Pädiatrie
Autoren
M. Wabitsch und E. Heinze

Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen

Der Diabetes mellitus ist durch Erhöhung des Blutzuckers als Folge eines Insulinmangels und/oder einer Insulinresistenz charakterisiert.
Definition
Der Diabetes mellitus ist durch Erhöhung des Blutzuckers als Folge eines Insulinmangels und/oder einer Insulinresistenz charakterisiert.

Typ-1-Diabetes

Epidemiologie
Bei Kindern und Jugendlichen ist der immunologisch bedingte insulinabhängige Diabetes mellitus Typ 1 die häufigste Form der Zuckerkrankheit. In Deutschland leben etwas mehr als 20.000 Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes mellitus Altersgruppe (0–19 Jahre). In Deutschland erkranken jährlich von 100.000 Kindern <15 Jahren 14 an einem Diabetes Typ 1. In Europa wurde die höchste Inzidenz aus Finnland mit ca. 50 berichtet. Es besteht prinzipiell ein Nord-Süd-Gefälle, wobei Sardinien mit >35 eine bisher nicht geklärte Ausnahme darstellt. In Deutschland steigt die Inzidenz aktuell um 3–5 % pro Jahr. Der Inzidenzanstieg betrifft insbesondere jüngeren Altersgruppen (7,2 % bei den 0- bis 4-Jährigen). Die bislang niedrigen Inzidenzraten in Osteuropa steigen verhältnismäßig stärker an als die im restlichen Europa. Die Erkrankung wird häufiger in den Wintermonaten diagnostiziert, wobei Jungen und Mädchen gleich häufig betroffen sind. Über 40 % aller Patienten mit Diabetes Typ 1 erkranken nach dem 20. Lebensjahr.
Ätiologie
Die Übersicht enthält eine ätiologisch fundierte Einteilung des Diabetes mellitus.
Klassifikation des Diabetes mellitus
Der autoimmunologisch bedingte Diabetes Typ 1 beruht auf der komplexen Interaktion von genetischen und Umweltfaktoren. Das Erkrankungsrisiko für Geschwister und Eltern eines Patienten mit Diabetes Typ 1 ist erhöht und beträgt im Durchschnitt 5 %. Leiden beide Eltern an einem insulinabhängigen Diabetes, so steigt das Risiko ihrer Kinder auf ca. 20 %. Bei monozygoten Zwillingen wird die Konkordanz für den Diabetes Typ 1 mit 25–70 % angegeben. Die hereditäre Prädisposition für den Diabetes Typ 1 ist polygenetisch, wobei den Genen der HLA-Klasse II im Bereich der DR- und DQ-Region auf dem Chromosom 6p21, die antigenpräsentierende Proteine kodieren, die größte Bedeutung zukommt.
Neben dem vergleichsweise gut charakterisierten genetischen Hintergrund sind die den Diabetes-Typ-1 auslösenden Umweltfaktoren weitgehend unbekannt. Mit Ausnahme des Rodenticids Vacor, des in seltenen Fällen bei inoperablem Pankreaskarzinom eingesetzten Streptozotozins, von Alloxan, sowie wahrscheinlich von Nitrosaminen sind keine Substanzen bekannt, die einen Diabetes Typ 1 verursachen. Seit vielen Jahren wird die Virusgenese des Diabetes Typ 1 diskutiert, wobei besonders die pankreotropen Viren wie Mumps, Röteln, CMV sowie Coxsackie B2, B3 und B4 untersucht wurden. Coxsackie B4 gilt als möglicher Trigger, der die Zerstörung der β-Zellen initiieren könnte, da zwischen den Proteinen von Coxsackie B4 und dem Autoantigen GAD (Glutamatdecarboxylase) eine auffallende Homologie in der Aminosäuresequenz besteht, die ein molekulares Mimikry möglich erscheinen lassen. Impfungen gegen Mumps und Röteln erhöhen die Inzidenz des Diabetes nicht.
Aus Studien in Finnland (DIPP, TRIGR) ergeben sich Hinweise, dass eine frühe Kuhmilchproteinexposition bei Kindern mit einem hohen genetischen Risiko die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes begünstigt. Ob dies für Kinder aus Familien mit niedrigerem genetischem Risiko auch zutrifft, ist unklar. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen Insulin bei Neumanifestation oder bei Verwandten 1. Grades, die nie Insulin injiziert bekamen, lässt vermuten, dass Insulin selbst den Immunprozess auslösen könnte.
Bei asiatischen und afrikanischen Patienten gibt es eine Form des Diabetes Typ 1 ohne immunologischen oder andere fassbare Auslöser. Dieser idiopathische Typ-1-Diabetes ist durch einen Insulinmangel und einen wechselnden klinischen Verlauf mit Neigung zu Ketoacidosen gekennzeichnet. Phasen, in denen die Patienten mit Insulin behandelt werden müssen, wechseln mit Phasen ab, in denen keine Insulintherapie nötig ist. Die Krankheit ist erblich, Beziehungen zum HLA-System bestehen nicht.
Pathogenese
Beim Typ-1-Diabetes dringen Th1-Zellen in die Langerhans-Inseln ein und zerstören die insulinproduzierenden β-Zellen. Der Vorgang wird als Insulitis bezeichnet. Durch die autoimmunologische Zerstörung der β-Zellen werden Antikörper gegen Autoantigene der Langerhans-Inseln gebildet. Die ICA (islet cell antibodies) bestehen aus verschiedenen spezifischen Antikörpern. Die 3 wichtigsten Autoantigene sind Insulin, die 65-kD-Isoform der Glutamatdecarboxylase (GAD 65) und die Protein-Tyrosin-Phosphatase (IA2/IA2B). Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und ihren Verwandten 1. Grades besteht eine hohe diagnostische Sensitivität der Antikörper: ICA 70–90 %; GAD 65: 75–95 %, IAA: 50–70 %. Durch Bestimmung der Antikörper bei Verwandten 1. Grades ist es möglich, Jahre vor Manifestation des Diabetes das Erkrankungsrisiko anzugeben. Positivität mehrerer Antikörper erhöht die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung. Es erscheint nicht gerechtfertigt, Antikörper außerhalb von kontrollierten Studien zu bestimmen, da zurzeit keine präventiven Möglichkeiten bestehen, um die Manifestation eines Diabetes Typ 1 zu verzögern oder zu verhindern.
Diagnosekriterien/Klinische Symptome und Verlauf
Bei Diagnosestellung eines Diabetes liegen meist typische Symptome vor, wie Polyurie, Polydipsie, Gewichtsabnahme und ein zu irgendeiner Tageszeit gemessener Wert für die Plasmaglukose von >200 mg/dl (18 mg/dl = 1 mmol/l). Die klinischen Symptome sind beim Typ-1-Diabetes typisch und können bei anderen Diabetesformen fehlen. Bei asymptomatischen Patienten muss eine orale Glukosebelastung durchgeführt werden (Tab. 1). Bei Verwendung von venösem Plasma werden die in Tab. 1 genannten Diagnosekriterien empfohlen. Dabei muss ein pathologischer Befund an einem Folgetag bzw. durch eine Wiederholung des oralen Glukosetoleranztests bestätigt werden. Aufgrund der Standardisierung der Methode und der Ergebnisse von epidemiologischen Untersuchungen ist es heute auch möglich, die Diagnose Diabetes mellitus durch einen gemessenen HbA1c-Wert von ≥6,5 % sicher zu stellen (ein HbA1c-Wert von <5,7 % schließt einen Diabetes mellitus aus).
Tab. 1
Oraler Glukosetoleranztest – Diagnosekriterien
Diagnose
Blutzuckerkonzentration (mg/dl)a
Normale Glukosetoleranz
0 min: <100 mg/dl, 120 min: <140 mg/dl
Gestörte Nüchternglykämie
0 min: 100–125 mg/dl
Gestörte Glukosetoleranz
120 min: 140–199 mg/dl
Diabetes
0 min: >125 mg/dl und/oder 120 min: >199 mg/dl
a Umrechnung: 100 mg/dl = 5,6 mmol/l
Der Typ-1-Diabetes mellitus ist durch folgende Phasen charakterisiert:
  • Prädiabetes
  • Manifestation des Diabetes
  • Partielle Remission (oder Honeymoon-Phase)
  • Dauerhafte Insulinabhängigkeit
Vor klinischer Manifestation des Diabetes befindet sich der Patient in einem Stadium, das charakterisiert ist durch die Anwesenheit von Antikörpern gegen verschiedene Inselzellantigene, die häufig, aber nicht immer auf die Entwicklung eines Diabetes hinweisen. Ein hoher ICA-Titer sagt ein 40- bis 60 %iges Risiko voraus, in den nächsten 5–7 Jahren an Typ-1-Diabetes zu erkranken. Der Nachweis von multiplen Antikörpern erhöht das Risiko stark. Zum Beispiel bedeuten Glutaminsäure-Decarboxylase- plus IA2-Antikörper ein Risiko von >70 % für die nächsten 5 Jahre.
Die partielle Remission ist die Phase, in der sich die Sekretionsleistung der β-Zellen erholt. In dieser Phase erscheint die Blutzuckerkontrolle unerwartet einfach. Die erforderliche Insulindosis für eine gute Stoffwechselkontrolle beträgt <0,5 Einheiten/kg KG/Tag bei weitgehend normalem HbA1c. Diese partielle Remissionsphase findet sich bei ungefähr 30–60 % der Patienten, am häufigsten in den ersten 1–6 Monaten nach Beginn der Insulinbehandlung. Bei fast allen Kindern ist nach 1–2 Jahren nach Diagnosestellung die Insulinsekretionsleistung der β-Zelle fast vollständig erloschen. In der Phase der dauerhaften Insulinabhängigkeit treten größere Schwankungen der Plasmaglukose aufgrund der kompletten Abhängigkeit von exogen zugeführtem Insulin auf.
Therapie
