infizierten Tieren erfolgen (v. a. Hasen), Tierbisse (kleine Nagetiere, Katzen, Hunde) oder den Verzehr von mangelhaft gegartem Fleisch. Die Vektorübertragung erfolgt durch Mücken (Gattung Aedes) oder Zecken (Dermacentor reticulatus und Ixodes ricinus). Landwirtschaftliches Arbeiten oder Trinken kontaminierten Wassers können zur Umweltübertragung der Erreger führen und lokale Krankheitsausbrüche verursachen. Sie werden durch die hohe Umweltstabilität des Erregers begünstigt. Der Lebenszyklus und Übertragungsweg von F. tularensis variiert innerhalb Europas beträchtlich: Während die Übertragung in Deutschland vor allem durch Tierkontakt oder über Zecken erfolgt, sind Mückenstiche in Schweden und Finnland die wichtigste Infektionsquelle; in Norwegen, Bulgarien und Serbien wird kontaminiertes Wasser als wichtigstes Erregerreservoir angenommen. In Deutschland sind in den Jahren 2001–2017 durchschnittlich 18 Fälle/Jahr aufgetreten (3–52 Fälle/Jahr), wobei es in den letzten 10 Jahren zu einer kontinuierlichen Zunahme der Erkrankungshäufigkeit gekommen ist. In vielen Fällen bleibt der Infektionsweg okkult. F. tularensis ist unter dem Aspekt einer möglichen bioterroristischen Bedrohung von Bedeutung. Der direkte oder indirekte Nachweis von F. tularensis ist nach IfSG namentlich meldepflichtig.
Mikrobiologie und Pathogenese
F. tularensis ist ein fakultativ intrazelluläres, kokkoides, bipolar anfärbbares gramnegatives Stäbchen mit komplexen Wachstumsanforderungen. Es werden 4 Subspezies unterschieden, wobei die beiden Subspezies F. tularensis ssp. tularensis (Nordamerika) und F. tularensis ssp. holarctica (Europa, Asien, Nordamerika, Tasmanien) die größte klinische Bedeutung haben. Die beiden Subspezies ssp. mediasiatica (zentralasiatische Staaten) und ssp. novicida sind seltener. In Europa kommt nur F. tularensis ssp. holarctica vor, die im Vergleich zur Subspezies ssp. tularensis deutlich mildere klinische Verläufe zeigt.
Im Menschen ist der Erreger in der Lage eine Reihe von Zielzellen zu infizieren, wobei die Phagozytose durch Makrophagen, dendritische Zellen und Neutrophile eine Schlüsselrolle spielt. Die Bakterien haben die Fähigkeit, nach Phagozytose innerhalb weniger Minuten aus dem Phagosom zu entweichen und sich im Zyotosol zu vermehren, wodurch es zu einer Inflammasom-vermittelten Zerstörung infizierter Zellen kommt (Pyroptose). Der Erreger gelangt in die regionalen Lymphknoten und breitet sich dann lymphohämatogen aus. In infizierten Organen sieht man histologisch Granulome, die gelegentlich auch verkäsen können. Während der 2. Bis 3. Krankheitswoche werden spezifische IgM- und IgG-Antikörper gebildet, die über Jahrzehnte hinweg persistieren können.
Klinische Symptome und Verlauf
Typisch ist nach einer kurzen Inkubationszeit von 3–5 Tagen (Maximum 2 Wochen) ein plötzlicher Krankheitsbeginn mit hohem Fieber und schwerem Krankheitsgefühl, gefolgt von lokalen Symptomen. Je nach Eintrittspforte werden 6 klinische Erkrankungsformen unterschieden, wobei Überlappungen möglich sind (Tab. 1):
Tab. 1
Infektionsweg, relative Häufigkeit und klinische Charakteristika der verschiedenen Tularämie-Formen. Die Häufigkeiten sind für Deutschland angegeben. (Adaptiert nach Faber et al. 2018; Maurin und Gyuranecz 2016)
Klinische Präsentation
Infektionsweg
Häufigkeit (%)
Charakteristika
Ulzeroglanduläre Tularämie
Offene Hautstellen, Tierbisse, Arthropoden
18
• Schmerzhafte Ulzeration (mm bis wenige cm) an Eintrittspforte,
• regionale Lymphadenitis
Glanduläre Tularämie
Offene Hautstellen, Tierbisse, Arthropoden
32
Isolierte Lymphadenitis ohne Ulkus
Oropharyngeale Tularämie
Oral über kontaminierte Lebensmittel oder Wasser
7
• Chronische Pharyngitis,
• ausgeprägte zervikale oder submandibuläre Lymphadenitis (meist einseitig)
Okuloglanduläre Tularämie
Augen (in der Regel Schmierinfektion)
1
• Schmerzhafte Konjunktivitis, Lichtempfindlichkeit,
• meist einseitig
Pulmonale Tularämie
Inhalation von Aerosolen oder nach hämatogener Streuung
11
Bronchopneumonie mit Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe
Typhöse Tularämie
Variabel
<5
• Schwere systemische Erkrankung,
• gastrointestinale Symptome,
• ZNS-Symptome wie Stupor, Verwirrtheit, Kopfschmerzen,
• vor allem bei Immundefizienz oder älteren Patienten sowie hoher Inokulationsdosis (Laborpersonal)
Sonstige Formen, Überschneidungen
Variabel
24
Variabel
Die Krankheit hinterlässt eine lebenslange Immunität. Rückfälle kommen bei inadäquater antibiotischer Behandlung vor. Eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist nicht beschrieben, eine Isolationspflicht von Erkrankten besteht deshalb nicht.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose kann direkt über Kultur, Antigen-Nachweis oder PCR sowie indirekt über Serologie gesichert werden. Serologische Tests besitzen eine hohe Spezifität (geringe Kreuzreaktivität mit z. B. Brucella), allerdings sind Antikörper erst in der 2. Woche nach Infektion nachweisbar und somit auf Grund der kurzen Inkubationszeit der Erkrankung für die akute Infektion häufig nicht hilfreich. Als beweisend für eine Infektion werden mindestens 4-fache Antikörper-Titer-Anstiege angesehen. Anti-Francisella-Antikörper der Klasse IgG und IgM können über Jahre nach einer Infektion persistieren, was den klinischen Nutzen der einmaligen Bestimmung weiter schmälert.
Die Kultivierung von F. francisella ist anspruchsvoll und sollte insbesondere aufgrund der Infektiösität (minimale inhalative Infektionsdosis im Menschen 10–50 Erreger) Speziallaboratorien vorbehalten bleiben. Insofern kommt dem PCR-Nachweis (RT-PCR) hinsichtlich Sensitivität, Spezifität, Sicherheit und Schnelligkeit der Diagnostik die höchste Bedeutung zu. Sie erlaubt auch die Subspezies-Differenzierung. Als Untersuchungsmaterial können je nach klinischer Präsentation Blut, Eiter, Abstrichmaterial aus Hautläsionen (nach Krustenentfernung), Lymphknotenbiopsate, Sputum, Konjunktivalabstriche oder Liquor verwendet werden.
Die Differenzialdiagnose der Tularämie ist breit und abhängig von der klinischen Subform der Tularämie. Für die glanduläre Tularämie beinhaltet sie alle infektiösen und nichtinfektiösen Ursachen der zervikalen Lymphadenopathie (Kap. „Krankheiten des Rachens und Halses bei Kindern und Jugendlichen“). Zur Differenzialdiagnose des typhösen Verlaufs zählen Salmonellose, Brucellose, Legionellose, Q-Fieber, disseminierte Mykobakteriosen, Pilzinfektionen, Rickettsiosen, Malaria und Endokarditis. Bei pulmonaler Verlaufsform ist an Legionella, Chlamydia pneumoniae und Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Tuberkulose, tiefe Mykosen und Q-Fieber zu denken.
Therapie
Als Mittel der 1. Wahl werden im Kindesalter Streptomycin (30 mg/kg KG/d in 2 ED, maximal 2 g) oder Gentamicin (7,5 mg/kg KG/d, 1–2 ED) empfohlen. Die minimale Therapiedauer beträgt 10 Tage. Alternativ werden bei einem Alter >8 Jahre Doxycyclin (Therapiedauer 3 Wochen) oder Ciprofloxacin (minimale Therapiedauer 2 Wochen) gegeben. Besonders bei verspätetem Therapiebeginn oder bei eitrigen Lymphadenitiden ist eine längere Therapie nötig, anderenfalls kann es zu Rezidiven kommen. Relevante Antibiotikaresistenzen aus klinischen Isolaten sind nicht beschrieben. Gegenüber Betalaktam-Antibiotika besitzt der Erreger eine natürliche Resistenz. Größere Abszesse sollten drainiert werden.
Prophylaxe
Zur Vermeidung einer Exposition ist in Endemiegebieten eine Prophylaxe gegen Zecken sinnvoll. Beruflich möglicherweise Exponierte (Jäger) sollten Handschuhe beim Enthäuten von Wildtieren tragen. Bislang sind keine wirksamen Impfstoffe verfügbar. Nach wahrscheinlicher Exposition ist die Gabe von Doxycyclin oder Ciprofloxacin p.o. für 2 Wochen empfohlen.
Prognose
Die Prognose hängt entscheidend von der klinischen Präsentationsform ab. Bei der in Deutschland häufigsten (ulzero)glandulären Form ist sie bei adäquater antibiotischer Therapie sehr gut.

