Pädiatrie

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Publiziert am: 19.04.2019

Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen

Verfasst von: Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Chromosomen sind im Zellkern lokalisierte, molekular hochorganisierte Struktureinheiten, die aus DNA, Proteinen und RNA bestehen. Sie sind die Träger der Erbinformation und lassen sich während der Zellteilung (Mitose) lichtmikroskopisch darstellen. Mikroskopische und submikroskopische Chromosomenaberrationen, d. h. chromosomale und segmentale Aneuploidien, z. B. Trisomien, Mikrodeletionen, verursachen komplexe Fehlbildungs- und Dysmorphiesyndrome. Zu den lebensfähigen autosomalen Aneuploidien gehören die Trisomie 21 (Down-Syndrom), 13 (Pätau-Syndrom) und 18 (Edwards-Syndrom). Häufige gonosomale Aneuploidien sind Monosomie X (45,X – Ullrich-Turner-Syndrom), Trisomie X (47,XXX – Triple X) und das Klinefelter-Syndrom (47,XXY). Häufige Mikrodeletionssyndrome sind u. a. DiGeorge-Syndrom und Shprintzen-Syndrom (22q11), Prader-Willi-Syndrom (15q12) und Angelman-Syndrom (15q12), Williams-Beuren-Syndrom (7q11) und Miller-Dieker-Syndrom (17p13). Bei der Labordiagnostik komplexer Syndrome wird die mikroskopische Chromosomenanalyse (Karyogramm; FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) durch moderne molekulargenetische Methoden wie DNA-Array-Analyse und Hochdurchsatzsequenzierung (z. B. Exom-Analyse) ergänzt oder ersetzt.

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Struktur und Funktion der Chromosomen
Klassifizierung und Häufigkeit von Chromosomenaberrationen
Chromosomenanalyse, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und DNA-Array
Nummerische Aberrationen autosomaler Chromosomen
Numerische Aberrationen der Gonosomen
Strukturelle Aberrationen und Krankheitsbilder
Mikrodeletionssyndrome
Uniparentale Disomie und genomische Prägung
Chromosomeninstabilitätssyndrome
Fragile Stellen

Struktur und Funktion der Chromosomen

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Definition

Funktion und Struktur

Chromosomen gewährleisten bei der Teilung von Körperzellen (Mitose) oder Keimzellen (Meiose) die organisierte Weitergabe des Erbmaterials auf die Tochterzellen, sie sind gewissermaßen die Transportform der DNA. Die DNA der Chromosomen wird während der Synthese-Phase (S-Phase) des Zellzyklus verdoppelt, sodass jedes replizierte Chromosom beim Eintritt in die Mitose aus 2 identischen Schwesterchromatiden besteht (Abb. 1). Die Wechselwirkung zwischen DNA und Proteinen ermöglicht eine hochkompakte Tertiärstruktur der DNA und die Ausbildung von Chromosomensubstrukturen, die der Stabilität und Segregation (Verteilung der DNA) dienen (Zentromer, Telomer). In der Mitose werden die beiden Chromatiden voneinander getrennt und jeweils eine an jede – somit genetisch identische – Tochterzelle weitergegeben. Während der Interphase der Zellen (G1-Phase, S-Phase, G2-Phase) ist das Erbmaterial dekondensiert in Chromatindomänen organisiert.

Chromosomensatz und Karyogramm

Die verschiedenen Chromosomen eines Individuums werden als Chromosomensatz definiert. Der einfache (= haploide) Chromosomensatz, der in den Oozyten und Spermien des Menschen vorliegt, besteht aus 23 Chromosomen (n = 23), und zwar aus 22 Autosomen (Nr. 1–22) und 1 Geschlechtschromosom (Gonosom X oder Y). Die Körperzellen sind in der Regel diploid, d. h. sie enthalten 2 komplette Chromosomensätze (2n = 46; 2 × 22 Autosomen + 2 Gonosomen; XX – weiblich oder XY – männlich). Die Keimzellen sind haploid (1n = 23). Polyploidie (n > 2) kommt physiologisch in einigen Geweben vor (Herzmuskel, Epithelzellen der Leber).

Bei der Keimzellbildung ist die Chromosomenteilung komplizierter als in der Mitose, da in den Spermien und Eizellen die Anzahl der Chromosomen von 46 auf 23 reduziert wird. Dies wird durch die 2 Teilungsvorgänge Meiose I und II erreicht. In der Meiose I lagern sich die homologen Chromosomen paarweise zusammen, wobei sie Material austauschen, anschließend ordnen sie sich in der Metaphaseplatte an und trennen sich in der Anaphase I durch Verlagerung zu entgegengesetzten Spindelpolen. Somit enthalten die beiden Tochterzellen am Ende der Meiose I nur 23 der ursprünglichen 46 Chromosomen. Die sich anschließende Meiose II ist im Grunde genommen eine „haploide“ Mitose, bei der die beiden Schwesterchromatiden der 23 Chromosomen voneinander getrennt werden.

Aus der Befruchtung einer haploiden Eizelle (n = 23) mit einer haploiden Samenzelle (n = 23) entsteht eine diploide Zygote (2n = 46). Die Zygote sowie sämtliche diploide Zellen des Individuums, das sich durch mitotische Zellteilungen aus ihr entwickelt, enthalten also Paare homologer Chromosomen mit nahezu identischen DNA-Sequenzen. Von der Mutter stammen 22 Autosomen und ein X-Chromosom (maternale Chromosomen), vom Vater 22 Autosomen und ein X- oder Y-Chromosom (paternale Chromosomen). Die Chromosomenkonstitution einer Zelle wird als Karyotyp, die Darstellung der Chromosomen in geordneter Form als Karyogramm bezeichnet (Abb. 2).

Klassifizierung und Häufigkeit von Chromosomenaberrationen

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Definition

Mutationen, die im Lichtmikroskop sichtbar sind, werden traditionell Chromosomenaberrationen genannt. Sie gehen häufig mit Abweichungen von der normalen Menge an DNA (ca. 2 × 3 Mrd. Basenpaare = 2 × 3000 MB) einher und verursachen Dysmorphie- und Fehlbildungssyndrome oder Reproduktionsstörungen (Infertilität, Fehlgeburten; Tab. 1 und 2). Neue Analysetechniken haben in den letzten 2 Dekaden die Lücke zwischen der lichtmikroskopischen Chromosomenanalyse und der molekulargenetischen DNA-Sequenzanalyse geschlossen. Heute werden auch submikroskopische Veränderungen, die sich durch Kombination von molekulargenetischen mit zytogenetischen Techniken nachweisen lassen, als Chromosomenaberrationen bezeichnet.

Tab. 1

Konstitutionelle, lichtmikroskopische Chromosomenaberrationen als Ursache von Krankheiten, Mortalität und Fertilitätsstörungen. (Aus: Hook 1992)

Indikationsgruppe	Häufigkeit (%)
Fehlgeburten/Totgeburten	Insgesamt 30
- 5.–11. Schwangerschaftswoche - 12.–24. Schwangerschaftswoche - >24. Schwangerschaftswoche	- 50 - 25 - 5
Angeborene komplexe Fehlbildungen	4–8
Angeborene Herzfehler (syndromal)	13
Mentale Retardierung (außer Fra-X-Syndrom)
- IQ <20 - IQ 20–49 - IQ 50–69	- ? 3–10 - 12–35 - ? 3
Infertilität (männlich)	2
Azoospermie	15
Echter Hermaphroditismus	25
Primäre Ovarialinsuffizienz (einschließlich Stranggonaden)	65
Multiple Fehlgeburten (≥2)	2–5

Tab. 2

Häufigkeit von konstitutionellen Chromosomenaberrationen. (Nach Hook 1992)

Typ der Aberration	Aberration	Krankheitsbild	Häufigkeit von 1000	Inzidenz
Autosomale Trisomien	Gesamt		1,4	1:700
	47,XY, +13^a	Pätau-Syndrom	0,08	1:12.000
	47,XY, +18^a	Edwards-Syndrom	0,15	1:6000
	47,XY, +21^a	Down-Syndrom	1,2	1:800
Triploidie	69,XXY^a	Dysmorphie-Syndrom	0,02	1:50.000
Gonosomen-Aneuploidie (männlich)	Gesamt		2,5	1:400 (männlich)
	47,XXY	Klinefelter-Syndrom	1,2	1:500 (männlich)
	47,XYY	Großwuchs	1,0	1:1000 (männlich)
	Andere		0,14	1:7000 (männlich)
Gonosomen-Aneuploidie (weiblich)	Gesamt		1,4	1:700 (weiblich)
	45,X und Mosaike	Ullrich-Turner-Syndrom	0,4	1:2500 (weiblich)
	47,XXX	Meist unauffällig	1,1	1:900 (weiblich)
Strukturaberrationen unbalanciert^b	2n = 46	Dysmorphie-Syndrom	0,3	1:3000
Strukturaberrationen unbalanciert^b	2n = 47 (Markerchromosom)	Dysmorphie-Syndrom	0,4	1:2500
Strukturaberrationen balanciert	-		4,0	1:250
Aberrationen gesamt	-		8,3	1:120

^aMännlicher Karyotyp angegeben, ^bohne Mikrodeletionen/Mikroduplikationen

Klassifizierung

Chromosomenaberrationen können im Wesentlichen nach folgenden Gesichtspunkten klassifiziert werden:

dem Typ der Veränderung,

der Bedeutung für den Phänotyp und

der Verteilung der Zellen mit der Aberration im Organismus.