Behandlungsziele sind normales Wachstum bei Vermeidung der Entwicklung einer Adipositas, normale psychosoziale Entwicklung und die Vermeidung von Folgekrankheiten. Diese Ziele sind am ehesten zu erreichen durch weitgehende Normoglykämie unter Vermeidung von Hypoglykämien: Die präprandialen- und postprandialen (2 h nach der Mahlzeit) Blutzuckerwerte sollen 90–145 mg/dl bzw. 90–180 mg/dl betragen, d. h. dem Normbereich angenähert sein. Ein HbA1c von <7,5 % und Normalwerte für HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride sind anzustreben. Therapeutische Maßnahmen gliedern sich wie folgt.
Erstbehandlung bei Ketoacidose
Die diabetische Ketoacidose ist definiert durch einen erhöhten Blutzucker, einen pH-Wert <7,3, ein Plasmabicarbonat <15 mmol/l und eine Aceton- und Glukosurie. Eine schwere diabetische Ketoacidose liegt vor bei einem pH-Wert <7,1 und einem Plasmabicarbonat <5,0 mmol/l. Die biochemischen Veränderungen korrelieren mit dem Ausmaß der Dehydratation.
Nach der klinischen und neurologischen Untersuchung mit Bestimmung von Blutdruck, Puls, Durchblutung, Atemtyp, Temperatur, Grad der Exsikkose, Abschätzen der Wachheit (ansprechbar, verlangsamt, bewusstlos) werden im Blut/Plasma gemessen: Kalium, Natrium, Harnstoff, Osmolarität, Säure-Basen-Status und im Urin: Status (Glukose, Aceton, Eiweiß, Zellen), Kultur.
Der Ausgleich der metabolischen Entgleisung bei der Ketoacidose sollte langsam – bei einer Osmolarität >320 mosm/l innerhalb 36–48 h – erfolgen, um ein Hirnödem zu vermeiden. Der Patient benötigt Flüssigkeit, Insulin und bei schwerer Ketoacidose vergleichsweise geringe Mengen Bicarbonat.
Flüssigkeit
Zur Flüssigkeitssubstitution wird physiologische Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %) in einer Menge von <3000 ml/m2 Körperoberfläche/24 h infundiert. Bei ausgeprägtem Volumendefizit kann eine Kreislaufstabilisierung durch 10–12 ml/kg NaCl 0,9 %-Lösung über 1–2 h erfolgen. Hypoosmolare Lösungen zur Flüssigkeitssubstitution sind zu vermeiden, da sich als Folge des hohen Osmolaritätsgradienten zwischen Blut und Gehirn der klinische Zustand verschlechtern kann. Bei einem Blutzucker von <250 mg/dl wird eine 1:1-Mischung von 0,9 % NaCl:5 % Glukose infundiert. Erbricht der Patient nicht und ist er bewusstseinsklar, kann mit der oralen Flüssigkeitszufuhr (Mineralwasser, Tee) begonnen und so die Infusionsbehandlung rasch beendet werden.
Kalium
Bei Ketoacidose liegt fast immer ein Kaliummangel vor; er ist langsam auszugleichen. Scheidet der Patient genügend Urin aus (50 ml/h) und ist das Serumkalium bekannt, so wird Kalium, vorzugsweise als KCl, in einer Dosis von ca. 20 mmol/1000 ml Infusionsflüssigkeit substituiert. Sollte es zu einer Hyperchlorämie kommen, wird Kaliumphosphat infundiert. Auf eine mögliche, durch die Phosphatsubstitution bedingte Hypokalzämie ist zu achten. Das Serumkalium ist am Anfang der Therapie in 2- bis 4-stündlichem Abstand zu messen.
Insulin
Im Nebenschluss wird Normalinsulin in einer Dosierung von 0,1 E/kg KG/h infundiert, bei jüngeren Kindern und bei einem Blutzucker von <250 mg/dl 0,05 E/kg KG/h. Insulin sollte stets gegeben werden. Trinkt der Patient und benötigt keine Infusionsbehandlung mehr, wird Insulin subkutan injiziert (s. unten).
Bicarbonat
Eine Therapie mit Bicarbonat sollte in aller Regel vermieden werden, da ein Hirnödem entstehen kann. Kinder mit Kreislaufversagen und hohem Risiko zu kardialer Dekompensation bilden die Ausnahme.
Nebenwirkungen
Anzeichen für ein Hirnödem (ca. 0,9 %) können vor, häufiger jedoch innerhalb der ersten 24 h nach Beginn der Therapie auftreten. Zeichen des Hirnödems sind Eintrübung, plötzliche starke Kopfschmerzen, Inkontinenz, Erbrechen, Unruhe, Schielen, Pupillenreaktion: asymmetrisch – träge – starr, Papillenödem, Krämpfe.
Das Hirnödem wird mit Mannit 1 g/kg KG innerhalb von 15 min i.v. behandelt, Wiederholung nach klinischem Zustand. Als schwerste Komplikation kann eine Herniation des Gehirns auftreten. Die Ursachen für diese seltene, aber gefürchtete Komplikation sind nicht restlos geklärt. Auf eine zurückhaltende Flüssigkeitszufuhr sei hingewiesen, da tödliche Verläufe bei einer Flüssigkeitssubstitution von <4000 ml/m2 KOF/24 h nur selten mitgeteilt wurden. Kinder <5 Jahren mit ketoacidotischer Erstmanifestation des Diabetes sind besonders gefährdet. In diesem Alter steigt die Inzidenz eines Hirnödems mit tödlichem Ausgang auf 1:400.
Erstbehandlung ohne Ketoacidose
Liegt bei Erstmanifestation keine Acidose vor und erbricht der Patient nicht, so kann die Therapie sofort mit einer Mischung aus Normal- und Basalinsulin begonnen werden. Scheidet der Patient Aceton aus, erhält er unabhängig von der Höhe des Blutzuckers 1 E Insulin/kg KG/Tag. Wird kein Aceton ausgeschieden, beträgt die Anfangsdosis 0,5 E/kg KG/Tag. Bei Kindern vor der Pubertät kann versucht werden, mit 2-täglichen Insulindosen zu beginnen. Die Mischung besteht aus einem Drittel Normal- und zwei Dritteln Basalinsulin, davon werden morgens zwei Drittel und abends ein Drittel injiziert. Mit Beginn der Pubertät (ca. ab dem 10. Lebensjahr) benötigen die Patienten 3-tägliche Injektionen, morgens: 50 %, mittags 20 %, abends 30 % der genannten Mischung. Die Änderung der Insulindosen richtet sich nach den gemessenen Blutzuckerwerten, wobei das jeweilige Insulin nach dessen Dynamik um ca. 10 % verändert wird. Innerhalb von wenigen Tagen wird eine gute metabolische Kontrolle mit einer mittleren Blutglukose (MBG) von <150 mg/dl erreicht. Die Therapie ist risikoarm, ca. 5 % der Glukosewerte liegen <50 mg/dl, die Hypoglykämien sind überwiegend asymptomatisch.
Therapie nach Erstbehandlung
Insulin
Etwa 1–3 Wochen nach der Ersteinstellung sinkt häufig der Insulinbedarf. Es tritt eine Remission ein mit einem täglichen Insulinbedarf <0,5 E/kg KG. Je intensiver die Anfangsbehandlung ist, d. h. je eher und nachhaltiger normale Blutzuckerwerte erreicht und in den Folgemonaten beibehalten werden können, desto länger dauert die Remission. Sie beruht auf einer stimulierbaren Restsekretion des Insulins (C-Peptid). Entsprechend schwankt der anfängliche Insulinbedarf von Patient zu Patient.
Zur Behandlung stehen die konventionelle und die intensivierte konventionelle Therapie zur Verfügung.
Bei der konventionellen Therapie werden Insulin und Diät zu festen Zeiten verabreicht und unter Berücksichtigung der Blutzuckerwerte des vorangehenden Tages modifiziert. Dies ist in der Remissionsphase häufig möglich. In jedem Fall sind jedoch aus psychologischen Gründen 2-tägliche Insulininjektionen beizubehalten, auch wenn dies metabolisch nicht nötig sein sollte.
Bei der intensivierten konventionellen Therapie können die Mahlzeiten flexibel eingenommen werden. Vor der Mahlzeit ist der Blutzucker zu bestimmen. Kinder erhalten rasch wirkendes Normalinsulin zur Verwertung der mit den Mahlzeiten verabreichten Kohlenhydrate sowie zur Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte. Meist benötigen sie darüber hinaus verzögert wirkendes Basalinsulin zur Abdeckung des Grundbedarfs. Mit der intensivierten Therapie ist in der Regel eine bessere Stoffwechselkontrolle erreichbar als mit der konventionellen Therapie.
Eine Übersicht über Insuline mit rasch und verzögert eintretender Wirkung ist in Tab. 2 dargestellt. In den letzten Jahren wurden Insulinanaloga durch Modifikationen der Aminosäuresequenz des Insulins entwickelt, die durch eine beschleunigte oder verlangsamte Absorption charakterisiert sind (Tab. 2). Über die Sicherheit und die Wirksamkeit der Insulinanaloga gibt es naturgemäß noch keine Langzeiterfahrung. Insgesamt gibt es keine wissenschaftlich begründbaren Zweifel an der Sicherheit der Insulinanaloga für ihre Anwendung in der Pädiatrie.
Tab. 2
Wirkspektren handelsüblicher Insuline. (Die Tabelle ist erstellt nach der Insulintabelle des Ausschusses Pharmakotherapie des Diabetes mellitus der Deutschen Diabetes Gesellschaft)
Gruppe
Eintritt (min)
Maximum (h)
Dauer (h)
Präparat
Hersteller
Sehr kurz wirkend
Insulinanalog
10
1–2
4
Insulinglulisin (Apidra)
Insulin lispro
(Humalog)
(Liprolog)
Insulin aspart (NovoRapid)
Sanofi-Aventis
Lilly
Berlin-Chemie
Novo-Nordisk
Kurz wirkend
Normalinsulin
20
2–4
8
Insulin
(Berlinsulin H)
(Insuman Rapid)
(Huminsulin Normal)
(Actrapid HM)
(Insulin B. Braun)
Berlin-Chemie
Sanofi-Aventis
Lilly
Novo-Nordisk
B/BRAUN
