Pädiatrie
Autoren
Simone Kathemann

Cholestase bei Kindern und Jugendlichen

Eine Cholestase ist definiert als Störung der Bildung und Exkretion von Galle und Gallebestandteilen. Durch Akkumulation von Bilirubin oder Gallensäuren kommt es zu Ikterus oder Juckreiz. Mögliche Ursachen einer Cholestase sind eine Obstruktion der Gallenwege, eine Störung der hepatobiliären Galleexkretion oder eine Schädigung des Leberparenchyms. Die Abklärung der neonatalen Cholestase ist ein Notfall. Häufigste Ursache ist die Gallengangatresie; weitere häufige Ursachen sind die CMV-Infektion, eine progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC), der α1-Antitrypsin-Mangel, die Mukoviszidose oder das Alagille-Syndrom. Bei älteren zuvor gesunden Kindern sollte bei unklarer Cholestase zunächst der sonografische Ausschluss einer akuten Steinobstruktion erfolgen. Wichtige Ursachen einer Cholestase bei älteren Kindern sind die Autoimmunhepatitis oder der Morbus Wilson. Sie sollten frühzeitig erkannt und therapiert werden. Ein akutes Leberversagen und eine chronische Leberinsuffizienz führen ebenfalls zu einer Cholestase. Die Therapie der Cholestase erfolgt falls möglich kausal. Ist dies nicht oder nur unzureichend möglich, muss auf eine ausreichende Versorgung mit fettlöslichen Vitaminen geachtet werden. Bei chronischer Cholestase kann eine Nahrungssupplementierung mit MCT-Fetten sinnvoll sein. Juckreiz führt zu einer signifikanten Einschränkung der Lebensqualität; die konsequente Behandlung hat höchste Priorität.
Definition und Pathogenese
Die Cholestase ist definiert als Störung der Bildung und Exkretion von Galle und Gallebestandteilen. Durch Akkumulation von Bilirubin oder Gallensäuren kommt es zu Ikterus oder Juckreiz. Ikterus ist die Gelbfärbung der Skleren, Haut und Schleimhäute und somit ein Symptom bei Hyperbilirubinämie. In der sinusoidalen basolateralen Membran der Hepatozyten sind multiple Rezeptoren und Transporter lokalisiert, über die die Aufnahme verschiedener Substanzen wie Bilirubin, Gallensäuren und Fettsäuren in den Hepatozyten ermöglicht wird. Am komplexen transzellulären Transport und Metabolismus sind zytoplasmatische Bestandteile (Proteine, Organellen, Vesikel, Membranen etc.) beteiligt. Die Ausschleusung von Gallebestandteilen in die Gallenkanalikuli erfolgt ebenfalls über verschiedene membrangebundene Transporter, die unter physiologischen Bedingungen wesentlich den Gallefluss bestimmen. Während des Galletransports über die Gallekanalikuli durch die größeren Gallenwege in den Darm wird die Zusammensetzung der Galle durch Sekretion von Wasser und Elektrolyten und Reabsorption von Bestandteilen über die Gallengangsepithelien modifiziert.
Bei Neugeborenen sind einige hepatische Transportmechanismen noch unreif. Deshalb reagieren Neugeborene und noch stärker Frühgeborene mit einer Cholestase auf Leberaffektionen (z. B. infektiöse Hepatitis, α1-Antitrypsin-Mangel, parenterale Ernährung), die bei älteren Kindern und Erwachsenen zu einer Hepatopathie ohne wesentliche Cholestase führen. Die physiologische Cholestase des Neugeborenen bezeichnet die höhere Gallensäurenkonzentration im Serum bei Früh- und Neugeborenen als beim älteren Säugling und ist wahrscheinlich durch die Unreife des für die Gallensäureaufnahme in den Hepatozyten wesentlichen natriumabhängigen Transporters bedingt.
Die angeborenen Störungen des Bilirubinmetabolismus und -transports (Tab. 1), bei denen die übrigen Leberwerte normal sind, werden nicht zu den cholestatischen Erkrankungen gezählt.
Tab. 1
Angeborene Störungen des Bilirubinmetabolismus und -transport
Erkrankung
Diagnostik
Therapie
Neugeborenenikterus
Kap. „Icterus neonatorum und Hyperbilirubinämie“
 
(Gilbert Syndrom)
Bilirubin-Erhöhung vor allem im Nüchternzustand
Bilirubin 2–5 mg/dl (34–86 μmol/l)
Genetik (Mutation im UGT1A1-Gen)
Phenobarbital bei störendem Ikterus
(partieller UDPGT-Mangel)
Bilirubin 5–20 mg/dl (86–340 μmol/l)
Bilirubin-Abfall >30 % mit Phenobarbital
Genetik (Mutation im UGT1A1-Gen)
Phenobarbital 5–10 mg/kg KG/Tag
bei Exazerbationen Fototherapie, Austauschtransfusion
Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1
(kompletter UDPGT-Mangel)
Bilirubin 15– > 45 mg/dl (250– >750 μmol/l)
kein Bilirubin-Abfall unter Phenobarbital
Genetik (Mutation im UGT1A1-Gen)
Fototherapie
Austauschtransfusionen
Direkte Hyperbilirubinämie
Bilirubin 2–20 mg/dl (34–340 μmol/l)
Urin-Koproporphyrin-III/I-Ratio erhöht
Genetik (Mutation im ABCC2-Gen)
Keine Behandlung nötig
Bilirubin 2–5 mg/dl (34–86 μmol/l)
Urinkoproporphyrin gesamt erhöht
Keine Behandlung nötig
UDPGT Uridindiphosphatglukuronyltransferase
Ätiologie
Mögliche Ursachen einer Cholestase sind eine Obstruktion der Gallenwege, eine Störung der hepatobiliären Galleexkretion (Transporterdefekt) oder eine Schädigung des Leberparenchyms (Tab. 2).