Bartonella henselae: Katzenkratzkrankheit

Christoph Berger und David Nadal
Definition
Die Katzenkratzkrankheit (KKK) ist eine mit Katzenexposition assoziierte bakterielle, lokalisiert oder seltener mit Ausbreitung auf multiple Organsysteme verlaufende Infektionskrankheit.
Epidemiologie
Die Isolation von Bartonella henselae aus Blut von meist asymptomatischen Katzen von Patienten mit B.-henselae-Infektion weist auf die Rolle von Katzen als Reservoir für dieses Bakterium hin. Jüngere (<12 Monate) Katzen sind häufiger bakteriämisch als ältere. Übertragen wird B. henselae durch Biss- und Kratzverletzungen von Katzen, oder auch von Hunden. Auch Katzenflöhe scheinen eine Rolle bei der Übertragung zu spielen. Die Prävalenz von KKK beim Menschen hängt von der Dichte der Katzenpopulation, der Exposition mit Katzen, dem Alter der Katzen, dem Grad des Befalls der Katzen mit Flöhen, der geografischen Lage, der Jahreszeit und dem Klima ab. Die Seroprävalenz der Katzen für B. henselae ist in warmen und feuchten Regionen am höchsten (bis 55 %). In den USA rechnet man jährlich mit 3,7 KKK-Fällen/100.000 Einwohner. Kinder sind häufiger betroffen (9,3 KKK-Fälle/100.000 Kinder unter 10 Jahren).
Ätiologie
Die Ätiologie der 1931 erstmals beschriebenen KKK wurde 1983 durch den Nachweis von Bakterien in betroffenen Lymphknoten mittels Silberfärbung ermittelt. Die langsam wachsenden, schwer kultivierbaren gramnegativen Bakterien wurden 1991 fälschlich als Afipia felis identifiziert. Seit 1992 gilt Bartonella (anfänglich Rochalimea genannt) henselae als der Haupterreger der KKK.
Pathogenese
Die Pathogenese der KKK ist nicht vollständig geklärt und hängt vom Immunstatus des Wirts ab. Der Immunkompetente zeigt granulomatöse und eitrige Prozesse, der Immungeschwächte einen vasoproliferativen Prozess. B. henselae ist ein intrazelluläres Bakterium. Es dürfte ähnlich wie Salmonellen durch eine mittels Flagellen eingeleitete Endozytose in die Wirtszelle eindringen. Zu Beginn der Infektion entwickeln sich im befallenen Lymphknoten lymphoide Hyperplasie, arterioläre Proliferation, Erweiterung der Arteriolenwände und Hyperplasie der Retikulumzellen. Später bilden sich Granulome, manche mit zentraler Nekrose, randständigen Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen. Multiple Mikroabszesse reifen heran und verschmelzen zu größeren Abszessen. Granulome und Abszesse können nebeneinander bestehen. Bei Immunkompromittierten kann die Infektion zur bazillären Angiomatose oder Peliosis hepatis fortschreiten. Angiogene Zytokine produzierende Immuneffektorzellen scheinen dabei eine pathogenetische Rolle zu spielen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Symptome hängen vom Immunstatus des Patienten ab. Beim Immunkompetenten unterscheidet man zwischen:
  • typischer KKK und
  • atypischer KKK.
Bei der typischen KKK besteht überwiegend eine Anamnese mit Kratz- oder Bissverletzung durch eine Katze oder von Kontakt mit (meist jungen) Katzen. Meist entwickelt sich am Ort der Verletzung nach 3–10 Tagen eine rötlich-braune, wenige Tage bis 3 Wochen persistierende Papel. Nach 1–2 Wochen kommt es zum Anschwellen eines oder mehrerer regionärer Lymphknoten, die binnen 2–3 Wochen bis zu mehreren Zentimetern im Durchmesser anwachsen (Abb. 1). Nach weiteren 2–3 Wochen verkleinern sie sich. Rund 15 % der befallenen Lymphknoten abszedieren und entleeren sich. Fieber und Unwohlsein treten bei 30 % der Patienten auf. Die Krankheit dauert höchstens 2–4 Monate.
Die atypische KKK wird seltener beobachtet. Mit Verbesserung der Diagnostik ist der Anteil nachgewiesener atypischer KKK von 5 auf 25 % angestiegen. Die meisten Patienten entwickeln schwere systemische Symptome, wie über 2 Wochen anhaltendes Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit, Myalgien und Arthralgien. Nach Dissemination zeigen manche Patienten zudem eine Hepato- und/oder Splenomegalie, Hauteruptionen und Gewichtsverlust. Leber, Milz und Knochen können mit Abszessen befallen sein. Bei disseminierter KKK ist die periphere Lymphadenopathie nicht obligat.
Das okuloglanduläre Syndrom nach Parinaud – unilaterale Konjunktivitis mit ipsilateraler präaurikulärer Lymphadenopathie – kommt in etwa 5 % aller Fälle von KKK vor. Es entwickelt sich meist nach Kontakt mit Katzen und indirekter Inokulation von B. henselae in das Auge. Nach Wochen bis Monaten erfolgt die komplikationslose Heilung.
Neurologische Komplikationen der KKK können wenige Tage bis 2 Monate nach Beginn der Lymphadenitis in Form von Enzephalitis sowie von kranialer oder peripherer Neuritis auftreten. Sie werden bei älteren Kindern und Jugendlichen öfter beobachtet als bei jüngeren Kindern. Etwa 50 % dieser Patienten zeigen zerebrale Krämpfe. Neuroradiologische Abklärungen fallen meist normal aus. Im Liquor cerebrospinalis findet man nur in der Minderzahl der Fälle eine geringe Pleozytose und wenig erhöhtes Eiweiß. Die Heilung erfolgt nach einer bis mehreren Wochen, meist ohne Restfolgen.
Optikusneuritis und Retinitis – idiopathische sternförmige Retinopathie – werden seit Einführung der Serodiagnostik häufiger als Komplikation der KKK erkannt. Die Patienten präsentieren sich mehrere Wochen nach Beginn der Lymphadenitis mit schmerzlosem unilateralen Visusverlust. Das Sehvermögen erholt sich spontan innerhalb von Monaten komplett.
Seltenere Komplikationen der KKK sind Endokarditis, Fieber unklarer Genese, Erythema nodosum, nichtthrombozytopenische Purpura, Anämie, Pneumonie, Pleuritis, osteoartikuläre Infektionen und Glomerulonephritis.
Immunkompromittierte können eine kutane bazilläre Angiomatose entwickeln. Dabei handelt es sich um einzelne oder multiple stecknadelkopfgroße rot-livide Papeln, die zu Knötchen oder Tumoren anwachsen können. Sie gleichen Granulomen, Hämangiomen oder dem Kaposi-Sarkom. Histologisch finden sich proliferierende, mit plumpen Endothelzellen ausgekleidete Gefäße sowie Neutrophile mit Debris um eosinophile Aggregate. Die Silberfärbung zeigt Bazillen. Innere Organe können auch betroffen sein. Fieber, Schüttelfrost, Nachtschweiß und Gewichtsverlust dominieren dann die Symptomatik. Die Abgrenzung gegenüber Mykobakterien- und Pilzinfektionen oder Neoplasien ist schwierig. Kommt es zu zystischer Vasoproliferation in der Leber, spricht man von Peliosis hepatis. Die blutgefüllten Räume sind von B. henselae enthaltendem fibromyxoidem Stroma umgeben. Simultane kutane bazilläre Angiomatose muss nicht bestehen. Die Infektion mit B. henselae kann sich bei Immunkompromittierten ebenfalls als Fieber unklarer Ätiologie oder Endokarditis manifestieren.
In der Übersicht sind die beschriebenen Krankheitsbilder noch einmal zusammengefasst.
Durch Bartonella henselae verursachte Krankheitsbilder
1.
Immunkompetenter Wirt:
 
