Pädiatrie
Autoren
Angela Kaindl, Eugen Boltshauser, Georg C. Schwabe und Heidi Bächli

Entwicklungsstörungen des Nervensystems

Kongenitale Anlage- und Entwicklungsstörungen sind mit einer erhöhten prä- und postnatalen Mortalität und Morbidität assoziiert. Sie treten isoliert oder im Rahmen genetischer Syndrome auf und werden in Malformationen, Deformationen, Disruptionen und Dysplasien unterteilt. Anomalien des Zentralnervensystems stellen mit einer Prävalenz von 1 % die größte Gruppe der Anlage- und Entwicklungsstörungen dar. Demgegenüber beträgt die Prävalenz von Herzfehlern 0,8 %, die Prävalenz von Nieren- und Extremitätenanomalien 0,4 % bzw. 0,1 %. Alle weiteren Anlage- und Entwicklungsstörungen weisen eine kumulative Prävalenz von 0,6 % auf. Die Entwicklung und Prognose betroffener Patienten hängt maßgeblich vom Ausmaß und von der Lokalisation der Störung sowie vom Vorhandensein weiterer Symptome ab.

Grundlagen

Epidemiologie
Kongenitale Anlage – und Entwicklungsstörungen sind mit einer erhöhten prä- und postnatalen Mortalität und Morbidität assoziiert. Sie treten isoliert oder im Rahmen genetischer Syndrome auf und werden unterteilt in (Kap. „Angeborene körperliche Anomalien: Definition und Klassifikation“):
  • Malformationen: Fehlbildung durch Anomalien während der Embryonalentwicklung,
  • Deformationen: Fehlbildungen durch äußere mechanische Einwirkung,
  • Disruptionen: Störung der Entwicklung durch äußere Einflüsse (z. B. Teratogene),
  • Dysplasien: veränderte Organisation von Zellen.
Anomalien des Zentralnervensystems (ZNS, Tab. 1) stellen mit einer Prävalenz von 1 % die größte Gruppe der Anlage- und Entwicklungsstörungen dar. Demgegenüber beträgt die Prävalenz von Herzfehlern 0,8 %, die Prävalenz von Anomalien der Niere und Extremitäten 0,4 % bzw. 0,1 %. Alle weiteren Anlage- und Entwicklungsstörungen weisen eine kumulative Inzidenz von 0,6 % auf. Die Entwicklung und Prognose betroffener Patienten hängt maßgeblich vom Ausmaß und von der Lokalisation der Störung sowie vom Vorhandensein weiterer Symptome ab.
Tab. 1
Zeitplan der Entwicklung des ZNS und korrespondierende Entwicklungsstörungen
Zeitpunkt
Entwicklungsvorgang
Malformation
1.–2. SSW
Anlage der Keimblätter
 
3.–4. SSW
Neurulation (Entwicklung von Neuralplatte, -wülsten und -rinne)
Dysraphien: Anenzephalus, Enzephalozele, Myelomeningozele, Arnold-Chiari-Malformation
4.–6. SSW
Ventrale Induktion, Ausbildung von Telenzephalon, Rhombenzephalon, Auge, medianer Längsfissur, Kleinhirnanlage
6.–16. SSW
Neuronale und später gliale Proliferation
Mikroenzephalie, Makroenzephalie
12.–24. SSW
Migrationsvorgänge, Ausbildung Corpus callosum, Fissura sylvii, Septum pellucidum, Kleinhirnwurm, Kleinhirnmassenzunahme 5.–6. Monat
Lissenzephalie, Polymikrogyrie, Heterotopien, Schizenzephalie, septooptische Dysplasie, Corpus-callosum-Hypoplasie/-Aplasie, Kleinhirnwurmhypoplasie/-aplasie
25.–36. SSW
Zunehmend Organisationsprozesse inklusive Gyri-/Sulci-Entwicklung mit Sekundär- und Tertiärfurchen, Myelinisierung
Fokale kortikale Dysplasien
24. SSW bis ca. 2. Lebensjahr
Fortschreiten der Myelinsierung, Gliazellproliferation, physiologische Apoptose, neuronale Differenzierung mit Synapsenbildung
Myelinisierungsstörung, Störung der zerebellären Mikroarchitektur
SSW Schwangerschaftswoche
Ätiologie und Pathogenese
Für die Entstehung kongenitaler Entwicklungs- und Anlagestörungen sind genetische Veränderungen und umweltbedingte Faktoren bedeutsam. Genetische Ursachen umfassen chromosomale Veränderungen, Mutationen in einzelnen oder mehreren Genen. Eine hohe Gefährdung für die Entstehung von Anomalien im sich entwickelnden Nervensystem besteht zu Zeitpunkten besonders starker Zellproliferation und -migration im 1. Trimenon. Teratogen wirksam sind bestimmte Medikamente, Virusinfektionen, Stoffwechselkrankheiten und radioaktive Strahlung. Zu den wichtigsten teratogenen Medikamenten bzw. Noxen in der Schwangerschaft zählen Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin, Primidon, Trimetoprim, Benzodiapine, Retinoide sowie Alkohol und Kokain. Fruchtschädigende Virusinfektionen umfassen Zytomegalie, Röteln, Windpocken, Herpes simplex und Toxoplasmose. Weitere Risikofaktoren stellen Mangel- und Fehlernährung, Hyperthermie, Adipositas, Diabetes mellitus sowie stark erhöhte oder erniedrigte Cholesterinwerte dar.
Entwicklung des Nervensystems
Die Entwicklung des Nervensystems ist phylogenetisch hoch konserviert. Viele der für das Verständnis der embryonalen ZNS-Entwicklung wichtigen Erkenntnisse stammen daher aus Untersuchungen an Modellorganismen wie der Fruchtfliege oder der Maus. Mithilfe von Transgen- und Knock-out-Technologie ist es mittlerweile möglich, die Funktion einzelner Gene während der Embryonalentwicklung in entsprechenden Tiermodellen detailliert zu untersuchen.
Neurulation
Die Entwicklung des Nervensystems beginnt in der 3. Schwangerschaftswoche (SSW), nachdem sich bereits die dreiblättrige aus der zweiblättrigen Keimscheibe entwickelt hat (Gastrulation). Oberhalb des Primitivknotens induziert die zugrunde liegende Chorda dorsalis an der Dorsalseite des Embryos die Neuralplatte aus dem darüber liegenden Ektoderm (Abb. 1). Dieses sog. Neuroektoderm stellt den Ursprung für die Entstehung des Zentralnervensystems dar. Im weiteren Verlauf verbreitert sich die Neuralplatte und erstreckt sich schließlich kranial über die Chorda dorsalis. Am Tag 18 der humanen Embryonalentwicklung stülpt sich die Neuralplatte entlang der zentralen Achse ein und bildet die Neuralrinne mit den lateral lokalisierten Neuralwülsten. Am Tag 22 fusionieren die Neuralwülste zunächst auf Höhe des 4.–6. Somiten und bilden das Neuralrohr. Aus den zwei oberen Dritteln der zu diesem Zeitpunkt bestehenden Neuralplatte entwickelt sich das Gehirn, während sich aus dem unteren Drittel das Rückenmark bildet. Der weitere Verschluss des Neuralrohrs folgt nun sowohl in kraniale als auch in kaudale Richtung. Am kranialen und kaudalen Ende des Neuralrohrs bleiben Öffnungen bestehen, die als kranialer und kaudaler Neuroporus bezeichnet werden und sich am Tag 25 bzw. 27 verschließen. Gleichzeitig trennt sich das Neuralrohr vom Oberflächenektoderm, welches zur Epidermis differenziert. Mit dem Verschluss des kranialen und kaudalen Neuroporus am Ende der 4. Woche ist die Neurulation abgeschlossen. Störungen beim Verschluss des Neuralrohrs führen zu Neuralrohrdefekten wie der Spina bifida. Störungen im kranialen Bereich des Neuralrohrs führen zur Anenzephalie.
Neuralleiste
Während die Neuralwülste fusionieren und das Neuralrohr ausbilden, lösen sich einige neuroektodermale Zellen am Rand der Neuralwülste und verlieren ihre epithelialen Eigenschaften und ihre Verbindung zu den benachbarten Zellen. Diese sog. Neuralleistenzellen wandern nach ventrolateral und bilden zwischen dem Neuralrohr und dem Oberflächenektoderm die Neuralleiste (Abb. 1). Im weiteren Verlauf trennt sich die Neuralleiste in einen rechten und linken Anteil beidseits des Neuralrohrs. Die Neuralleistenzellen bilden die Anlage für die Spinalganglien und die Ganglien des autonomen Nervensystems, die Schwann-Zellen, die Leptomeningen, Melanozyten, das Nebennierenmark sowie Knochen und Muskeln des Gesichtsschädels.
Rückenmark
Das Rückenmark entwickelt sich aus den Anteilen des Neuralrohrs, die sich unterhalb des 4. Somitenpaars befinden. Während der weiteren Entwicklung verdicken sich die Seitenwände des Neuralrohrs und sein Lumen verkleinert sich zum Zentralkanal, der ab der 9. Woche erkennbar ist. Im sich entwickelnden Rückenmark bilden sich im Verlauf 3 Schichten aus: die äußere Marginalzone, die intermediäre Zone (Mantelschicht) und die ventrikuläre Zone. Durch Einsprossen von Axonen entwickelt sich aus der äußeren Marginalzone die weiße Substanz des Rückenmarks. Aus der ventrikulären Zone differenzieren einige neuroepitheliale Zellen in primitive Neurone, sog. Neuroblasten, die die intermediäre Zone (Mantelschicht) bilden und schließlich zu Neuronen differenzieren. Darüber hinaus entwickeln sich primitive Stützzellen, sog. Glioblasten, aus neuroepithelialen Zellen und wandern in die ventrikuläre, intermediäre und marginale Zone, um dort zu Astrozyten, Oligodendroblasten und Oligodendrozyten zu differenzieren. Nach der Entstehung der Neuro- und Glioblasten bilden sich aus dem Neuroepithel Ependymzellen, die den Zentralkanal auskleiden. Schließlich entwickeln sich die ventral bzw. dorsal lokalisierten neuroepithelialen Zellen zur ventralen Boden- und dorsalen Dachplatte. Die Zellen der Bodenplatte sezernieren das Morphogen Sonic hedgehog (SHH), das die Entstehung von Vorläuferzellen der Motoneurone und ventralen Interneurone induziert. Im Bereich der Dachplatte lokalisierte Zellen differenzieren unter dem Einfluss von Bone morphogenetic proteins (BMP) zu Vorläuferzellen von sensorischen Interneuronen (Abb. 2). Störungen bei der Differenzierung des Rückenmarks führen zu Neuralrohrdefekten verschiedener Schweregrade: Spina bifida, Spina bifida occulta, Dermalsinus, Spina bifida cystica, Meningomyelozele.
Gehirn
Das Gehirn entwickelt sich aus den Anteilen des Neuralrohrs, die sich oberhalb des 4. Somitenpaars befinden. Mit Fusion des kranialen Neuroporus entwickeln sich in der 4. Woche die 3 primären Hirnbläschen: das Vorderhirn (Prosenzephalon), das Mittelhirn (Mesenzephalon) und das Stammhirn (Rhombenzephalon; Abb. 3). Einhergehend mit starkem Wachstum krümmt sich das Gehirn in der 4. Woche nach ventral. Dadurch entstehen verschiedene Flexuren (Mittelhirnflexur, zervikale Flexur, pontine Flexur). In der 5. Woche teilt sich das Vorderhirn in das Telenzephalon und Dienzephalon, und das Stammhirn trennt sich in das Met- und Myelenzephalon, sodass nun 5 sekundäre Hirnbläschen vorliegen (Abb. 3).
Die weitere Entwicklung des Mesenzephalons wird durch den Fibroblastenwachstumsfaktor 8 (FGF8) und das Wingless-Gen WNT1 gesteuert. Im Bereich des Rhombenzephalons bilden sich Fortsätze, sog. Rhombomere, in denen die Kerngebiete der Hirnnerven liegen und die je einem Kiemenbogen zugeordnet werden können. Die Anordnung der Neurone in den einzelnen Rhobomeren wird durch Homöobox(Hox)-Gene festgelegt. Das Dienzephalon umschließt den 3. Ventrikel, an dessen lateralen Flanken sich der Thalamus und der Hypothalamus bilden. Am Boden der zerebralen Hemisphären entsteht in der 6. Woche das Corpus striatum. Nervenfasern, die vom Kortex zum Corpus striatum ziehen, bilden die Capsula interna. Die Hypophyse beginnt sich in der 4. Woche aus einem Divertikel des oralen Ektoderms, der sog. Rathke-Tasche, und aus neuroektodermalem Gewebe des Dienzephalons zu bilden. Im Laufe der weiteren Entwicklung formieren sich Gruppen von Nervenfasern zwischen den Hemisphären zu Kommissuren (anteriore Kommissur, hippokampale Kommissur, Corpus callosum). Das Corpus callosum stellt die größte Kommissur dar und verbindet kortikale Anteile miteinander.
Das Kleinhirn entwickelt sich ab der 4. Woche aus den dorsalen Abschnitten der Dachpatte des Mesenzephalons. Die Kleinhirnkerne und Purkinje-Zellen entstehen zwischen der 8. und 13. Woche. Im weiteren Verlauf bildet sich im Bereich der Kleinhirnanlage durch Zellmigration ein sekundäres Neuroepithel (sog. äußere Körnerzellschicht), das für die Differenzierung des Kleinhirns bedeutsam ist.
Die Ausbildung der 6-schichtigen Großhirnrinde beginnt im 6. Monat und verläuft von innen nach außen (Abb. 3c). Bei der Differenzierung der Großhirnrinde werden exzitatorisch pyramidale Zellen, die von kortikalen in subkortikale Areale projizieren, und inhibitorische nichtpyramidale Zellen, sog. kortikale Interneurone, unterschieden. Pyramidale Neurone entwickeln sich aus dem Neuroepithel der ventrikulären Zone (VZ) und wandern entlang radiärer Gliazellen bis in die Kortikalplatte (CP), wo sie sich von innen nach außen aufreihen. Das heißt, früh gebildete Neurone bilden die inneren Rindenschichten, durch die spät gebildete Neurone hindurchwandern, um die äußeren Schichten zu formieren. Die Informationen über ihre Position im Kortex erhalten die Zellen vermutlich von den Stammzellen der ventrikulären Zone sowie von Cajal-Retzius-Zellen in der äußeren Schicht. Die meisten nichtpyramidalen Zellen stammen aus den ganglionären Eminenzen des ventralen Telenzephalons und wandern tangential, um ihre Position im Kortex zu erreichen. Einige Interneurone differenzieren zu Cajal-Retzius-Zellen und können so über die Ausschüttung von Reelin die Migration pyramidaler Neurone beeinflussen.
Diagnostik
Eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung stellen wesentliche Voraussetzungen für eine ätiologische und prognostische Einordnung einer Malformation des ZNS dar. Anamnestisch sollten pränatale und familiäre Risikofaktoren erfragt werden, z. B. ein gehäuftes Auftreten von Aborten und das Vorliegen von Erkrankungen bei den Angehörigen. Bei der körperlichen Untersuchung sollte besonders auf das Vorliegen von Dysmorphie-Stigmata geachtet werden, um festzustellen, ob die Anlagestörung Teil eines genetischen Syndroms ist.
Prä- und postnatal gehören die bildgebenden Verfahren zu den wichtigsten diagnostischen Mitteln. Sie umfassen insbesondere die Sonografie und die Magnetresonanztomografie (MRT). Die Sonografie wird pränatal in den Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen eingesetzt. Es werden das Gestationsalter, intrauterines Wachstum, Entwicklung und die Fruchtwassermenge bestimmt. Anlagestörungen des ZNS können mithilfe des Ultraschalls bereits frühzeitig erkannt werden. Die Aussagekraft der Ultraschalldiagnostik nimmt mit steigendem Gestationsalter zu. So können die meisten Malformationen ab dem 2. Trimenon im Ultraschall diagnostiziert werden, kortikale Malformationen in der Regel erst ab dem 3 Trimenon. Bei der Diagnostik kleiner Veränderungen stößt die pränatale Ultraschalldiagnostik jedoch an ihre Grenzen. Für die Beurteilung der Ultraschalldiagnostik ist die Erfahrung des untersuchenden Arztes von wesentlicher Bedeutung.
Postnatal stellt die MRT die Methode der Wahl dar, der Einsatz pränatal hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Bei bestimmten Fragestellungen liefert die fetale MRT detailliertere Informationen als die Ultraschalldiagnostik, insbesondere im Bereich der hinteren Schädelgrube oder z. B. auch bei der Diagnostik der Corpus-callosum-Agenesie. Artefakte durch die Bewegung des Fetus können allerdings zu einer eingeschränkten Bildqualität führen.
Für einen Teil der kongenitalen Anlage- und Entwicklungsstörungen des ZNS sind die zugrunde liegenden molekulargenetischen Ursachen bekannt. Im Einzelfall muss stets erwogen werden, ob eine genetische Untersuchung durchgeführt werden sollte. Genetische Veränderungen können mittels Chromosomenanalyse, Mikroarray, Kandidatengen- oder Next-Generation-Sequenzierung diagnostiziert werden. Eine Untersuchung von fetalem Gewebe kann mittels Chorionzottenbiopsie ab der 10. SSW oder Amniozentese zwischen der 15. und 18. SSW durchgeführt werden. Aufgrund der phänotypischen Variabilität vieler Anlage- und Entwicklungsstörungen sollte die Diagnose stets unter Berücksichtigung der Klinik, der genetischen und bildgebenden Diagnostik gestellt werden.