Typ der Aberration

Chromosomenstörungen lassen sich wie folgt einteilen:

in nummerische Aberrationen, d. h. Veränderungen der Chromosomenzahl ohne Chromosomenbrüche und in

strukturelle Aberrationen, d. h. Veränderungen der Chromosomenstruktur infolge von Chromosomenbrüchen und der anschließenden fehlerhaften Reunion der Bruchstücke (Abb. 3).

Zu den ersteren gehören Aneuploidien (z. B. Trisomie oder Monosomie einzelner Chromosomen) und Polyploidien (z. B. Triploidie = Trisomie aller Chromosomen). Wichtige Strukturaberrationen sind Deletion (= partielle Monosomie), Translokation, Inversion, Duplikation (= partielle Trisomie) und Insertionstranslokation. Strukturaberrationen können auch gleichzeitig mit einer Veränderung der Chromosomenzahl einhergehen, hierzu gehören z. B. zusätzliche kleine Markerchromosomen (Abb. 3).

Bedeutung für den Phänotyp

Chromosomenstörungen mit pathologischem Effekt auf den Phänotyp des Trägers werden als unbalancierte Aberrationen bezeichnet. Es handelt sich hier um Veränderungen, die mit einem Verlust oder Gewinn an genetischem Material verbunden sind (alle nummerischen Aberrationen, Deletion, Duplikation, Markerchromosom). Strukturaberrationen ohne quantitative Veränderungen des Erbmaterials haben in der Regel keinen Effekt auf den Phänotyp des Trägers und werden deshalb als balanciert bezeichnet (z. B. reziproke Translokation, Inversion, Insertionstranslokation). Sie können jedoch bei den Nachkommen in Abhängigkeit von der Verteilung der betroffenen Chromosomen während der Reduktionsteilung der Keimzellen zu Verlust und/oder Gewinn an Erbmaterial führen, d. h. zu einer unbalancierten Chromosomenaberration und damit verbundenem Dysmorphie- und Fehlbildungssyndrom. In seltenen Fällen können Strukturaberrationen ohne quantitative Veränderungen der DNA (zytogenetisch balanciert erscheinend) auch Ursache von monogenen – dominanten oder X-chromosomal-rezessiven – Krankheiten sein, wenn die Strukturveränderung die Inaktivierung eines oder mehrerer Gene zur Folge hat.

Verteilung im Organismus

Chromosomenaberrationen, die in sämtlichen Zellen des Körpers auftreten, werden als konstitutionelle Aberrationen bezeichnet. Chromosomenstörungen, die nur in einem Teil der Zellen vorliegen, sind somatische oder erworbene Aberrationen. Das Vorliegen von Zelllinien mit unterschiedlichem Chromosomensatz in einem aus einer Zygote entstandenen Individuum wird als Mosaik bezeichnet. Mosaike können aus einer normalen Zygote durch Neumutation in einer von mindestens 2 Zellen entstehen (z. B. mitotischer Verlust oder Zugewinn eines Chromosoms) oder aus einer aberranten Zygote durch Rückmutation (z. B. mitotischer Verlust eines überzähligen Chromosoms = „trisomy rescue“). Im Extremfall ist ein pathologischer Chromosomensatz nur auf ein Gewebe beschränkt und kann Ausdruck maligner Entartung sein. In neoplastischem Gewebe finden sich in der Regel multiple und außerordentlich heterogene Chromosomenaberrationen, die sowohl Ursache als auch Folge der malignen Entartung sind und manchmal mit der Prognose korrelieren. Solche Chromosomenstörungen werden im Weiteren nicht betrachtet. Schwerpunkt dieses Kapitels sind die im Rahmen von Fehlbildungs- und Retardierungssyndromen relevanten Chromosomenaberrationen.

Chromosomenanalyse, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und DNA-Array

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Prinzip und Indikation

Die Chromosomenanalyse (= Karyotypisierung) beinhaltet die mikroskopische Untersuchung von Zahl und Struktur der Chromosomen in teilungsfähigen Geweben (z. B. Fibroblasten, stimulierte Lymphozyten). Grundlage für die strukturelle Differenzierung sind spezielle Färbetechniken, mit denen je nach Auflösungsgrad 350–650 (im Extremfall bis 850) helle und dunkle Banden unterschieden werden können (Abb. 2). Bei einer Auflösung von 500–600 Banden pro haploidem Chromosomensatz, enthält eine Bande ca. 5–10 Mio. Basenpaare (5–10 Mb).

Wichtige Indikationen zur Karyotypisierung lassen sich aus Tab. 1 ableiten. Bei autosomal-dominanten oder X-chromosomalen Krankheitsbildern, können in seltenen Fällen balanciert erscheinende Strukturveränderungen vorliegen. Weil die Sensitivität der Chromosomenanalyse auch bei sehr guter lichtmikroskopischer Strukturauflösung im Hinblick auf strukturelle unbalancierte Störungen eingeschränkt ist, hat sie in der Diagnostik von Krankheitsbildern mit Verdacht auf unbalancierte Strukturaberration (z. B. Fehlbildungssyndrome) an Bedeutung verloren und wird weitgehend durch molekulargenetische Methoden wie DNA-Array-Analyse und Exom-Sequenzierung ersetzt. Einsatz findet sie jedoch weiterhin bei Verdacht auf numerische Chromosomenmosaike und bei Verdacht auf balancierte Translokationen als Ursache rezidivierender Fehlgeburten einer Ratsuchenden, wobei hier die klassische Bandenanalyse häufig durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ergänzt wird. Der Karyotyp wird nach international geltender Nomenklatur (ISCN 2016) als Formel angegeben (Tab. 2).

Untersuchungsmaterial und Qualitätsanforderungen

Das Standarduntersuchungsmaterial in der postnatalen Zytogenetik ist Blut (1–2 ml steriles heparinisiertes Vollblut in Li- oder Na-Heparin-Monovetten). Bei Verdacht auf ein Chromosomenmosaik kann zusätzlich eine Karyotypisierung anderer Gewebe (z. B. Zellen des Urogenitaltraktes mittels Urinprobe, Hautfibroblasten) durchgeführt werden. Die qualitativen Anforderungen an die Chromosomenanalyse sind von der entsprechenden Fragestellung abhängig. So ist zur Abklärung von Chromosomenmosaiken meist die Auswertung einer hohen Zellzahl (50–100) in verschiedenen Geweben erforderlich. Hautpigmentierungsmuster (Blaschko-Linien, z. B. bei Hypomelanosis Ito) sind ein wichtiger Indikator für Mosaike. In der pädiatrischen Diagnostik ist die konventionelle Karyotypisierung bei den meisten Fragestellungen heute nicht mehr ausreichend und muss durch weitere Analysen (FISH, DNA-Array-Analyse) ergänzt oder sogar ersetzt werden.

Methoden

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und DNA-Array-Analyse:

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Mit dieser Technik werden mit einem Fluorochrom markierte DNA-Moleküle (DNA-Sonden) auf Chromosomenpräparate oder Gewebeschnittpräparationen (in situ) hybridisiert und durch Fluoreszenzsignale im Mikroskop sichtbar gemacht (Abb. 4). FISH verbindet zytogenetische und molekulargenetische Techniken und wird deshalb auch als Molekularzytogenetik bezeichnet. FISH ermöglicht u. a. die gezielte Identifizierung von segmentalen Aneuploidien, d. h. Deletionen, Duplikationen und Translokationen, die unter dem Auflösungsbereich der konventionellen Zytogenetik liegen. Sie wird bei gezieltem Verdacht auf bestimmte Mikrodeletionen eingesetzt, aber auch zur besseren Quantifizierung von Mosaik-Befunden sowie im Rahmen der pränatalen Diagnostik (Schnelltest auf Aneuploidien).

Die Vielfarben-FISH, deren unterschiedliche Verfahren mit angloamerikanischen Termini wie Multicolor(M)-FISH, spectral karyotyping (SKY), color changing karyotyping (CCK) und combined binary ratio labeling (COBRA) bezeichnet werden und mit der simultan viele verschiedene Chromosomenabschnitte spezifisch dargestellt werden können, spielt in der Diagnostik von Fehlbildungssyndromen heute keine relevante Rolle mehr. Zum Nachweis von submikroskopischen Aberrationen wird seit einigen Jahren die DNA-Array-Technik als Methode der Wahl durchgeführt, welche auch als molekulare Karyotypisierung bezeichnet wird.