2.
Immunkompromittierter Wirt:
  • Bazilläre Angiomatose, Peliosis hepatis, rezidivierende Bakteriämie mit Fieber, Endokarditis
 
Diagnose und Differenzialdiagnose
Während die Diagnose der typischen KKK klinisch mit großer Sicherheit gestellt werden kann, sind bei atypischer KKK, insbesondere bei fehlender peripherer Lymphadenopathie, die Verdachtsmomente gering. Pathologische Veränderungen des Blutbildes oder des Liquor cerebrospinalis (bei neurologischen Komplikationen) werden nur in der Minderheit der Fälle beobachtet. Der Befall von inneren Organen und Knochen wird mit bildgebenden Verfahren erfasst. Gesichert wird die Diagnose durch den Nachweis spezifischer Antikörper (IgM in der Frühphase) gegen B. henselae. Obwohl je nach Methode Sensitivität und Spezifität variieren, erlaubt die Serodiagnostik oft den Verzicht auf invasive Diagnostik mit Biopsien.
Differenzialdiagnostisch müssen bei der typischen KKK Lymphadenopathien anderer infektiöser oder neoplastischer Genese in Betracht gezogen werden (Kap. „Krankheiten des Rachens und Halses bei Kindern und Jugendlichen“). Bei der atypischen KKK ist die Differenzierung gegenüber anderen systemischen bakteriellen oder viralen Infektionen notwendig. Blutkulturen können bei Verwendung korrekter Medien und Bebrütung zum Nachweis von B. henselae führen. Die Anzüchtung des Erregers kann eine bis mehrere Wochen dauern. Im befallenen Gewebe können die Bakterien mittels Silberfärbung oder Polymerasekettenreaktion nachgewiesen werden.
Therapie
Sowohl die typische wie auch die atypische KKK heilen meist spontan. Azithromycin (10 mg/kg KG am 1. Tag, 5 mg/kg KG am 2.–5. Tag) bedingt innerhalb 30 Tagen nach Therapiebeginn, jedoch nicht darüber hinaus, eine raschere Reduktion des Volumens befallener Lymphknoten. Eine Metaanalyse ergab keine Evidenz für den Einsatz von Antibiotika bei KKK. Eine antibiotische Therapie ist einzig bei Endokarditis und bei immunkompromittierten Patienten indiziert. Alle Bartonellen-Stämme sind in vitro hoch empfindlich auf eine ganze Reihe von intrazellulär wirksamen Antibiotika. Aminoglykoside wirken als einzige bakterizid, wobei Gentamicin am wirksamsten ist. Bei Immunkompromittierten haben sich Doxycyclin (in Kombination mit Gentamicin) und Makrolide über mindestens 2–3 Monate am besten bewährt.
Prognose
Trotz möglicherweise dramatischem Verlauf ist die Prognose aller Formen der KKK gut. Sie heilen bei fast allen Immunkompetenten ohne spezifische Therapie und bei Immunkompromittierten nach Antibiotikatherapie.

Andere Bartonellosen

Christoph Berger
Neben der Katzenkratzkrankheit (KKK) gibt es vor allem 2 weitere Bartonellosen, welche für die große Mehrheit der Infektionen bei Menschen verantwortlich sind. In Europa kommen neben der KKK nur durch B. quintana verursachte Infektionen vor (Tab. 2). Infektionen mit B. bacilliformis verursachen in Südamerika das Krankheitsbild des Oraya-Fiebers bzw. der Verruga peruana (Tab. 2). Allen gemeinsam ist die enge Assoziation zu und Infektion von Erythrozyten und Endothelien und die Korrelation des Schweregrades der Infektion mit dem Immunstatus. B. quintana und B. henselae können bei HIV-Infizierten, Obdachlosen oder Alkoholikern schwere Endokarditiden mit Zerstörung der Klappen verursachen. Bei HIV-Infizierten ist eine ZNS-Beteiligung mit B. henselae oder/und B. quintana bekannt. Die Therapie dieser Infektionen ist nicht einheitlich, sondern richtet sich nach der Manifestation und Lokalisation der Infektion und dem Immunstatus des Wirtes und beruht nicht auf großen Studien sondern einer kleinen Anzahl von Patienten.
Tab. 2
Epidemiologie und klinische Manifestationen humanpathogener Bartonellen (mod. nach Maurin et al. 1997; Prutsky et al. 2013; Angelakis und Raoult 2014)
 
