Pädiatrie
Autoren
Günther Dannecker und Norbert Wagner

Definition und Pathogenese der Autoimmunkrankheiten

Genetische Faktoren, Einflüsse aus der Umwelt und eine verminderte oder defekte Regulation sind verantwortlich für die Initiierung einer autoimmunen Reaktion. Dabei können genetische Polymorphismen in bestimmten, bei der Immunantwort beteiligten Genen (HLA, Zytokine/Rezeptoren, zentrale Toleranz wie AIRE) die Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen ermöglichen und Umweltfaktoren wie Infektionen, das Mikrobiom oder Gewebeschäden diese Aktivierung durch proinflammatorische Faktoren unterstützen. Regulatorische T-Zellen (Tregs) sollten autoreaktive T-Zellen supprimieren, aber Störungen in der Entwicklung oder Funktion von Tregs können diese Kontrollfunktion beeinträchtigen. Alleine oder in Kombination können diese Faktoren zur Aktivierung und Proliferation von autoreaktiven T-Zellen mit nachfolgender Gewebeschädigung und klinischer Erkrankung führen.

Definition

Eine wesentliche Aufgabe des Immunsystems ist es, seinen jeweiligen Wirtsorganismus vor Infektionen zu schützen. Um dieser Aufgabe gerecht zu werden, muss es eine fast unbegrenzte Zahl von fremden Antigenen erkennen und – falls sie eine Bedrohung darstellen – gegen sie reagieren können. Da Schäden am eigenen Organismus aber zu vermeiden sind, darf dieses Erkennen und Reagieren möglichst nicht gegen körpereigene Antigene gerichtet sein. Die Diskriminierung zwischen Selbst- und Nichtselbstantigenen ist eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems. Die fehlende Reaktion des Immunsystems gegenüber Selbstantigenen ist als immunologische Toleranz definiert, der Verlust dieser Toleranz führt zur Autoimmunität, die dadurch verursachten Erkrankungen werden Autoimmunkrankheiten genannt.
Es gibt systemische (z. B. Lupus erythematodes) oder organspezifische (z. B. juvenile idiopathische Arthritis, Diabetes mellitus, multiple Sklerose) Autoimmunkrankheiten. Die Schädigung der jeweiligen Gewebe kann durch von B-Zellen sezernierte Antikörper (Typ-II-Reaktion, z. B. autoimmune hämolytische Anämie, Myasthenia gravis), durch Immunkomplexe (Typ-III-Reaktion, z. B. Lupus erythematodes) oder durch T-Zellen (Typ-IV-Reaktion, z. B. Diabetes mellitus Typ 1, juvenile idiopathische Arthritis) ausgelöst werden, wobei beim Diabetes mellitus natürlich auch Autoantikörper gegen Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse und Insulin beteiligt sind. Diese prototypischen Autoimmunerkrankungen werden heute an einem Ende des Spektrums der autoimmunen-inflammatorischen Erkrankungen eingeordnet, welches am anderen Ende, bei kontinuierlichen Übergängen, die klassischen autoinflammatorischen Erkrankungen umfasst.