Neuralrohrdefekte

Die häufigsten Malformationen des Nervensystems sind Verschlussstörungen des Neuralrohrs und werden auch als Dysraphien bezeichnet. Es handelt sich um eine gestörte Neurulation zwischen der 3. und 4. SSW. Der anteriore und posteriore Neuroporus sind die letzten Regionen, die sich zum Neuralrohr verschließen, und sind am vulnerabelsten für Malformationen. Hieraus können Kraniorachischisis, Anenzephalie, Enzephalozelen, Spina bifida aperta oder occulta resultieren.

Kraniorachischisis

Hierbei handelt es sich um den kompletten Verschluss des Neuralrohrs meist ohne häutige Deckung über die gesamte Körperachse. Häufig letal, hohe Spontanabortrate.

Anenzephalie

Die Anenzephalie beschreibt eine Verschlussstörung des anterioren Neuroporus mit fehlender Entwicklung wesentlicher Teile des Gehirns (Großhirn, Hypothalamus, Neurohypophyse und Zerebellum), Dura, Kalotte, Gesichtsschädel und Kopfhaut. Meist letal. Das Rezidivrisiko für weitere Schwangerschaften beträgt 3 %.

Enzephalozele

Cranium bifidum ist ein Fusionsdefekt des Schädelknochens und tritt typischerweise in der Medianlinie des Schädels auf, meist in der Okzipitalregion, und ist häufig von Haut bedeckt (Abb. 4). Wenn Meningen und Liquor durch den Defekt hernieren, spricht man von Meningozelen, bei Hirngewebe von Enzephalozelen oder Zephalozele. Lokalisationen frontal, parietal, orbital oder nasal sind selten. Letztere können ausgedehnte kraniofaziale Defekte haben, die aufwendiger interdisziplinärer Deckungen bedürfen. Bei den okzipitalen Enzephalozelen sind häufig vaskuläre Strukturen vorhanden, was beim Verschluss berücksichtigt werden muss, um einen zu hohen Blutverlust zu vermeiden. Ein Hydrozephalus ist oft vorhanden und muss mitbehandelt werden. Die Prognose okzipitaler Meningozelen ist besser als die der Enzephalozelen, abhängig davon, wie viel zerebrales Gewebe und Ventrikelanteile sich in dem Zelensack befinden oder ob ein Hydrozephalus vorhanden ist. Weniger als 5 % der Kinder mit Enzephalozelen entwickeln sich normal.

Spinale Dysraphien

Der Begriff Spina bifida bezieht sich auf die defekte Fusion posteriorer spinaler knöcherner Elemente und wird generell als spinale Dysraphie bezeichnet. Spina bifida aperta oder occulta, d. h. offene oder geschlossene Defekte wurden bzw. werden auch als offene (OSD) oder geschlossene (CSD) spinale Dysraphien bezeichnet. Der Begriff Dysraphie ist aber an sich nicht veraltet, er wird sogar sehr häufig in angloamerikanischen Publikationen gebraucht. Der Begriff Spina bifida occulta hat den Nachteil, dass er zum Teil von Radiologen für eine isolierte radiologische Spaltbildung eines Bogenfortsatzes gebraucht wird.