DNA-Array-Analyse

Die DNA-Array-Analyse wird als Sammelbezeichnung für Untersuchungen verwendet, die die parallele Analyse tausender DNA-Sequenzen unter Verwendung einer geringen Menge Probenmaterials ermöglichen. Grundprinzip dieser Technik ist die Hybridisierung der zu untersuchenden DNA-Probe mit an eine Trägermatrix gebundenen DNA-Sequenzen und die anschließende computerunterstützte Analyse der Hybridisierungssignale. Es gibt zwei unterschiedliche Techniken, zum einen die komparative genomische Hybridisierung (Array-CGH-Analyse), zum anderen die SNP-Array-Technik (SNP, single nukleotid polymorphismus). Bei der Array-CGH werden die Patienten-DNA und eine Referenz-DNA simultan und somit konkurrierend mit der Trägermatix hybridisiert und anschließend quantifiziert, wobei zuverlässig Kopienzahlveränderungen von ganzen Chromosomen bis zu DNA-Abschnitten von 25–50 kb nachgewiesen werden. Somit liegt der Auflösungsgrad dieser Methode um das 100-Fache höher als der einer hochauflösenden konventionellen Chromosomenanalyse (ca. 5 Mb). Mit der SNP-Array-Analyse werden zusätzlich zu Kopienzahlveränderungen (copy number variation, CNV; Deletionen, Duplikationen) auch kopienzahlneutrale Veränderungen, wie uniparentale Disomien (UPD) detektiert.

Ihre Grenzen hat die DNA-Array-Analyse bei balancierten Aberrationen wie Translokationen und Inversionen sowie bei Mosaiken unbalancierter Aberrationen. Bei Patienten mit idiopathischem Entwicklungsrückstand ohne spezifischen Syndromverdacht, liegen nicht selten submikroskopische unbalancierte Translokationen (DNA-Segmentgröße <5 Mb) vor, die durch unbalancierte meiotische Segregation einer elterlichen reziproken Translokation verursacht sein können, was ein relativ hohes Wiederholungsrisiko bedingt. Die Karyotypisierung der Eltern als potenzielle Träger einer (kryptischen) balancierten Translokation erfolgt mit FISH.

In der vergangenen Dekade hat sich die DNA-Array-Analyse bei vielen Fragestellungen in der pädiatrischen Diagnostik als Methode der Wahl etabliert. Heute stehen darüber hinaus Methoden mit deutlich höherer Sensitivität zur Verfügung. Neben hochauflösenden DNA-Array-Systemen und krankheits- bzw. symptomspezifischen DNA-Panels hat sich die Hochdurchsatz-Sequenzierung (z. B. Exom-Analyse= whole exom sequencing, WES) in der Diagnostik von syndromalen und nichtsyndromalen Krankheitsbildern bewährt. Die Entscheidung, welche der Techniken bei bestimmten Fragestellungen in der pädiatrischen Diagnostik jeweils angewendet werden, ist komplex und hängt in wesentlichem Maß von der Abwägung zwischen Kosten und diagnostischem Nutzen ab.

Nummerische Aberrationen autosomaler Chromosomen

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Nummerische Aberrationen (Aneuploidien) treten meist sporadisch auf und haben eine geringe Wiederholungswahrscheinlichkeit (ca. 1 %; Tab. 2). Trisomien von Autosomen und die Monosomie X sind häufige Befunde bei Embryonen und Feten von Fehlgeburten. Nur 3 reine, d. h. nicht im Mosaik vorliegende, autosomale Trisomien werden als lebensfähig eingestuft – Trisomie 13, 18 und 21, wobei im 1. Lebensjahr die Mortalität der ersten beiden über 90 % beträgt. Einige andere autosomale Trisomien sind nur in Mosaikform mit dem Leben vereinbar, z. B. Trisomie 8, 9, 14, 20 und 22 (Tab. 3).

Tab. 3

Mosaik-Trisomie von Chromosomen

Mosaik (Häufigkeit)	Gewebe mit abnormen Zellen	Wichtige Symptome
Trisomie 8 Warkany-Syndrom (1:25.000–1:50.000 Neugeborene)	Blut manchmal, Haut immer	Langes Gesicht mit breiter vorgewölbter Stirn, breite Nase, dicke evertierte Unterlippe, Mikroretrogenie, hoher Gaumen oder Gaumenspalte, tiefe Palmar- und Plantarfurchen, Skelettanomalien, geistige Behinderung, Letalität im 1. Lebensjahr 10 %
Trisomie 9 (1:25.000 Neugeborene)	Blut und/oder Haut	Mikrozephalie mit weiten Schädelnähten, fliehende schmale Stirn, enge Lidspalten, Mikroretrognathie, multiple Gelenkluxationen, lange dünne Finger, Herzfehler, Nierenanomalien, schwere Retardierung, Letalität im 1. Lebensjahr 90 %

Down-Syndrom (Trisomie 21)

Ätiologie

Das klinische Bild des Down-Syndroms wurde bereits 1866 von dem Arzt Langdon Down beschrieben, doch dessen Ursache – ein zusätzliches Chromosom Nr. 21 – wurde erst 1959 durch Lejeune und Turpin nachgewiesen. Diese sog. freie Trisomie 21 liegt bei ca. 95 % der Patienten vor, eine komplette Trisomie 21 infolge einer Robertson-Translokation (Translokationstrisomie 21) findet sich bei ca. 5 % der Patienten (Tab. 4; Abb. 2). Klinisch sind diese beiden Gruppen nicht differenzierbar. Sehr selten kann auch eine partielle Trisomie 21 vorliegen, d. h. die 3-fache Dosis nur eines Teils von Chromosom 21 infolge einer Duplikation oder einer unbalancierten reziproken Translokation. Durch Phänotyp-Genotyp-Analysen solcher Patienten, die meist nur eine Teilsymptomatik zeigen, ist es gelungen, sog. kritische Regionen für bestimmte Merkmale zu definieren. Das Down-Syndrom ist demnach im Sinne eines „contiguous-gene-syndromes“ zu werten, d. h. die 3-fache Dosis mehrerer Gene einer bestimmten Chromosomenregion verursacht die für das Krankheitsbild charakteristische Merkmalskombination.

Tab. 4

Aberrationen des Chromosoms 21 bei Down-Syndrom, Häufigkeit und Wiederholungswahrscheinlichkeit (WW) für die Geburt eines weiteren Kindes

Aberration Karyotyp^a	Anteil (%)	Erläuterungen	WW^b
Freie Trisomie 21, 47,XY,+21	95	Zunahme der Inzidenz mit mütterlichem Alter^b: Mutter <35 Jahre: 1:1000, 35 Jahre: 1:350, 38 Jahre: 1:170, 40 Jahre: 1:100 Ursache Nondisjunction: 95 % maternale Meiose, 5 % paternale Meiose oder postzygotisch (mitotisch)	<30 Jahre: 0,7 % >30 Jahre: nach Alter
Davon ca. 2–3 % Mosaike 47,XY,+21/46,XY		Phänotyp häufig leichter, jedoch keine klare Korrelation mit Mosaikgrad im Blut	wie vor
Robertson-Translokation, de novo z. B. 46,XY,+21,rob(13;21)(q10;q10)	3	Karyotyp der Eltern normal; Trisomie des kompletten Chromosoms 21 deshalb Phänotyp wie bei freier Trisomie 21; häufigste Translokationen: 14;21 und 13;21	<1 %
Robertson-Translokation, familiar z. B. 46,XY,+21,rob(14;21)(q10;q10)	1	Ein Elternteil Translokationsträger, WW abhängig von Translokation und Geschlecht	-
		Alle Translokationen außer t(21;21) – Mutter	10–15 %
		Alle Translokationen außer t(21;21) – Vater	2–4 %
		t(21;21) – Mutter oder Vater (selten)	100 %
Partielle Trisomie 21	<1	Unbalancierte reziproke Translokation (familiär)	2–20 %
		Intrachromosomale Duplikation (de novo) Phänotyp meist milder, Nachweis durch Mikroarray-Analyse	<1 %

^amännlicher Chromsomensatz, ^bda ca. 30 % aller Konzeptionen mit Trisomie 21 eine Fehlgeburt oder intrauterinen Tod zur Folge haben, ist die pränatale Häufigkeit je nach Schwangerschaftsalter entsprechend höher

Klinische Symptome

Die Symptome sind in Tab. 5 und in Abb. 5 dargestellt.