Pathophysiologie

Mechanismen der Toleranz

Die spezifische Immunantwort wird durch antigenspezifische Rezeptoren von T- und B-Lymphozyten gesteuert. Jedes Individuum erbt ungefähr das gleiche Spektrum (Repertoire) an Antigenrezeptorgenen, die rekombiniert und als Eiweißmoleküle in zunächst unreifen Lymphozyten exprimiert werden. Für die T-Lymphozyten sind dies die auf der Zelloberfläche exprimierten T-Zell-Rezeptoren (TZR), für die B-Lymphozyten die ebenfalls auf der Oberfläche exprimierten B-Zell-Rezeptoren oder sezernierten Immunglobuline (Ig). Wie die Immunglobuline bestehen die beiden Eiweißketten (z. B. α, β) des TZR aus einem konstanten (C) und einem variablen (V) Anteil. Der variable Anteil wird durch verschiedene Gensegmente (V, D, J) kodiert. Durch zufälliges Rearrangieren dieser Segmente bzw. durch zufälliges Paaren der verschiedenen Proteinketten (α, β) entsteht eine Vielzahl von verschiedenen Rezeptoren mit Spezifität für Selbst wie auch für Nichtselbst. Daraus folgt, dass die Diskriminierung des adaptiven Immunsystems zwischen Selbst und Nichtselbst nicht genetisch angeboren ist, sondern „gelernt“ werden muss.
Während ihrer Ausreifung durchlaufen T-Lymphozyten im Thymus und B-Lymphozyten im Knochenmark ein Stadium, in dem der Kontakt mit Antigen zur Toleranz führt. Im Thymus werden in medullären Epithelialzellen unter der Kontrolle von Transkriptionsfaktoren (z. B. autoimmune regulator, AIRE; forebrain-expressed zinc finger 2, Fezf2) Selbstantigene präsentiert, die sonst nur streng organspezifisch exprimiert werden (immunological self shadow). Eine starke Bindung des entsprechenden TZR an diese Antigene führt meist zu einer negativen Selektion über Anergie oder Apoptose (rezessive oder zentrale T-Zell-Toleranz), seltener zu der Bildung von T-Zellen mit einem restringierten TZR-Repertoire. Eine Bindung mit hoher Affinität kann aber auch in der Bildung von regulativen T-Zellen (Treg) resultieren (dominante T-Zell-Toleranz). Diesen Zellen wird eine zentrale Rolle in der Unterhaltung der immunologischen Toleranz zugeschrieben.
Der Prozess der zentralen Toleranz ist nicht perfekt. Deswegen können auch bei gesunden Individuen in der Peripherie zirkulierende T-Zellen mit dem Potenzial einer Reaktion gegen Selbstantigen nachgewiesen werden. Trotzdem erkranken diese Individuen nicht, da die potenzielle Pathogenität dieser T-Zellen konstant durch Regulationsmechanismen unterdrückt und damit die Toleranz gegen Selbst aufrechterhalten wird (periphere Toleranz). Autoimmunkrankheiten werden heute nicht mehr als Erkrankungen angesehen, bei denen durch definierte Signale eine fehlgeleitete Aktivierung von selbstreaktiven T-Zellen ausgelöst wird, sondern auch als Versagen in der Kontrolle dieser Zellen.

Pathogenese der Autoimmunantwort

Genetische Grundlagen

Autoimmunerkrankungen entstehen wahrscheinlich durch das Einwirken von Umweltfaktoren (z. B. Infektionen, Toxine, Ernährung, Gewebeschäden) auf der Basis von genetischen Grundlagen.
In Bezug auf die Genetik spielt der Major-histocompatibility-complex-Lokus (MHC-Lokus) eine dominante Rolle, dieser Lokus wird beim Menschen human leucocyte antigen (HLA) genannt. Die Assoziation der Expression bestimmter HLA-Moleküle mit dem Risiko, an bestimmten Autoimmunerkrankungen zu leiden (wie z. B. HLA-B27 und Spondylarthritiden), ist seit langem bekannt, aber bis heute ist nicht genau definiert, wie verschiedene HLA-Allele eine Autoimmunerkrankung auslösen oder verhindern.
MHC-Moleküle binden Peptide in einer vom MHC-Molekül gebildeten Grube. Genetisch unterschiedliche MHC-Moleküle binden unterschiedliche Peptide (MHC-Restriktion), und der Komplex aus MHC-Molekül und Peptid wird von T-Zellen mittels des TZR erkannt. Für das weitere Geschehen ist nicht nur die Bindung an sich, sondern auch die Affinität der Liganden, d. h. die Intensität der Bindung wichtig. Abhängig von dieser Affinität kann ein einzelner TZR funktionell unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktivieren und damit eine unterschiedliche Antwort der T-Zelle bewirken. Vor diesem Hintergrund ist denkbar, dass bestimmte (Selbst-)Peptide von einem mit einer Autoimmunerkrankung assoziierten MHC-Molekül präsentiert werden und zu einer T-Zell-Aktivierung und (Auto-)Immunantwort führen, während ein nicht mit der Erkrankung assoziiertes MHC-Molekül das gleiche Peptid nicht oder nicht ausreichend präsentieren kann und eine T-Zell-Antwort ausbleibt. Ein Peptid kann auch gleichzeitig sowohl einer Effektorzelle als auch (mit höherer Affinität) einer Treg präsentiert werden. Damit kann gleichzeitig die Immunantwort wie auch ihre Regulation ausgelöst werden.
Auch durch genomweite Assoziationsstudien konnten eine Vielzahl weiterer genetischer Faktoren, wie Polymorphismen in Zytokin- oder Zytokinrezeptor-Genen (z. B. IL23R) und Signaltransduktionsgenen identifiziert werden, die mit der Empfänglichkeit oder Resistenz gegenüber Autoimmunerkrankungen verbunden sind. Ihre Assoziation mit Autoimmunerkrankungen ist allerdings weniger stark ausgeprägt als bei den HLA-Assoziationen und auch hier ist der genaue pathogenetische Mechanismus unbekannt.
Andererseits sind z. B. genetische Defekte des Komplementsystems mit einem deutlich erhöhten Risiko von Autoimmunerkrankungen verbunden, und eine Punktmutation in dem oben genannten AIRE-Transkriptionsfaktor führt zu dem autoimmunen Syndrom Polyendokrinopathie – Kandidiasis – ektodermale Dystrophie (APECED), während Mutationen im Transkriptionsfaktor Foxp3, einer zentralen Schaltstelle für die Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen, das IPEX-(Immundysregulation – Polyendokrinopathie-Entheropathie, x-chromosomal) Syndrom verursachen.