Offene Dysraphien: Spina bifida aperta (Myelomeningozele)

Epidemiologie
Während vor 30 Jahren in Deutschland noch 4 von 1000 Lebendgeburten einen Neuralrohrdefekt zeigten, ist inzwischen die Prävalenz weltweit auf weniger als 1:1000 abgefallen, teilweise infolge der empfohlenen Folsäuresupplementation. Die Prävalenz ist vermutlich aber wesentlich höher. Die verbesserte pränatale Diagnostik mit AFP-Bestimmung (α1-Fetoprotein) zwischen der 16. und 18. SSW im Blut oder Fruchtwasser und Ultraschalluntersuchungen (Spina bifida feststellbar ab ca. der 10. SSW) führen nicht selten zu einem vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch. Es gibt zudem geografische Unterschiede (geringere Häufigkeit in Asien als in England oder Deutschland), jahreszeitliche Schwankungen und eine Häufung bei Patienten niedriger sozioökonomischer Herkunft.
Ätiologie
Es handelt sich um ein multifaktorielles Geschehen. Welche genauen genetischen und nichtgenetischen Faktoren hierzu beitragen, ist aber immer noch nicht vollständig geklärt. Obwohl es mehr als 200 Tiermodelle zu Neuralrohrschlussdefekten gibt, sind die meisten Modelle nicht unmittelbar auf den Menschen übertragbar. Man hat jedoch einzelne Risikofaktoren festgestellt, wie z. B. höheres maternales Alter, mütterlicher Diabetes, Hyperthermie und Alkoholabusus der Mutter während des 1. Schwangerschaftsmonats, teratogene Substanzen wie Vinblastin, Kalziumantagonsiten, Vitamin A, Valproinsäure, Carbamazepin, Sulfonamide, Diuretika, Antihistaminika, Chromosomenaberrationen wie Trisomie 13, 18 oder 21 und Fehlen von Zink und Folsäure. Die Einnahme von Folsäure präkonzeptionell und in der Frühschwangerschaft kann die Entstehung eines offenen Neuralrohrdefektes erheblich (um ca. 60 %) reduzieren. Als Prophylaxe wird die tägliche Einnahme von 4–5 mg Folsäure empfohlen, und zwar sogar 1 Monat vor der Konzeption. Neuere Studien konnten zeigen, dass Neuralrohrdefekte auch bei normalen Folsäurespiegeln im Blut auftreten, und es sich somit nicht nur um eine Folge eines Folsäuremangels handelt. Vermutet werden ein gestörter Folatstoffwechsel oder Bildung von Autoantikörpern gegen Folsäurerezeptoren, sodass der Einbau von Folsäure in die Zellen verhindert wird.
Pathophysiologie
Neuralrohrdefekte sind auf multifaktorielle Störungen, ein Zusammenspiel vieler Gene, genetische Polymorphismen und Umwelteinflüsse zurückzuführen. Je nach Lokalisation und Ausprägung kommt es zu sensiblen und motorischen Ausfällen mit Lähmungserscheinungen, Blasen- und Mastdarmstörungen. Je höher der Defekt, desto größer und umfangreicher sind die neurologischen Ausfälle. 80–90 % dieser Kinder haben einen Hydrozephalus, welcher durch eine Aquäduktstenose, Obstruktion des 4. Ventrikels, z. B. durch Tonsillentiefstand (Chiari-Malformation Typ II) und/oder gestörte Liquorresorption erklärt wird.
Klinische Symptome
Neuralrohrdefekte sind am häufigsten lumbosakral (50 %), lumbal (20 %), thorakolumbal (20 %), sakrokokzygeal (9–10 %) oder zervikothorakal (1 %). Zervikale Defekte sind häufig mit dem Leben nicht vereinbar. Je höher die Läsion, desto schwerwiegender das Ausmaß der Lähmungen. In Abb. 5 sind unterschiedliche Erscheinungsformen der offenen Plakoden dargestellt. Häufig können zusätzlich Fußdeformitäten (Klump- und Hohlfüße), Kniekontrakturen, Hüftluxationen und Blasenfunktionsstörungen auftreten, die möglichst frühzeitig gesucht und behandelt werden sollten. Kontrakturen und Deformitäten der Beine sollten physiotherapeutisch und orthetisch ebenfalls früh behandelt werden, um Kontrakturen und Sehnenverkürzungen vorzubeugen. Ein spezielles Augenmerk gilt auch den Blasenstörungen, die gehäuft zu Harnwegsinfekten, Refluxstörungen und später mit Einbußen der Nierenfunktion bis zum Nierenversagen führen können. Die Bestimmung der Restharnmenge sowie die Durchführung einer Urodynamik zur Feststellung einer sog. Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie sollten in regelmäßigen Abständen erfolgen.
Einen Hydrozephalus entwickeln 80–90 % der Spina-bifida-Kinder, häufig 48–72 Stunden nach dem operativen spinalen Defektverschluss, 50 % haben ihn bereits bei Geburt oder sind im pränatalen Ultraschall bereits diagnostiziert worden. Eine gespannte Fontanelle, rasche Kopfumfangsvermehrung, Sonnenuntergangsphänomen, Schielen, Trinkschwäche, zunehmende Schläfrigkeit, vermehrte Irritabilität sowie vermehrtes Erbrechen und Entwicklungsrückschritte können Zeichen eines behandlungswürdigen Hydrozephalus sein. Häufig sind auch zusätzliche Malformationen wie Balkenhypo- oder -agenesie, zu kleine hintere Schädelgrube, Dysgenesie der Hirnnervenkerne, Kaudalverlagerung von Kleinhirn, Tonsillen, Vermis, 4. Ventrikel durch das Foramen magnum, Verlagerung und Kinking des Hirnstamms vorhanden. In 20 % der Fälle sind spinale Begleitfehlbildungen vorhanden wie eine Diastematomyelie (Zweiteilung des Rückenmarks), pathologisch verdicktes Filum terminale, Lipom, Hydrosyringomyelie oder Arachnoidalzysten (inklusive Arachnopathie). Orthopädische Deformitäten sind häufig und multifaktoriell. Dies betrifft Füße, Knie, Hüften und Wirbelsäule. Bei hohen lumbalen und thorakalen Verschlussdefekten entwickeln ca. 90 % Skoliosen. Deshalb sollten diese Kinder auch orthopädisch mitbetreut werden. 75 % haben einen Intelligenzquotienten >80. Es ist nicht ganz klar, ob der Grad einer Intelligenzminderung im Zusammenhang mit dem Vorhandensein eines Hydrozephalus steht. Von den Kindern mit normaler Intelligenz haben ca. 60 % Lernschwierigkeiten. Trotz diverser Handicaps sind ca. 82 % selbstständig im alltäglichen Leben.
Etwa 20–65 % der Kinder mit Myelomeningozele (MMC) zeigen eine Latexallergie, die bis zum anaphylaktischen Schock führen kann. Aus diesem Grund sollten Kinder mit Spina bifida nur in latexfreier Umgebung behandelt werden.
Therapie
Die Therapie der Patienten mit Spina bifida erfordert eine lebenslange interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neuropädiatern, Neurochirurgen, Orthopäden, Urologen, Nephrologen, Kinderchirurgen, Physio- und Ergotherapeuten sowie Logopäden und Sozialarbeitern.
MMC-Verschluss
Innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Geburt. Das Niveau der Querschnittslähmung befindet sich auf Höhe der Zele.
Hydrozephalus
80–90 % der Kinder benötigen eine Liquorableitung, meist in Form eines ventrikuloperitonealen (VP) Shunts. Die Revisionsrate innerhalb des 1. Lebensjahres ist hoch (>40 %), innerhalb der ersten 5 Jahre 60 % und 85 % im Verlauf von 10 Jahren. Hauptursachen sind Infektionen und Obstruktionen, die zur Verstopfung der Katheter oder des Ventils führen.
Chiari-II-Malformation
Anatomisch haben 90 % eine Chiari-II-Malformation (Abb. 6), 15 % frühe Symptome, 30 % werden insgesamt symptomatisch. Zu den Zeichen, die nicht selten übersehen werden, zählen u. a. Atemantriebsstörung (inklusive Apnoen), Stridor, Schluckstörungen, Stimmbandparesen und Fazialislähmung. Die initiale Therapie besteht aus der Shuntanlage, falls bereits vorhanden, der Funktionsüberprüfung und gegebenenfalls Revision. Bei fehlender Besserung 48 Stunden nach Shunt besteht die Indikation zur knöchernen Dekompression des kraniozervikalen Übergangs. Nur ca. 10 % müssen zusätzlich chirurgisch behandelt werden. Wichtig ist, dass keine klare Korrelation zwischen anatomischem Befund und Symptomatik bzw. Behandlungsbedürftigkeit besteht.
Tethered spinal cord (TSC)
Progrediente neurologische Defizite, urologische Dysfunktionen, orthopädische Deformitäten wie zunehmende Skoliosen und Kyphosen sind keine Zeichen einer zunehmenden Degeneration der Plakode oder Gewichtszunahme, sondern der Schädigung durch die Anheftung des Rückenmarks auf Höhe des Verschlusses. Zeichen hierfür sind: Schmerzen im Rücken oder in den Beinen, Verschlechterung der Motorik mit Abnahme der Muskelkraft oder Zunahme der Spastik, sensorische Defizite, Verschlechterung der Blasen- und Mastdarmfunktion (z. B. vermehrte Harnwegsinfekte), Gangverschlechterung, zunehmende orthopädische Deformitäten (Hüftluxation, Pes cavus, Pes equinovarus) oder Skoliose. Neurochirurgisch wird ein Untethering mit Lösung und Durchtrennung der Narbenplatte durchgeführt, um eine Befreiung nervaler Strukturen zu erreichen. Manchmal müssen auch Einschlusstumoren, Dermoide, welche sich durch versprengte Hautzellen bei dem Primärverschluss entwickelt haben, entfernt werden.
Hydrosyringomyelie
Hydromyelie ist eine Aufweitung des Zentralkanals, die Syringomyelie ist eine Liquorhöhle im Rückenmark, die in Kommunikation mit dem Zentralkanal steht. Klinisch und radiologisch sind diese häufig nicht zu unterscheiden und sind bei MMC-Patienten bis zu 80 % in Kombination vorhanden, jedoch sind weniger als 5 % therapiebedürftig. Die Klinik ist häufig überlappend mit denen der Chiari-II-Malformation und TSC. Eine sekundär entstandene kaudale Syringohydromyelie spricht eher für ein sekundäres Tethering, kranial für eine symptomatische Chiari-II-Malformation oder Shuntdysfunktion. Erst wenn diese Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden können, wäre an eine Ableitung der Syrinx in Form eines syringosubarachnoidalen oder syringoperitonealen Shunts oder Syringostomie zu denken.
Pränatale Operation
In Deutschland wird die Spina bifida aperta postpartal in fast allen Zentren innerhalb der ersten 48 Stunden operativ gedeckt. Basierend auf positiven Ergebnissen im Tiermodell wurde im Zeitraum 2003–10 in den USA eine große prospektive randomisierte multizentrische Studie (MOMS-Studie; Management of Myelomeningocele Study) durchgeführt, mit Vergleich der Ergebnisse nach pränataler bzw. postnataler Operation von Kindern mit MMC. Vorteil einer pränatalen Operation ist, dass das freiliegende Rückenmark nun von toxischen Einwirkungen des Fruchtwassers, Stuhl, Urin und mechanischer Schädigung geschützt ist. Dies MOMS-Studie wurde frühzeitig nach 183 eingeschlossenen Patienten auf Grund des positiven Kurzzeit-Outcomes mit Reduktion der Shuntbedürftigkeit und besserer motorischer Funktion abgebrochen. Es traten bei pränataler Operation aber auch signifikant häufiger Komplikationen wie vorzeitiger mütterlicher Blasensprung, Oligohydramnion, vorzeitige Wehen und Frühgeburtlichkeit auf. Die offene fetalchirurgische MMC-Deckung erfolgt in der Regel zwischen der 19. und 26. SSW, wobei bei der Schwangeren über einen Schnitt wie bei einer Sectio die Gebärmutter eröffnet und die Plakode unter dem Mikroskop (ähnlich postnatal) verschlossen wird. Ein weiteres minimalinvasives Verfahren ist die fetoskopische MMC-Deckung, welche bisher inklusive auch der frühen Re-Tetheringrate noch keine eindeutige Überlegenheit gegenüber der offenen neurochirurgischen Deckung gezeigt hat. Langzeitbeobachtungen sind notwendig, um dieses operative Verfahren zu beurteilen.