Tab. 5

Wichtigste Merkmale des Down-Syndroms und ihre Häufigkeit. Symptomfrequenzen nach Epstein 1995

Kraniofaziale Merkmale	Häufigkeit (%)	Andere Merkmale	Häufigkeit (%)
Brachyzephalie^a	75	Geistige Behinderung	100
„Mongoloide Lidachse“	80	Muskuläre Hypotonie^a	100
Epikanthus^a	60	Verzögerte Reflexe	80
Brushfield Spots^a	55	Infertilität (männlich)	100
Blepharitis, Konjunktivitis^a	30	Kurze, breite Hände^a	65
Nystagmus^a	35	Brachydaktylie 5^a	60
Flache, breite Nasenwurzel^a	70	Klinodaktylie 5^a	55
Offener Mund^a	60	Vierfingerfurche^a	55
Gefurchte Zunge^a	55	Auffällige Dermatoglyphen	85
Hervortretende Zunge^a	45	Sandalenlücke^a	70
Dysplastische Ohren^a	50	Gelenkhyperflexibilität^a	75
Hoher Gaumen^a	50	Hüftdysplasie	70
Schmaler Gaumen^a	75	Herzfehler (AV-Kanal, VSD, ASD)^a	40
Zahnfehler^a	60	Herzgeräusch^a	70
Atlantoaxiale Instabilität	15	Hypothyroidismus	13
Überschüssige Nackenhaut^a	80	Duodenal, Analatresie	4
Kurzer Hals^a	60	Leukämie	1

^aBestandteil der Symptomenliste von Jackson et al. 1976

Diagnose

Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Karyotypanalyse, die auch Voraussetzung für die im Rahmen der Familienberatung erforderliche Bestimmung der Wiederholungswahrscheinlichkeit ist. Als Orientierung für die klinische Diagnose Down-Syndrom können die von Jackson et al. (1976) erstellten Kriterien dienen, nach denen die Wahrscheinlichkeit für eine Trisomie 21 100 % beträgt, wenn mindestens 13 der 25 mit ^a gekennzeichneten Merkmale vorliegen (Tab. 5). Bei 12–10 Merkmalen beträgt die Wahrscheinlichkeit ca. 85 %, bei 9–7 Merkmalen 75 %, bei 5–6 Merkmalen 23 % und bei weniger als 5 Merkmalen 0 %. Im Zweifelsfall ist bei Patienten der letzteren Gruppe trotzdem eine Karyotypisierung im Hinblick auf ein Chromosomenmosaik zu erwägen.

Therapie

Die therapeutischen Maßnahmen orientieren sich nach der im Rahmen der Grundkrankheit vorliegenden Symptomatik (z. B. Herzfehlerkorrektur, Infektbehandlung). Die Handlungsempfehlungen für Vorsorge, Diagnostik, Therapie und Entwicklungsförderung für Kinder und Jugendliche mit Down-Syndrom sind in der konsensbasierten Leitlienie (S2k) der DGKJ und beteiligter Fachgesellschaften dargelegt (AWMF-Register Nr. 027/051, 2016).

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Herzfehler beträgt ca. 70 %, die der Patienten ohne Herzfehler über 95 %. Der Intelligenzquotient im Alter von 3–10 Jahren liegt in der Regel im Bereich 25–50, höhere Werte werden insbesondere durch intensive Frühförderung erreicht. Ab dem 30. Jahr ist häufig eine Verschlechterung auf der Basis einer Alzheimer-Demenz zu beobachten.

Edwards-Syndrom (Trisomie 18)

Ätiologie

Im Jahr 1960 wiesen John H. Edwards und Mitarbeiter bei Kindern mit einem charakteristischen Syndrom (Mikrozephalie, Herzfehler, Wiegenkufenfüße) erstmals die Trisomie 18 nach. Meist liegt eine komplette Trisomie 18 vor. Mosaike mit einer normalen Zelllinie finden sich in ca. 10 % der Patienten, partielle Trisomien bei unbalancierter Translokation in ca. 5 %. Das Verhältnis Mädchen zu Jungen beträgt 3:1.

Klinische Symptome

Mehr als 130 phänotypische Auffälligkeiten wurden bei der Trisomie 18 beschrieben. Im Folgenden sind die Merkmale aufgelistet, die bei mindestens 50 % bzw. bei 10–49 % (in Klammern) der Patienten vorliegen.

Allgemein

Polyhydramnion, kleine Plazenta, Frühgeburt oder Übertragung, singuläre Umbilikalarterie, Hypoplasie von Skelettmuskeln und Subkutangewebe, niedriges Geburtsgewicht, prä- und postnataler Minderwuchs, muskuläre Hypertonie, Gedeihstörung, Cutis marmorata, Ateminsuffizienz, Trinkschwäche, schwere psychomotorische Retardierung, (Krampfanfälle).

Kraniofazies

Prominentes Okziput, schmale Stirn, kleiner Gesichtsschädel, tief angesetzte dysmorphe Ohren (Faunenohren), kleiner Mund, schmaler hoher Gaumen, Mikroretrognathie, (Mikrozephalie, Ptosis, Hypoplasie der Orbitalbögen, Hornhauttrübung, Gaumen- und/oder Lippenspalte).

Extremitäten

Flexionskontrakturen der Finger mit Überlagerung II über III und IV über III, Nagelhypoplasie, kurzer, meist dorsal flexierter Hallux, (Handabknickung nach ulnar oder radial, Daumenhypoplasie, dorsal flektierte Zehen mit Wiegenkufenfüßen, Syndaktylie der Zehen II und III).

Thorax/Abdomen

Kurzes Sternum, kleine Mamillen mit weitem Abstand, Inguinal- oder Umbilikalhernien, Rektumdiastase, (Meckel-Divertikel, Omphalozele).

Genitalien

Beim Jungen: Kryptorchismus; beim Mädchen: (Hypoplasie der Labia major, prominente Klitoris).

Organe

Herzfehler: VSD, ASD, persistierender Ductus arteriosus, (Pulmonalstenose, Aortenfehlbildung); Hufeisenniere, Hydronephrose, polyzystische Nieren, Ureterfehlbildungen; Malsegmentation der Lunge, Aplasie des rechten Lappens.

Prognose

Die intrauterine Letalität dieser Chromosomenstörung beträgt ca. 90 %, ca. 50 % der geborenen Kinder versterben in der 1. Lebenswoche und nur ca. 5 % überleben länger als 1 Jahr. Bei Mosaiken und partieller Trisomie kann ein leichteres klinisches Bild mit längerer Überlebenszeit gegeben sein, wobei eine deutliche psychomotorische Retardierung besteht.

Pätau-Syndrom (Trisomie 13)

Ätiologie

Die Trisomie 13 wurde erstmals 1996 von Klaus Pätau bei Kindern mit der Symptomenkombination Holoprosenzephalie, Lippenspalte und Hexadaktylie beschrieben. Bei ca. 80 % der Patienten liegt eine freie Trisomie 13 vor – ein Teil davon in Mosaikform, bei ca. 20 % findet sich eine Robertson-Translokation (Translokationstrisomie 13), die in etwa 40 % von einem Elternteil geerbt wurde.

Klinische Symptome

Im Folgenden werden die Merkmale mit einer Häufigkeit von ≥50 % bzw. (10–49 %) aufgelistet.

Allgemein

Singuläre Umbilikalarterie, niedriges Geburtsgewicht, Krampfanfälle, Apnoe, Trinkschwäche, schwere psychomotorische Retardierung.

Kraniofazies

Holoprosenzephalie, Schwerhörigkeit, Mikrozephalie, weite Fontanelle und Sagittalnaht, Mikrophthalmie, Iriskolobom, Lippen- oder LKG-Spalte, tief sitzende dysmorphe Ohren, (Corpus-callosum-Agenesie, Hydrozephalus, Meningomyelozele, Anophthalmus, Mikroretrognathie).

Extremitäten

Postaxiale Polydaktylie, Flexion der Finger, hyperkonvexe schmale Fingernägel, (Radiusaplasie, Syndaktylie, Klumpfüße).

Thorax/Abdomen

Schmale und fehlende Rippen, Hüfthypoplasie, Inguinal- oder Umbilikalhernie, (Omphalozele, inkomplette Kolonrotation, Meckel-Divertikel).

Genitalien

Beim Jungen: Kryptorchismus, abnormales Skrotum (Hypospadie); beim Mädchen: Uterus bicornis, (Ovarialhypoplasie).

Organe

Herzfehler: VSD, ASD, persistierender Ductus arteriosus, Dextroposition, Venenfehlmündung, überreitende oder hypoplastische Aorta, Pulmonalstenose, Mitral- oder Aortenklappenstenose, (Nierenfehlbildungen, z. B. polyzystische Nieren, Hydronephrose und Hufeisenniere, Situs inversus der Lungen, Thrombozytopenie).

Prognose

Die intrauterine Letalität beträgt ca. 80 %; 80 % der geborenen Kinder versterben in der 1. Lebenswoche, nur 5 % überleben die ersten 6 Monate.