TH1-, TH2- und TH17-Zellen

Die von aktivierten Lymphozyten sezernierten Zytokine sind für die anhaltende Aktivierung verschiedenster immunkompetenter Zellen notwendig. Dabei werden von CD4+-T-Helferzellen unterschiedliche Muster von Zytokinen sezerniert: TH1-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine wie Interferon-γ, Lymphotoxin-α und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), während TH2-Zellen für die Sekretion von antiinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-4 und Interleukin-10 verantwortlich sind. Da Entzündung ein Schlüsselaspekt von autoimmunen Erkrankungen ist, kann aus diesem Muster abgeleitet werden, dass TH1-Zellen vermehrt eine Rolle bei Auslösung und Progression von Autoimmunität spielen, während TH2-Zellen protektiv sind. Dieses Konzept lässt sich nur teilweise experimentell bestätigen, aber die überzeugenden klinischen Erfolge der Blockade des TNF- und anderer Zytokin-Signalwege unterstreichen seine Bedeutung.
Die TH17-CD4+-T-Helferzellen sezernieren ebenfalls ein charakteristisches Zytokinprofil (IL-17A, IL-17F, IL-21 und IL-22) und wirken wie die TH1-Zellen durch die sezernierten Zytokine proinflammatorisch, dementsprechend können TH17-Zellen experimentelle Autoimmunkrankheiten induzieren.

B-Lymphozyten

B-Zellen sind bei einem Teil der Autoimmunerkrankungen entscheidend an der Pathogenese beteiligt. Beispiele für Erkrankungen, bei denen von B-Zellen produzierte Autoantikörper den Organismus schädigen, sind der systemische Lupus erythematodes (SLE), die immunhämolytischen Anämien, die idiopathische thrombozytopenische Purpura und verschiedene Vaskulitiden. Beim SLE ist die Immunkomplexbildung aus Antikörpern und Antigen für die Glomerulonephritis verantwortlich, bei immunhämolytischen Anämien bewirkt die Beladung von Erythrozyten mit Autoantikörpern Phagozytose und Lyse dieser Zellen mittels Komplementaktivierung. Dabei sind die B-Zellen Effektorzellen, die mit der Hilfe von CD4+-T-Helferzellen Autoantikörper produzieren, die B-T-Zell-Interaktionen sind unidirektional.
Klinisch zeigt sich aber auch bei durch T-Zellen vermittelten Autoimmunerkrankungen ein Effekt einer B-Zell-Depletion. B-Zellen müssen also über die Produktion von Autoantikörpern hinaus als Effektorzellen an der Pathogenese über bidirektionale B-T-Zell-Interaktionen beteiligt sein. B-Zellen sind notwendig für eine produktive CD4+-T-Zell-Antwort, dabei ist eine enge Interaktion zwischen B- und T-Zelle notwendig. Hierbei präsentiert die B-Zelle ein (Auto-)Antigen und aktiviert damit erfolgreich eine naive, autoreaktive T-Zelle. Darüber hinaus produziert die B-Zelle Zytokine, die als Wachstumsfaktoren Autoimmunität regulieren können.