Geschlossene Dysraphien

Spina bifida occulta
Die Prävalenz ist unbekannt, da die Fehlbildung häufig äußerlich nicht sichtbar ist und selbst kutane Veränderungen, die in 30 % der Fälle auftreten können, als solches nicht erkannt werden. Typisch ist die mittellinige Lokalisation. Folsäuresubstitution scheint die Inzidenz von okkulten spinalen Malformationen nicht wesentlich zu reduzieren.
Die Ätiologie ist multifaktoriell, d. h. exogene und genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle, die genauen Ursachen sind unbekannt.
Bei dem sog. angehefteten Rückenmark, dem Tethered cord, kommt es pränatal zur Verhinderung der Aszension mit daraus resultierendem Konustiefstand. Postnatal fehlt die Mobilität im Alltagsleben, was zu einer vermehrten Zugbelastung des Rückenmarks führt und letztendlich zu einer Durchblutungsstörung bis zur Hypoxie und Infarzierung mit irreversiblen neurologischen Defiziten.
Die Symptomatik hängt von der Höhe und dem Ausmaß des geschädigten Areals ab. Typische Tethered-cord-Symptome sind anfänglich Schmerzen im Rücken oder in den Beinen, Zunahme der Spastik, Auftreten bzw. Progredienz von Paresen oder Sensibilitätsstörungen, Fußdeformitäten, Kontrakturen, Skoliosen, neu aufgetretene Blasenstörungen oder Änderung des Typs der neurogenen Blasenstörung. In mehr als 30 % der Fälle können Hautveränderungen (Abb. 7), die sich immer in der Mittellinie des Rückens befinden, auf eine spinale Fehlbildung hinweisen. Dies können Haarbüschel (Hypertrichosis), kapilläre Hämangiome, Dermalsinus, atretische Meningozelen oder Lipome sein (Abb. 8). 2–4 % der Neugeborenen zeigen ein Grübchen in der Mittellinie der Analfalte in Projektion auf die Spitze des Os coccygeum. Solche Kokzygealgrübchen sind harmlos und bedürfen keiner weiteren Abklärung und Therapie. Bei auffälliger Konfiguration kann ein Ultraschall angefertigt werden.
Diagnostisches Mittel der Wahl ist die MRT, bei Neugeborenen kann auch der Ultraschall als Screeningmethode herangezogen werden. Selten ist eine CT bei spezieller Fragestellung hinsichtlich knöcherner Strukturen notwendig. Folgende radiologische Befunde sind suspekt auf ein TSC: Konustiefstand, verdicktes Filum terminale, Myelonhypo- bis -atrophie, waagrechte oder V-förmig (aszendierend) verlaufende Nervenwurzeln, Lipom, Narbe/Plakode mit Kontakt zum Myelon, Adhäsionen an der dorsalen Wand des Spinalkanals mit Verziehung des Myelons.
Eine neurologische Verschlechterung bei Tethered cord wird langfristig in mehr als 80 % der Fälle gesehen. Hierbei gilt, dass bereits eingetretene Defizite nur bedingt reversibel sind. Dies bedeutet, dass bei Verdacht auf ein TSC so früh wie möglich ein Untethering durchgeführt werden sollte. Sind Defizite eingetreten, so kann durch eine Operation versucht werden, eine weitere Verschlechterung zu verhindern. Das OP-Risiko bezüglich neurologischer Ausfälle ist klein, hängt im Einzelfall jedoch sehr von vorausgegangenen Operationen und dem Ausmaß der Narbenbildung ab. Kontrovers diskutiert wird die „prophylaktische“ Operation bei asymptomatischen Patienten, insbesondere da der natürliche Verlauf, z. B. bei spinalen Lipomen weitgehend unbekannt ist. Allgemein gilt: Je einfacher die intraoperative Anatomie, desto risikoärmer die Operation. Bei den Lipomyelomeningozelen (siehe unten) und kombinierten Malformationen korreliert der operative Schwierigkeitsgrad mit zunehmender neurologischer Verschlechterung. Ein entscheidender Punkt ist die Erfahrung des Operateurs.
Lipome und Lipomyelomeningozele
Lipome und Lipomyelomeningozelen (LMMC) zählen mit zu den häufigsten gedeckten spinalen Fehlbildungen (Abb. 9). Man unterscheidet bei den Lipomen den dorsalen, kaudalen, kombinierten, filiären Typ und die Lipomyelomeningozelen. Letztere werden mit einer Prävalenz von ca. 8:100.000 angegeben. Dabei handelt es sich um ein intraspinales, mit dem Myelon verwachsenes Fettgewebe, welches zum Teil durch die Dura mit einem subkutanen Lipom in Verbindung steht. Die Anatomie dieser LMMC kann sehr einfach bis hoch kompliziert aufgebaut sein Es gibt aber auch intraspinale Lipome, die äußerlich nicht sichtbar sind inklusive fehlender Hautstigmata. Nicht selten haben diese Kinder eine längere Leidensgeschichte hinter sich. Typischerweise entwickeln sich Symptome langsam schleichend über mehrere Monate bis Jahre. Zu den neurologischen Beschwerden zählen Rückenschmerzen, Beinschwäche, schnelle Ermüdbarkeit und geringe Belastbarkeit und Inkontinenz sowie gehäuftes Auftreten von Harnwegsinfekten. Die MRT ist diagnostisches Mittel der Wahl. Konventionelles Röntgen zeigt den bifiden knöchernen Defekt, hilft aber in der detaillierten Diagnostik nicht weiter. Im Säuglingsalter kann Ultraschall als Suchverfahren weiterhelfen, ersetzt aber präoperativ nicht die MRT. Neurochirurgisch erfolgt die Myelolyse mit Loslösung der Fettgeschwulst vom Rückenmark, gegebenenfalls kann das Lipom auch mit einem CO2-Laser reduziert und gelöst werden.
Dermalsinus
Unter einem Dermalsinus versteht man eine Öffnung in der Haut, die mit einem epithelialisierten Gang von der Hautoberfläche bis zur Dura oder intraspinal verbunden ist (Abb. 7b und 10). Häufig ist dieser an der Oberfläche erhaben, zum Teil mit Haaren, kutanen Hämangiomen oder Nävi kombiniert. Die Hälfte dieser Gänge endet im Spinalkanal in einem Dermoid, in einer Einschlusszyste oder einem Tumor. Ein Dermalsinus hat ein hohes Meningitis- und/oder Abszessrisiko wegen bakterieller Kontamination. Klinisch zeigen sich rezidivierende Fieberschübe mit Meningismus und lokaler Schmerzsymptomatik. Der Dermalsinus wird nicht selten als „eiternder Pickel“ fehlinterpretiert.
Diastematomyelie
Diastematomyelie bezeichnet eine Aufspaltung des Rückenmarks in 2 Hälften (Hemimyelie; Abb. 7d-f). Man unterscheidet 2 Typen:
  • Typ : 2 durch einen knöchernen Sporn getrennte Duraschläuche und Rückenmarkhälften;
  • Typ 2: Hemimyelie in einem gemeinsamen Duraschlauch.
Es wird vermutet, dass beide Fehlbildungstypen durch einen abnormalen, persistierenden neurenterischen Kanal zwischen Dottersack und Amnion verursacht wurden. In >30 % der Fälle sind die Rückenmarkhälften asymmetrisch angelegt, d. h. eine Extremität ist schwächer ausgebildet mit entsprechender teilweiser Verkürzung und Hypotrophie und neurologischen Defiziten auf der benachteiligten Seite. Nicht selten ist äußerlich ein Haarbüschel (Hypertrichosis) über der Malformation vorhanden. Bekannt ist auch die Assoziation mit offenen Myelomeningozelen. Viele dieser Patienten haben ein Tethering durch mediane Septen, ein Residuum des neurenterischen Kanals, die oft in den bildgebenden Verfahren inklusive MRT nicht zu sehen sind, da sie unterhalb der Nachweisgrenze liegen (<1 mm). Zwischen 80 und 90 % haben zusätzliche Wirbelanomalien (z. B. Schmetterlingswirbel, Blockwirbel) und entwickeln Kyphosen und Skoliosen im weiteren Verlauf. Über den natürlichen Verlauf ist wenig bekannt, bei der Diastematomyelie Typ 1 wird eher eine OP-Indikation gestellt. Typ 2 ist häufig asymptomatisch und bedarf keiner operativen Intervention. Die MRT ist das diagnostische Mittel der Wahl, bei spezieller Fragestellung (knöcherne Pathologie) gegebenenfalls die CT.
Lipom des Filum terminale
Ein Lipom des Filum terminale ist die häufigste Form der okkulten Malformationen (Abb. 11). Embryologisch handelt es sich dabei um eine Rückbildungsstörung nach erfolgter sekundärer Neurulation. Häufig ist es zusätzlich als „Begleitfehlbildung“ bei komplexen Fehlbildungen oder Meningomyelozele (MMC) anzutreffen. Typischerweise ist der Konus tief (unterhalb des 3. Lendenwirbels). Es finden sich klinische Symptome wie beim Tethered cord. Eine Operation wird prophylaktisch empfohlen, auch bei isolierten Formen, da es sich um einen risikoarmen Eingriff handelt.