Numerische Aberrationen der Gonosomen

Simone Schuffenhauer

Ullrich-Turner-Syndrom

Ätiologie und Pathogenese

Ursache des Ullrich-Turner-Syndroms (UTS) ist der Verlust eines Geschlechtschromosoms, der zu einem Karyotyp 45,X führt und entweder alle Zellen des Körpers betrifft oder als Mosaik (45,X/46,XX oder 45,X/46,XY) vorliegt. Die Häufigkeit bei weiblichen Neugeborenen beträgt ca. 1:2500. Tatsächlich ist der Karyotyp 45,X nach der Konzeption noch wesentlich häufiger (ca. 1:100 Konzeptionen) führt aber in der Mehrzahl der Fälle zum Spontanabort.

Die Chromosomenstörung verursacht eine frühe Degeneration des Ovarialgewebes (Streak-Gonaden). Die natürliche Reduktion der Oozyten bei weiblichen Individuen (46,XX) von ca. 7 Mio (intrauterin) über 4 Mio. (Geburt) auf ca. 400.000 (Menarche) ist bei einem 45,X-Karyotyp stark beschleunigt, sodass zur Zeit der zu erwartenden Pubertät kaum noch Oozyten in den Ovarien vorliegen und diese überwiegend aus Bindegewebe bestehen.

Klinische Symptome und Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt in einem relativ breiten Alterspektrum – von pränatal bis zum Erwachsenenalter. Um dem breiten Phänotypspektrum Rechnung zu tragen, werden nach einer internationalen Leitlinie laut Gravholt et al. folgende Indikationen zur Karyotypisierung der weiblichen Individuen empfohlen:

Vorliegen eines der folgenden Leitsymptome: pränatales Nackenödem; zystisches Hygrom; ungeklärter Minderwuchs; verzögerte Pubertät; obstruktive Anomalie des linken Herzens (Aortenisthmusstenose, bikuspide Aortenklappe, hypoplastisches Linksherz); charakteristische faziale Zeichen (kurzer breiter Hals, inverser Haarstrich der Nackenhaare, schmaler Kiefer, Mikrognathie, tief sitzende Ohren, herablaufende Lidspalte mit Epikanthus); darüber hinaus auch bei Paaren mit Infertilität.

Vorliegen von 2 oder mehreren der folgenden Symptome: renale Anomalien (Hypoplasie, Aplasie, Hufeisenniere); andere Herzfehler (ASD, VSD, Pulmonalvenenfehlbildung); Madelungdeformität; Nageldysplasie; multiple Pigmentnaevi; neuropsychologische Auffälligkeiten (Introversion, Meidung sozialer Kontakte, Ängstlichkeit); Hörstörung assoziiert mit Minderwuchs.

Die Analyse einer höheren Zellzahl (n > 50) ist wichtig für den Nachweis von Mosaiken (bei 30 Zellen wird ein 10 %-Mosaik mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit entdeckt). Bei Vorliegen eines 46,XX/45,X-Mosaiks können Patientinnen mit UTS funktionelles Ovarialgewebe aufweisen, sodass eine spontane Pubertät und selten auch Schwangerschaften möglich sind. Um das Vorhandensein von Y-Chromosomen auszuschließen, kann bei 45,X Karyotyp eine ergänzende PCR zentromernaher Y-DNA durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit Y-Chromosomenmosaik wird aufgrund des erhöhten Gonadoblastomrisikos (ca. 10 %) eine prophylaktische Gonadektomie empfohlen.

Bei allen Patientinnen sind die basalen Gonadotropinwerte (LH, FSH) ab vermeintlichem Pubertätsalter deutlich erhöht (hypergonadotroper Hypogonadismus).

Therapie

Der bei fast allen Patientinnen bestehende Minderwuchs (durchschnittliche Endgröße 145 cm) wird durch Haploinsuffizienz des X-chromosomalen Homeobox Genes SHOX verursacht. Die Gabe von rekombinantem Wachstumshormon (45–50 μg/kg/Tag) kann die Endgröße um ca. 5–8 cm steigern, wobei der Therapiebeginn im Alter von 4–6 Jahren (oder früher) mit Dauer bis zum Beginn der Pubertät für den Behandlungserfolg von wesentlicher Bedeutung ist. Im Zeitraum des erwarteten Pubertätsbeginns ist eine Hormonersatztherapie erforderlich, unter anderem die Gabe von TDE (transdermales 17-ß-Östradiol) ab einem Alter von 11–12 Jahren. Um die therapeutischen Maßnahmen bezüglich der potenziellen und individuellen Komorbiditäten zu optimieren, wird eine Reihe von Screening-Untersuchungen empfohlen (Audiometrie, Herz- und Nierenultraschall, Vitamin-D-Analytik, orthopädische Diagnostik).

Klinefelter-Syndrom

Ätiologie und Pathogenese

Der Begriff Klinefelter-Syndrom beschreibt eine Gruppe von chromosomalen Störungen, welche durch mindestens 1 zusätzliches X-Chromosom bei männlichem Karyotyp charakterisiert ist und die häufigste gonosomale Aneuploidie beim Menschen darstellt (ca. 1:500 männliche Individuen). Der häufigste Karyotyp ist 47,XXY (80–90 %), seltener sind Mosaike (46,XY/47,XXY) und höhergradige Aneuploidien (48,XXXY, 48,XXYY). Die Prävalenz des Klinefelter-Syndroms beträgt bei infertilen Männern ca. 3–4 % und bei Männern mit Azoospermie ca. 10–12 %. Selten kann auch eine Strukturaberration des X-Chromosoms vorliegen (Deletion) oder auch ein 46,XX-Karyotyp (1:20.000 Männer). Bei letzterem liegt in den meisten Fällen eine kryptische Translokation des SRY-Gens („sex-determining region of the Y-chromosome“) vom kurzen Arm des Y-Chromosoms auf das väterliche X-Chromosom vor, jedoch sind in etwa 10–20 % dieser Fälle keine SRY-Sequenzen nachweisbar. Klinisches Bild und endokrinologische Befunde ähneln denen des Klinefelter-Syndroms, mit weniger ausgeprägtem Hochwuchs.

Klinische Symptome und Diagnostik

Das klinische Erscheinungsbild ist überwiegend mild mit variabler Ausprägung. Nur etwa 10 % der Patienten werden vor der Pubertät diagnostiziert. Die Leitsymptome sind Hochwuchs mit eunuchoidem Habitus (zugunsten der Unterlänge verschobene Körperproportionen), Kryptorchismus, kleine Hoden (6–8 ml) mit Fibrose der Tubuli seminiferi, verzögerte Pubertät, Gynäkomastie und Hypogonadismus mit Infertilität/Azoospermie. Weitere, weniger häufig auftretende Symptome sind Adipositas, Hyperglykämie, Hypospadie/Epispadie, kleiner Penis, Osteoporose, sexuelle Dysfunktion, spärliche Körperbehaarung und verzögerte motorische und sprachliche Entwicklung. Viele Patienten zeigen nur eine Teilsymptomatik oder milde Symptome und werden häufig erst nach der Pubertät auffällig (Gynäkomastie). Nach der Pubertät besteht ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Bei einem signifikanten Teil der Patienten treten psychosoziale Probleme auf. Lungenerkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2, Varizen, Mammakarzinome und extragonadale Keimzelltumoren treten häufiger auf als im Normalkollektiv.

Therapie

Selbst bei spontanem Einsetzen der Pubertät ist im Verlauf meist eine Substitution mit Androgenen erforderlich (Abschn.3.2 in Kap. „Pubertät und Pubertätsstörungen“). Die Gynäkomastie bedarf meist einer chirurgischen Behandlung. Die lokale Anwendung von Dihydrotestosterongel ist meist wenig erfolgreich.

Strukturelle Aberrationen und Krankheitsbilder

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Die wichtigsten Formen der unbalancierten strukturellen Aberrationen, die auch als segmentale Aneusomie bezeichnet werden, sind partielle Monosomien (Deletionen), partielle Trisomien (Duplikationen) bzw. partielle Tetrasomien (Extra-Markerchromosomen in Form von Isochromosomen) und die Kombination von partieller Monosomie und Trisomie (unbalancierte reziproke Translokation; Abb. 3). Für alle diese Strukturveränderungen gilt, dass eine von der Norm abweichende Kopienzahl für die in der betroffenen Chromosomenregion lokalisierten Gene vorliegt (CNV, copy number variation). Diese veränderte Gendosis führt zu einer für die entsprechende Chromosomenregion mehr oder weniger charakteristischen Kombination von Dysmorphien, Fehlbildungen und psychomotorischer Retardierung. Die mit segmentalen Aneusomien assoziierten Phänotypen können demzufolge als „contiguous gene syndrome“ betrachtet werden, im angloamerikanischen Sprachgebrauch wird auch die Bezeichnung „segmental aneusomy syndrome“ oder auch „genomic disorder“ verwendet. Segmentale Aneusomien sind für fast alle Chromosomenabschnitte beschrieben worden, wobei die Fallzahlen für jede einzelne Chromosomenregion meist gering sind. Dabei unterscheiden sich zytogenetisch identisch erscheinende Bruchpunkte auf der DNA-Ebene in der Regel um mehrere Mb, mit Ausnahme bestimmter Mikrodeletionen.