Mittellang wirkend
Basalinsulin (NPH)
45
4–6
24
Iosphan-Insulin (Berlinsulin H Basal)
(Insuman Basal)
(Huminsulin Basal)
(Protaphan HM)
(Insulin B. Braun Basal)
Berlin-Chemie
Aventis
Lilly
Novo-Nordisk
B/BRAUN
Basal Analog
90
20
Insulindetemir (Levemir)
Novo Nordisk
Basal-Analog
lang wirkend
Glargin
60
24
Insulinglargin (Lantus)
Sanofi-Aventis
Die Dosis des rasch wirkenden Insulins errechnet sich aus dem Mahlzeitenanteil (Grundbedarf) und einem Korrekturanteil. Der Mahlzeitenanteil soll den Blutzucker binnen 2 h zum Ausgangswert zurückführen. Als Richtzahl können pro BE morgens etwa 2 E, mittags 1 E und abends 1,5 E Insulin eingesetzt werden. Der Korrekturanteil soll einen erhöhten Ausgangswert vor der Mahlzeit korrigieren. Hierbei kann von folgenden empirisch ermittelten Zahlen ausgegangen werden:
  • Körpergewicht 20–30 kg → 1 E/100 mg/dl
  • Körpergewicht 40–50 kg → 1 E/50 mg/dl
  • Körpergewicht 70 kg → 1 E/30 mg/dl
Bewährt hat sich aus der amerikanischen Pumpentherapie die Berechnung des Korrekturanteils nach der Formel:
1500 : Tagesdosis des Insulins (E) = 1 E/mg/dl
Beispiel: 1500 : 50 E = 1 E/30 mg/dl
Abhängig von der körperlichen Belastung kann der Korrekturwert bei ein- und demselben Patienten beträchtlich schwanken.
In der partiellen Remissionsphase benötigen Kinder und Jugendliche erheblich weniger Insulin, so dass zu Beginn mit der Hälfte der obigen Insulindosis begonnen werden sollte. Es ist nötig, für das einzelne Kind die individuellen Mengen des Grund- und Korrekturbedarfs zu ermitteln. Zielgröße ist ein Blutzucker von ca. 100–120 mg/dl 2 h nach Injektion.
Die Dosis des Basalinsulins wird anhand der Blutzuckerwerte des vorangegangenen Tages, die in Abhängigkeit von maximaler Wirkung und Wirkungsdauer des Präparats gemessen wurden, oder unter Fastenbedingungen (nicht länger als 12 h) ermittelt. Die Anzahl der täglichen Insulindosen steigt mit der Dauer des Diabetes und dem Alter an, wobei vor dem 10. Lebensjahr gewöhnlich 2–3 und mit Beginn der Pubertät 3–4 benötigt werden.
Die Akzeptanz der aufwendigen Therapie durch Patient und Familie beeinflussen den Erfolg.
Der Einsatz von Insulinpumpen zur Durchführung einer kontinuierlichen subkutanen Insulininfusionstherapie (CSII) kann bei bestimmten Patienten wie Säuglingen/Kleinkindern und zuverlässigen Adoleszenten gegenüber der herkömmlichen Therapie vorteilhaft sein. Die Behandlung mit den modernen programmierbaren Pumpen ist im Prinzip nicht schwieriger als eine intensivierte, konventionelle Therapie. Sie bedarf jedoch einer fachgerechten Schulung durch erfahrenes Personal. Eine Pumpentherapie ist allerdings erheblich teurer als eine konventionelle Therapie.
Ernährung
Angestrebt wird eine kohlenhydratreiche (>50 %) und fettkontrollierte (30 %) Ernährung. Bei konventioneller Therapie werden 5–6 Mahlzeiten zu festgelegten Zeiten, bei intensivierter Therapie nach individuellen Wünschen eingenommen. Der Kalorienbedarf lässt sich vorab schätzen mit der Formel 1000 kcal+100 kcal/Lebensjahr (z. B. für 5-Jährige 1500 kcal/Tag). Entscheidend für die endgültige Ernährung ist aber das Hunger-/Sättigungsempfinden des Kindes. Über diese grundsätzlichen Erwägungen hinaus ist zu beachten: Kohlenhydrate werden in Gramm, häufiger in Broteinheiten (1 BE = 12 g = ca. 50 kcal) oder Berechnungseinheiten (1 BE = 10 g = 40 kcal) angegeben. Kohlenhydratprodukte mit hohem Faseranteil sind wegen ihrer verzögerten Resorption zu bevorzugen. Graubrot ist besser als Weißbrot, Saccharose ist bis zu 20 g/1000 kcal erlaubt. Die Zuckeraustauschstoffe Fruktose, Sorbit u. a. werden nicht mehr empfohlen. Kalorienfreie Zuckerersatzstoffe Aspartame, Cyclamat u. a. können verwendet werden.
Die Empfehlung 1 g Eiweiß/kg KG pro Tag ist durch die übliche Mischkost zu erreichen. Sie gilt nicht für Säuglinge.
Pflanzliche Fette mit einem hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren sind gegenüber tierischen zu bevorzugen. Der Cholesterinkonsum (Eigelb!) sollte 300 mg/Tag nicht überschreiten. Nächtlichen Hypoglykämien kann mit einer eiweiß- und fettreichen Abendmahlzeit vorgebeugt werden.
Körperliche Aktivität
Körperliche Aktivität senkt den Insulinbedarf. Wechselnde körperliche Aktivität kann sich in Stoffwechselschwankungen äußern. Körperliche Aktivität ist generell zu fördern. Die Mitwirkung in einem Sportverein ist dabei von Vorteil. Wichtig ist die Steigerung der körperlichen Bewegung im täglichen Leben (Schulweg, Freizeitbeschäftigung, Reduktion der Zeit vor dem Fernseher, gemeinsame Aktivitäten in der Familie). Sportliche Aktivitäten können zu Hypoglykämien führen, die sich akut, oder aber erst in der folgenden Nacht nach dem sportlichen Ereignis äußern. Die körperliche Belastung schwankt mit der Sportart, der Dauer und der Intensität der individuellen Anstrengung. Die nachfolgenden Regeln geben daher nur grobe Anhalte zur Verhütung unerwünschter Stoffwechseleffekte:
Bei geplanter intensiver sportlicher Tätigkeit (>1 h) ist die Insulinmenge um ca. 30 % zu reduzieren.
Falls der Blutzucker vor der sportlichen Aktivität >250 mg/dl liegt und evtl. sogar Aceton ausgeschieden wird, sollten 1–2 E Normalinsulin injiziert werden. Ohne ausreichende Insulinkonzentration im Blut sinkt der Blutzucker nicht ab; eine hyperglykämische Entgleisung ist dann nicht ausgeschlossen.
Stets sind Traubenzucker oder zuckerhaltige Getränke (z. B. Coca-Cola) zum Sport mitzunehmen.
Schulung
Die Erstbehandlung der Kinder und Jugendlichen mit Diabetes erfolgt in der Regel in Deutschland stationär. Während des stationären Aufenthalts werden Patienten und Eltern mit unterschiedlichen Schulungseinheiten getrennt unterrichtet. Gute Schulungsprogramme für Kinder berücksichtigen die altersabhängige Auffassungsgabe, bevorzugen aktives Handeln gegenüber verbaler Unterrichtung, berücksichtigen das individuelle Tempo des Kindes und ziehen soziale Interaktion und Kommunikation dem frontalen Unterricht vor. Folgeschulungen von Eltern, Kindern und Jugendlichen sind im Abstand von 2–3 Jahren anzustreben.
Psychosoziale Betreuung
Schwierigkeiten im Umgang mit der Erkrankung treten häufig in der Pubertät auf. Jugendliche erwerben in den Entwicklungsjahren Unabhängigkeit und werden selbstständig. Es wird versucht, Grenzen des Machbaren durch Erfahrung zu finden. Entsprechend vernachlässigen Jugendliche die Stoffwechselführung. Protokollhefte können gute Werte vortäuschen. Diskrepanzen zwischen eingetragenen Messwerten und inadäquat hohem HbA1c weisen auf den Versuch hin zu schwindeln. Die Situation ist für Jugendliche durch die physiologische Insulinresistenz in der Pubertät erschwert, die u. a. durch die vermehrte pulsatile Sekretion von Wachstumshormon bedingt ist. Da Wachstumshormon vorzugsweise nachts ausgeschüttet wird, ist das Dawn-Phänomen (s. unten) besonders ausgeprägt. Einfühlsame Überzeugungsarbeit ist die einzige therapeutische Möglichkeit zur Überbrückung der pubertätsassoziierten Schwierigkeiten (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Operationen
Am Morgen der Operation sollte mit einer Infusionsbehandlung mit einer 1:1-Mischung von 0,9 % Kochsalzlösung und 5 % Glukoselösung unter Zusatz von 20 mval KCL pro 1000 ml, Insulin im Nebenschluss 0,025–0,05 E/kg/h begonnen werden. Bei Notfalloperationen oder längeren Eingriffen wird der Infusionsflüssigkeit 1 E Normalinsulin/4 g Glukose zugesetzt. Häufige Blutzuckerkontrollen sind angezeigt. Da Operationen einen Stress darstellen, treten wegen Freisetzung von gegenregulatorischen Hormonen Hypoglykämien selten, Hyperglykämien dagegen häufiger auf. Muss der Patient für einen diagnostischen Eingriff nüchtern bleiben, so erhält er von der Morgendosis des Verzögerungsinsulins zwei Drittel.
Interkurrente Infektionen
Infektionen und andere Krankheiten können zu Hyperglykämie und Ketoacidose führen. Nicht selten ist die Hyperglykämie sogar Vorbote eines fieberhaften Infektes. Trotz krankheitsbedingter Appetitlosigkeit und verminderter Nahrungsaufnahme ist Insulin in gleicher oder sogar erhöhter Menge unter regelmäßigen Blutzuckerkontrollen weiter zu verabreichen. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist besonders bei Erbrechen unbedingt zu achten. Ist die Acetonausscheidung stark erhöht, muss frühzeitig eine Infusionsbehandlung entsprechend dem Vorgehen bei Operationen durchgeführt werden.