Holoprosenzephalie

Definition
Holoprosenzephalie (HPE) bezeichnet eine strukturelle Malformation des Gehirns, die durch eine fehlende oder inkomplette Trennung der Großhirnhemisphären gekennzeichnet ist (Abb. 12). Die Prävalenz der HPE während der Embryonalentwicklung beträgt 1:250 und für Lebendgeburten 1:16.000. Ätiologisch sind für die HPE sowohl genetische als auch teratogene Ursachen verantwortlich.
Abhängig von der phänotypischen Ausprägung wird die HPE in 4 Schweregrade unterteilt: alobare, semilobare und lobare HPE sowie die mittlere interhemisphärische Fusionsvariante (Tab. 2). Weitere mit der HPE vergesellschaftete ZNS-Veränderungen umfassen eine Hypoplasie oder Dysplasie der Mittellinienstrukturen, insbesondere des Thalamus, Corpus callosum, Septum pellucidum, Bulbus olfactorius oder Tractus opticus sowie das Vorliegen eines Hydrozephalus.
Tab. 2
Schweregrade und ZNS-Malformationen der Holoprosenzephalie (in absteigender Reihenfolge, mod. nach Barkovich und Quint 1993; Solomon et al. 2011)
Schweregrad
Charakteristika
Alobar
- Singulärer Monoventrikel,
- fehlende Trennung der kortikalen Hemisphären
Semilobar
- Fusion des linken und rechten Frontal- und Parietallappens,
- Interhemispärenspalt nur posterior präsent
Lobar
- Größtenteils Trennung der Hemisphären und Seitenventrikel,
- ventrale Fusion des rostralen Anteils des Telenzephalons und der Frontallappen
MIHF
- Fehlende Trennung des posterioren Frontal- und Parietallappens,
- variabel fehlende Trennung der Basalganglien und Thalami,
- Fehlen des Corpus callosum bei erhaltenem Genu und Splenium
MIHF mittlere interhemisphärische Fusionsvariante (auch MIHV oder Syntelenzephalie)
Kraniofaziale Malformationen
Bei ungefähr 80 % der Patienten mit HPE liegen zusätzlich zur ZNS-Malformation kraniofaziale Anomalien vor. Diese lassen sich in verschiedene Schweregrade unterteilen:
  • schwere Veränderungen: Anophthalmie, Zyklopie (Einäugigkeit), Proboscis (rüsselartige nasale Strukur);
  • moderate Veränderungen: Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Mikrozephalie (Abb. 12);
  • Minimalsymptome: Hypotelorismus, abgeflachte Nase, singulärer Schneidezahn.
Bei der Holoprosenzephalie korreliert der Schweregrad der kraniofazialen Veränderungen häufig mit der Ausprägung der ZNS-Malformationen. Die Verbindung wurde bereits 1964 vom amerikanischen Neuropädiater und -wissenschaftler DeMyer mit der These „The face predicts the brain“ formuliert.
Endokrine Störungen
Endokrine Störungen umfassen Dysfunktionen der Hypophyse und des Hypothalamus. Hypophysäre Dysfunktionen können partiell oder komplett sein und betreffen sowohl Hormone der Adeno- als auch der Neurohypophyse. Die häufigste endokrine Manifestation stellt der Diabetes insipidus centralis dar. Kleinwuchs tritt insbesondere bei schwer betroffenen Kindern auf und kann teilweise auf einen Mangel an Wachstumshormon zurückgeführt werden.
Neurologische Veränderungen
Die meisten Kinder mit Holoprosenzephalie weisen eine Entwicklungsretardierung und eine Epilepsie auf. Störungen der oromotorischen Funktion und Dysautonomien führen zu Schwierigkeiten beim Schlucken bzw. zu einer gestörten Kreislaufregulation. Ernährungsschwierigkeiten sind häufig Folge der Muskelhypotonie, eines schwachen Saugreflexes oder eines gastroösophagealen Refluxes.
Ätiologie
Es kommen umweltbedingte und genetisch bedingte Ursachen in Frage:
Umweltbedingte Ursachen
Als häufigste teratogene Ursache für HPE beim Menschen wird in der Literatur der maternale Diabetes mellitus genannt. Für die Einnahme von Substanzen wie Alkohol und Retinsäure konnte im Tiermodell ein Zusammenhang zur Entstehung einer HPE gezeigt werden. Neuere Untersuchungen deuten ferner darauf hin, dass eine Hypocholesterinämie während der Schwangerschaft eine Prädisposition für die Entstehung einer HPE darstellt.
Genetisch bedingte Ursachen
Unter den genetisch bedingten Ursachen spielen sowohl monogenetische Defekte als auch komplexe chromosomale Veränderungen eine Rolle. Die isoliert auftretenden HPE-Formen werden in der Regel autosomal-dominant vererbt. Viele der mit HPE assoziierten Gene sind bei der Embryonalentwicklung des Frontalhirns und der Mittellinie bedeutsam und beeinflussen direkt oder indirekt die SHH-Signaltransduktionskaskade (Abb. 12c). Eine Übersicht der mit isoliert auftretender HPE assoziierten Gene ist in Tab. 3 aufgeführt.
Tab. 3
Molekulargenetik der Holoprosenzephalie (HPE; mod. nach Solomon et al. 2011; OMIM)
HPE-Form
Chromosomale Lokalisation
Gen
Häufigkeit von Mutationen bei HPE
Phänotypische Charakteristika
Familiär
Sporadisch
ZNS
Kraniofazies
Sonstige
HPE 1
21q22.3
      
HPE 2
2p21
SIX3
1,3 %
1,3 %
+++
  
HPE 3
7q36
SHH
30–40 %
<5 %
+++
+++
 
HPE 4
18p11.3
TGIF1
1,3 %
1,3 %
+++
+++
 
HPE 5
13q32
ZIC2
5 %
2 %
+++
+
 
HPE 6
2q37
 
Selten
   
HPE 7
9q22.3
PTC
   
HPE 8
14q13
    
HPE 9
2q14
GLI2
Hypopituitarismus
 
Polydaktylie
HPE 10
1q42
DISP1
+
+++
 
HPE 11
11q24.2
CDON
   
Weitere
6q27
DLL1
   
10q24
FGF8
   
8q24.3
FOXH1
  
Herzfehler
9q21.33
GAS1
   
10q22.1
NODAL
  
Herzfehler
3p23-p21
TDGF1
   
HPE tritt zudem bei folgenden genetischen Syndromen zusammen mit anderen Fehlbildungen auf: Pallister-Hall-Syndrom, Rubinstein-Taybi-Syndrom, Kallmann-Syndrom, Pseudotrisomie-13-Syndrom, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (Kap. „Defekte der Cholesterolbiosynthese“) und Meckel-Syndrom. Typische numerische chromosomale Veränderungen, die mit einer HPE assoziiert sind, sind die Trisomie 13, Trisomie 18 und die in der Regel nicht mit dem Leben vereinbare Triploidie. Bei ca. 10–20 % der HPE-Patienten liegen Mikrodeletionen oder -duplikationen vor.
Diagnostik
Die Diagnose einer HPE wird in der Regel klinisch gestellt und durch eine MRT-Untersuchung bestätigt. Um den Schweregrad der Erkrankung einschätzen zu können, sollte die Ausprägung der Veränderungen des ZNS, der kraniofazialen Dysmorphien und der hypophysären Störungen berücksichtigt werden. Bei der Anamnese sollte auf das Vorliegen pränataler und familiärer Risikofaktoren, z. B. gehäuftes Auftreten von Aborten und das Vorliegen von kraniofazialen Auffälligkeiten bei Angehörigen geachtet werden. Eine schwere HPE kann bereits in der 16. SSW sonografisch diagnostiziert werden. Leichtere HPE-Formen können mit fetalem Ultraschall nicht immer sicher detektiert werden. Bei der Diagnose einer HPE sollte stets eine weiterführende genetische Diagnostik und humangenetische Beratung eingeleitet werden.
Therapie
Die Behandlung der HPE hängt von der Art der ZNS-Malformation und der assoziierten Anomalien ab. In der Regel ist für die Behandlung ein interdisziplinäres Team notwendig, um das konservative (Neuropädiater, pädiatrischer Endokrinologe) und operative Vorgehen (Neurochirurg, Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurg) zu koordinieren. Bei Vorliegen einer Ernährungsstörung muss häufig eine perkutane endoskopische Gastrostomie(PEG)-Sonde angelegt oder bei ausgeprägtem gastroösopghagealem Reflux gegebenenfalls eine Fundoplikatio durchgeführt werden. Die Prognose der HPE ist abhängig vom Schweregrad der Fehlbildung, dementsprechend ist die Lebenserwartung bei Patienten mit schweren HPE-Formen deutlich verkürzt. Leicht betroffene Personen, bei denen keine oder nur geringfügige neuroradiologische Auffälligkeiten bestehen, werden als HPE-Minimalform mit einer normalen Lebenserwartung eingeordnet. Aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes ist die genetische Beratung der Eltern und die interdisziplinäre Betreuung der Patienten besonders wichtig.

Anomalien der Medianstrukturen

Anomalien der Medianstrukturen treten isoliert oder gehäuft in Kombination mit anderen Malformationen auf. Die bedeutsamsten Anomalien der Mittellinie sind die Agenesie des Corpus callosum und Anomalien des Septum pellucidum.

Agenesie des Corpus callosum

Das Corpus callosum stellt die größte Kommissur des Gehirns dar, sie verbindet die beiden Hemisphären. Während der Embryonalentwicklung bildet sich das Corpus callosum aus der Kommissurenplatte, indem die Axone in die gegenüberliegende Hemisphären kreuzen. Fehlt das Corpus callosum, liegt eine Agenesie vor. Ist es nur inkomplett angelegt, spricht man von einer Hypoplasie (manchmal auch als Dysgenesie bezeichnet). Ursächlich liegen der Balkenagenesie bzw. -hypoplasie verschiedene genetische oder teratogene/toxisch-metabolische Ursachen zugrunde. Ein isolierter Balkenmangel kann klinisch unbemerkt bleiben. Assoziierte ZNS-Anomalien umfassen kortikale Heterotopien, Mikro- oder Pachygyrie und fallen in der Regel klinisch durch eine Entwicklungsverzögerung, Krampfanfälle oder eine Zerebralparese auf.
Die Corpus-callosum-Agenesie kann autosomal-dominant, X-chromosomal-dominant oder -rezessiv vererbt werden und tritt bei zahlreichen Syndromen auf. Eine Erkrankung, die durch das Fehlen des Balkens gekennzeichnet ist, ist das Aicardi-Syndrom. Neben der Corpus-callosum-Agenesie treten beim Aicardi-Syndrom chorioretinale Veränderungen und infantile Spasmen auf. Weitere Kennzeichen sind Mikrozephalie, Rumpfhypotonie, Hypertonie der Extremitätenmuskulatur und kostovertebrale Anomalien. Charakteristische MRT-Veränderungen sind die Corpus-callosum-Agenesie, Polymikrogyrie, Pachygyrie, Heterotopien, Ventrikulomegalie und intrazerebrale Zysten. Da das Aicardi-Syndrom nur bei Mädchen auftritt, wird angenommen, dass Mutationen in einem bisher noch nicht identifizierten Gen auf Chromosom Xp22 lokalisiert und bei männlichen Nachkommen letal sind.

Anomalien des Septum pellucidum und septooptische Dysplasie

Während der Entwicklung entstehen normalerweise Hohlräume im Septum pellucidum. Sie verschwinden meist nach der Geburt, können aber als 5. und 6. Ventrikel Verbindung mit dem übrigen Liquorraum haben (Cavum septi pellucidi, Cavum vergae). Selten kommen echte Zysten mit raumfordernder Wirkung vor. Die Agenesie des Septum pellucidum wird auch in Kombination mit einer Balkenagenesie oder Holoprosenzephalie beobachtet. Zerebrale Krampfanfälle und andere neurologische Störungen sind im Allgemeinen eine Indikation für eine MRT-Untersuchung.
Bei der septooptischen Dysplasie (SOD; De-Morsier-Syndrom) handelt es sich um eine heterogene und phänotypisch variable Malformation der ZNS-Mittellinie. Das Gesamtbild der SOD ist gekennzeichnet durch das Fehlen des Septum pellucidum in Kombination mit einer Hypoplasie des N. opticus und der Hypophyse. Bei zusätzlichem Vorliegen von Anomalien des Großhirns spricht man von einer SOD plus. Klinisch imponieren die Patienten meist im Neugeborenenalter mit kongenitalem Nystagmus, muskulärer Hypotonie, Krampfanfällen, Hypoglykämien und einem Icterus prolongatus. Die Hypophyseninsuffizienz manifestiert sich in der Regel mit Wachstumshormonmangel, erniedrigten ACTH-Spiegeln und einer fehlenden Stimulierbarkeit der Hypophyse durch Thyreotropin-Releasing-Hormon. Aufgrund einer Mitbeteiligung des Hypothalamus besteht bei einigen Patienten eine gestörte Temperaturregulation und/oder ein Diabetes insipidus. Ätiologisch sind sowohl umweltbedingte als auch genetisch bedingte Ursachen für die SOD beschrieben. Zu den Umwelteinflüssen gehört vor allem die Exposition gegenüber Teratogenen während der Schwangerschaft, insbesondere Kokain, Alkohol oder Valproat. Als Risikofaktor gilt außerdem ein junges mütterliches Alter. Genetische Faktoren umfassen Mutationen in den Genen HESX1, SOX2, SOX3 und OTX2, die für bei der Frontalhirnentwicklung bedeutsame Transkriptionsfaktoren kodieren.