B. bacilliformis
B. quintana
B. henselae
Reservoir
Mensch
Mensch
Katzen
Vorkommen
Peru, Ecuador, Kolumbien in 600–2800 m Höhe
Weltweit
Weltweit
Vektoren
Sandfliegen (Lutzomyia verrucarum)
Körperlaus (Pediculus humanus
Katzenflöhe (Ctenocephalides felis)
Hauptmanifestation
Morbus Carrión (Orayafieber und Verruga peruana)
Fünftagefieber, Grabenfieber (Trench fever)
Katzenkratzkrankheit (typisch und atypisch, Abschn. 2)
Bazilläre Angiomatose
+
+
Peliosis hepatis
+
Bakteriämie/Sepsis
+
+ (auch chronisch)
+
+ (auch ohne präexistierenden Klappenschaden: Obdachlose, Alkoholismus)
+ (präexistierender Klappenschaden)
Neurologische Manifestationen
+
+
Therapie
Oroya Fieber: Chloramphenicol
Verruga peruana: Rifampicin
Grabenfieber, Endokarditis: Gentamicin und Doxycyclin
Bazilläre Angiomatose: Doxycyclin oder Makrolide oder/+ Rifampicin
Abschn. 2

Coxiella burnetti: Q-Fieber

Markus Hufnagel und Roland Elling
Definition
Das Q-Fieber (Query fever) wird verursacht durch einen obligat intrazellulären Erreger (Coxiella burnetii), der beim Menschen meist subklinische Verläufe, gelegentlich auch eine akute, hoch fieberhafte, grippeähnliche und selten eine chronische Krankheit (meist eine „kulturnegative Endokarditis“) hervorruft. Der Erreger wird als potenzielles Bioterrorismus-Agens der Kategorie B (geringeres Gefährdungspotenzial) eingestuft.
Epidemiologie und Ätiologie
Das Q-Fieber ist eine weltweit (Ausnahme: Neuseeland, Antarktis) vorkommende Zoonose. Neben Haustieren, in erster Linie Rindern, Schafen und Ziegen, aber auch Hunden, können Nager, Fische, Vögel und Zecken – meist asymptomatisch – infiziert sein. Höchste Keimzahlen werden in Plazentagewebe von Säugetieren erreicht (bis 1012 Erreger/g). Die Übertragung auf den Menschen erfolgt hauptsächlich durch Inhalation kontagiösen Staubs, Ingestion nicht pasteurisierter Milch (Genuss von Rohmilch, Rohmilchkäse) und Zecken; selten durch direkten Tierkontakt, z. B. über eine Hautwunde. In Einzelfällen sind vertikale Übertragungen (transplazentar bzw. Muttermilch) beschrieben, die zu einem Abort, Totgeburt oder einer Frühgeburt führen können. Auch Übertragungen durch Geschlechtsverkehr, Bluttransfusion oder Knochenmarktransplantation sind publiziert. Eine Übertragung über Zecken ist beim Menschen nicht bedeutsam.
In Deutschland werden jährlich etwa 20–100 Fälle gemeldet, es treten regelmäßige lokale Kleinepidemien in ländlichen Gebieten oder an Randlagen von Städten auf. Die Inzidenz der Erkrankung ist in Deutschland im letzten Jahrzehnt angestiegen (0,4–0,5 Fälle auf 100.000 Bewohner in 2010). Serologisch lassen sich in Deutschland bei 7–30 % der Erwachsenen Antikörper gegen C. burnetii nachweisen. Erkrankungsfälle im Kindesalter sind selten, am ehesten sind beruflich exponierte Erwachsene betroffen.
Mikrobiologie
Coxiella burnetii ist ein pleomorphes, unbewegliches, gramnegatives Bakterium der γ-Untergruppe der Proteobakterien. Es besteht eine Verwandtschaft zu Legionellen und Francisella spp. C. burnetii zeigt einen Tropismus für Monozyten/Makrophagen und vermehrt sich obligat intrazellulär innerhalb von Phagolysosomen bei einem pH von 4,5. Serologisch, morphologisch und biochemisch ist eine Lipopolysaccharid-Phasenvariation nachweisbar. Phase-I- und Phase-II-Antigene korrelieren mit chronischer bzw. akuter Krankheit. Morphologisch lassen sich eine „small cell variant“ (nichtreplikative Form) und eine „large cell variant“ (replikative Form) unterscheiden. Die Endosporen-ähnliche Struktur der stationären, nichtreplikativen Form wird für die extreme Resistenz gegenüber physikalischen Umwelteinflüssen verantwortlich gemacht. Die Überlebensfähigkeit der trocknungsresistenten Dauerformen beträgt mehrere Jahre.
Pathogenese
Die Erreger werden inhaliert, vermehren sich in der Lunge und können dann hämatogen in verschiedene Organe streuen. Die Variabilität der klinischen Symptomatik lässt sich durch unterschiedliche Inokula, Erregervirulenz und Wirtseigenschaften (u. a. Lebensalter, Geschlecht, Immunstatus, Schwangerschaft) erklären. Die notwendige Infektionsdosis ist gering, sie wird mit 1–10 Organismen angegeben.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Mehrzahl der Infektionen – vor allem im Kindesalter – bleibt asymptomatisch. Die Inkubationszeit beträgt meist 2–3 (1–4) Wochen. Die Krankheit kann sich mit sehr wenigen Symptomen manifestieren, aber auch als akut beginnende, hoch fieberhafte „grippale Infektion“ mit schwerer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes, starken Kopfschmerzen (vor allem retrobulbär), Myalgien, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten. Ein Exanthem fehlt normalerweise, ist aber bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen zu finden. Eine Pneumonie ist die häufigste Organmanifestation (vor allem bei Erwachsenen oder Immunsupprimierten), gefolgt von Hepatitis und Meningoenzephalitis. Selten sind Perikarditis, Myokarditis, Lymphadenitis, Cholezystitis, Panzytopenie (als Ausdruck einer Knochenmark-Beteiligung) und Autoimmunphänomene wie Erythema nodosum oder hämolytische Anämie. Die akute Krankheit ist selbstlimitierend und dauert 1–2, selten bis zu 4 Wochen. Tödliche Verläufe sind sehr selten. Eine verlängerte Rekonvaleszenz ist häufig und kann – auch bei primär asymptomatisch infizierten Patienten – bis zu 1 Jahr betragen.