Therapiefolgen

Auch die beste Stoffwechselführung kann die feine Abstimmung der Insulinausschüttung nicht erreichen, die den stoffwechselgesunden Menschen charakterisiert. Hypoglykämien und Hyperglykämien sind unvermeidbar.

Hypoglykämie

Es existiert keine einheitliche Definition einer Hypoglykämie bei Kindern mit Diabetes unter Insulintherapie. Grundsätzlich liegt eine Hypoglykämie vor, wenn durch einen erniedrigten Blutzuckerwert biologische Mechanismen beeinträchtigt werden. Eine Hypoglykämie kann symptomatisch oder latent ablaufen. Der Glukoseschwellenwert für eine kognitive Beeinträchtigung liegt in der Regel zwischen 45 und 65 mg/dl im Vollblut (Plasmaglukose 55–70 mg/dl).
Die Symptome einer Hypoglykämie entstehen insgesamt aus der Stimulation des autonomen Nervensystems durch Katecholamine und zerebral durch Glukopenie. Kinder können nicht zwischen einer autonomen und glukopenischen Reaktion unterscheiden. Die häufigsten Symptome, die bei Kindern und Jugendlichen auf eine Hypoglykämie hinweisen, treten im Bereich des Verhaltens auf. Die wichtigsten Zeichen sind Wortfindungsstörungen, Konzentrationsschwäche, Streitlust, Aggressivität, Verwirrtheit, Kopfschmerzen. Die motorische Koordination ist beeinträchtigt – beim Sport unterlaufen den Kindern ungewohnte Fehler. Bei längerer Diabetesdauer (nach 1–5 Jahren) kann der Anstieg des Glukagons und der Katecholamine nach Hypoglykämie vermindert sein und die autonomen Symptome können ausbleiben. Die Patienten sind durch unbemerkte Hypoglykämien gefährdet, da auch die neuroglukopenische Reaktion bei Patienten mit häufigen Hypoglykämien fehlen kann. Dies wird damit erklärt, dass Hirnzellen nach Hypoglykämien die Glukoseaufnahme auch bei niedrigem Blutzucker aufrechterhalten, während beim Stoffwechselgesunden mit Absinken des Blutzuckers die Aufnahme vermindert wird. Dementsprechend fehlen beim Diabetiker die neuroglukopenischen Warnsymptome. Der Blutzucker sinkt weiter ab und unterschreitet die zur neuronalen Funktion kritische Grenze. Dies äußert sich im hypoglykämischen Koma und durch Krämpfe. Das Wiederholungsrisiko steigt mit wiederholten Hypoglykämien. Um die zerebral bedingte Wahrnehmung des Diabetikers zu verbessern, muss über Monate versucht werden, den Blutzucker nicht in den hypoglykämischen Bereich absinken zu lassen. Die untere Zielgröße des Blutzuckers sollte 80 mg/dl nicht unterschreiten.
Leichtere Hypoglykämien werden mit 10–20 g Traubenzucker und nachfolgender Gabe von 1–2 BE Brot oder Keksen, schwere Hypoglykämien durch eine i.m.- oder s.c.-Injektion von Glukagon (<10 Jahre 0,5 mg; >10 Jahre 1 mg) oder durch eine intravenöse Bolusinjektion von 20 % Glukose (0,2 g/kg KG) behandelt.
Bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes tritt etwa die Hälfte der Unterzuckerungen nachts zwischen 24.00 und 3.00 Uhr auf, wobei häufig am Nachmittag oder Abend des Vortags intensiv Sport betrieben wurde. Die Verminderung der abendlichen Basalinsulindosis und eine eiweiß- und fettreiche Abendmahlzeit sind Möglichkeiten zu ihrer Prävention.
Bei häufigen und unerklärlichen Hypoglykämien in der Pubertät ist an die Möglichkeit einer von den Jugendlichen durch Insulin selbst induzierten Hypoglycaemia factitia zu denken. Auf das Zusammentreffen eines Diabetes Typ 1 und einer immunologisch bedingten Nebennierenrindeninsuffizienz sei hingewiesen (s. unten).