Störungen der Entwicklung des Neokortex

Die Entwicklung des zerebralen Kortex (Neokortex) kann insbesondere durch genetische Veränderungen, Infektionen, Stoffwechselstörungen und Umwelteinflüsse/Noxen beeinträchtigt werden. Dies kann eine Störung der Proliferation neuraler Stammzellen oder von Gliazellen, eine Veränderung neuronaler Migration und/oder eine Störung weiterer Organisationsprozesse des Kortex betreffen (Kap. „Neurologie des Neugeborenen“). Im Folgenden soll auf häufige Erkrankungsgruppen eingegangen werden.

Lissenzephalien

Der Begriff Lissenzephalie („glattes Hirn“) ist ein Oberbegriff für eine Reihe seltener Erkrankungen, denen eine Reduktion der Gyrierung und eine abnorme Schichtenausbildung des Neokortex zugrunde liegen. Es gibt keinen Konsensus zur Klassifikation der unterschiedlichen Lissenzephalieformen. Die in diesem Kapitel genannte Klassifikation berücksichtigt sowohl Ätiologie als auch assoziierte Malformationen.
Einteilung der Lissenzephalien
I.
Klassische Lissenzephalien und Varianten
  • Klassische Lissenzephalie
  • Varianten der Typ-I-Lissenzephalie:
    • Mikrolissenzephalien (z. B. Norman-Roberts-Lissenzephalie)
    • Lissenzephalien und Kleinhirnhypoplasien
    • Syndromale Lissenzephalien (z. B. Warburg-Mikro-Syndrom, Miller-Dieker-Syndrom)
 
II.
Cobblestone-Lissenzephalien
  • Walker-Warburg-Syndrom
  • Muscle-Eye-Brain-Krankheit
 
III.
Weitere Lissenzephalien
 
Entsprechend dieser Klassifikation werden 3 Hauptformen unterschieden:
  • Typ-I- oder klassische Lissenzephalien,
  • Typ-II- oder Cobblestone(Pflasterstein)-Lissenzephalien und
  • Typ-III-Lissenzephalien, welche sich in keine der anderen beiden Gruppen einordnen lassen.
Hier sind insbesondere Mutationen in Genen bekannt, welche für Zytoskelettbestandteile kodieren und damit für die neuronale Migration entscheidend sind (u. a. LIS1, Synonym: PAFAH1B1; Doublecortin DCX; ARFGEF2, Filamin-A, Tubuline), welche als Signalmoleküle eine Rolle in der Schichtenausbildung des Kortex spielen (u. a. Reelin und dessen Rezeptoren), welche als Glykosylierungsproteine wichtig für die Beendigung der neuronalen Migration sind (u. a. POMT1/2, POMTGnT1, Fukutin, Fukutin-related Protein FKRP), und andere die neuronale Migration beeinflussende Faktoren (u. a. BDNF, Schilddrüsenhormone, GABA, peroxisomale Erkrankungen, Umweltfaktoren wie Alkohol und Kokain).
Bei den klassischen Lissenzephalien liegt eine Agyrie (fehlende Hirnwindungen) oder eine Pachygyrie (schwach ausgeprägte, verdickte/vergröberte Hirnwindungen) vor. Der Kortex ist dick und die Neurone sind in weniger Schichten unregelmäßig verteilt. Es wurden insbesondere Mutationen im LIS1-Gen (ca. 70 % der Fälle) und im DCX-Gen (ca. 10 % der Fälle) als Ursache dieser Lissenzephalie-Form beschrieben. Außerdem können Mutationen in den Genen TUBA1A, RELN, ARX und 14-3-3ɛ oder chromosomale Imbalancen als Ursache vorliegen. Der Gradient der in der MRT darstellbaren Malformation (anterior-posterior oder umgekehrt) kann u. a. als Unterscheidungsmerkmal der Subformen herangezogen werden. Zu den Typ-I-Lissenzephalie-Varianten zählen Mikrolissenzephalien, bei denen auch eine schwere Mikrozephalie vorliegt, Lissenzephalien mit Kleinhirnhypoplasien und syndromale Lissenzephalien wie das Warburg-Mikro-Syndrom (MIM#600118) aufgrund von Mutationen in den Genen RAB3GAP1, RAB3GAP2 oder RAB18 (Mikrozephalie, globale Retardierung, Augenmalformationen wie Mikrophthalmie, Mikrokornea, Katarakt, tonuslose Pupillen, Mikrogenitale, Corpus-callosum-Hypoplasie) und das Miller-Dieker-Syndrom (MIM#247200) durch eine Deletion des Chromosoms 17p13.3 (faziale Stigmata wie hohe Stirn, prominente Stirn, schmaler Unterkiefer, kurze Nase, antevertierte Nares und Epikanthus, weitere Hirnmalformationen wie Corpus-callusum-Agenesie/-Hypoplasie, Malformationen anderer Organe wie Nierenagenesie, Herzfehler, Poly- und Syndaktylie, globale Retardierung, Epilepsie).
Die Typ-II-Lissenzephalien (Cobblestone-Lissenzephalie) Walker-Warburg-Syndrom und die etwas leichter verlaufende Muscle-Eye-Brain-Krankheit werden in Kap. „Kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien“ besprochen.

Subkortikale Bandheterotopien („double cortex“)

Subkortikale Bandheterotopien stellen sich in der MRT als meist symmetrisches subkortikales Band grauer Substanz dar, das durch eine dünne Schicht weißer Substanz vom Kortex getrennt ist („double cortex“). Es können zusätzliche Hirnfehlbildungen wie eine Corpus-callosum-Hypoplasie, eine Hypoplasie des Kleinhirns und eine Pachygyrie auftreten. Klinisch können die Patienten eine globale Entwicklungsstörung und symptomatische fokale oder generalisierte Epilepsien aufweisen. Genetische Ursachen umfassen eine Mutation im DCX-Gen bei fast 90 % der betroffenen Mädchen (heterozygote Mutation) und bei ca. 30 % der Jungen. Seltenere Ursachen stellen Mutationen in den Genen LIS1 und TUBA1A dar.

Periventrikuläre (noduläre) Heterotopien

Periventrikuläre noduläre Heterotopien (PVNH) sind (oft symmetrische) Akkumulationen von grauer Substanz an den lateralen Wänden beider Seitenventrikel. Bei einzelnen Patienten sind diese mit einer Hypoplasie des Corpus callosum und/oder kleineren Fehlbildungen der hinteren Schädelgrube assoziiert. Die PVNH werden von periventrikulären Heterotopien unterschieden, die uni- oder bilateral als Heterotopien ohne örtliche Bindung an die Ventrikelwand auftreten. Als genetische Ursache der PVNH sind Mutationen im Filamin-A-Gen bekannt.

Fokale kortikale Dysplasien

Fokale kortikale Dysplasien sind eine häufige Ursache für therapierefraktäre Epilepsien und entstehen vermutlich durch eine fokale Störung neuronaler Migration. Sie werden in Routine-MRT-Untersuchungen oft übersehen, so nicht mittels hochauflösenden Sequenzen gezielt nach ihnen gesucht wird. Fokale kortikale Dysplasien werden u. a. nach Palmini in 4 Subtypen eingeteilt, wobei Typ IA mit ca. 60 % am häufigsten auftritt: Typ IA mit Auffälligkeiten der Neokortex-Architektur und ektopen Neuronen in der weißen Substanz, Typ IB mit zusätzlichem Auftreten unreifer Neurone (Riesenzellen), Typ IIA mit zum Laminierungsdefekt zusätzlichem Nachweis dysmorpher Neurone und Typ IIB mit zusätzlichem Auftreten von Ballonzellen. Häufige Ursachen sind perinatale Hirnschäden, sie werden aber auch bei Patienten mit tuberöser Hirnsklerose beschrieben (Kap. „Neurokutane Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Des Weiteren sind Mutationen in Genen beschrieben (u. a. MTOR, TSC1, TSC2, NPRL3, NPR2L, DEPDC5).

Polymikrogyrie

Polymikrogyrie, eine der häufigsten Kortexmalformationen, bezeichnet das Auftreten einer irregulären Kortexoberfläche durch eine Überzahl an abnorm kleinen Gyri („blumenkohlartig“). Diese Malformation kann fokal auftreten oder aber sich als uni- bzw. bilaterale Polymikrogyrie manifestieren. Klinisch leiden die Patienten abhängig von Lokalisation und Ausprägung des morphologischen Korrelats und assoziiert auftretenden Malformationen (z. B. Schizenzephalie) an mentaler Retardierung, Teilleistungsstörungen und/oder symptomatischer Epilepsie. Die Ursachen der Polymikrogryrie, welche vermutlich durch eine postmitotische Organisationsstörung des Kortex entsteht, sind mannigfaltig und reichen von Infektionen, vaskulären Störungen und Noxen bis zu genetischen Veränderungen (u. a. Mikrodeletion 22q11.2, Mutationen in den Genen GPR56, TUBA1A, TUBB2B, TUBA8, TUBB3, SRPX2, PAX6, KIAA1279, COL18A1, TBR2, OCLN).

Schizenzephalie

Schizenzephalie bezeichnet eine Spaltbildung der zerebralen Hemisphären meist im Bereich der Fissura sylvii. Große Teile der zerebralen Hemisphären können fehlen und durch Liquor ersetzt sein, und die Spalte kann von einem polymikrogyren Kortex gesaumt sein. Es werden 2 Formen unterschieden: Bei Typ I („fused cleft“) besteht eine geschlossene Spalte und bei Typ II („unfused lips“) eine offene Spalte. Die Klinik ist abhängig vom Ausmaß der Malformation und reicht von normalem klinischem Befund über Epilepsie und Pyramidenbahnzeichen bis zu schwerer globaler Retardierung und Blindheit. Die meisten Fälle haben eine in der fetalen MRT darstellbare pränatal-vaskuläre Ursache. Aber auch genetische Ursachen sind bekannt (MIM#269160; Mutation in den Genen SIX3, SHH, EMX2, COL4A1).