Tab. 2
Differenzialdiagnosen einer neonatale Cholestase
Anatomisch
Cholangiodysplasie (Choledochuszyste, HNF1β-Gen-Mutation, kongenitale Leberfibrose), Gallengangatresie, Hämangiom, Hämangioendotheliom, Ivemark-Syndrom, kongenitaler porto-systemischer Shunt
Hämatologisch
Hämolytische Anämie, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Histiozytose, kongenitale erythropoietrische Porphyrie, Leukämie, Pyruvatkinase-Mangel
Endokrinologisch
Hypokortisolismus, Hypothyreose, Hyperthyreose (oft mütterlicher Morbus Basedow), Panhypopituiarismus (septo-optische Dysplasie)
Metabolisch
- Störung des Proteinmetbolismus: Argininämie, Citrullinämie Typ II, Ornithin-Transcarbamylase(OTC)-Mangel, Tyrosinämie Typ 1
- lysosomale Speichererkrankung: lysosomale saure Lipase-Defizienz (LALD), Morbus Gaucher, Niemann Pick Typ C
- Mitochondriopathie: Deoxyguanosinkinase-Defizienz, Grazile-Syndrom, mitochondriales Depletionssyndrom, Pearson-Syndrom
- Störung im Fettsäurenmetabolismus: SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), LCHAD (long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency)
- peroxisomale Erkrankungen: Refsum-Syndrom, Zellweger-Spektrum
- Störung des Kohlenhydratmetabolismus: Congenital-Disorder-of-Glycosylation(CDG)-Syndrom, Galaktosämie, Glykogenose
- sonstiges: α1-Antitrypsin-Mangel, Gallensäuresynthesedefekt, Mukoviszidose
Syndromal
Aagenaes-Syndrom, Alagille-Syndrom, ARC(arthrogryposis renal dysfunction cholestasis)-Syndrom, Hardikar-Syndrom, Kabuki-Syndrom, neonatale Ichthyose-sklerosierende-Cholangitis(NISCH)-Syndrom, Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), Trisomie 21
Transporterdefekt
Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC), Dubin-Johnson-Syndrom, progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC), Rotor-Syndrom
Infektion
Hepatotrope Viren, Infektion mit gramnegativen Bakterien, Listerien, Malaria, Toxoplasmose, Treponema pallidum, Tuberkulose
Sonstiges
Dystrophie, (thrombotischer) Gefäßverschluss, Frühgeborenencholestase, neonatale Hämochromatose, neonataler Lupus erythematodes, Neuroblastom, parenterale Ernährung, sekundär sklerosierende Cholangitis, toxischer Leberzellschaden, neonatale Hämochromatose
Häufigste Ursache einer neonatalen Cholestase ist die Gallengangatresie (Kap. „Krankheiten der extrahepatischen Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“). Weitere häufige Ursachen sind die CMV-Infektion, die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC), der α1-Antitrypsin-Mangel, die Mukoviszidose oder das Alagille-Syndrom. Bei einigen Erkrankungen wie der PFIC oder dem Alagille-Syndrom kann sich im späteren Kindesalter der Ikterus zurückbilden, die Erhöhung der Gallensäuren und der Juckreiz bleiben jedoch meist bestehen.