Dawn-Phänomen und Gegenregulation (Somogyi-Effekt)

Ein hoher Nüchternblutzucker kann auf dem häufigen Dawn-Phänomen oder dem seltenen Somogyi-Effekt beruhen. Das Dawn-Phänomen ist das Produkt eines relativen Insulinmangels in den Morgenstunden einer durch die nächtliche Wachstumshormonsekretion bedingten Insulinresistenz sowie einer erst Stunden nach der Mahlzeit aktiven Glukoneogenese aus Fett und Eiweiß. Die Therapie des Dawn-Phänomens besteht zunächst in einer Reduktion des Fett- und Eiweißgehalts der Abendmahlzeit. Ist der Effekt unbefriedigend, wird spät (ca. 23.00 Uhr) ein Verzögerungsinsulin oder um ca. 20.00 Uhr ein Langzeit-Insulin gegeben. Wegen der Gefahr nächtlicher Hypoglykämien wird ein Nüchternblutzucker >100 mg/dl angestrebt. Bei Adoleszenten kann mithilfe der Insulinpumpe das Dawn-Phänomen besser beherrscht werden.
Der gegenregulatorische Anstieg des Blutzuckers in den Morgenstunden nach nächtlichen Hypoglykämien, der Somogyi-Effekt, ist selten. Die Therapie besteht in der Reduktion des Abend- bzw. Spätinsulins.

Folgeerkrankungen

Auch wenn schwere diabetische Komplikationen im Kindes- und Jugendalter nicht die Rolle wie in späteren Lebensabschnitten spielen, beginnt ihre Verhütung mit der Erstbehandlung.

Neuropathie

Die diabetische Neuropathie entsteht abhängig von der Dauer des Diabetes und der Qualität der metabolischen Kontrolle. Sie haben im Kindesalter noch keine Bedeutung. In Ausnahmefällen lassen sich bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes Zeichen der autonomen kardialen Neuropathie wie erhöhte Ruheherzfrequenz oder eine Verminderung der RR-Variabilität nachweisen. Bei langfristig schlechter Stoffwechsellage sollte eine Screeninguntersuchung entsprechend den AWMF-Leitlinien durchgeführt werden.

Nephropathie

Frühsymptom einer beginnenden diabetischen Nephropathie ist die Mikroalbuminurie. Eine persistierende Mikroalbuminurie wird definiert als eine Albuminausscheidungsrate von >20 μg/min im Nachturin oder von >30 mg/24 h im 24-h-Sammelurin in mindestens 2 von 3 hintereinander folgenden Urinproben.
Zur Diagnose einer beginnenden diabetischen Nephropathie mit Mikroalbuminurie wird der Nachweis von mindestens 2 erhöhten Albuminausscheidungsraten im Abstand von 2–4 Wochen gefordert. Körperliche Aktivität, das Vorliegen einer orthostatischen Proteinurie, Harnwegsinfekte, ein dekompensierter Diabetes, Operationen wie auch akute banale Infektionen können die Albuminausscheidung erhöhen. Die Untersuchung der Albuminausscheidung sollte vom 5. Jahr nach Diabetesbeginn, spätestens jedoch bei Kindern und Jugendlichen ab dem 11. Lebensjahr erfolgen, da die Pubertät neben dem Rauchen offenbar ein zusätzliches Risiko für die Nierenfunktion des Diabetikers darstellt. Ein normaler Blutdruck schließt eine beginnende Nephropathie nicht aus. Die Therapie der Mikroalbuminurie besteht in der Optimierung der metabolischen Kontrolle, einem höchstens dem Alter entsprechender Eiweißkonsum und einer Therapie mit ACE-Hemmern.

Erhöhter Blutdruck

Ein erhöhter Blutdruck ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Mikro- und Makroangiopathie des Patienten mit Diabetes. Regelmäßige Kontrollen sind notwendig. Von Beginn der Pubertät an werden jährliche Bestimmungen des 24-h-Blutdrucks unter ambulanten Bedingungen empfohlen.

Retinopathie

Erste Zeichen einer beginnenden Retinopathie, Blutungen und Mikroaneurysmen, können bereits 5 Jahre nach Manifestation des Diabetes auftreten. Sie können fortschreiten oder sich zurückbilden. Die Pubertät ist ein unabhängiger zusätzlicher Risikofaktor.
Neben der Qualität der metabolischen Kontrolle beeinflussen die Dauer des Diabetes, die Höhe des Blutdrucks, eine Hyperlipidämie sowie Rauchen das Auftreten und den Verlauf der Retinopathie. Es wird empfohlen, den Augenhintergrund bei Diagnose, präpubertär 5 Jahre nach Manifestation und mit Beginn der Pubertät jährlich zu kontrollieren.

Eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit

Eine eingeschränkte Beweglichkeit vorzugsweise der kleinen Gelenke kann bei schlecht eingestellten Patienten nach etwa 5-jähriger Diabetesdauer auftreten. Sie beruht wahrscheinlich auf der Ablagerung von Proteoglykanen in der Haut und führt fast nie zu einer relevanten Behinderung. Die Diagnose beruht auf dem Tastbefund einer verdickten Haut und dem Zeichen der „betenden Hände“: zwischen den gefalteten Fingern bleibt eine Lücke. Es bestehen Assoziationen zur Mikroangiopathie.

Insulinödeme

Insulinödeme treten als Komplikation der Behandlung mit Insulin bei Mädchen häufiger als bei Jungen auf, oftmals kurzfristig unter einer forcierten Insulinbehandlung mit rascher Normalisierung des Blutzuckers. Sie haben eine gute Prognose. Die Diagnose der Insulinödeme kann nach Ausschluss von kardialen, renalen und hepatischen Ursachen gestellt werden Die Ödeme sind transitorisch und bedürfen keiner besonderen Therapie. Ihnen liegt wahrscheinlich eine Störung der Natriumhomöostase zugrunde.

Immunologische Begleiterkrankungen

Bei Typ-1-Diabetes treten nicht selten weitere Autoimmunerkrankungen auf. Sie sind in aller Regel zunächst klinisch nicht manifest und nur durch den Nachweis spezifischer Antikörper nachweisbar (Tab. 3).
Tab. 3
Häufigkeit von immunologischen Krankheiten bei Diabetes Typ 1 (%)
Krankheit
Häufigkeit
Antikörper
1–4
Gliadin, t-Transglutaminase, Endomysium
Hashimoto-Thyreoiditis
4–25
TAK, TPO
2–4
IFA
0,4–0,6
ACA
TAK Thyreoglobulinantikörper; TPO Thyreoideaperoxidase; IFA Intrinsic-Factor-Antikörper; ACA „adrenal cortex antibodies“
Durch den Diabetes selbst nicht erklärliche Symptome, z. B. Wachstumsstörung (bei Zöliakie, Hypothyreose), Hypoglykämien (durch Morbus Addison) usw., müssen an eine immunologische Begleiterkrankung denken lassen. Ihre Diagnose ist durch entsprechende Untersuchungen zu sichern. Die Krankheiten sind wie üblich zu behandeln. Ob symptomlose Patienten mit Typ-1-Diabetes und Zöliakie behandelt werden müssen, ist nicht entschieden. Zu regelmäßigen Antikörperuntersuchungen wird im Abstand von 1–2 Jahren geraten.