Störung der Massenentwicklung des Gehirns: Mikrozephalie und Makrozephalie

Mikro- und Makrozephalie können u. a. das klinische Zeichen einer Entwicklungsstörung des Gehirns darstellen. Während eine Mikrozephalie vorliegt, wenn der frontookzipitale Kopfumfang unterhalb der 3. Perzentile liegt, ist die Makrozephalie definiert als ein Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile. Es gibt eine Vielzahl an Ursachen, von denen einige in den folgenden beiden Übersichten aufgeführt sind.
Ätiologie der Mikrozephalie (Auswahl)
  • Idiopathisch asymptomatische, familiäre oder sporadische Mikrozephalie
  • Infektionen
  • Medikamente, Drogen und Toxine
    • z. B. Alkohol, Nikotin, Kokain, Heroin, Chemotherapeutika, Antiepileptika
  • Mangelversorgung/maternale Erkrankungen
    • z. B. Plazentainsuffizienz, maternale Mangelernährung oder systemische Erkrankung, maternale Phenylketonurie, maternale Anämie
  • Kraniosynostose
  • Vernachlässigung/Kindesmisshandlung
  • Perinatale Hirnschäden
  • Postnatale Hirnschäden
  • Stoffwechselkrankheiten
  • Chromosomeninstabilitätssyndrome
  • Hereditär – isolierte kongenitale Mikrozephalie
    • z. B. Mikrozephalie(MCPH)-Subtypen  = Microcephalie vera
  • Hereditär – Syndrome
Ätiologie der Makrozephalie (Auswahl)

Hydrozephalus

Definition
Der kindliche Hydrozephalus ist ein heterogenes Krankheitsbild mit vielen Ursachen, Erscheinungsbildern und unterschiedlichen Behandlungsoptionen und unterscheidet sich signifikant von dem der Erwachsenen. Häufig tritt er bei Kindern auf als Folge angeborener Ursachen (dysraphische Malformationen wie Myelomeningozele, Enzephalozele, Syringomyelozele; Chiari-Malformation; Dandy-Walker-Syndrom, komplexe Hirnfehlbildungen oder knöcherne Malformationen, z. B. Klippel-Feil-Syndrom) oder erworbener Ursachen (Infektionen, Blutungen, Tumoren, Trauma). Er resultiert aus einer Akkumulation von Liquor im Ventrikelsystem und ist fast immer auf eine Flussobstruktion zurückzuführen. Eine seltene Ausnahme ist die Liquorüberproduktion bei Plexustumoren. Die bisherige Einteilung in kommunizierenden und obstruktiven Hydrozephalus sollte nicht mehr verwendet werden, da jede Form des Hydrozephalus als obstruktiv anzusehen ist. Entscheidend hierbei ist die Lokalisation und Ursache der Obstruktion.
Kinder, die mit einem Hydrozephalus aufwachsen, behalten ihn in der Regel und bleiben oft lebenslang shuntabhängig. Die Liquorableitung via Shunt wurde in den 1950er- und 1960er-Jahren entwickelt (1. Shuntimplantation via Nulsen und Spitz 1949). Davor betrug die Mortalitätsrate dieser Kinder über 80 %. Die Erfindung der Ventile ist eines der bedeutendsten Beiträge zur Lebenserhaltung in der Neurochirurgie.
Ätiologie und Pathophysiologie
Der Hydrozephalus ist ein Symptom zahlreicher unterschiedlicher Erkrankungen. Am häufigsten ist der posthämorrhagische Hydrozephalus, bei dem es im Rahmen von Kreislaufschwankungen zu Einblutungen aus der germinalen Matrix und Infarzierungen kommen kann. Frühgeborene können schwer einen adäquaten zerebralen Perfusionsdruck (CPP) aufrechterhalten aufgrund von Hypotension und niedrigem kardialen Output. Gerade Frühgeborene unter 1000 g neigen zur Hypotension. Zudem ist die Autoregulation im unreifen Gehirn vermindert, da es noch nicht ausreichend entwickelt ist und dementsprechend die Toleranzgrenzen enger und niedriger als bei älteren Kindern sind. Auch der zerebrale Blutfluss (CBF, „cerebral blood flow“) ist erniedrigt, was die Vulnerabiltät in der germinalen Zone noch weiter fördert. In Abhängigkeit von der Ausprägung der Blutung wurde diese nach Papile 1978 in 4 Schweregrade eingeteilt:
  • Grad I: subependymale Blutung,
  • Grad II: Ventrikeleinbruchsblutung ohne Hydrozephalus,
  • Grad III: Ventrikeleinbruchsblutung mit Hydrozephalus,
  • Grad IV: mit Blutung ins Hirnparenchym.
Eine neuere Klassifikation nach Murphy et al. richtet sich nach dem Ultraschallbefund und teilt in 3 Schweregrade ein unter Berücksichtigung der Blutmenge und Beteiligung anderer Hirnstrukturen. Die Schwere der intraventrikulären Blutung korreliert mit der Shuntbedürftigkeit des Hydrozephalus.
Etwa ein Drittel der Fälle des kindlichen Hydrozephalus geht auf angeborene Malformationen zurück (Abb. 13). Hier ist speziell die Spina bifida aperta mit den Myelomeningozelen (MMC) erwähnenswert, bei der ein Hydrozephalus in mehr als 80 % der Fälle vorhanden ist. Weitere Kombinationen sind bekannt bei Dandy-Walker- und Chiari-Malformation, insbesondere bei Aquäduktstenosen und Arachnoidalzysten. Infektionen des ZNS machen ca. 6 % aus. Die häufigsten Erreger sind grampositive Kokken wie Staphylococcus aureus. Hirntumoren können je nach Lokalisation zu einem Hydrozephalus (z. B. pilozytisches zerebelläres Astrozytom, Abb. 13b-d und 14) führen oder durch Liquorüberproduktion die Plexustumoren. Seltenere Ursachen sind Verklebungen bzw. Resorptionsstörungen durch Schädel-Hirn-Traumen. Bei einer Vielzahl der Fälle kann keine klare Ursache evaluiert werden, und man spricht von einem idiopathischen Hydrozephalus.
Klinische Symptome
Je nach Alter des Kindes können die Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks stark variieren und müssen nicht immer mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems einhergehen, insbesondere nicht bei länger bestehenden Überdrainagen und „arrested“ Hydrozephalus. Letzterer ist besonders tückisch, da durch die mittlerweile starren Ventrikelwände, die sich nicht mehr aufweiten können, auch bei Schlitzventrikeln erhöhte intrakranielle Drücke vorliegen können. Dies kommt nicht selten erst durch eine invasive intraparenchymale Hirndruckmessung mittels ICP-Sonde zutage. Überdrainagen können nicht nur zu sekundären Kraniosynostosen (Abb. 15), sondern auch zu einem „trapped“ (isolierten) 4. Ventrikel führen, insbesondere bei Kindern mit posthämorrhagischem Hydrozephalus (Abb. 16).
Besondere Zeichen beim Säugling, bedingt durch die spezielle Anatomie, sind u. a. eine vorgewölbte Fontanelle, klaffende Suturen, Zunahme des Kopfumfangs, ein Sonnenuntergangsphänomen, eine vermehrte venöse Zeichnung und eine Entwicklungsverzögerung. Weitere Symptome sind (inklusive ältere Kinder) ein Papillenödem (Cave! Entwickelt sich erst nach 48 Stunden, bei intermittierenden Druckspitzen unauffälliger Augenbefund!), eine Abduzensparese, Hemiparese, zerebrale Krampfanfälle, Fieber, Nackensteifigkeit und andere neurologische Auffälligkeiten.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Der Goldstandard für die Diagnostik ist die Schädel-MRT, bei Säuglingen zur initialen Diagnose und Verlaufskontrolle auch der Ultraschall. Auf eine CT sollte aufgrund der erhöhten Strahlenbelastung, wenn möglich, verzichtet werden. Nachteil der MRT ist jedoch speziell bei kleineren Kindern die längere Untersuchungszeit und damit häufig verbunden die Notwendigkeit zur Sedierung. Liquorflussmessungen in der MRT können in Spezial- und Einzelfällen zur genauen Lokalisation von Verwirbelungen und Zirkulationsstörungen herangezogen werden.
Therapie
Die Indikation zur Therapie des Hydrozephalus sollte aufgrund der Klinik und der neuroradiologischen Bildgebung gestellt werden. Nie sollte man allein aufgrund der Bildgebung behandeln! Es stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung:
  • Shuntimplantation (diverse Ventile, druck- und/oder flussgesteuert, Gravitationsventile, programmierbar/nicht programmierbar);
  • endoskopische Verfahren (Ventrikulostomie, Aquäduktoplastie, Zystenfensterung etc.);
  • neurochirurgische Entfernung der Raumforderung (Beispiel: Hirntumor).
Shuntimplantation
Die Indikation zur Implantation eines Shuntsystems sollte immer reiflich überlegt werden, da häufig eine lebenslange Abhängigkeit resultiert und etwa 50 % der Ventile Komplikationen mit Revisionen nach sich ziehen (insbesondere bei Frühgeborenen). Die häufigste Ableitungsform ist der ventrikuloperitoneale Shunt. Hierbei wird der Liquor über einen ventrikulär eingeführten Katheter (im Vorder- oder Hinterhorn), welcher über ein Ventil angeschlossen wird, über einen subkutanen Silikonschlauch in den Bauchraum abgeleitet. Der ventrikuloatriale Shunt mit Ableitung in den rechten Vorhof wird heute wegen des erhöhten Infektionsrisikos und der häufigeren Revisionsbedürftigkeit aufgrund des kürzeren ableitenden Katheters seltener angewendet. Bei abdominalen Verwachsungen oder eingeschränkter abdominaler Resorptionsfähigkeit wird diese Ableitungsart verwendet. Ist auch dies nicht möglich, so kann in Einzelfällen auf eine ventrikulopleurale Ableitung, bei Kindern seltener auch in die Gallenblase oder noch seltener vom Spinalraum ausgehend (lumboperitonealer Shunt), zurückgegriffen werden.
Bei der Auswahl des richtigen Ventils stehen zurzeit über 200 verschiedene Modelle zur Verfügung, was letztlich bedeutet, dass das ideale Ventil bis heute nicht existiert und jeder Patient individuell behandelt werden sollte. Die druckgesteuerten (nicht programmierbaren) Ventile öffnen sich, wenn ein vorgeschriebener Differenzialdruck erreicht wird. Da in senkrechter Körperposition im Sitzen und Stehen physiologisch negative Drücke erreicht werden, neigen diese Ventile nicht selten zu Überdrainagen. Um diesen unerwünschten vermehrten Liquorfluss zu reduzieren, kann entweder ein sog. Antisiphon-Device oder Shuntassistent mit eingebauter Gravitationseinheit (unterschiedlicher Liquorfluss je nach Körperposition) eingebaut werden. Bei programmierbaren Ventilen kann der Druck jeweils über Magneten von außen eingestellt und geändert werden. Vor einer MRT sollte aber immer abgeklärt werden, ob sich das Ventil während der MRT verstellen kann. Sollte dies der Fall sein, so muss das Ventil im Anschluss an die MRT neu eingestellt werden. Aus diesem Grund sollte jeder Patient mit einem Ventil auch einen Ventilpass mit sich führen, in dem der Ventiltyp und die -einstellung sowie Zusatzkomponenten dokumentiert sind. Wichtig bei der Implantation eines Ventils ist der Eiweißgehalt des Liquors, welcher in der Regel unter 1500 mg/l liegen sollte. Sollte trotzdem bei erhöhten Werten eine dringende Indikation zur Ventilimplantation bestehen, so kann auch ein Monostep-Ventil implantiert werden. Nachteilig ist, dass das Monostep-Ventil nicht programmierbar ist, sondern auf eine konstante Druckstufe eingestellt ist.
Die häufigsten Shuntrevisionen werden innerhalb des 1. Lebensjahres durchgeführt und verringern sich anschließend proportional zum Alter. Mögliche Dysfunktionen bzw. Komplikationen sind in Tab. 4 aufgeführt.
Tab. 4
Shuntkomplikationen
Dysfunktion
Diagnostik
Therapie
Obstruktion des Ventrikelkatheters
MRT/CT
Ventrikelweite ↑
Neuanlage des Ventrikelkatheters
Obstruktion des distalen Katheters
Ultraschall Abdomen
Neuanlage des distalen Katheters
Obstruktion des Ventils
MRT/CT
Ventrikelweite ↑
Ventilrevision (Austausch)
Diskonnektion
Röntgen Shuntverlauf
Rekonnektion bzw. Neuanlage des Katheters
Shuntinfektion
Labor; gegebenenfalls Liquorpunktion via Reservoirkapsel
Shuntausbau, externe Ventrikeldrainage (EVD), Shuntneuanlage frühestens nach 5 Tagen und unauffälligem Liquor
Überdrainage
MRT/CT
Schlitzventrikel, Subdural-, Epiduralhämatom
Ggf. Ventiltausch
bei programmierbaren Ventilen: Ventil hochstellen
Unterdrainage
MRT/CT
unveränderte Ventrikelweite
Ventilwechsel
bei programmierbaren Ventilen: Ventil herunterstellen
Endoskopische Verfahren (Ventrikulostomie)
Voraussetzung hierfür ist der Nachweis einer Abflussstörung zwischen inneren und äußeren Liquorräumen. Die häufigste Indikation ist der triventrikuläre Hydrozephalus bei Aquäduktstenose bzw. -verschluss. Hierbei wird ein Endoskop über das Vorderhorn via Foramen Monroi unter Sicht auf einem Monitor in den 3. Ventrikel vorgeschoben und ein Loch in den Boden des 3. Ventrikels kreiert (evtl. durch Laser oder Fogarty-Katheter), um den Abfluss so von innen nach außen zu rekonstruieren. Bei Säuglingen unter 1 Jahr ist dieses Verfahren oft erfolglos, da die Fensterungen schnell wieder zuwachsen (erhöhte Regenerationsfähigkeit des Gewebes?). Aus diesem Grund bieten manche Kliniken dieses Verfahren erst gar nicht als primäre Behandlungsoption an.