Vor allem bei Patienten mit einer Grunderkrankung – Malignome, chronische Niereninsuffizienz, Kortisontherapie – oder in der Schwangerschaft können die Erreger persistieren und noch nach Jahren zum chronischen Q-Fieber führen. Die französische Arbeitsgruppe um Didier Raoult vom Nationalen Referenzzentrum in Marseille lehnt den Begriff einer chronischen Infektion ab und bevorzugt – in Analogie zur Tuberkulose – den Begriff einer persistierenden fokalen Infektion. Zur Lokalisationsdiagnostik einer persistierenden Infektion hat sich im Erwachsenenalter die 18F-FDG-PET/CT-Untersuchung etabliert. Die zuvor stattgehabte Primärinfektion ist in der Regel asymptomatisch verlaufen oder aufgrund einer unspezifischen Klinik nicht als Q-Fieber-Primärinfektion diagnostiziert worden. Die häufigste Manifestation im Erwachsenenalter ist die Endokarditis, vor allem bei vorbestehendem Klappendefekt. Sie kann auch im Rahmen der Primärinfektion auftreten. Vegetationen sind nur gering ausgeprägt und daher sonografisch schwer nachweisbar. Das Leitsymptom sind subfebrile Temperaturen. Zweithäufigste – im Kindesalter vermutlich die häufigste Organmanifestation – ist eine chronische, evtl. multifokale Osteomyelitis (Fremdkörperprothese als Risikofaktor im Erwachsenenalter). Auch persistierende Lymphadenitiden sind beschrieben. Im Erwachsenenalter treten noch Gefäßinfektionen (von Aneurysmen und Gefäßprothesen) auf. Die Erkrankung hinterlässt eine lang andauernde (lebenslange?) Immunität.
Diagnose
Der anamnestische Hinweis auf Tierkontakte (vor allem mit schwangeren und neugeborenen Schafen, Ziegen und Kühen) ist wegweisend für die Diagnose. Bei Fieber ohne Fokus sollte eine Q-Fieber-Infektion differenzialdiagnostisch bedacht werden. Die Diagnose wird serologisch mittels IFT oder ELISA gesichert, die beide sowohl spezifische IgM- als auch IgG-Antikörper erfassen, aber erst ab der 2. bis 3. Krankheitswoche nachweisbar werden. Beweisend für eine Q-Fieber-Infektion ist ein 4-facher serologischer Titeranstieg. Die Immunfluoreszenz gilt als der Goldstandard:
  • IgM-Titer ≥50 oder IgG-Titer ≥200 gegen das Phase-II-Antigen sprechen für eine akute Infektion,
  • IgG-Titer ≥800 gegen das Phase-I-Antigen für eine chronische Infektion.
Die KBR ist zwar hoch spezifisch, aber wenig sensitiv, nur ein 4-facher Titeranstieg ist beweisend. Kreuzreaktionen mit Bartonellen, Brucellen, Ehrlichia spp., Legionellen und Leptospiren kommen vor.
In den ersten 2 Wochen der Infektion – bei noch negativer Serologie – hilft eine RT-PCR aus Serum oder Vollblut in der Diagnosestellung, nach der 4. Woche ist die PCR regelmäßig negativ. Aus Gewebe lässt sich der Erreger über Antigennachweis (direkter IFT) oder PCR nachweisen. Die Erregeranzüchtung auf Zellkulturen oder in Hühnerembryonen, neuerdings auch in zellfreien Medien, ist wegen der erforderlichen Sicherheitsvorkehrungen (Sicherheitsstufe 3) Speziallaboratorien vorbehalten.
Therapie
Eine antimikrobielle Therapie ist sowohl für die akute, wie die chronische Q-Fieber-Infektion indiziert. Asymptomatische Patienten mit serologischer Konstellation einer akuten Infektion müssen nicht behandelt werden.
Doxycyclin (Aufsättigungsdosis von 4 mg/kg KG, danach 2 mg/kg KG/Tag in 2 ED für 2 Wochen) gilt als Mittel der Wahl bei akutem Q-Fieber. Resistenzen gegen Doxycyclin (MHK ≥2 mg/l) sind in Einzelfällen beschrieben. Alternativ werden neuere Fluoroquinolone, vor allem bei ZNS-Befall, wegen der besseren Liquorgängigkeit empfohlen. Bei Kindern <8 Jahren werden Cotrimoxazol (4–20 mg/kg KG Trimethoprim/Tag in 2 ED) oder neuere Makrolide (vor allem Clarithromycin) eingesetzt, obwohl deren Effektivität geringer ist im Vergleich zu Doxycyclin. Bei Patienten mit Herzklappenfehlern (ohne Endokarditis) werden eine Therapiedauer von 1 Jahr und die Hinzunahme von Hydroxychloroquin empfohlen, um den pH in den Phagolysosomen anzuheben und die Antibiotikawirksamkeit zu erhöhen. Klinische und serologische Nachuntersuchungen erfolgen alle 3–6 Monate, um chronische Verläufe rechtzeitig zu erfassen.
Eine Q-Fieber-Endokarditis oder andere Organmanifestationen einer chronischen/persistierenden Q-Fieber-Infektion sollten wenigstens für 1,5 Jahre (bei nativer Herzklappen-Endokarditis) bzw. 2 Jahre (bei Kunstklappen-Endokarditis) – evtl. auch bis zu 3 Jahre – mit Doxycyclin unter Hinzunahme von Hydroxychloroquin unter Spiegelkontrollen (Doxycyclin: Ziel >5 mg/l und <10 mg/l; Hydroxychloroquin: Ziel 0,8–1,2 mg/l) behandelt werden. Unter einer Hydroxychloroquin-Langzeittherapie sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen notwendig, um eine Retinopathie rechtzeitig zu erfassen. Im Rahmen der mindestens 3-monatlichen Kontrolluntersuchungen gelten abfallende Titer (IgG-Titer gegen Phase-I-Antigen <400 bzw. negativ werdende IgA-Titer) als Hinweis für eine Heilung. Kontrollierte Studien für diese Therapieempfehlungen fehlen jedoch.
In der Schwangerschaft wird eine Therapie mit Cotrimoxazol (160/800 mg 2-mal/Tag) bis zur 32. SSW empfohlen. Postpartal erhalten Mütter, die eine serologische Konstellation einer chronischen/persistierenden Q-Fieber-Infektion aufweisen, eine mindestens 12-monatige Therapie mit Doxycyclin plus Hydroxychloroquin. Während der Schwangerschaft ist Doxycyclin kontraindiziert.
Ein operativer Klappenersatz ist nur bei hämodynamischen Problemen indiziert, da die Erreger häufig auch im Gewebe außerhalb der Klappe sitzen und somit chirurgisch nicht zu eliminieren sind. Eine operative Sanierung eines Gefäßaneurysmas oder eine Entfernung einer infizierten Gefäßprothese hingegen reduziert die erhöhte Mortalität und ist empfohlen.
Prophylaxe
Ein praktikabler, sicherer Schutz vor Übertragung durch Aerosole außerhalb von Laboren oder Krankenhäusern existiert nicht. Labore, die mit Kulturen von C. burnetii arbeiten, müssen Sicherheitsvorkehrungen der Stufe 3 befolgen. Bei Autopsien oder Entbindung von Patienten mit nachgewiesener Q-Fieber-Infektion sind FFP3-Masken zu tragen. Potenziell kontaminierte Oberflächen sollen mit speziellen Desinfektionsmitteln (z. B. quartäre Ammonium-haltige) abgewischt werden. Der Umgang mit potenziell infektiösen Tieren sollte gemieden werden, Milch nur nach Pasteurisation konsumiert werden. Eine Isolierung von Patienten ist nicht notwendig. Nach dem Infektionsschutzgesetz ist der Nachweis von C. burnetii durch Labore meldepflichtig. In Australien existiert ein gut wirksamer Formalin-inaktivierter Ganzkeim-Totimpfstoff, der bei beruflich exponierten Personen eingesetzt wird.