Monozyten/Makrophagen

Bei jeder Entzündungsreaktion spielen Monozyten/Makrophagen eine Rolle. Auch bei diesem Zelltyp gibt es verschiedene Untereinheiten: Die auf dem klassischen Weg, z. B. über Interferon-γ oder Lipopolysaccharid aktivierten M1-Makrophagen sind an der Abwehr einer Vielzahl von Bakterien, Protozoen und Viren beteiligt, während M2-Makrophagen alternativ über Zytokine wie IL-4, IL-10 oder IL-13 aktiviert werden und antientzündliche Aktivität haben. Neben weiteren Subtypen gibt es auch regulatorische Makrophagen, die nach Aktivierung über ihren Fcγ-Rezeptor große Mengen von IL-10 sezernieren können. Entsprechend ihren vielfältigen Funktionen haben Makrophagen bei autoimmunen Erkrankungen sowohl protektive als auch pathogene Aufgaben. Da sie neben den Granulozyten die wesentlichen Mediatoren in der Endstrecke der Entzündung sind, sind sie entscheidend für die Gewebedestruktion im Rahmen einer Autoimmunerkrankung verantwortlich.

Umweltfaktoren

Für eine protektive Immunantwort gegen Mikroorganismen benötigt das klonale, adaptive Immunsystem unterstützende Aktivierungssignale vom angeborenen Immunsystem, das wiederum auch vom adaptiven System beeinflusst wird. Die Aktivierungssignale des angeborenen Immunsystems werden über sog. pattern recognition receptors (PRRs) ausgelöst. Zu den signalgebenden PRRs gehören u. a. die Toll-like-Rezeptoren (TLR) und c-type-Lektine. Die PRRs wiederum werden durch Bindung an evolutionär konservierte sog. pathogen-associated molecule patterns (PAMPs) getriggert. PAMPs sind hochkonservierte Strukturmotive oder Moleküle von Mikroorganismen. Da PAMPs in metazoischen, d. h. vielzelligen, echtes Gewebe bildenden, Organismen nicht vorkommen, ist auch für das angeborene Immunsystem auf nichtklonaler Ebene eine Unterscheidung zwischen Selbst und Nichtselbst bzw. Gefährlich und Ungefährlich möglich.
Dass diese Interaktion auch bei der Auslösung von Autoimmunkrankheiten eine Rolle spielen kann, liegt nahe. Dabei sind grundsätzlich die folgenden Szenarien denkbar:
1.
Die Präsenz eines bestimmten Mikroorganismus ist für die Erkrankung notwendig, dieser Mikroorganismus ist die Ursache der Autoimmunerkrankung. Ein Beispiel dafür ist das rheumatische Fieber, bei dem Antikörper gegen Streptokokkenantigene mit myokardialen Antigenen kreuzreagieren. Eine derartige Kreuzreaktion oder molekulare Mimikry ist wahrscheinlich in der Pathogenese einiger Autoimmunerkrankungen beteiligt.
 
2.
Ein bestimmter Mikroorganismus kann eine Autoimmunerkrankung triggern, d. h. seine Gegenwart ist nicht unbedingt notwendig, aber er kann bei einem genetisch empfänglichen Individuum die Initiierung oder den Verlauf der Erkrankung beschleunigen und verstärken. Dies wurde in verschiedenen Tiermodellen gezeigt.
 