Entwicklungsstörungen von Kleinhirn und Hirnstamm

Kleinhirnhypoplasien

Kleinhirnhypoplasien (KH), die definitionsgemäß ein vermindertes Volumen des Kleinhirns aufweisen, sind ätiologisch sehr heterogen. Mögliche Ursachen sind pränatale Infektionen, Teratogene, Chromosomenaberrationen, Migrationsstörungen sowie syndromale, metabolische und genetische Krankheiten. Eine KH wird gehäuft nach ausgeprägter Frühgeburtlichkeit beobachtet. Nicht nur der bildgebende Befund, auch die klinische Symptomatik ist unspezifisch. In unterschiedlicher Ausprägung werden bei Betroffenen Entwicklungsverzögerungen, kognitive Einschränkungen, autistische Züge, zerebelläre Ausfallsymptome, abnorme Okulomotorik, epileptische Anfälle und Mikrozephalie beobachtet.

Dandy-Walker-Malformation

Ätiologie und Pathogenese der Dandy-Walker-Malformation (DWM) sind noch weitgehend ungeklärt. Die meisten Patienten haben eine isolierte DWM und treten sporadisch auf (empirisches Wiederholungsrisiko auf 1–5 % geschätzt), einzelne haben ein DWM in Rahmen eines definierten Syndroms. Bei isoliertem DWM wurden vereinzelt Chromosomenaberrationen und Mutationen der Gene ZIC1, ZIC4, FOX1 und FGF17 nachgewiesen. Die klinischen Befunde sind variabel und können einen Makrozephalus, Hydrozephalus, eine zerebelläre Symptomatik sowie kognitive Einschränkung (bei ca. 50 %) umfassen. Die Diagnose beruht auf folgenden bildgebenden Kriterien:
  • zystisch dilatierter 4. Ventrikel, der mit der hinteren Schädelgrube breit kommuniziert,
  • hypoplastischer, angehobener und rotierter Vermis (Abb. 17).
Inkonstante Befunde sind: ein Hochstand des Tentoriums, eine Erweiterung der hinteren Schädelgrube, ein Hydrozephalus und eine Balkendysgenesie. Als prognostisch ungünstig gelten die Balkendysgenesie und eine verminderte Lobulierung des Vermis. Die Indikation für eine Shuntanlage muss individuell erfolgen. Unter Beachtung der bildgebenden diagnostischen Kriterien und der neuroanatomischen Situation kann die DWM von Kleinhirnhypoplasien, retrozerebellären Arachnoidalzysten und der Megacisterna magna abgegrenzt werden. Der unverbindliche Begriff Dandy-Walker-Variante sollte nicht mehr gebraucht werden, eine deskriptive Bezeichnung der Strukturanomalien ist vorzuziehen.

Joubert-Syndrom

Das Joubert-Syndrom (JS) ist genetisch sehr heterogen, aktuell (April 2018) – über 40 Gene bekannt, die alle für Elemente der primären (nichtmotilen) Zilien kodieren. Konstante klinische Befunde sind Muskelhypotonie, deutlich verzögerte allgemeine Entwicklung, später Ataxie und variable kognitive Einschränkung. Inkonstante Befunde sind okuläre Apraxie (>80 %), abnormes Atmungsmuster mit Apnoen und Tachypnoe (50 %), Zungenapraxie, Retinadystrophie (50 %), Nephronophthise (ca. 20 %), Leberbeteiligung, Polydaktylie, Enzephalozele. Epileptische Anfälle sind sehr selten. Bildgebende diagnostische Kriterien sind eine ausgeprägte Vermishypoplasie und das sog. Molar tooth sign (Backenzahnzeichen), das auf axialen Bildern durch eine vertiefte Fossa interpeduncularis des Mittelhirns und abnorm verdickte und verlängerte obere Kleinhirnschenkel gebildet wird (Abb. 18). Zusätzliche infra- und supratentorielle Veränderungen sind möglich. In sinnvollen Intervallen soll auf eine mögliche Beteiligung von Retina, Nieren und Leber geachtet werden.

Rhombenzephalosynapsis

Bei dieser Malformation sind die Kleinhirnhemisphären fusioniert, der Vermis cerebelli fehlt. Fakultativ kommen weitere Anomalien (wie Aquäduktstenose, Hydrozephalus, Fehlen des Septum pellucidum) vor. Der Befund ist in der Bildgebung leicht zu übersehen. Hilfreich sind hintere koronare Schnitte, auf denen die abnorm durchgehend verlaufenden zerebellären Folien ersichtlich sind. Die Pathogenese ist unklar, alle Fälle wurden bisher sporadisch beobachtet. Die Beziehung zum Gomez-Hernandéz-Lopéz-Syndrom (Rhombenzephalosynapsis, biparietale Alopezie, Trigeminushypästhesie) ist ebenfalls unbekannt. Die klinische Symptomatik ist unspezifisch (Entwicklungsstörungen, Ataxie, evtl. Hydrozephalus, gehäuft nickende oder laterale Kopfbewegungen). Eine normale kognitive Funktion wurde beschrieben.

Malformationen des Hirnstamms

Nebst sehr seltenen bildgebend definierten Malformationen (wie „brainstem disconnection“, „pontine tegmental cap dysplasia“) sind morphologische Veränderungen (wie Spaltbildung, abgeflachte Pons, veränderte Hirnstammsegmentation) bei genetischen, metabolischen und syndromalen Affektionen sowie bei kongenitalen Muskeldystrophien beschrieben.

Arachnoidalzysten

Definition und Epidemiologie
Arachnoidalzysten sind benigne, angeborene, mit Liquor gefüllte Räume innerhalb der Arachnoidea des ZNS. Es handelt sich um meningeale Fehlentwicklungen, die isoliert lobuliert sind oder mit den umgebenden subarachnoidalen Zisternen kommunizieren können. Die Zystenwände bestehen aus vaskularisierten Membranen. Die Prävalenz beträgt ca. 1 %, meist supratentoriell, davon 50–60 % in der mittleren Schädelgrube, 10 % suprasellär und im Bereich der Lamina quadrigemina. Die häufigsten infratentorielle Lokalisationen sind der Kleinhirnbrückenwinkel und die Cisterna magna. Arachnoidalzysten können in allen Altersklassen vorkommen, bevorzugt jedoch im Kindesalter (Abb. 19). Neueren Untersuchungen zufolge wird eine Volumenzunahme nach initialer Diagnosestellung speziell bei jüngeren Kindern unter 4 Jahren beobachtet.
Klinische Symptome
Der Großteil der Arachnoidalzysten sind Zufallsbefunde im Ultraschall, der CT oder MRT. Die Symptome variieren in Abhängigkeit von der Lokalisation (Tab. 5) und sind in der Regel im Verhältnis zur Größe oft nur leicht ausgeprägt. Die meisten Zysten bleiben größenkonstant, selten können sie sich auch vollständig zurückbilden oder, speziell bei jüngeren Kindern, an Größe zunehmen, was nicht selten ohne Symptome geschieht.
Tab. 5
Klinische Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation der Arachnoidalzysten
Mittlere Schädelgrube ohne Hydrozephalus
Suprasellär mit Hydrozephalus
Diffus supra- oder infratentoriell mit Hydrozephalus
Hemiparese
Krampfanfälle
Kopfschmerzen
Makrozephalie
Visusstörungen
Entwicklungsverzögerung
Pubertas präcox
Kopfschmerzen
Visusstörungen
Makrozephalie
Entwicklungsverzögerungen
Differenzialdiagnose
Folgende DIffenzialdiagnosen sollten in Betracht gezogen werden:
Epidermoidtumor
Epidermoidtumoren treten speziell im Kleinhirnbrückenwinkel auf und sind gut unterscheidbar von Arachnoidalzysten aufgrund der eingeschränkten Diffusionsfähigkeit in den diffusionsgewichteten Aufnahmen. Die umgebenden Strukturen werden vom Tumor umhüllt, während Arachnoidalzysten diese nur verdrängen.
Megacisterna magna
Membranen der Arachnoidalzysten sind gut in hochauflösenden T2-gewichteten Aufnahmen zu erkennen und von der Megacisterna magna zu unterscheiden.
Weitere Differenzialdiagnosen
Zystische Tumoren, Infarkte, lobulierte chronische Subduralhämatome, Schizenzephalie.
Therapie
Die meisten Arachnoidalzysten sind klinisch asymptomatisch und bedürfen keiner speziellen Behandlung. Die OP-Indikation bei symptomloser Größenzunahme wird kontrovers diskutiert, zumal die Progredienz stoppen oder gar spontan verschwinden kann.
Kinder mit Symptomen einer intrakraniellen Druckerhöhung und Größenzunahme der Arachnoidalzyste hingegen sollten operiert werden. Zu den operativen Verfahren zählen die endoskopische oder mikrochirurgisch offene Zystenfenestration oder Implantation eines Katheters in die Zyste mit peritonealer Ableitung (zystoperitonealer Shunt). Nicht zu unterschätzen ist aber die potenzielle Morbidität solcher Eingriffe, welche immer in Relation zu dem erwartenden Nutzen gestellt werden sollte. Sind die Symptome nicht klar, wird auch der operative Erfolg schwer evaluierbar sein. An Komplikationen zu erwähnen sind Pseudomeningozelen, Hirnnervenausfälle (meist transient), Liquorlecks, subdurale Hämatome und Wundinfektionen.
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