Beispiele für segmentale Aneusomien und deren Phänotypen finden sich in Tab. 6 und 7. Für das gleichzeitige Vorliegen von partiellen Monosomien und partiellen Trisomien in Form von unbalancierten reziproken Translokationen gibt es eine nahezu unbegrenzte Anzahl von Kombinationsmöglichkeiten, sodass in diesen Fällen meist keine charakteristischen Phänotypen definiert werden können und identische Vergleichsfälle in der Literatur selten sind. Eine prognostische Aussage ist meist nicht anhand der betroffenen Chromosomensegmente, sondern nur auf Basis der klinischen Befunde möglich. Bei strukturellen Chromosomenaberrationen ist immer eine Chromosomenanalyse der Eltern indiziert. Die Diagnostik unklarer Fälle erfolgt heute mit molekularer Karyotypisierung (SNP-Array, Array-CGH). Diese Methode wird jedoch in den kommenden Jahren verdrängt werden durch die Exom-Sequenzierung (WES, whole exome sequencing), d. h. die simultane Sequenzanalyse nahezu aller kodierenden Sequenzen, wodurch sowohl segmentale Aneuploidien als auch Punktmutationen identifiziert werden. Die breite Anwendung dieser Methode wird derzeit noch durch die relativ hohen Kosten und die Einschränkungen bei der Kostenübernahme durch die Krankenkassen begrenzt.

Tab. 6

Partielle Monosomien und Phänotypen

Monosomie Bruchpunkte Deletionsgröße	Syndrom/Symptome
4p p16^a, p15 o. p14 2–20 Mb	Wolf-Hirschhorn-Syndrom/Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, prominente Stirn mit medianem Hämangiom, hakenförmige Nase mit prominenter Wurzel (griechisches Profil), Ohrenanhängsel, Gaumen- oder LKG-Spalte, Mikroretrognathie, Kopfhautdefekte, Herzfehler, Nierenanomalien, Epilepsie, schwere geistige Behinderung; Letalität bis 1. Jahr: 90 %
5p p15^a, p15 o. p14 2–20 Mb	Katzenschrei-Syndrom (Cri-du-chat-Syndrom)/Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, rundliches Gesicht, antimongoloide Lidachsen, Strabismus, flache, breite Nasenwurzel, Mikroretrognathie, kurze Hände und Finger, charakteristischer Säuglingsschrei (Name), geistige Behinderung
18p p11^a 20 Mb	DeGrouchy-I-Syndrom/Minderwuchs, muskuläre Hypotonie, breites Gesicht, Hypertelorismus, Ptosis, breite Nase, abfallende Mundwinkel, Zahnfehlstellungen, Trichterbrust, Skoliose, milde bis mittlere geistige Behinderung, ca. 20 % schwerer betroffen mit Hirnfehlbildungen (Holoprosenzephalie, schwere Behinderung), Herzfehler, Augenfehlbildungen
18q q21, q22, q23 20–40 Mb	DeGrouchy-II-Syndrom/Muskelhypotonie, Minderwuchs, Brachyzephalie, Mittelgesichtsretraktion, variable Augenfehlbildungen (Iriskolobom, Mikrophthalmie), schmale Nase, kurze Oberlippe, evertierte Unterlippe, Unterbiss, Wirbelfehlbildungen, Klumpfuß, Immunglobulin-A-Mangel
Xp p22^a 2–15 Mb	Männlich: Contigous gene syndrome, gleichzeitiges Auftreten von Ichthyosis, Kallmann-Syndrom, Chondrodysplasia punctata, Kleinwuchs und okulärer Albinismus Weiblich: Kleinwuchs, fertil (kein Ullrich-Turner-Syndrom)

^aEinige Patienten haben eine sehr kleine Deletion oder eine unbalancierte kryptische Translokation, die sich mit FISH oder DNA-Array-Analyse nachweisen lassen. Kleinere Deletionen zeigen lediglich eine Teilsymptomatik

Tab. 7

Partielle Trisomien/Tetrasomien und Phänotypen

Aberration	Syndrom/Symptome
Partielle Trisomie 9p, unbalancierte Translokation	Trisomie-9p-Syndrom/Wachstumsrückstand, verzögerte Knochenreifung, Mikrobrachyzephalie, antimongoloide Lidachsen, knollige Nase, kurze Finger/Zehen, Nagelhypoplasie, Kryptorchismus, schwere psychomotorische Retardierung
Partielle Trisomie 11p (pat), unbalancierte Translokation	Beckwith-Wiedemann-Syndrom/Synonym: EMG(Exomphalos-Makroglossie-Gigantismus)-Syndrom, geistige Behinderung, Tumore
Partielle Tetrasomie 22q, Markerchromosom^a	Katzenaugen(Cat-eye)-Syndrom/Kolobom, Hypertelorismus, Ohranhängsel, Nierenfehlbildungen, Herzfehler, Analatresie Markerchromosom i(22)(q12), häufig im Mosaik
Tetrasomie 12p, Markerchromosom^a, immer Mosaik	Pallister-Killian-Syndrom/grobes Gesicht mit evertierter Nasenbodenebene, Pigmentstörungen, zusätzliche Brustwarzen, Zwerchfellhernie, Herzfehler Markerchromosom i(12p) in Fibroblasten, nur selten im Blut nachweisbar

^aDie zusätzlichen Markerchromosomen werden mit DNA-Array-Analyse genau definiert

Mikrodeletionssyndrome

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Deletionen von weniger als 5 Mb werden als Mikrodeletionen bezeichnet, und können bei gezieltem Verdacht durch FISH nachgewiesen werden (Abb. 4). Einige Mikrodeletionen gehören zu den häufigsten chromosomalen Strukturstörungen und verursachen charakteristische Krankheitsbilder, die als Mikrodeletionssyndrome bezeichnet werden (Tab. 8). Eltern von betroffenen Kindern können Träger einer balancierten Strukturaberration oder (sehr selten) sogar selbst Träger der Deletion sein, die dann häufig in Mosaikform vorliegt. Die Deletionen sind nach der Häufigkeit von elterlichen Strukturaberrationen in 3 Gruppen eingeteilt. In Tab. 8 nicht aufgelistet sind Syndrome, deren verursachendes Gen zwar aufgrund von Mikrodeletionen identifiziert wurde, aber die insgesamt nur selten mit Mikrodeletionen assoziiert sind. Dazu gehören z. B. das Alagille-Syndrom mit den Leitsymptomen Cholestase und Wirbelanomalien (Defekt des JAG1-Gens in 20p12, Deletionsanteil ca. 2 %) und das Rubinstein-Taybi-Syndrom mit den Leitsymptomen Mikrozephalie, faziale Dysmorphien, breite Daumen und Zehen sowie geistige Behinderung (Defekt des CBP-Gens in 16p13, Deletionsanteil ca. 10 %). Ebenfalls nicht in Tab. 8 erwähnt sind sehr seltene „contiguous gene syndromes“, z. B. das Langer-Giedion-Syndrom (Trichorhinophalangeal-Syndrom I, Exostosen und geistige Behinderung, 8q24) und das WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, genitouretrale Fehlbildung, Retardierung, 11p13). Eine aktuelle Übersicht über die bekannten Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome findet sich in der DECIPHER-Datenbank (https://decipher.sanger.ac.uk).

Tab. 8

Wichtigste Mikrodeletionssyndrome

Syndrom	Deletion Größe ca.	Häufigkeit der Deletion (Patienten)	Symptome (Leitsymptome)	Deletionsgruppen
Williams-Beuren-Syndrom (WBS)	7q11 2 Mb	1:10.000 (>95 %)	Supravalvuläre Aortenstenose, perinatale Hyperkalzämie, raue Stimme, geistige Behinderung, gutes Sprachvermögen, Verhaltensauffälligkeiten (distanzlos), charakteristisches Gesicht	I
Prader-Willi-Syndrom (PWS)	15q12,pat 4 Mb	1:13.000 (70 %)	Neonatale Hypotonie, Adipositas, Minderwuchs, Hypogenitalismus, Verhaltensauffälligkeiten	II
Angelman-Syndrom (AS)	15q12,mat 4 Mb	1:15.000 (70 %)	Schwere geistige Behinderung, Epilepsie, Ataxie, Lachanfälle	II
Miller-Dieker-Syndrom (MDS) und isolierte Lissenzephalie	17p13 1–5 Mb	1:20.000 (90 % und 30 %)	Lissenzephalie, prominente Stirn, schmale Schläfenregion, kurze Nase, schwere geistige Behinderung	III
Smith-Magenis-Syndrom (SMS)	17p11 5 Mb	1:25.000 (100 %)	Hyperaktivität, autoaggressives Verhalten, Brachyzephalie, flaches Mittelgesicht, geistige Behinderung	I
DiGeorge-Syndrom (DGS) und Shprintzen-Syndrom (VCFS)	22q11 2 Mb	1:4000 (95 % und 70 %)	Hypo- oder Aplasie von Thymus und/oder Parathyroidea, T-Zell-Defekt, Hypokalzämie, Herzfehler, Gaumenspalte, faziale Dysmorphien

I Ausschließlich interstitielle Deletionen, fast immer de novo, sehr selten (0,5 %) haben Eltern ein Deletionsmosaik (meist Mikrosymptome),

II in der Regel interstitielle De-novo-Deletionen (22q11 ca. 10 % geerbt), der Anteil an unbalancierten Translokationen beträgt ca. 1 %,

III terminale Deletion, 5–10 % infolge unbalancierter Translokation

Über die in Tab. 8 zusammengefassten Informationen hinaus sollen hier die Mikrodeletionen 22q11 und 15q12 (Abschn. 7.1) näher erläutert werden.