Rickettsiosen

Markus Hufnagel, Roland Elling und David Nadal
Definition
Rickettsiosen sind fast immer durch Arthropoden und nur selten aerogen oder durch Bluttransfusion übertragene bakterielle Krankheiten des Menschen.
Epidemiologie
Infektionen mit Rickettsien gehören zu den Zoonosen. Reservoir sind Nagetiere, Säugetiere, Reptilien, Beuteltiere und Vögel – für das epidemische Fleckfieber kann es auch der Mensch sein. Übertragen werden Rickettsiosen durch (1) Läuse (Überträger von Rickettsia prowazekii), (2) Milben (R. akari [und O. tsutsugamushi; Gattung wird nicht mehr zu den Rickettsien gezählt]), (3) Flöhe (R. typhi und R. felis) und in erster Linie (4) Zecken, welche die restlichen Rickettsien-Arten übertragen. Die Arthropoden scheiden die Bakterien mit Speichel oder Fäzes aus. Der Mensch spielt im natürlichen Zyklus der Rickettsien – außer für R. prowazekii – keine Rolle. Die geografische Verbreitung und das klinische Bild der einzelnen Erreger sind in Tab. 3 aufgelistet.
Tab. 3
Synopsis der Rickettsiosen und der früher den Rickettsiosen zugeordneten Krankheiten
Krankheit
Erreger
Vektoren
Verbreitung*
Übertragung
Reservoir
Inkubation
Symptome
Exanthem
Verlauf
I. Fleckfieber-Gruppe
1. „Rickettsiose“
R. aeschlimanii
Schildzecke
Mittelmeer, N-Afrika, Subsahara-Afrika,
S-Amerika (R. aeschlimannii-like)
Zeckenstich
Unbekannt
?
MFF
MFF
MFF
2. (Süd-) Afrikanisches Zeckenstichfieber
R. africae
Schildzecke
Subsahara-Afrika, N-, Zentral-Amerika, Karibik, Pazifik
Zeckenstich
Wiederkäuer
?
MFF; lokale Lymphadenopathie
MFF (100 % vesikuläres Exanthem; 50–100 % Eschar)
MFF (selten schwere Verläufe; nicht letal)
3. Rickettsien-Pocken
R. akari
Milbe
Balkan, Türkei, Afrika, Korea, Russland, N-Amerika
Milbenstich
Mäuse, Ratten, Hausmilben
?
Fieber, Lymphadenopathie
Bläschen: Stamm, Extremitäten, Gesicht
Meist leicht
4. Queensland-Zeckenstichfieber (Australisches Zeckenstichfieber)
R. australis
Schildzecke
Australien, Tasmanien
Zeckenstich
Kleine Beuteltiere
?
Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Lymphadenopathie
100 % makulopapulös, evtl. vesikulär: Stamm, Extremitäten, Gesicht
Meist leicht
5. Astrakhan-Fieber
R. conorii subsp. caspia
Schildzecke
Astrakhan, Kaspisches Meer, Kosovo, Subsahara-Afrika
Zeckenstich
Hunde, Zecke
?
MFF, eher keine Primärläsion
MFF
Meist leicht
6. Mittelmeerfleckfieber (MFF, Fièvre boutonneuse, Altwelt-Zeckenstichfieber)
R. conorii subsp. conorii
Schildzecke/Nagetiere
S-Europa, Afrika, Türkei, Schwarzes Meer,
Indien (Subtyp R. conorii subsp. indica)
Zeckenstich
Hunde, Nagetiere, Zecke
5–28 Tage
Fieber, Kopfschmerzen, nekrotische Primärläsion („tache noir“), Lymphadenitis, Enzephalitis
Makulopapulös (>90 %): Stamm, Extremitäten (inklusive Handflächen, Fußsohlen), Gesicht, Eschar (50–75 %)
Meist leicht, 5 % schwer mit Myokarditis, Nierenversagen, Pankreatitis, Meningoenzephalitis, Uveitis, 2 % letal
7. Israelisches Fleckfieber
R. conorii subsp. israelensis
Schildzecke
Israel, Portugal, Sizilien, N-Afrika
Zeckenstich
Hunde, Zecken
7–8 Tage
MFF, jedoch keine Primärläsion
MFF
Schwere Verläufe möglich
8. Kalifornisches Floh-Fleckfieber (Katzenfloh-Typhus)
R. felis
Floh
Europa, N-, S-Amerika, Afrika, Asien
Flohstich
Katzen, Nagetiere, Oppossum
?
Fieber, Kopfschmerzen
Makulopapulöses Exanthem
Meist leicht
9. Fernes Ostasiatisches Fleckfieber
R. heilongjiangensis
Schildzecke
O-Russland, N-China, O-Asien
Zeckenstich
Nagetiere
?
   
10. Aneruptives Zeckenstichfieber
R. helvetica
Schildzecke
N-, Zentral-Europa, N-Afrika, Asien
Zeckenstich
Nagetiere
1–2 Wochen
Fieber, Kopf-, Gliederschmerzen
Kein Eschar, kein Exanthem
Meist leicht, evtl. Endokarditis
11. „Flinders-Island“-Fleckfieber
R. honei
Schildzecke
Australien, Thailand
Zeckenstich
Nagetiere, Reptilien
?
Fieber
Erythem
Meist leicht
12. Japanisches Fleckfieber
R. japonica
Schildzecke
Japan, China
Zeckenstich
Nagetiere
?
Fieber, Kopfschmerzen, Exanthem
 
Meist leicht
13. Mittelmeerfleckfieber-ähnliche Rickettsiose
R. massiliae
Schildzecke
Zentral- S-Europa, Subsahara-Afrika, Argentinien
Zeckenstich
unbekannt
?
MFF
MFF
Meist leicht
R. monacensis
Schildzecke
Europa, N-Afrika
Zeckenstich
Reptilien
?
MFF
MFF
Meist leicht
14. Mongolisches Zeckenstichfieber
R. mongolotimonae
Zecke
Innere Mongolei
Zeckenstich
Vögel
?
Sibirisches Zeckenbissfieber
Sibirisches Zeckenbissfieber
Sibirisches Zeckenbissfieber
15. Amerikanisches Zeckenstichfieber („American boutonneuse fever“, Neuwelt-Zeckenstichfieber)
R. parkeri
Schildzecke
Amerika
Zeckenstich
Nagetiere
?
Fieber
Eschar
Meist leicht
16. „Tickborne“ Lymphadenopathie (TIBOLA) oder Dermacentor-„borne“ Nekrose und Exanthem mit Lymphadenopathie (DEBONEL)
R. raoultii
Schildzecke
Europa, Asien
Zeckenstich
Unbekannt
(1)–5–10–(15) Tage
Fieber, Gliederschmerzen, lokale Lymphknotenschwellung, lokalisierte Alopezie
Eschar an der Stichstelle, kein Exanthem
 
17. Rocky-Mountain-Fleckfieber
R. rickettsii
Schildzecke
Amerika
Zeckenstich
Wild lebende Nager, Hunde
6–8 Tage
Abrupt hohes Fieber, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Myalgie, Schüttelfrost
>90 % makulopapulös, im Verlauf petechial bis nekrotisch oder gangränös ab 3. Tag, von Extremitäten zu Stamm; selten Eschar
Ohne frühe Therapie schwere Verläufe möglich (in 15–30 % mit Blutungen, Ödeme, DIC, Nierenversagen; letal in 5–10 % – höher in S-Amerika)
18. Lymphangitis-assoziierte Rickettiose (LAR)
R. sibirica subsp. mongolotimonae
Schildzecke
S-Frankreich, Portugal, China, Afrika
Zeckenstich
Nagetiere
?
Fieber, Gliederschmerzen, lokale Lymphknotenschwellung
Exanthem in 75 %
Meist leicht (nicht letal)
19. Sibirisches Zeckenstichfieber (Nordasiatisches Zeckenstichfieber)
R. sibirica subsp. sibirica
Schildzecke
Sibirien, Mongolei, China
Zeckenstich
Wild lebende Nager
4–7 Tage
Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, ulzerierende Primärläsion
100 % makulopapulös: Stamm, Extremitäten, Gesicht
Meist leicht (schwere Verläufe möglich)
20. „Tickborne“ Lymphadenopathie (TIBOLA) oder Dermacentor-„borne“ Nekrose und Exanthem mit Lymphadenopathie (DEBONEL) oder „Scalp Eschar Neck“ Lymphadenopathie (SENLAT)
R. slovaca
Schildzecke
S-, O-Europa, Asien
Zeckenstich
Nagetiere
(1)–5–10–(15) Tage
Fieber, Gliederschmerzen, lokale Lymphknotenschwellung, lokalisierte Alopezie
Eschar an der Stichstelle, kein Exanthem
 