Wichtige Ursachen einer Cholestase bei älteren Kindern sind eine Steinobstruktion, eine Leberparenchymschädigung bei einer (Autoimmun-)Hepatitis oder einem Morbus Wilson, ein akutes Leberversagen und eine chronische Leberinsuffizienz. Weitere Differenzialdiagnosen einer Cholestase bei älteren Kindern sind in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Differenzialdiagnosen einer Cholestase bei älteren Kindern
Anatomisch
Choledocholithiasis, Stenose des Duktus choledochus
Immunologisch
Autoimmunhepatitis, autoimmun-sklerosierende Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis
Metabolisch
Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Mukoviszidose, Tyrosinämie Typ 1
Transporterdefekt
Infektion
Hepatotrope Viren, Pankreatitis, Cholangitis, Toxoplasmose
Vaskulär
Toxisch
Medikamente (z. B. Erythromycin, Carbamazepin, NSAID), Vergiftungen (z. B. Knollenblätterpilze)
Sonstiges
Akutes Leberversagen, dekompensierte Leberzirrhose, obstruierende Tumoren, Alagille-Syndrom
NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
Pathologie
Der Rückstau von Galle in die Leber oder die Retention von gallepflichtigen Substanzen wie Gallensäuren, Bilirubin, Cholesterin und Spurenelementen wirkt hepatotoxisch. Dies führt zu einer Entzündung mit Einlagerung von Bindegewebe in das Leberparenchyms (Fibrose), langfristig zur Leberzirrhose und Leberfunktionseinschränkung. Das erklärt, warum bei der Gallengangatresie eine erfolgreiche Portoenterostomie nach Kasai (Kap. „Krankheiten der extrahepatischen Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“) die Progression der Erkrankung deutlich verzögert. Eine Abflussstörung in den Gallenwegen erhöht des Weiteren das Risiko von bakteriellen Infektionen der Galle und Gallenwege (eitrige Cholangitis), die wiederum die Leberschädigung verstärken. Die Retention gallepflichtiger Substanzen in Blut und Gewebe führt außerdem zu Ikterus (Bilirubin), Juckreiz (Gallensäuren und andere Mechanismen), Müdigkeit und Xanthomen (Cholesterin). Der verminderte Gallefluss in den Darm und die verminderte intraduodenale Gallensäurekonzentration führt zu einer Maldigestion und -absorption von Nahrungsfett und fettlöslichen Vitaminen.
Klinische Symptome
Häufiges Symptom der Cholestase ist der Ikterus. Ein Sklerenikterus ist etwa ab einem Serumbilirubin von 3 mg/dl (50 μmol/l) erkennbar. Der Urin ist dunkler, nur bei jungen Säuglingen bleibt der Urin hell wegen der eingeschränkten Konzentrationsfähigkeit der Niere. Bei obstruktiver Cholestase durch Steinverlegung oder bei Gallengangatresie ist der Stuhl hell oder vollständig entfärbt (man sollte sich den Stuhl zeigen lassen). Einzelne cholestatische Erkrankungen gehen mit normalen bis gering erhöhten Bilirubinwerten, aber deutlich erhöhten Gallensäurewerten einher. Dann ist der Pruritus das führende Symptom. Bei stark erhöhten Cholesterinwerten, vor allem beim Alagille-Syndrom (Abschn. 1.1), können Xanthome entstehen. Die Fettmalabsorption führt insbesondere bei Säuglingen zu einer Dystrophie und Gedeihstörung, daraus resultiert zum Teil auch eine Entwicklungsverzögerung. Komplikationen durch den Mangel an fettlöslichen Vitaminen sind häufig, wenn keine Substitution erfolgt (Tab. 4).
Tab. 4
Mangel an fettlöslichen Vitaminen und Substitution bei Cholestase
Vitamin
Symptome bei Mangel
Substitution bei Cholestase
Therapiekontrolle
A
Hornhautschäden, Nachtblindheit
(2000–)5000–25.000 IE/Tag (z. B. Vitadral®)
Vitamin-A-Spiegel im unteren Normbereich
Cave! Serum vor Licht schützen
D
Rachitis
Vitamin D 1000–5000 IE (Cholecalciferol, z. B. Vigantol®)
oder
1,25-OH-Vitamin D 0,03–0,2 μg/kg KG/Tag (Calcitriol, z. B. Rocaltrol®)
25-OH-Vitamin D (Calcidiol)
1-25-OK-Vitamin D (Calcitriol)
PTH
Kalzium/Kreatinin-Quotient im Urin (<0,2 mg/mg)
E
Neuropathie, Hämolyse
30–50 IE/kg KG/Tag fettlösliches Tocopherolacetat
oder
15–25 IE/kg KG/Tag wasserlöslisches Tocofersolan (z. B. Vedrop®)
Vitamin-E-Spiegel im mittleren Referenzbereich
Cave! Serum vor Licht schützen
K
Gerinnungsstörung
1–10 mg/Tag
INR, Einzelfaktoren (Faktor II, VII, IX, X; Vitamin K-abhängig)
PTH Parathormon; INR international normalized ratio
Bei manchen Kindern fällt die Cholestase erst durch eine akute Hirnblutung bei Vitamin-K-Mangel auf. Die neuromuskulären Schäden bei Vitamin-E-Mangel, vor allem Ataxie, können irreversibel sein. Die Symptomatik, insbesondere die Progression der Lebererkrankung, ist stark abhängig von der Grunderkrankung, die zu einer Cholestase führt. Schmerzen treten nur bei relevanten Galleabflussstörungen in den großen inneren und in den äußeren Gallenwegen (Steine, Stenosen, äußere Kompression) auf.