Seltene Formen des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter

Neonataler Diabetes

Ein Diabetes, der innerhalb des ersten Lebensmonats auftritt und länger als 14 Tage bestehen bleibt, wird als neonataler Diabetes (Neugeborenendiabetes) bezeichnet. Die geschätzte Inzidenz beträgt 1/500.000. Der Diabetes kann permanent (PNDM) oder transient (TNDM) sein. TNDM ist die häufigste Form des neonatalen Diabetes. Die Ursache für die meisten Fälle ist unbekannt. Oft werden die für den Diabetes Typ 1 charakteristischen HLA-Typen DR3/4, DR3 und DR4 gefunden. In 30–40 % der Fälle wird über eine positive Familienanamnese berichtet. Es wurde eine Assoziation mit einer Veränderung der Imprinting-Region des Chromosoms 6q24 beschrieben und es wurden in seltenen Fällen Mutationen im ABCC8 (SUR1)-Gen und im KCNJ11(Kir6.2)-Gen gefunden. Es findet sich häufig ein niedriges Geburtsgewicht. Der transiente Diabetes tritt in der ersten Lebenswoche auf und kann 5 Jahre anhalten und dann verschwinden. In manchen Fällen tritt nach Jahren der Remission erneut ein Diabetes auf.
In seltenen Fällen des PNDM liegt eine Pankreasagenesie vor, die durch eine Ultraschalluntersuchung ausgeschlossen werden kann. In ca. 30 % der Fälle mit PNDM lassen sich aktivierende Mutationen im KCNJ11-Gen nachweisen. Dieses Gen kodiert die KIR6.2-Untereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals, der die glukosevermittelte Insulinsekretion der β-Zelle vermittelt. KIR6.2-Mutationen können auch die Ursache von frühmanifesten Diabetesformen außerhalb der Neugeborenenzeit innerhalb der ersten Lebensmonate sein. Daran sollte bei Fehlen positiver Antikörper und bei niedrigem Insulinbedarf gedacht werden.
Eine besonderes Krankheitsbild ist das DEND-Syndrom (Developmental Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes), bei dem ebenfalls Mutationen im KVNJ11-Gen vorliegen. Weitere Genmutationen als Ursache für einen PNDM wurden im Insulin-Gen und im ABCC8-Gen gefunden, das die SUR1-Untereinheit des Kaliumkanals kodiert.
Initial sollte bei Patienten mit PNDM immer eine Insulintherapie durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer erklärenden Mutation können die Patienten auf eine Sulfonylharnstofftherapie umgestellt werden. Die Sulfonylharnstoffgabe führt zu einer Wiederherstellung der Insulinsekretion bei Patienten mit einer KIR6.2- oder SUR1-Mutation.
Es wird empfohlen, die Patienten vorzugsweise mit 1–2 Injektionen NPH-Insulin pro Tag zu behandeln. Ziel der Therapie ist die Vermeidung von Hypoglykämien und ein altersgerechtes Gedeihen. Die Blutzuckerschwankungen unter der Insulintherapie sind erheblich.
Ein permanenter neonataler Diabetes kann auch in Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern auftreten (Pankreasaplasie, Mutationen des Insulinpromotors Faktor 1, komplette Glukokinasedefizienz, Mutationen des FoxP3-Gens) und als Teil des sog. IPEX-Syndroms (Immun-Dysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-Linked-Syndrom).

Typ-2-Diabetes mellitus und gestörte Glukosetoleranz

Epidemiologie
Die Prävalenzen des Typ-2-Diabetes mellitus und der gestörten Glukosetoleranz haben in den Industrienationen in den letzten Jahren zu- und das mittlere Manifestationsalter abgenommen. Diese Veränderung entstand parallel zu einer deutlichen Zunahme der Prävalenz von Übergewicht. Über die Epidemiologie des Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen liegen nur wenige Informationen vor. In Nordamerika wurde er vor allem im Zusammenhang mit Adipositas, vor allem in spezifischen ethnischen Gruppen gefunden. Zwischenzeitlich sind auch in Europa zahlreiche Fälle von Typ-2-Diabetes bei adipösen Jugendlichen beschrieben worden. Die deutliche Zunahme der Prävalenz von Typ-2-Diabetes führte dazu, dass in verschiedenen Diabeteszentren in den USA der prozentuale Anteil von Typ-2-Diabetes bei der Diagnose Diabetes im Kindes- und Jugendalter bis zu 50 % beträgt. In Deutschland sind aktuell ca. 1000 Jugendliche mit Typ-2-Diabetes mellitus bekannt. Verschiedene deutsche Kohortenstudien zeigen allerdings, dass es in Kollektiven von Kindern und Jugendlichen mit Adipositas, bei denen ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt wurde, Hinweise dafür gibt, dass die Prävalenz des Typ-2-Diabetes bei 1 % und die der gestörten Glukosetoleranz bei 3–6 % liegen. Demnach ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen.
Auf der Basis dieser Informationen wird ein Screening für Typ-2-Diabetes und gestörte Glukosetoleranz bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, wenn der BMI oberhalb der 97. Perzentile liegt (Kap. Grundlagen der Ernährung von Kindern und Jugendlichen, Referenzwerte), eine positive Familienanamnese oder Zeichen der Insulinresistenz (Acanthosis nigricans, Hypertriglyceridämie) vorliegen. Bei diesen Patienten sollte ein oraler Glukosetoleranztest mit der Bestimmung des Blutzuckers basal und 2 h nach Glukoseingestion durchgeführt werden (Diagnosekriterien, Tab. 1). Bei einem pathologischen Testergebnis muss der Befund zu einem zweiten Zeitpunkt bestätigt werden.
Die gestörte Glukosetoleranz ist ein intermediäres Stadium im natürlichen Verlauf der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus und ist ein eigenständiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Patienten, bei denen eine gestörte Glukosetoleranz vorliegt, stellen eine Risikogruppe für neue Diabetesfälle dar. Bei Erwachsenen entwickeln zwischen 4 und 9 % dieser Individuen pro Jahr einen Diabetes Typ 2. Die gestörte Glukosetoleranz stellt einen unabhängigen Risikofaktor für Folgestörungen (s. unten) dar und muss behandelt werden.
Pathogenese
Ein zentraler Faktor für die Entwicklung einer Störung der Glukosehomöostase ist die Insulinresistenz, die u. a. bei Adipositas, bei ungünstiger Ernährung und bei Bewegungsmangel auftritt. Sekretionsprodukte des endokrin aktiven Fettgewebes (z. B. Adiponektin, Leptin, TNF-α, Resistin) und der Muskulatur sind an der Entstehung der Insulinresistenz maßgeblich beteiligt. Einige der Sekretionsprodukte und erhöhte zirkulierende freie Fettsäuren führen zudem direkt zu einer Funktionsbeeinträchtigung der β-Zelle. Bei Manifestation einer Störung der Glukosehomöostase liegt eine für die durch die Insulinresistenz ausgelösten Anforderungen inadäquate Insulinproduktion vor.
Die Pubertät ist eine kritische Phase für die Manifestation eines Prädiabetes oder Diabetes, da es hier physiologischerweise zu einer Zunahme der Insulinresistenz kommt.
Verlauf und Komplikationen
Der Typ-2-Diabetes mellitus ist zunächst asymptomatisch und kann über viele Monate hinweg unerkannt bleiben. Patienten mit Typ-2-Diabetes haben oft mit dem metabolischen Syndrom assoziierte Veränderungen (Dyslipoproteinämie, arterielle Hypertonie, polyzystisches Ovar-Syndrom).
Der Typ-2-Diabetes ist langfristig eine ernsthafte und sehr teure Erkrankung. Die chronischen Folgen des Diabetes bei Erwachsenen beinhalten makrovaskuläre (vor allem kardiovaskuläre Erkrankungen mit der Folge von Schlaganfall und Herzinfarkt) sowie mikrovaskuläre Erkrankungen, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, die im Endstadium zur Nierenfunktionsstörung und Dialyse, Erblindung oder Beinamputation führen können. Diese Komplikationen sind mit den möglichen Komplikationen bei Typ-1-Diabetes identisch. Über die Komplikationen des Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen liegen wenige Daten vor. Es ist jedoch anzunehmen, dass diese Endpunkte bei einer Manifestation des Diabetes Typ 2 bereits im Kindesalter sehr viel früher erreicht werden. Mikrovaskuläre Veränderungen können unter Umständen bereits bei Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes mellitus vorliegen. Daher ist es sinnvoll, Kinder und Jugendliche mit einem Typ-2-Diabetes mellitus auf eine Retinopathie und Mikroalbumie bereits bei Diagnosestellung zu untersuchen.
Therapie
Das ideale Ziel der Behandlung ist die Normalisierung der Blutzuckerwerte und des HbA1c-Werts. Eine Kontrolle der assoziierten Komorbidität, wie Hypertonie und Dyslipoproteinämie, ist auch im Hinblick auf spätere makrovaskuläre Komplikationen erforderlich. Schlussendlich muss es gelingen, das Risiko für die akuten und chronischen Komplikationen des Diabetes zu reduzieren.
Die nichtpharmakologischen Therapiebausteine für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit gestörter Glukosetoleranz und Diabetes Typ 2 entsprechen denen der Adipositastherapie und beinhalten die Bausteine Verhaltensmodifikation, Steigerung der körperlichen Bewegung, Reduktion der körperlichen Inaktivität und Veränderung der Ernährung. Allerdings können nur wenige der Betroffenen mit diesen Maßnahmen erfolgreich behandelt werden. Eine pharmakologische Intervention mit Insulin oder oralen Antidiabetika (in erster Wahl Metformin) ist meist von Anfang an im Falle des Typ-2-Diabetes mellitus notwendig. Metformin sollte dabei nicht während Phasen mit sehr niedriger Energiezufuhr gegeben werden. Die Patienten sollten an einer Diabetesschulung teilnehmen, wie sie für Patienten mit Typ-1-Diabetes entwickelt wurde.
Prävention
Die individuellen und volkswirtschaftlichen Konsequenzen der Zunahme des Typ-2-Diabetes auch bei Kindern und Jugendlichen erfordern dringende Reaktionen unseres Gesundheitssystems und der Gesundheitspolitik. Die Prävention des Typ-2-Diabetes bei Kindern kann nur über eine Prävention der Adipositas, evtl. konzentriert auf Risikogruppen, erreicht werden. Die Maßnahmen, die für eine primäre oder sekundäre Prävention Anwendung finden können, entsprechen im Wesentlichen den Maßnahmen zur Prävention der Adipositas (Kap. Normale Ernährung von Kindern und Jugendlichen). Da Individuen mit gestörter Glukosetoleranz ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes haben, ist das Screening für das Vorkommen dieser Veränderung in Risikogruppen und gezielte präventive Maßnahmen bei den Betroffenen ganz besonders notwendig. Kürzlich veröffentlichte Interventionsstudien haben überzeugend gezeigt, dass die Progression von einer gestörten Glukosetoleranz zu einem Diabetes durch eine Steigerung der körperlichen Bewegung und eine gesunde Ernährungsweise sowie durch einen mäßigen Gewichtsverlust aufgehalten wird.