II. Typhus-Gruppe
1. Epidemischer Typhus (epidemisches (Laus-)Fleckfieber, klassisches Fleckfieber, M. Brill-Zinsser)
R. prowazekii
Kleiderlaus, Ektoparasiten von Fledermäusen, Zecken (?)
Zentral-Afrika, Asien, N-, Zentral-, S-Amerika; epidemisch, selten
Kot (Hautkontakt)
Mensch, Fledermaus
8–12 Tage
Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien, Enzephalitis, Pneumonie
50–90 %; makulös bis makulopapulös, selten petechial bis hämorrhagisch, von Stamm zu Extremitäten
Meist schwer, 30 % letal, Spätrezidive als leichte Verlaufsform möglich (M. Brill-Zinsser)
2. Endemischer Typhus oder Muriner Typhus (endemisches (Floh-)Fleckfieber)
R. typhi
Rattenfloh
Weltweit (vor allem Tropen, Subtropen); sporadisch
Kot (Hautkontakt)
Kleine Nagetiere, Katze
6–12 Tage
Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien
60 %; makulo(papulös), ab 5.–8. Tag, von Stamm zu Extremitäten
Meist leicht, <5 % letal
Früher als Rickettsiose klassifiziert
Japanisches Fleckfieber (Tsutsugamushi-Fieber, Milben-Fleckfieber, „Scrub typhus“)
Orientia tsutsugamushi
Milben(larven)
Pazifik, O-Asien, Indien, Australien
Kot (Hautkontakt)
Wilde Nagetiere
?
Wie epidemischer Typhus, lokale Läsion an Bissstelle, Lymphadenitis
Von Stamm zu Extremitäten
Schwere Fälle möglich (mit Enzephalitis, renaler Beteiligung)
In Europa vorkommende Rickettsiosen sind fett markiert; MFF Mittelmeerfleckfieber
Ätiologie
Rickettsien sind obligat intrazelluläre Bakterien. Bisher wurden >20 Serotypen von Rickettsien beim Menschen isoliert (Tab. 3). Regelmäßig werden neue Rickettsien-Arten entdeckt. Das durch Coxiella burnetii verursachte Q-Fieber, durch Bartonella quintana bedingte Grabenfieber und durch Orientia tsutsugamushi induzierte japanische Fleckfieber werden nicht mehr den Rickettsiosen zugeordnet. Genetische Verwandtschaftsgrade bestehen zu den mikrobiologischen Gattungen Ehrlichia und Anaplasma.
Pathogenese
Im Wirt vermehren sich die Rickettsien intrazellulär, vorwiegend in den Endothelzellen der Gefäße. Dabei gehen die Endothelzellen zugrunde. Die Erreger gelangen schubweise in die Blutbahn.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Krankheitsbilder der verschiedenen Rickettsiosen sind in Tab. 3 zusammengefasst. Das typische klinische Bild besteht 4–10 Tage nach der Ansteckung in einem grippeähnlichen Krankheitsbild mit hohem Fieber (39,5–40 °C), Kopfschmerzen, Gliederschmerzen und Exanthem. Das Exanthem kann charakteristischerweise Handinnenflächen und Fußsohlen mitbetreffen. An der Stichstelle des Überträgers (Zecken) können ein kleines Ulkus mit schwarzer Kruste („tache noir“) und eine reaktive regionale Lymphknotenschwellung entstehen. Fällt das nekrotische Gewebe ab, wird es als Eschar bezeichnet. Die Infektionskrankheit verläuft in der Regel leicht und dauert rund 2–3 Wochen. Schwere Verläufe mit Komplikationen wie Pneumonie, Meningitis, Sepsis und Myokarditis sind insgesamt selten, können jedoch bei einzelnen Rickettsiosen in bis zu 30 % der Fälle auftreten.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Serologische Untersuchungen sind die einfachste Methode zur Sicherung der aufgrund von Anamnese und Klinik gestellten Verdachtsdiagnose. Antikörperteste werden ab der 2. Krankheitswoche positiv. Der Weil-Felix-Test war der erste serologische Test. Er beruht auf serologischen Kreuzreaktionen mit 3 Proteus-Bakterienspezies. Da Sensitivität und Spezifität des Tests ungenügend sind, wurde er zugunsten von Mikroimmunfluoreszenz(IFT)- oder Enzymimmunadsorbtions(ELISA)-Tests verlassen. Der IFT hat die beste Sensitivität (>97 %) und Spezifität (>99 %). Kreuzreaktionen innerhalb der Fleckfiebergruppe können durch spezifische Absorptionen vor der Testung reduziert werden. Serologien werden von Speziallaboratorien angeboten, die auch über die Grenzen dieser Diagnostik Auskunft geben können.
Die 2. Nachweismethode ist der Direktnachweis in Hautbiopsien (auch Hautabstriche von Eschars) oder peripheren Leukozyten (EDTA- oder Zitrat-Blut; geringere Sensitivität) mittels Polymerase-Kettenreaktion (bevorzugt als quantitative PCR-Methode) oder Spezialkultur (mit nachfolgender Immunfluoreszenz). Eine vorherige Absprache mit dem Speziallabor ist zu empfehlen.
Die Differenzialdiagnosen sind breit: Sepsis, bakterielle Meningitis, Malaria, (Salmonellen-)Typhus, Leptospirose, Tularämie, Pest, Milzbrand, kutane Leishmaniose und exanthematische Infektionskrankheiten, unter anderem EBV, Masern, Scharlach, Chikungunya, Dengue-Fieber, wie auch das Kawasaki-Syndrom und die systemische Form einer juvenilen idiopathischen Arthritis.
Therapie
Die Therapie der Wahl für alle Rickettsien-Infektionen bei Kindern über 8 Jahren sind Tetrazykline (40 mg/kg KG/Tag in 4 ED) oder Doxycyclin (4 mg/kg KG Aufsättigungsdosis [max. 200 mg/d], danach 2 mg/kg KG/Tag in 2 ED) für 7–10–(14) Tage. Bei jüngeren Kindern werden neuere Makrolide wie Clarithromycin (15 mg/kg KG/Tag in 2 ED) empfohlen. Eine Alternative bietet Ciprofloxacin (15 mg/kg KG/Tag in 2 ED). Therapieversagen von Fluorquinolonen bei R. conorii-Infektionen mit letalen Ausgängen sind beschrieben. Bei schweren Verläufen kommt deshalb auch bei jüngeren Kindern (<8 Jahre) Doxycyclin – als wirksamstes Medikament – zum Einsatz. Für die Prognose entscheidend ist bei schweren Verläufen ein frühzeitiger Therapiebeginn.
Prophylaxe
Impfungen gibt es keine. Deshalb muss der Kontakt mit Arthropoden durch schützende Kleidung und Benutzung von Repellentien bzw. Entlausung vermieden werden.