Diagnose
Die Abklärung der neonatalen Cholestase ist ein Notfall (Tab. 5). Bei jedem Neugeborenen mit Ikterus prolongatus über 2 Wochen (gestillte Kinder über 3 Wochen) sollte eine Bilirubin-Differenzierung veranlasst werden. Von einer Cholestase spricht man bei einem direkten Bilirubin über 1 mg/dl (bei Gesamt-Bilirubin <5 mg/dl) bzw. bei einem direkten Bilirubin über 20 % (bei Gesamt-Bilirubin ≥ 5 mg/dl).
Tab. 5
Stufendiagnostik bei neonataler Cholestase
Basisdiagnostik
Differenzial-Blutbild, Gerinnung, Transaminasen, LDH, CK, Bilirubin-Differenzierung, Kreatinin, Albumin, Elektrolyte, CRP, BGA, Glukose, Coombs-Test, Blutgruppe
Urin-Stix
Neugeborenenscreening sichten (Hinweis auf Mukoviszidose, Hypothyreose oder Galaktosämie?)
Sonografie: Lebergröße/-echogenität/-textur, Gefäßdoppler, Gallenblase/-wege, Milzgröße, Nierengröße und -echogenität
Erweiterte Diagnostik
Laktat, Ammoniak, Gallensäuren, Cholesterin, Triglyzeride, Ferritin, ATIII, α1-Antitrypsin, TSH, fT4, Kortisol
Blutausstrich (vakuolisierte Lymphozyten? Auffälligkeiten des weißen oder roten Blutbilds?)
CMV-PCR in EDTA-Blut oder Urin, Enteroviren in Stuhl oder Rachenabstrich, HSV-PCR im Rachenabstrich (Cave! Schwere Hepatitis mit Leberversagen), gegebenenfalls Blut- oder Urinkultur, gegebenenfalls Serologien (Toxoplasmose, Röteln, Lues)
Elektrolyte und Einzelproteine im Urin (Tubulopathie?)
Aminosäuren im Plasma, Acylcarnitine im Trockenblut, Organosäuren/Succinylaceton im Urin, Galaktosemetabolite im Serum (bei klinischem Verdacht), CDG-Diagnostik (bei klinischem Verdacht oder ATIII-Erniedrigung), VLCFA (bei muskulärer Hypotonie), Enzymatik LALD, Enzymatik Morbus Gaucher, Chitotriosidase/Oxysterole (vor allem bei Hepatosplenomegalie), Gallensäuremetabolite im Urin
Elastase im Stuhl
Echokardiografie (Vitium? Pulmonalstenose? Aortenisthmusstenose?)
Röntgen der Wirbelsäule (Schmetterlingswirbel?)
Augenarzt (posteriores Embryotoxon? Chorioretinitis? Kirschroter Fleck? Katarakt?)
Leberbiopsie
Riesenzellen? Fibrose? Verfettung (mikro-/makrovesikulär)? Duktale und duktuläre Proliferationen?, Duktopenie? Zelluläre und kanalikuläre Cholestase? Galleplugs? Zellschwellung? Entzündungsinfiltrat (portal/lobulär)? Immunhistochemie PFIC 2 und 3
Genetik
Großzügige Indikation zur (primären) Genetik bei Verdacht auf α1-Antitrypsin-Mangel, Alagille-Syndrom oder PFIC; sonst gezielte Genetik bei klinischem Verdacht
EDTA ethylene diamine tetraacetic acid, PCR polymerase chain reaction, CDG congenital disorders of glycosylation, VLCFA very long-chain fatty acids, LALD lysosomal acid lipase deficiency, PFIC progressive familiäre intrahepatische Cholestase
Findet sich eine Cholestase, sollte der Stuhl genau inspiziert werden. Bei entfärbten Stühlen und erhöhter GGT ist der Ausschluss der Gallengangatresie (Kap. „Krankheiten der extrahepatischen Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“) zeitlich dringlich, da der Erfolg der Portoenterostomie nach Kasai maßgeblich vom Alter bei Operation (möglichst <60 Tage) abhängt. Die Sonografie (fehlende oder kleine Gallenblase, „triangular cord sign“) kann wegweisend sein. Empfehlenswert ist die Verlegung in ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Diagnostik.
Bei jeder Cholestase sollte die Bestimmung der Transaminasen und der Gerinnung erfolgen. Die Höhe der Transaminasen sowie die Art der Erhöhung (vor allem GGT erhöht oder normal) geben Aufschluss über mögliche Differenzialdiagnosen. Ein hepatitisches Bild (GOT, GPT erhöht/GGT normal) findet sich z. B. bei (viralen) Infektionen, einer PFIC Typ 1 und 2 oder einem Hypokortisolismus. Ein cholestatisches Bild (GGT >>> GOT, GPT) findet sich meist bei einer Gallengangatresie, parenteraler Ernährung oder einer PFIC Typ 3. Eine niedrige GGT bei hohen Serumgallensäuren ist typisch für eine PFIC Typ 1, 2 und 4 oder ein ARC(arthrogryposis renal dysfunction cholestasis)-Syndrom. Anamnese (Trinkverhalten? Gedeihen? Juckreiz? Konsanguinität?), klinische Untersuchung (Hepatomegalie? Splenomegalie? Kratzspuren?) und Ultraschall (Struktur/Echogenität von Leber, Gallenwegen und gegebenenfalls anderen Organen) helfen bei der Planung der weiteren Diagnostik. In der weiteren Diagnostik sollten bei der Vielzahl von Ursachen zuerst kausal behandelbare Erkrankungen abgeklärt werden (Tab. 6).