3.
Es ist auch denkbar, dass ein bestimmter Mikroorganismus vor einer Autoimmunerkrankung schützen kann.
 
Die vorangehenden Ausführungen gelten nicht nur für pathogene Keime, auch das Mikrobiom des Darms kann an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass einerseits unter sterilen Bedingungen im Darm keine chronisch-entzündliche Darmkrankheit entstehen kann und andererseits unter besonderen Bedingungen der genetischen Anfälligkeit eine chronisch-entzündliche Darmkrankheit mittels Transplantation des Mikrobioms erkrankter Tiere auf gesunde Tiere übertragen werden kann.
Auch Gewebeschäden, ausgelöst z. B. durch UV-Bestrahlung, können an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. UV-Strahlung bewirkt apoptotischen Zelltod und eine nachfolgende überschießende Präsentation von nuklearen Antigenen kann die Entstehung einer Autoimmunerkrankung begünstigen.

Regulative Faktoren

Bei der Verhinderung von Autoimmunerkrankungen spielen die regulatorischen T-Zellen (Tregs) eine zentrale Rolle. Tregs sind meist CD4+CD25+-T-Zellen. Sie können sowohl im Thymus durch eine hochaffine Bindung an den TZR entstehen als auch in der Peripherie durch T-Zell-Aktivierung in der Gegenwart immunsuppressiver Zytokine. Während für die TH1-Zellen der Transkriptionsfaktor T-bet eine zentrale Rolle hat und für die TH2-Zellen GATA-3, ist dies für die Tregs der Transkriptionsfaktor Foxp3. Dementsprechend entwickeln Foxp3-negative Mäuse eine tödliche autoimmune lymphoproliferative Erkrankung, während beim Menschen durch Mutationen im Foxp3-Gen das IPEX-Syndrom (siehe oben) ausgelöst wird.
Während beim SLE die Kontrolle von B-Zellen gestört ist, spielt bei den T-Zell-abhängigen Erkrankungen ein Ungleichgewicht zwischen Effektor-T-Zellen und Tregs die zentrale Rolle. Die durch Tregs ausgeübte Suppression wird über verschiedene Mechanismen (u. a. Freisetzung von inhibitorischen Zytokinen, Zytolyse durch z. B. Granzyme oder Perforin) vermittelt, wahrscheinlich ist aber der Kontakt über CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CD152) zentral. Mutationen im CTLA-4-Gen, das auch eigenständig bei der Regulation von Immunreaktionen beteiligt ist, können immundysregulative Erkrankungen auslösen.
Tregs kontrollieren in der Peripherie aktiv und dominant potenziell selbstreaktive T-Zellen, und Antigene, die selbstreaktive T-Zellen aktivieren, können auch Tregs stimulieren. Damit wird die Balance zwischen Tregs und selbstreaktiven Effektorzellen dynamisch aufrecht erhalten. Die Funktion von Tregs hängt von der Foxp3-Expression und epigenetischen Faktoren ab. In einem genetisch empfänglichen Individuum triggern Umweltfaktoren eine Entzündung, und ein Teil der Tregs kann entweder die Foxp3-Expression verlieren, und damit instabil werden, oder die Tregs behalten ihre Foxp3-Expreession, verändern aber die epigenetische Struktur und sezernieren dann proinflammatorische Zytokine. Beide Wege können in einer autoimmunen Erkrankung resultieren.
Weiterführende Literatur
Cheng M, Anderson MS (2018) Thymic tolerance as a key brake on autoimmunity. Nat Immunol 19:659–664CrossRef
Chervonsky AV (2010) Influence of microbial environment on autoimmunity. Nat Immunol 11:28–35CrossRef
Dendrou CA, Peterson J, Rossjohn J, Fugger L (2018) HLA variation and disease. Nat Rev Immunol 18:325–339CrossRef
Domingue-Villar M, Hafler DA (2018) Regulatory T cells in autoimmune disease. Nat Immunol 19:665–673CrossRef
Hedrich CM (2016) Shaping the spectrum – from autoinflammation to autoimmunity. Clin Immunol 165:21–28CrossRef
Mariño E, Grey ST (2012) B cells as effectors and regulators of autoimmunity. Autoimmunity 45:377–387CrossRef
Murray PJ, Wynn TA (2011) Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 11:723–737CrossRef
Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK (2015) Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest 125:2228–2233CrossRef
Zhernakova A, Withoff S, Wijmenga C (2013) Clinical implications of shared genetics and pathogenesis in autoimmune diseases. Nat Rev Endocrinol 9:646–659CrossRef