Mikrodeletion 22q11

Epidemiologie

Die Mikrodeletion 22q11.2 ist mit einer Prävalenz von ca. 1:4000 Neugeborenen die häufigste strukturelle Aberration, wobei die Deletionsgröße in Abhängigkeit von den Bruchpunkten zwischen 0,7 und 3 Mb liegt. Bei Feten beträgt die Häufigkeit ca. 1:1000.

Klinische Symptome

Die typischen 3 Mb (bei 90 % der Patienten) und 1,5 Mb (bei ca. 8 % der Patienten) großen Deletionen sind mit verschiedenen, bereits früher klinisch definierten Krankheitsbildern assoziiert, die ausnahmslos eine hohe Variabilität und überlappende Merkmale zeigen. Dazu gehören DiGeorge-Syndrom, velokardiofaziales Syndrom (VCFS), Conotruncal-Anomaly-Face-Syndrom, Cayler-Syndrom (schiefes Schreigesicht), CHARGE-Assoziation, Opitz-BBB(G)-Syndrom und ein dem Noonan-Syndrom ähnliches Bild. Diese Syndrome sind ausnahmslos heterogen, d. h. die Mikrodeletion 22q11 findet sich nur bei einem Teil der Patienten. Neben den 2 oben genannten Deletionen finden sich seltener auch atypische Deletionen kleinerer Größe, die erst seit Etablierung der DNA-Array-Analyse identifiziert werden. Diese Deletionen sind häufiger familiär und sind mit reduzierter Penetranz und/oder milderem Phänotyp assoziiert.

Um die durch Mikrodeletion 22q11 verursachten Phänotypen zu einem „Syndrom“ gleicher Ursache zusammenzufassen, wurde basierend auf den häufigsten Symptomen zunächst das heute nicht mehr zu verwendende Akronym CATCH22 geprägt (cardiac defect, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypocalceamia, 22q11 deletion). Im angloamerikanischen Sprachgebrauch hat sich der vorzuziehende Überbegriff „microdeletion 22q11 syndrome“ durchgesetzt.

DiGeorge-Syndrom (DGS)

Die 3 klassischen Symptome des DGS sind Immundefekt aufgrund einer Aplasie oder Hypoplasie des Thymus, Herzfehler, vor allem Anomalien des Herzausflusstrakts und Hypokalzämie infolge Aplasie und Hypoplasie der Parathyroidea. Patienten mit DGS zeigen häufig faziale Dysmorphien, wie Hypertelorismus, tiefsitzende dysmorphe Ohren und Mikrognathie und sind meist lernbehindert, seltener umfassend geistig behindert (Abb. 5). Seltenere Symptome sind Gaumenspalte, Nierenfehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Das DGS wird als Entwicklungsfelddefekt der 3. und 4. Schlundtasche auf der Basis einer frühembryonalen Migrationstörung der Neuralleistenzellen mit heterogener Ätiologie (Teratogene, Chromosomenstörungen) und variabler Expressivität definiert. Die häufigste Ursache des DGS ist mit über 90 % die partielle Monosomie 22q11 (Mikrodeletion, selten unbalancierte Translokation 22q11). Selten finden sich andere Chromosomenstörungen, z. B. Deletion 10p oder Tetraploidie-Mosaik (nur in Fibroblasten).

Velokardiofaziales Syndrom (VCFS)

Die Leitsymptome des VCFS (Synonym: Shprintzen-Syndrom) sind Gaumenanomalien (Gaumenspalte, submuköse Spalte, velopharyngeale Insuffizienz), Herzfehler, vor allem VSD, und charakteristische faziale Dysmorphien (schmale Augenspalten, Nase mit prominenter Wurzel mit schmaler Basis und rundlicher Spitze, Mikrognathie, rundliche, meist abstehende Ohren). Verhaltensauffälligkeiten und Lernbehinderung sind häufig. Weitere Merkmale sind Hypoplasie des Thymus und der Parathyroidea, Nierenfehlbildungen und Fehlbildungen des ZNS. Es besteht eine Überlappung mit dem DGS. Eine Mikrodeletion 22q11 findet sich bei ca. 70 % der Patienten.

Pathogenese

Die häufigste Deletionsregion (3 Mb) beinhaltet mehr als 40 Gene. Das Fehlen von einem oder mehrerer dieser Gene bewirkt die oben genannten Entwicklungsdefekte (Haploinsuffizienz), wobei Haploinsuffizienz des Gens TBX1 die typischen Herzfehler verursacht.

Diagnose

Aufgrund des breiten Phänotypspektrums der Mikrodeletion 22q11, das von gesund mit Mikrosymptomen, über isolierte Herzfehler bis hin zu letalen Formen des DGS (Thymusaplasie) reicht, sollte die Indikation zur FISH-Analyse der Region bzw. zur Array-Analyse (kleinere Deletionen!) weit gefasst, d. h. schon bei Vorhandensein eines der Leitsymptome erwogen werden. Durch das Vorliegen von selteneren Begleitfehlbildungen (Neuralrohrdefekte, Extremitätenfehlbildungen) wird die klinische Diagnose der oben genannten Syndrome zusätzlich erschwert. Bei Vorliegen einer Mikrodeletion 22q11 kann eine Untersuchung der Eltern indiziert sein (Anteil der geerbten Deletionen 2–10 %, Deletionsträger zeigen milde Symptome).

Uniparentale Disomie und genomische Prägung

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Uniparentale Disomie

Definition

Chromosomenmutationen, bei der die beiden homologen Chromosomen vom selben Elternteil geerbt wurden, werden als uniparentale Disomie (UPD) bezeichnet. Bei mütterlicher Herkunft der beiden Homologen liegt eine maternale UPD, bei väterlicher Herkunft eine paternale UPD vor. Uniparentale Isodisomie liegt vor, wenn die beiden Chromosomen identisch sind (homozygote Allele), Heterodisomie bedeutet, dass sich die Homologen unterscheiden (heterozygote Allele).

Diagnose

Da die Gesamtzahl der Chromosomen bei einer UPD nicht verändert ist, lässt sich diese Mutation nur mit molekulargenetischen Methoden nachweisen. Im Rahmen der Pränataldiagnostik (Chorionzottenbiopsie) nachgewiesene Trisomiemosaike, die auf die Plazenta beschränkt bleiben, sind ein Indikator für eine mögliche UPD des betroffenen Chromosoms beim Feten mit normalem Karyotyp.

Pathologie

Eine mögliche pathologische Konsequenz der UPD ist bei Isodisomie die Homozygotie für einen rezessiven Gendefekt. Von größerer pathologischer Bedeutung ist jedoch das Fehlen von bestimmten Genen, die grundsätzlich nur auf einem elterlichen Allel – entweder immer auf dem mütterlichen oder immer auf dem väterlichen – aktiv sind (monoallelische oder hemizygote Expression).

Genomische Prägung

Die oben genannte spezifische, von der Keimbahnpassage abhängige Inaktivierung von Genen wird als genomische Prägung („genomic imprinting“) bezeichnet. Die Gensequenz ist dabei auf dem inaktivierten Allel völlig intakt, d. h. die Inaktivierung erfolgt über keimbahnspezifische regulatorische Prozesse (unter anderem assoziiert mit DNA-Methylierung) und ist reversibel (Aufhebung der Inaktivierung bei Keimbahnpassage im entgegengesetzten Geschlecht). Etwa 100 von den 20.000–25.000 Genen des Menschen unterliegen dem genomic imprinting, d. h. werden monoallelisch exprimiert, viele davon gewebespezifisch. In Abhängigkeit von deren Chromosomenlokalisation führt eine UPD bestimmter Chromosomen zu Krankheiten (Tab. 9).