Tab. 6
Kausal behandelbare Erkrankungen mit neonataler Cholestase
Erkrankung
Diagnostik
Therapie
Gallengangatresie
Stuhlvisite (entfärbter Stuhl), Sonografie (kleine Gallenblase, „triangular cord sign“), Histologie (duktale und duktuläre Proliferationen, Cholestase, Fibrose), endoskopische oder operative Cholangiografie
Portoenterostomie nach Kasai
Sonografie
Bilidigestive Anastomose
Konnatale Infektionen
CMV (PCR), HSV (PCR), Listerien (Kultur oder PCR), Malaria („dicker Tropfen“), Treponema pallidum (Serologie), Toxoplasmose (Serologie), Tuberkulose (Tuberkulin-Test)
Antiviral, antibiotisch
Sepsis, Urosepsis
(Urin-)Kulturen
Antibiotisch
Neugeborenenscreening, Galaktosemetabolite im Trockenblut, Genetik
Galaktosefreie Diät
Tyrosinämie Typ 1
Succinylaceton im Urin und Trockenblut, Genetik
NTBC, tyrosinarme Diät
Hypokortisolismus
Kortisol im Serum, Kortisol im 24-h-Sammelurin
Hydrokortison
TSH, freies T4
Thyroxin
Neonatale Hämochromatose
Typische Laborkonstellation (Transaminasen niedrig; INR hoch), Speicheldrüsenbiopsie, MRT Abdomen (intra- und extrahepatische Eisenablagerung), Histologie, Immunhistochemie
Austauschtransfusion Immunglobuline
LALD
Enzymatik im Trockenblut (lysosomale saure Lipase), Genetik
Enzymersatztherapie
Enzymatik im Trockenblut (Glukozerebrosidase), Genetik
Enzymersatztherapie
LALD lysosomale saure Lipase-Defizienz, PCR polymerase chain reaction, INR international normalized ratio, NTBC Nitisinon
Eine Leberbiopsie kann helfen, mögliche Differenzialdiagnosen weiter einzugrenzen. So findet sich eine Proliferation der kleinen intrahepatischen Gallenwege vor allem bei Galleabflussstörung wie bei einer Gallengangatresie (Abb. 1). Eine Duktopenie (Reduktion der ortsständigen Gallenwege) kann hinweisend auf das Vorliegen eines Alagille-Syndroms sein (Abb. 2), eine Verfettung der Hepatozyten kann hinweisend sein auf das Vorliegen einer lysosomalen Speichererkrankung (Abb. 3).
Bei älteren zuvor gesunden Kindern sollte bei unklarer Cholestase zunächst der sonographische Ausschluss einer akuten Steinobstruktion erfolgen. Gegebenenfalls ist eine weiterführende Bildgebung (MRT oder ERCP) notwendig. Bei hepatitischem Enzymmuster mit stark erhöhten Transaminasen muss spezifische Diagnostik bezüglich einer akuten Virushepatitis (Hepatitis A, B, C, Zytomegalievirus [CMV], Ebstein-Barr-Virus [EBV], selten andere Viren), eines akuten Schubs einer Autoimmunhepatitis (meist erhöhtes Immunglobulin G [IgG], leberspezifische Autoantikörper) oder eines Morbus Wilson (Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin), einer toxischen Hepatitis (Anamnese!, Drogen- und Medikamentenscreening) oder eines beginnenden akuten Leberversagens unterschiedlicher Genese (Lebersyntheseparameter, Blutzucker, Ammoniak) veranlasst werden. Eine kleine Leber bei Zirrhose, eine Splenomegalie als Zeichen der portalen Hypertension oder ein Aszites weisen auf eine fortgeschrittene chronische Lebererkrankung hin.
Therapie
Eine spezifische medikamentöse oder chirurgische Therapie ist nur bei einem Teil der cholestatischen Lebererkrankungen möglich. Allgemeine Behandlungsmaßnahmen (vor allem Substitution fettlöslicher Vitamine) sollten frühzeitig schon während der weiteren Diagnostik begonnen werden.
Medikamentöse Therapie
Ursodeoxycholsäure wirkt choleretisch, membranstabilisierend und vermindert die Leberschädigung durch eine Verminderung des Anteils an toxischen Gallensäuren im Gesamtgallepool. Die empfohlene Dosis beträgt 10–20 mg/kg KG/Tag in 2–3 Einzeldosen. Selten treten Durchfälle oder eine Zunahme des Juckreizes auf.