Brucellose

Hans-Iko Huppertz und Markus Hufnagel
Definition
Die Brucellose ist eine Anthropozoonose mit zunächst lokaler Erregervermehrung im lymphatischen Gewebe des Darms, gefolgt von hämatogener Dissemination vorwiegend in Organe des retikuloendothelialen Systems (RES). Grundsätzlich kann jedes Organ infiziert werden, auch subklinische Verläufe kommen vor.
Epidemiologie
Brucella melitensis kommt weltweit vor, mit endemischen Herden. im Mittelmeerraum, im mittleren Osten, Ostafrika, Asien, Mittel- und Südamerika. Brucellen verursachen eine lebenslange, chronische Infektion bei Haus- und Wildtieren. Die Übertragung auf den Menschen geschieht meist durch Ingestion von nicht pasteurisierter Milch oder von Milchprodukten. Berufsbedingt treten Brucella-Infektionen nach direktem Kontakt mit Tierkadavern, tierischem Blut, Urin oder erregerhaltigen Aerosolen auf. In Deutschland werden jährlich zwischen 19 und 37 Fälle gemeldet, die meisten sind Folge einer Einschleppung aus dem Mittelmeerraum oder Südamerika oder durch mitgebrachte Lebensmittel. Kinder sind nur selten betroffen.
Mikrobiologie
Brucellen sind gramnegative, sporenlose, unbewegliche kokkoide Bakterien. Nach genetischen Untersuchungen gibt es eine Spezies und verschiedene Subspezies, die man nach dem jeweils bevorzugten Wirt sowie nach Antigen- , Kultur- und Stoffwechseleigenschaften unterscheiden kann („Nomenspezies“). Medizinisch wichtig sind B. abortus (7 Biotypen; Rind, Kamel: Morbus Bang), B. melitensis (3 Biotypen; Ziegen, Schafe; Maltafieber, Mittelmeerfieber), B. suis (5 Biotypen; Schweine, Rentiere; Infektionen bei Metzgern) und B. canis (1 Biotyp; Hunde; selten beim Menschen).
Pathogenese
Nach Infektion über den Gastrointestinaltrakt, kleine Hautabrasionen, den Respirationstrakt oder über die Konjunktiven vermehren sich Brucellen zunächst lokal in den regionalen Lymphknoten. Es folgt dann eine hämatogene Dissemination vor allem in Organe des RES. Die Erreger werden von Granulozyten und Makrophagen phagozytiert, können intrazellulär überleben, sich vermehren und auch Hämophagozytose induzieren. Die zelluläre Immunität ist der wichtigste Abwehrmechanismus für die Überwindung der Infektion.
Klinische Symptome und Verlauf
Nach einer Inkubationszeit von 2–8 Wochen treten akut (in 50 % der Fälle) oder schleichend Fieber, Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit, Rückenschmerzen, Schweißausbrüche, Arthralgien und Gewichtsverlust auf. Fieber kann als septische Kontinua, intermittierend oder remittierend auftreten. Im Labor finden sich unspezifische Zeichen wie Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Panzytopenie, geringgradige BSG-Erhöhung, oft Transaminasen-Erhöhung. Bis zu ein Drittel aller Patienten weist eine generalisierte Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie auf.
Eine Organbeteiligung findet sich mit wechselnder Häufigkeit und kann einzige Manifestation der Brucellose sein: Osteomyelitis, Arthritis mit Spondylitis und paraspinalem Abszess (20–60 %); Bronchitis, Pneumonie, Lungenabszess (<25 %); Meningitis, Enzephalitis, periphere Neuropathie, Psychose, intrazerebraler/epiduraler Abszess (<5 %); Endokarditis (<2 %); verschiedene Exantheme (5 %); Epididymitis, Orchitis, Glomerulonephritis. In der Schwangerschaft kommen vermehrt Fehlgeburt und intrauteriner Fruchttod vor.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Dem Labor sollte die Verdachtsdiagnose mitgeteilt werden. Der kulturelle Nachweis von B. melitensis (Dauer: bis zu 28 Tage) aus Blut, Knochenmark oder Biopsaten beweist die Infektion, ist aber besonders nach längerem Verlauf oft negativ. Wegen der niedrigen Erregerkonzentration sind auch RT-PCR-gestützte Nachweise gelegentlich falsch-negativ. Deshalb werden auch serologische Verfahren eingesetzt, die allerdings nicht selten falsch-positiv (frühere überwundene Infektion) oder falsch-negativ sein können. Initial werden spezifische Antikörper der Klasse IgM gebildet, nach 1–2 Wochen können auch brucellaspezifische Antikörper der Klasse IgG nachgewiesen werden. Der ELISA-Test ist derzeit das sensitivste und spezifischste Verfahren zur serologischen Diagnose einer Brucellose. Ein Abfall der Antikörper nach Monaten spricht für Überwindung der Infektion. Ein erneuter Anstieg der IgG-Titer signalisiert einen Rückfall. Häufig muss die Diagnose aus einer Kombination von (Reise-)Anamnese, klinischen Befunden und serologischen Daten gestellt werden. Hilfestellung bieten das Nationale Referenzlabor am Friedrich Loeffler-Institut in Jena (http://www.fli.bund.de) und das Nationale Referenzzentrum in München (InstitutfuerMikrobiologie@bundeswehr.org).
Therapie
Die antibiotische Monotherapie begünstigt Rückfälle (bis zu 40 %) und die Therapie sollte über wenigstens 6 Wochen hinweg durchgeführt werden.
Jugendliche und Kinder ab dem 9. Lebensjahr erhalten Doxycyclin (4 mg/kg KG/Tag p.o. in 2 ED, maximal 2-mal 100 mg) für 6 Wochen plus Rifampicin (600–900 mg als Einzeldosis) oder Doxycyclin plus Gentamicin (5 mg/kg KG/Tag i. v. in 1 ED) für die ersten 10 Tage. Alternativ wird auch Streptomycin empfohlen (30 mg/kg/Tag i.m. maximal 1 g/Tag für bis zu 3 Wochen). In Metaanalysen von Studien im Erwachsenenalter war die Kombination aus Doxycyclin plus Aminoglykosid der Kombination von Doxycyclin plus Rifampicin überlegen (besserer Effekt, geringere Relaps-Rate, geringere Nebenwirkungen). Kinder bis 8 Jahre werden statt mit Doxycyclin mit Cotrimoxazol (10 mg/kg KG TMP-Anteil p.o. in 2 ED) plus Rifampicin (20 mg/kg/Tag in 1 Dosis) oder Gentamicin (5 mg/kg KG/Tag i. v. in 1 ED für 5–7 Tage) behandelt. Bei schwerem Krankheitsverlauf oder Komplikationen (Meningitis, Endokarditis) können liquorgängiges Ceftriaxon oder Cotrimoxazol mit Doxycyclin und Rifampicin (20 mg/kg, maximal 900 mg) kombiniert über bis zu 6–9 Monate gegeben werden.
Prophylaxe
Patienten müssen nicht isoliert werden, Mensch-zu-Mensch-Übertragungen sind absolute Einzelfälle. Die wichtigste Maßnahme ist die Kontrolle der Infektion bei Haustieren. Es sollte ausschließlich pasteurisierte Milch zum Verzehr kommen. Beruflich Exponierte sollten sich durch Handschuhe und andere geeignete Maßnahmen schützen. Eine Impfung steht für den Menschen nicht zur Verfügung. Der Erregernachweis ist durch Labore meldepflichtig.
Prognose
Ohne antibiotische Therapie liegt die Letalität bei rund 2 %.
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