Maturity-onset diabetes of the young

Ätiologie
Bei „Maturity-onset diabetes of the young“ (MODY) handelt es sich um eine heterogene, autosomal-dominant vererbte, unterschiedlich verlaufende Form des Diabetes mellitus, bedingt durch eine Störung der β-Zell-Funktion. Die klinische Variabilität, die Therapieempfehlungen und das Risiko für Folgeerkrankungen variieren auf der Basis des zugrunde liegenden molekularen Defekts sowie in Abhängigkeit von anderen Faktoren. Heute sind mindestens 8 verschiedene Formen von MODY, die alle dominant vererbt werden, bekannt. Es ist davon auszugehen, dass in Zukunft weitere Mutationen und Kandidatengene gefunden werden, die einen MODY erklären können. Die wichtigsten Formen sind im Folgenden kurz erwähnt.
MODY 1 entsteht durch Mutationen des Gens für HNF-4α (hepatocyte nuclear factor 4α) auf Chromosom 20q. Das Genprodukt ist ein Transkriptionsfaktor, der in zahlreichen Geweben, so auch in den Langerhans-Inseln, exprimiert wird. MODY 1 ist selten.
MODY 2 beruht auf Mutationen des Glukokinase-Gens auf Chromosom 7p. Die Glukokinase ist der Glukosesensor der β-Zellen. Es ist die häufigste MODY-Form. Die Patienten zeigen eine leichte Hyperglykämie und ein niedriges Risiko für Folgeerkrankungen. Die HbA1c-Werte erreichen Maximalwerte, die nur knapp über dem normalen Grenzwert liegen. Der Anstieg des Blutzuckers im 2-Stunden-Wert im oralen Glukosetoleranztest ist nur schwach. Eine Glukoseregulationsstörung im Rahmen eines MODY 2 wird manchmal interkurrent während der Schwangerschaft beobachtet und ist dann therapiebedürftig.
MODY 3 entsteht durch Mutationen des Gens für HNF-1 auf Chromosom 7p. HNF-1α wird durch HNF-4α reguliert. MODY 3 ist häufiger als MODY 1. Typisch für diese MODY-Form ist die Glukosurie bei Blutzuckerwerten <180 mg/dl aufgrund einer erniedrigten Nierenschwelle. Bei den Patienten liegt ein deutlicher Defekt der Insulinsekretion vor, deshalb kommt es zu ausgeprägten Hyperglykämien. Die Patienten lassen sich erfolgreich mit Sulfonylharnstoffen behandeln. Sie sind allerdings sehr empfindlich für die Wirkung der Sulfonylharnstoffe und können mit deutlichen Hypoglykämien reagieren.
MODY 4 ist durch Mutationen des IPF-1-Gens (insulin promoter factor-1) auf Chromosom 13q. Die homozygote Form des MODY 4 führt zu einer Aplasie des Pankreas.
Bei Patienten mit MODY 5, HNF-1β können neben dem Diabetes Nierenzysten und bei Mädchen Genitalanomalien (Agenesie der Vagina, rudimentärer Uterus) vorliegen.
MODY 6 wird durch eine Mutation im NEUROD1-Gen verursacht (Chromosom 2q32). MODY 7 wird durch eine Mutation im KLF11-Gen (Chromosom 2p25) verursacht. Ein autosomal-dominant vererbter, früh-manifester Diabetes, der die MODY-Kriterien erfüllt, wurde in Familien mit dem Syndrom Diabetes und exokrine Pankreasinsuffizienz beobachtet (MODY 8). Dieser wird durch eine Basendeletion im Carboxylesterlipase-Gen verursacht.
Mehrere Familien mit MODY können keinem der 8 beschriebenen Typen zugeordnet werden, so dass nach weiteren Defekten gesucht wird.
Klinische Symptome
MODY 1 und 3 können sich bei Kindern, MODY 2, MODY 4 und 5 bei jungen Erwachsenen manifestieren. Der Verlauf ähnelt dem Typ-2-Diabetes. Im Unterschied zu diesem sind die Patienten oft schlank. Die Diagnose wird nicht selten erst durch einen pathologischen oralen Glukosetoleranztest bei familiärer Belastung gestellt. Die einzelnen MODY-Formen lassen sich molekularbiologisch differenzieren.
Therapie
Eine Insulinbehandlung ist zu Beginn selten erforderlich. Die Folgeerkrankungen werden durch die metabolische Kontrolle und den Typ bestimmt, da Mutationen der Transkriptionsfaktoren (MODY 1, 3 und 5) in allen Geweben und nicht nur in den Langerhans-Inseln vorliegen.

Maternal vererbter Diabetes und Schwerhörigkeit

Die Krankheit beruht meistens auf einer Punktmutation der mitochondrialen DNA in Position mtDNA 3243. Da die mitochondriale DNS von der Mutter stammt, kann die Krankheit nur mütterlich vererbt werden.
Es ist bislang nicht geklärt, warum die gleiche Punktmutation einmal zu MIDD (maternally inherited diabetes and deafness), in anderen Fällen zum MELAS-Syndrom (mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktacidose, schlaganfallähnliche Symptomatik) führen kann. Bei Patienten mit MELAS-Syndrom besteht selten ein Diabetes. Klinisch besteht neben dem Diabetes eine Hörstörung im oberen Frequenzbereich (>5 kHZ). Die Patienten sind schlank, der initiale Diabetesverlauf entspricht dem Typ-2-Diabetes, jedoch mit schnellem Übergang zur Insulinbedürftigkeit.

Hereditäre Insulinresistenz Typ A

Definition
Es handelt sich um eine heterogene, angeborene Insulinresistenz vor allem durch Rezeptordefekte. Gemeinsames biochemisches Merkmal ist ein nichtketotischer Diabetes mellitus mit hohen Konzentrationen körpereigenen Insulins (C-Peptid).
Ätiologie
Rezeptordefekte entstehen durch Mutationen von Genen, die für die ordnungsgemäße Funktion des Rezeptorkomplexes verantwortlich sind. Verschiedene Mutationen beeinträchtigen folgende Funktionen:
  • Rezeptorbiosynthese
  • Transport des Rezeptors zur Zellmembran
  • Insulinbindung
  • Signalübertragung mit verminderter Tyrosinaseaktivität
  • Endozytose mit beschleunigter Rezeptordegradation
Klinische Symptome
Die Diagnose der schweren Insulinresistenz beruht auf der Trias: Ausgeprägter Hyperinsulinismus, Acanthosis nigricans, Hyperandrogenismus. Defekte des Insulinrezeptors können im Kindesalter inapparent verlaufen. Andererseits äußern sie sich in einem Spektrum von Erscheinungsbildern, die keine klare Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp erkennen lassen. Die einzelnen Phänotypen überlappen teilweise.
Folgende Krankheiten werden abgegrenzt:
  • Miescher-Syndrom: Dies ist die klassische Form der Insulinresistenz Typ A. Sie wird meist bei schlanken, muskulösen Mädchen in der Pubertät diagnostiziert und ist charakterisiert durch die Kombination von insulinresistentem Diabetes mellitus, Acanthosis nigricans und Virilismus mit Zyklusstörungen. Der Hyperandrogenismus beruht auf einer Hyperplasie der Thekazellen. Es bestehen Ähnlichkeiten zum polyzystischen Ovar-Syndrom.
  • Rabson-Mendenhall-Syndrom: Zusätzlich zum Diabetes finden sich auffällige Gesichtszüge, Dysplasien der Zähne und eine Hyperplasie der Pinealis.
  • Pseudoakromegalie: Die Patienten haben akromegale Züge bei normalen Konzentrationen von STH und IGF-1. Insulin wirkt als Wachstumsfaktor.
  • Leprechaunismus: Die Krankheit ist charakterisiert durch intrauterine Wachstumsverzögerung, Kleinwuchs, Elfengesicht, Lipoatrophie, Acanthosis nigricans und Insulinresistenz. Bei neugeborenen Mädchen können zystische Ovarien, Hirsutismus und Klitorishypertrophie vorliegen.
  • Lipodystrophien: Als eine Sonderform der Insulinresistenz sind die angeborenen und erwobenen Lipodystrophien zu sehen, bei denen es infolge des fehlenden oder stark reduzierten Fettgewebes zu einer Insulinresistenz kommt (z. B. Berardinelli-Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom).
Therapie
Der Pathogenese entsprechend haben Diät sowie hohe und höchste Mengen Insulin bei allen Formen der Typ-A-Insulinresistenz wenig oder keinen blutzuckersenkenden Effekt. Ein Therapieversuch mit Metformin und evtl. auch IGF-1 kann erwogen werden.