Ernährungsbehandlung und Vitaminsubstitution
Vor allem bei Säuglingen muss sofort eine Ernährungsbehandlung und Vitaminsubstitution begonnen werden. Die ausschließliche Muttermilchernährung ist meist nicht ausreichend bei cholestatischen Säuglingen. Bei unzureichender Gewichtszunahme, die mindestens wöchentlich zu kontrollieren ist (Cave! Hepatosplenomegalie oder Aszites führen zu höherem Gewicht trotz schlechten Ernährungszustands!) muss eine Säuglingsnahrung mit mittelkettigen Triglyceriden (MCT) zugefüttert oder sogar ausschließlich gegeben werden. Bei unzureichender Trinkmenge sollte frühzeitig eine zusätzliche Sondenernährung begonnen werden. Die Nahrung sollte kalorisch angereichert werden, sodass der Säugling 140–180 kcal/kg KG erhält. Der Anteil von MCT sollte 50–70 % des Gesamtfettes betragen, die Eiweißzufuhr 2–4 g/kg KG (erhöhter Bedarf verzweigtkettiger Aminosäuren). Leicht verdauliche komplexe Kohlenhydrate (Oligosaccaride, wie Maltodextrin) können supplementiert werden. Bei langsamer Steigerung werden Kohlenhydratkonzentrationen bis zu 20–25 g/100 ml vertragen, ohne dass Durchfälle auftreten. Besonders problematisch ist die Ernährung bei cholestatischen Säuglingen, wenn ein Aszites besteht. Dann ist zusätzlich eine Flüssigkeitsrestriktion auf 80–100 ml/kg erforderlich. Die Natriumzufuhr sollte 1,5 mmol/kg nicht überschreiten. Diese Erfordernisse lassen sich durch eine individuell zusammengestellte Modulnahrung oder mit einer Säuglingsspezialnahrung (z. B. Heparon®) mit zusätzlicher Anreicherung mit Fetten und Kohlenhydraten erfüllen. Hilfreich ist die Mitbetreuung durch eine erfahrene Diätassistentin.
Für die Substitution mit den Vitaminen A, D, E, K werden am besten Einzelpräparate verwendet, um Über- und Unterdosierungen (Tab. 4) zu vermeiden. Bei bereits bestehendem Vitaminmangel muss die Dosis gegebenenfalls höher gewählt werden. Die erste Kontrolle sollte nach etwa 4 Wochen, dann mindestens alle 3 Monate erfolgen. Fettlösliches Vitamin E kann bei Cholestase schlechter resorbiert werden, deshalb sollte gegebenenfalls das wasserlösliche Tocofersolan (z. B. Vedrop®), ein polymerer Ester von RRR-α-Tocopherol und Polyethylenglykol gegeben werden. Insbesondere bei Vitamin A und D sollten Überdosierungen vermieden werden. Der Vitamin-A-Spiegel sollte unter Substitution im unteren Normbereich liegen, da Vitamin A in der Leber gespeichert wird und eine Überdosierung hepatotoxisch ist. Unter der Vitamin-D-Substitution muss regelmäßig die Kalziumausscheidung im Urin kontrolliert werden, um eine Nephrokalzinose zu vermeiden.
Therapie des Juckreizes
Der Juckreiz kann bei Cholestase so ausgeprägt und unerträglich sein, dass dieses Symptom im Einzelfall die Indikation zur Transplantation darstellt. Generell sollen Kinder mit Juckreiz leichte Kleidung aus Baumwolle tragen, um einen Hitzestau zu vermeiden. Kühle Bäder sind juckreizmindernd. Die Haut sollte mit Fettcremes und rückfettenden Badezusätzen weich und geschmeidig gehalten werden. Säuglinge sollten komplett bekleidet sein, da sie sich dann weniger kratzen. Manchmal sind Baumwollfäustlinge hilfreich. Ablenkung hilft Säuglingen und älteren Kindern.
Verschiedene Medikamente können zur Behandlung des Pruritus versucht werden. Ursodeoxycholsäure (10–20 mg/kg KG in 2–3 Einzeldosen) kann den Juckreiz mindern, aber bei einigen Patienten auch verstärken. In letzterem Fall ist zum Teil die alleinige oder kombinierte, dann zeitlich getrennte, Behandlung mit Colestyramin (2-mal 2–4 g) zur Bindung der Gallensäuren im Darm hilfreich. Antihistaminika oder Phenobarbital (2–5 mg/kg KG) können helfen und sollten wegen der sedierenden Wirkung abends in einer Dosis gegeben werden. Wenn trotzdem noch starker Juckreiz besteht, kann zusätzlich oder statt Phenobarbital der Einsatz von Rifampicin (10 mg/kg KG in einer Dosis; Nebenwirkung: Hepatitis, Übelkeit, Durchfall) versucht werden. Hierunter sollten regelmäßig die Transaminasen kontrolliert werden. Naltrexon (2 mg/kg KG in 2 Einzeldosen) ist ein Opiatantagonist mit sehr potenter Wirkung gegen cholestatischen Pruritus. In Einzelfällen kann die Gabe von Ondansetron (Serotoninrezeptor-Antagonist; 0,2 mg/kg KG in 2 Einzeldosen) oder Sertralin (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer; 1–4 mg/kg KG in 1 Dosis) helfen. Bei der PFIC Typ 1 und 2, der benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase (BRIC) oder in Einzelfällen auch beim Alagille-Syndrom kann die Gallendiversionsoperation den Pruritus beseitigen oder vermindern.