Tab. 9

Uniparentale Disomie und Krankheitsbilder

Chromosom (Disomie)	Syndrom/Symptome
7 (maternal) 11p15 (maternal)¹	Silver-Russel-Syndrom: prä- und postnatale Wachstumsretardierung, Ernährungsprobleme, dreiecksförmiges Gesicht mit prominenter Stirn, proportionierter Minderwuchs
11 (paternal)	Beckwith-Wiedemann-Syndrom/EMG-Syndrom (Tab. 7)
15 (maternal)	Prader-Willi-Syndrom (Tab. 8)
15 (paternal)	Angelman-Syndrom (Tab. 8)
14 (paternal)	Kagami-Ogata-Syndrom: intrauterine Wachstumsretardierung, Polyhydramnion, Bauchdeckendefekte, glockenförmiger Thorax
14 (maternal)	Temple-Syndrom: prä- und postnatale Wachstumsretardierung, neonatale Hypotonie, Skoliose, vorzeitige Pubertät, Adipositas

¹Eine segmentale UPD 11p15 verursacht ein ähnliches klinisches Bild wie die UPD(7)mat. Beide Phänotypen erfüllen die klinischen Kriterien des Silver-Russel-Syndroms (SRS). Das heterogene SRS wird auch durch andere Mutationen der 11p15-Region oder Genmutationen anderer Lokalisation verursacht

Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

Die klassischen Beispiele für genomische Prägung beim Menschen sind das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom (AS). Beim PWS liegt in 70 % der Fälle eine paternale Deletion 15q11-q13, in 25–30 % eine maternale uniparentale Disomie 15 (upd[15]mat) und in <1 % eine unbalancierte Translokation vor, somit besteht bei PWS-Patienten eine Defizienz des paternalen Allels. Selten sind balancierte Translokationen mit Bruchpunkt im Bereich der Imprinting-Zentren (15q12) oder ein Imprintingdefekt ohne nachweisbare Strukturveränderung.

Beim AS finden sich ca. 70 % maternale Deletionen 15q11-q13, 2–5 % paternale uniparentale Disomien (upd[15]pat), 5 % Imprintingdefekte und 5–10 % Mutationen im UBE3A-Gen, das im Gehirn nur auf dem maternalen Allel exprimiert wird. Bei 1 % der AS-Patienten bestehen andere zum Teil komplexe Aberrationen. Grundsätzlich liegt beim AS somit eine Defizienz oder eine Inaktivierung des maternalen Allels vor.

Bei einem Teil der AS-Fälle ist die gesunde Mutter Mutationsträgerin (stumme Mutation des paternalen Allels), was ein Wiederholungsrisiko von 50 % bedeutet. Ein weiterer Mutationstyp mit einem erhöhten Wiederholungsrisiko ist die sog. Imprinting-Mutation, bei dem infolge einer Mutation im Bereich eines sog. Imprinting-Zentrums der Imprintingmechanismus gestört ist, d. h. die Gene werden nach dem Muster des entgegengesetzten Geschlechts geprägt. Beim PWS zeigt das vorhandene paternale Allel ein DNA-Methylierungs- und Genexpressionsmuster wie das maternale Allel (maternaler Epigenotyp), beim AS zeigt das maternale Allel einen paternalen Epigenotyp. Die wesentlichen PWS- und AS-Mutationstypen und deren Häufigkeit sind in Abb. 6 zusammengestellt. Die genetische Diagnostik beider Erkrankungen ist komplex, wesentlicher Bestandteil ist dabei die DNA-Methylierungsanalyse.

Chromosomeninstabilitätssyndrome

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Es gibt eine Reihe von autosomal-rezessiv oder auch X-rezessiv vererbten Krankheiten, die mit einer erhöhten Chromosomenbruchrate assoziiert sind. Die Chromosomenbrüche können spontan auftreten oder in der Gewebekultur mit bestimmten Agenzien induziert werden und dienen als diagnostisches Kriterium. Sie sind Ausdruck von DNA-Reparaturdefekten, die den Krankheiten zugrunde liegen. Die bei der Diagnostik dieser Krankheitsgruppe angewendeten besonderen zytogenetischen Techniken wurden weitgehend durch molekulargenetische NGS-Methoden verdrängt (NGS, next generation sequencing; Tab. 10).

Tab. 10

Syndrome mit Chromosomeninstabilität

Syndrom (Häufigkeit)	Leitsymptome	Chromosomenbefunde und Protein	Gen(e)
Fanconi-Anämie (1:100.000)	Panzytopenie, Minderwuchs, Radiusaplasie	Brüche spontan und induzierbar (Diepoxybutan); verschiedene Proteine unter anderem Transkriptionsrepressor, Antioxidant, Chaperon	FANC-A, B, C, D1, D2 usw. (mindestens 19 Gene)
Ataxia teleangiectatica (1:100.000)	Zerebelläre Ataxie, Teleangiektasien, Immundefekt, vorzeitiges Altern, Krebsrisiko (Leukämien)	Brüche, Chromosom 7 und 14, spontan und induzierbar (Bleomycin, Strahlen); Proteinkinase	ATM
Bloom-Syndrom (1:100.000, bei Ashkenasie 1:10.000)	Minderwuchs, UV-Sensibilität, Gesichtserythem, Immundefekt, Krebsrisiko	Schwesterchromatidaustauschrate erhöht (Harlekin-Chromosom); DNA-Helicase	NLM
Xeroderma pigmentosum (1:1.000.000)	Erytheme, Keratose, hohe UV-Sensibilität, Teleangiektasien, Tumoren (Melanom, Basaliom)	Brüche induziert durch UV-Strahlung; verschiedene DNA-Reparatur-Proteine	XPA, ERCC3, ERCC2, DDB2 usw. (mindestens 13 Gene)
Nijmegen-Breakage-Syndrom (1:500.000)	Mikrozephalie, Immundefekt, Krebsrisiko (Leukämien)	Ähnlich wie bei Ataxia teleangiectatica; DNA-Reparaturprotein	NBS1
Roberts-Syndrom (1:100.000)	Reduktionsfehlbildungen der Gliedmaßen (Tetramelie), Gesicht	Frühe Zentromertrennung, Heterochromatinrepulsion; Acetyltransferase	ESCO2
ICF-Syndrom (1:500.000)	Immungobulinmangel, faziale Dysmorphien, mentale Retardierung	Zentromerinstabilität, Chromosom 1, 9 und 16, Brüche/Multiradialfiguren; Methyltransferase	DNMT3B

Fragile Stellen

Simone Schuffenhauer und Heidemarie Neitzel

Definition

Fragile Stellen sind bestimmte Chromosomenregionen, die unter bestimmten Zellkulturbedingungen eine Neigung zu Brüchen zeigen. Fragile Stellen selbst haben mit Ausnahme des Fra(X) per se keine pathologische Relevanz. In diesen chromosomalen Bereichen treten jedoch vermehrt nicht homologe Rekombinationen auf, die zu Mikrodeletionen oder Mikroduplikationen führen können.

Fragiles-X-Syndrom

Das Syndrom (Synonym: Martin-Bell-Syndrom) gehört zu den häufigsten genetisch bedingten Syndromen und Ursachen geistiger Behinderung und ist mit einer fragilen Stelle auf dem X-Chromosom (Bande Xq27) assoziiert. Die wichtigsten Symptome des meist bei Knaben (ca. 1:1500), aber auch bei Mädchen (1:5000) vorkommenden Krankheitsbildes sind geistige Behinderung, Hyperaktivität, große Ohren, langes Kinn und beim männlichen Geschlecht vergrößerte Testes. Der Krankheit liegt eine Mutation im FMR1-Gen (fragile site mental retardation 1) auf Xq27 zugrunde. Es handelt sich dabei um eine Tandemamplifikation eines CCG-Trinukleotids, die unter bestimmten Zellkulturbedingungen eine Chromatinstörung und damit die mikroskopisch sichtbare fragile Stelle verursacht. Als diagnostisches Mittel der Wahl dient heute ausschließlich der direkte Nachweis der CCG-Amplifikation durch DNA-Analyse, wobei die Personen anhand der vorliegenden CCG-Kopienzahl n klassifiziert werden können: Gesunde Normalpersonen (n = 10–50), gesunde Überträger (n = 50–200) und Betroffene (n = 200–2000). Die zunehmende Verlängerung der Nukleotidsequenz in der Generationenfolge (instabile Mutation, n wird größer) erklärt den bereits in früheren Stammbaumanalysen beobachteten Antizipationseffekt.

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Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen

Struktur und Funktion der Chromosomen

Klassifizierung und Häufigkeit von Chromosomenaberrationen

Chromosomenanalyse, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und DNA-Array

Nummerische Aberrationen autosomaler Chromosomen

Down-Syndrom (Trisomie 21)

Edwards-Syndrom (Trisomie 18)

Pätau-Syndrom (Trisomie 13)

Numerische Aberrationen der Gonosomen

Ullrich-Turner-Syndrom

Klinefelter-Syndrom

Strukturelle Aberrationen und Krankheitsbilder

Mikrodeletionssyndrome

Mikrodeletion 22q11

Uniparentale Disomie und genomische Prägung

Uniparentale Disomie

Genomische Prägung

Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

Chromosomeninstabilitätssyndrome

Fragile Stellen

Fragiles-X-Syndrom