Insulinresistenz Typ B

Die Insulinresistenz Typ B ist durch Antikörper gegen den Insulinrezeptor bedingt, die bei immunologischen Krankheiten wie Lupus erythematodes auftreten können. Die Symptome entsprechen denen der Insulinresistenz A. Der Diabetes ist schwer einstellbar, da agonistisch oder antagonistisch wirkende Insulinantikörper auftreten, die hypo- oder hyperglykämisch wirken.

Insulinsynthesedefekte

Bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus, die wie bei der Insulinresistenz hohe Serumkonzentrationen von Insulin aufweisen, jedoch normal auf exogenes Insulin ansprechen, können möglicherweise Mutationen des für die Insulinsynthese kodierenden Gens vorliegen mit Produktion eines unwirksamen Insulins. Bei wenigen Familien wurde ein Konversionsdefekt von Proinsulin zu Insulin nachgewiesen.

Wolfram-Syndrom

Definition
Beim Wolfram-Syndrom (DIDMOAD) handelt es sich um ein seltenes, autosomal-rezessives, neurodegeneratives Syndrom mit den Hauptsymptomen Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie, Taubheit. DIDMOAD ist ein Akronym aus den Anfangsbuchstaben der Hauptsymptome (diabetes-insipidus-diabetes-mellitus-optic-atrophy-deafness-syndrome).
Ätiologie
Das mutierte Gen WFS1 (4p16.1) kodiert das Genprodukt Wolframin, das im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist eine Rolle in der Kalzium-Homöostase spielt.
Klinische Symptome
Die oben genannten Symptome treten in folgender Häufigkeit und zeitlichem Verlauf auf: nichtimmunologisch bedingter Diabetes mellitus (100 %) und Optikusatrophie (100 %) vor dem 10. Lebensjahr, Diabetes insipidus centralis (75 %), Taubheit (60 %), Atonie der Harnwege mit Hydronephrose und Megaureter (60 %) vor dem 20. Lebensjahr, neurologische Ausfälle mit 20–30 Jahren. Weniger häufig tritt eine Hodenatrophie auf. Die Patienten sterben im Alter von 30–40 Jahren an Ateminsuffizienz bei Hirnstammatrophie.
Differenzialdiagnose
Die beiden Hauptsymptome Diabetes und Optikusatrophie kommen u. a. bei Friedreich-Ataxie, Refsum-Syndrom, Alström-Syndrom und Biedl-Bardet-Syndrom vor.

Wolcott-Rallison-Syndrom

Beim Wolcott-Rallison-Syndrom handelt es sich um ein autosomal-rezessives Erbleiden, charakterisiert durch einen im Säuglingsalter auftretenden Diabetes mellitus mit einer spondyloepiphysären Dysplasie und rasch fortschreitender (nichtdiabetischer) Nephropathie. Andere Symptome wie zentrale Hypothyreose und Entwicklungsverzögerung können assoziiert sein. Ursache sind Mutationen des EIF2AK3-Gens, das eine den Translationsprozess initiierende Kinase kodiert.

Rogers-Syndrom

Das Rogers-Syndrom (Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome) ist eine seltene Erkrankung, die durch einen Hörverlust, einen Diabetes mellitus und einer megaloblastären Anämie gekennzeichnet ist. Die megaloblastäre Anmämie kann mit Vitamin B1 (Thiamin) gut behandelt werden. In einigen Fällen kann der Diabetes ebenfalls mit Thiamin behandelt oder zumindest die erforderliche Insulindosis erheblich reduziert werden. Bei einigen Patienten konnte eine Mutation im SLC19A2-Gen gefunden werden, die zu einer Funktionsstörung des Thiamintransporter-1 führen.

Mitochondriale Erkrankungen und Diabetes

Es ist bekannt, dass die Mitochondrienfunktion eine wesentliche Bedeutung bei der Regulation der Glukosehomöostase hat. Sowohl die Insulinsekretionsleistung der β-Zelle als auch die Regulation der Insulinsensitivität in der Peripherie (vor allem Muskulatur) ist abhängig von einer ausreichenden ATP-Synthese und damit einer ausreichenden Energiebereitstellung durch Mitochondrien. Die Mitochondrienfunktion hat für die Pathogenese des Typ-2-Diabetes eine große Bedeutung. Umgekehrt ist jedoch auch bekannt, dass Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels einen Diabetes mellitus erzeugen können. Zahlreiche klinische Syndrome, die auf eine Störung der Mitochondrienfunktion zurückzuführen sind, sind mit einem Diabetes assoziiert. Viele dieser Syndrome haben zusätzlich neurodegenerative Eigenschaften. Die Koinzidenz von Neurodegenerationen und Diabetes mellitus ist wenig überraschend, wenn man die vergleichsweise geringe Regenerationskapazität von Neuronen und auch von β-Zellen in Betracht zieht und es einen sicheren Zusammenhang mit einer gestörten Energiebereitstellung intrazellulär und der Aktivierung von ATP gibt.
Es wird heute davon ausgegangen, dass viele der diabetischen neurodegenerativen Erkrankungen auf der Basis einer veränderten oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und des mitochondrialen Stoffwechsels entstehen. Zu diesen Erkrankungen gehören u. a. Alström-Syndrom, myotone Dystrophie Typ 1, Werner-Syndrom, Wolfram-Syndrom (DIDMOAD) u. a..

Diabetes mellitus bei anderen Krankheiten

Bei verschiedenen Krankheiten liegt ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus vor. Dazu gehören syndromale Erkrankungen wie Turner-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Bardet-Biedl-Syndrom, Hämochromatose sowie verschiedene Endokrinopathien. Dabei spielen der Diabetes mellitus bei zystischer Fibrose und bei Hämosiderose z. B. in Folge einer Thalassaemia major zahlenmäßig eine besondere Bedeutung.
Der Diabetes mellitus bei Zystischer Fibrose ist durch eine eingeschränkte Insulinsekretion gekennzeichnet. Im Rahmen von Infektionen ist die Insulinsensitivität ebenfalls vermindert. Die Störung der Blutzuckerregulation beginnt mit postprandial erhöhten Blutzuckerwerten. Da die Manifestation eines Diabetes mellitus bei Patienten mit Zystischer Fibrose klinisch schwer zu erkennen ist, soll bei den Patienten ab dem 10. Lebensjahr jährlich ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden. Ein normaler Befund im oralen Glukosetoleranztest schließt eine abnormale postprandiale Hyperglykämie nicht immer aus, insbesondere wenn mehr als 75 g Kohlenhydrate in einer Mahlzeit verzehrt werden. Eine frühzeitige medikamentöse Therapie (orale Antidiabetika oder Insulin) einer diabetischen Stoffwechsellage bei Patienten mit zystischer Fibrose wird empfohlen, da dadurch die Lungenfunktion und der Ernährungsstatus bedeutsam verbessert werden können.
Es ist zu beachten, dass die Glukoseregulation durch verschiedene Medikamente (Diuretika Antihypertensiva, Psychotherapeutika, Hormone und hormonell wirksame Substanzen, Chemotherapeutika und Immunsuppressiva sowie andere Pharmaka) über eine Veränderung der Insulinwirkung oder/und der Insulinsekretion beeinflusst werden kann.
Zudem sollte beachtet werden, dass es im Kindes- und Jugendalter vor allem bei jungen Kindern im Rahmen von Infekten, chirurgischen Eingriffen oder in anderen körperlichen Stresssituationen zu einer passageren Hyperglykämie und Glukosurie kommen kann. Es ist anzunehmen, dass das Risiko bei solchen Patienten, im weiteren Leben einen Diabetes mellitus zu entwickeln, höher ist als in der Normalbevölkerung. Die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests im Abstand zu dem zugrunde liegenden Ereignis ist sinnvoll.
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