Therapie der Hypercholesterinämie
Die Hypercholesterinämie bei Cholestase ist wegen des unterschiedlichen Lipidprofils wesentlich geringer atherogen als bei familiärer Hypercholesterinämie. Deshalb ist eine Behandlung nur bei sehr hohen Werten oder ausgeprägten Xanthomen notwendig. Es wird eine cholesterinarme Diät, Colestyramin und bei sehr schweren Fällen die Lebertransplantation empfohlen.
Weitere Maßnahmen
Bei Kindern mit chronischer cholestatischer Lebererkrankung sollte im Hinblick auf eine möglicherweise notwendige Lebertransplantation frühzeitig eine vollständige Immunisierung durchgeführt werden. Ebenso ist früh auf eine gute Zahnhygiene zu achten. Gelbfärbungen betreffen selten auch die bleibenden Zähne, sind aber ausschließlich ein kosmetisches Problem.

Spezifische Krankheitsbilder mit intrahepatischer Cholestase

Alagille-Syndrom

Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit sehr variabler Penetranz ist bedingt durch Mutationen im JAG-1- oder NOTCH-2-Gen. JAG-1 ist ein Zelloberflächenligand für den Rezeptor NOTCH 2, der für die interzelluläre Signalüberleitung und Embryogenese von Bedeutung ist. Das erklärt, warum bei der Erkrankung verschiedene Organsysteme betroffen sein können. Die Symptomatik ist selbst innerhalb von Familien sehr variabel, und der Phänotyp korreliert nicht mit dem Genotyp. Die Diagnose wird durch die Kombination verschiedener klinischer Hauptsymptome (Tab. 7, Abb. 4) in Zusammenhang mit der Familienanamnese und dem genetischen Befund gestellt.
Tab. 7
Hauptsymptome des Alagille-Syndroms und Häufigkeit ihres Auftretens
Gallengangshypoplasie (histologisch Duktopenie)
67–89 %
89–95 %
Herzfehler (oft periphere Pulmonalstenose), und andere vaskuläre Fehlbildungen (z. B. zerebrale Gefäße)
91–94 %
Wirbelfehlbildungen (Schmetterlingswirbel)
39–61 %
Typische Fazies (breite Stirn, tief liegende Augen, Hypertelorismus, schmales Kinn)
77–92 %
Okuläre Befunde (Emryotoxon posterior, Drusen)
61–80 %
Die Lebererkrankung mit Gallengangshypoplasie und Cholestase reicht von leichten Verläufen mit ausschließlicher Transaminasenerhöhung bis zur progredienten Lebererkrankung mit Leberfibrose und portaler Hypertension, selten einer Leberzirrhose mit Lebersyntheseeinschränkung Viele Patienten haben eine günstige Prognose bezüglich der Lebererkrankung. Die Cholestase bessert sich oft mit zunehmendem Alter. Typisch ist eine Erhöhung der Gallensäuren und des Cholesterins. Häufig besteht ein ausgeprägter Juckreiz. Die Cholestase führt zur Fettresorptionsstörung mit Malnutrition und Vitaminmangel. Die Atherogenität der Hypercholesterinämie ist geringer als bei familiärer Hypercholesterinämie, aber zum Teil entwickeln die Patienten ausgeprägte Xanthome. Die Indikation zur Transplantation besteht bei schweren Komplikationen wegen der Lebererkrankung, therapieresistentem unerträglichem Juckreiz oder schwersten Xanthomen. Die häufigste kardiale Manifestation ist eine periphere Pulmonalstenose. Es kommen aber auch schwere Fehlbildungen wie eine Fallot-Tetralogie oder andere komplexe Herzfehler vor, die dann die Prognose bestimmen. Die Wirbelkörperanomalien, wie auch ein posteriores Embryotoxon (prominente Schwalbe-Linie, weiße Linie bei der Spaltlampenuntersuchung der Augen am temporalen Rand des Limbus), das auch bei 7–15 % gesunder Personen nachzuweisen ist, verursachen keine Beschwerden. Neben diesen Hauptsymptomen zeigen einige Patienten eine schwere Osteopenie mit Frakturhäufung, eine Wachstumsstörung, andere Skelettanomalien, andere okuläre Auffälligkeiten, eine exokrine Pankreasinsuffizienz, verschiedene strukturelle und funktionelle Nierenerkrankungen, intrakranielle Blutungen und Gefäßmalformationen sowie Entwicklungsverzögerungen, die zum Teil durch Malnutrition und Vitaminmangel bedingt sind.

Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)

Familiäre Cholestasesyndrome sind eine heterogene Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen mit Defekt des Gallensäure- oder Gallelipidtransports bei strukturell normalen Gallenwegen (Tab. 8). Das klinische Spektrum reicht von frühem Krankheitsbeginn und rascher Progression zur Leberzirrhose bei der PFIC über langsamer progrediente Formen bis hin zur benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase (BRIC) mit intermittierendem Ikterus und Juckreiz ohne progressive Lebererkrankung und zur Schwangerschaftscholestase.
Tab. 8
Übersicht der familiären Cholestasesyndrome PFIC und BRIC
Erkrankung
Klinik
Diagnostik
PFIC 1
Transaminasen leicht erhöht, GGT normal, Pruritus
extrahepatische Symptome (z. B. Diarrhö, Minderwuchs, plumpe Hände)
Genetik (Mutation im ATP8B1-Gen)
BRIC 1
Transaminasen leicht erhöht, GGT normal, Pruritus
milder Phänotyp ohne signifikante Fibrose
Genetik (Mutation im ATP8B1-Gen)
PFIC 2
Transaminasen erhöht, GGT normal, Pruritus
Genetik (Mutation im ABCB11-Gen)
BRIC 2
Transaminasen erhöht, GGT normal, Pruritus
milder Leberphänotyp im Vergleich zur PFIC Typ 2 ohne signifikante Fibrose
Immunhistochemie (BSEP)
Genetik (Mutation im ABCB11-Gen)
PFIC 3
Transaminasen und GGT erhöht, moderater Pruritus
Immunhistochemie (MDR3)
Genetik (Mutation im ABCB4-Gen)
PFIC 4
Transaminasen leicht erhöht, GGT normal, Pruritus
Risiko: Gallensteine, hepatozelluläres Karzinom
Genetik (Mutation im TJP2-Gen)
BRIC benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase; BSEP bile salt export pump; MDR3 multidrug resistence 3; PFIC progressive familiäre intrahepatische Cholestase
Bei der PFIC zeigen junge Säuglinge oft einen Ikterus, der mit zunehmendem Alter rückläufig ist. Es besteht meist ein ausgeprägter Juckreiz. Laborchemisch finden sich deutlich erhöhte Gallensäuren im Serum und leicht bis mäßig erhöhte Transaminasen. Bei der PFIC Typ 1, 2 und 4 ist die GGT normal, das Cholesterin ist im Gegensatz zum Alagille-Syndrom meist niedrig. Bei der PFIC Typ 3 ist die GGT erhöht, in der Galle sind Phospholipide erniedrigt. Histologisch kann man eine intrazelluläre Cholestase, Riesenzellhepatitis, duktuläre Proliferation, zunehmende Fibrose und Zirrhose finden. Die BRIC 1 und 2 ist wie die Schwangerschaftscholestase wahrscheinlich ein partieller Transporterdefekt. Bei der PFIC 1 und 2 kann im Frühstadium durch eine Gallendiversionsoperation (Galle wird aus der Gallenblase über eine etwa 15 cm lange isolierte Jejunumschlinge über ein Hautstoma ausgeleitet, was zur Ausleitung von Gallensäuren und anderen gallegängigen Substanzen aus dem enterohepatischen Kreislauf führt) der Juckreiz beseitigt oder deutlich reduziert und ein Fortschreiten der Lebererkrankung verzögert werden, bei schwerer BRIC kann ein Cholestaseschub durch eine nasobiliäre Galleableitung limitiert werden. Bei einer PFIC Typ 4 (TJP[Tight Junction Protein]-2-Defekt) haben die Patienten eine niedrige GGT, hohe Gallensäuren und einen ausgeprägten Juckreiz. Patienten mit einer PFIC Typ 2 und 4 haben ein erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.
Weiterführende Literatur
Fawaz R, Baumann U, Ekong U, Fischler B, Hadzic N, Mack CL, VA ML, Molleston JP, Neimark E, Ng VL, Karpen SJ (2017) Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the North American society for pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition and the European society for pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 64(1):154–168CrossRef
Srivastava A (2014) Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol 4(1):25–36CrossRef
Subramaniam P, Knisely A, Portmann B, Qureshi SA, Aclimandos WA, Karani JB, Baker AJ (2011) Diagnosis of Alagille syndrome-25 years of experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 52(1):84–89. https://​doi.​org/​10.​1097/​MPG.​0b013e3181f1572d​CrossRefPubMed
Suchy F, Sokol R, Balistreri W (Hrsg) (2014) Liver disease in children. Cambridge University Press, Cambridge. https://​doi.​org/​10.​1017/​CBO9781139012102​CrossRef
Thébaut A, Debray D, Gonzales E (2017) An update on the physiopathology and therapeutic management of cholestatic pruritus in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol. pii: S 2210–7401(17):30189–4. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​clinre.​2017.​08.​007. [Epub vor Druck]CrossRef
Verkade HJ, Bezerra JA, Davenport M, Schreiber RA, Mieli-Vergani G, Hulscher JB, Sokol RJ, Kelly DA, Ure B, Whitington PF, Samyn M, Petersen C (2016) Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: advances and future challenges. J Hepatol 65(3):631–642CrossRef