Pädiatrie
Autoren
Gerd Horneff und Angela Rösen-Wolff

Episodische Fiebersyndrome – autoinflammatorische Syndrome

Autoinflammatorische Erkrankungen sind eine Gruppe von erblichen und nichterblichen Erkrankungen des angeborenen Immunsystems, gekennzeichnet durch wiederkehrende Entzündungen scheinbar grundlos, in unregelmäßigen Zeitabständen und Manifestationen an Haut, Schleimhäuten, Gelenken, Knochen, Magen-Darm-Trakt, aber auch an Gefäßen oder ZNS. Amyloidose und andere mögliche schwere langfristige Komplikationen sind von Bedeutung. Fortschritte in der Genetik und Molekularbiologie haben das Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen verbessert. Pathogenetisch sind unterschiedliche Entzündungswege, Interleukin-1-, Interferon-, NF-Kappa-B-vermittelte oder andere Wege bedeutsam. Wenngleich die genetische Analyse der monogenen Krankheiten in der Regel die finale Diagnose liefert, sind Kenntnisse klinischer Merkmale und Unterschiede der autoinflammatorischen Erkrankungen für eine gezielte genetische Diagnostik und zur rechtzeitigen Indikation einer notwendigen Therapie unverändert essenziell.
Systemische autoinflammatorische Erkrankungen sind seltene, in der Regel monogen erbliche Erkrankungen des angeborenen Immunsystems, gekennzeichnet durch multisystemische Entzündungsprozesse mit und ohne rekurrierende Fieberattacken. Gemeinsamkeiten sind:
  • Die Entzündungen treten scheinbar grundlos, in unregelmäßigen oder regelmäßigen Zeitabständen auf mit Fieber, Manifestationen an der Haut, den Schleimhäuten, Gelenken, Knochen, Magen-Darm-Trakt, aber auch an Gefäßen oder ZNS.
  • Amyloidose und andere mögliche schwere langfristige Komplikationen sind von Bedeutung.
Die überwiegende Mehrheit dieser Erkrankungen basiert auf einer Aktivierung des Interleukin-1-Wegs, weshalb die IL-1-Inhibition sich als eine therapeutische Option anbietet. Charakteristische Autoimmunphänomene wie Autoantikörper oder autoantigen-spezifischen T-Zellen werden hier nicht nachgewiesen (Tab. 1).
Tab. 1
Autoinflammatorische Syndrome mit bekannter Genetik
 
Protein
Gen
Genlokus
Vererbung
Dauer der Attacken
Freie Intervalle
Klinik
FMF
Pyrin
MEFV
16p13.3
AR
1–3 Tage
3-4 Wochen
Fieber, (Mon)Arthritis, Pleuritis, Peritonitis, erysipelartige Erytheme, Purpura Schoenlein Henoch
CINCA/ NOMID
Cryopyrin
NLRP-3
1q44
AD
Kontinuierlich
Keine
Fieber, Exanthem, chronische Meningitis, Osteo- und Arthropathie, z. T. mit chronischer Uveitis und progredienter Innenohrschwerhörigkeit
MWS
Cryopyrin
NLRP-3
1q44
AD
Tage/Wochen
Variabel
Fieber, Urtikaria, Arthritis, Innenohrschwerhörigkeit, Niereninsuffizienz, Bauchschmerz
FCAS1
Cryopyrin
NLRP-3
1q44
AD
Stunden/Tage, selten Wochen
Variabel
Kälteinduzierte Fieberschübe, Urtikaria, Konjunktivitis
FCAS2
Monarch-1
NLRP12
19q13
AD
2–10 Tage
Variabel
Kälteinduzierte Fieberschübe, Urtikaria, Konjunktivitis
HIDS/MKD
Mevalonatkinase
MVK
12q24
AR
3–7 Tage
4–8 Wochen
Fieber, Polyarthritis, Lymphadenopathie, makulopapuläres polymorphes Exanthem
TRAPS
TNFR1
TNFRSF1A
12p13
AD
Tage/Wochen
1–24 Monate
Fieber, Arthritis, Pleuritis, Konjunktivitis, schmerzhafte Erytheme, Myalgien
DIRA
IL-1 RA
IL1RN
2q14.2
AR
Kontinuierlich
Keine
Beginn im Neugeborenenalter, generalisierte Pustulose, Osteitis, Periostitis, kein Fieber
DITRA
IL36-Rezeptorantagonist
IL36R
2q14
AR
Kontinuierlich
Keine
Fieber, palmoplantare Pustulose, Arthritis
CAMPS
CARD14
CARD14
17q25.3
AD
Kontinuierlich
Keine
Familiäre schwere pustulöse oder Plaque-Psoriasis, Nagelbefall, Fieberschübe
CANDLE/NNS
Induzierbare ß-Subunit des Proteasoms
PSMB8
6p21
AR
Variabel
Variabel
Fieber, Arthralgie, Pannikulitis, Lipodystrophie, Hypertrichose, Acanthosis nigricans, Alopecia areata, Episkleritis, Konjunktivitis, Chondritis der Nase und des Ohrs, aseptische Meningitis und Basalganglienverkalkung
SAMD9L
SAMD9L-Protein
SAMD9L
AD
Variabel
Keine
Neutrophile Pannikulitis, interstitielle Lungenerkrankung, (Pan)Zytopenien und variable Veränderung der weißen Substanz in der MRT, Ataxie, Entwicklung einer Infektgefährdung mit T-Lymphozytopenie und Hypogammaglobulinämie
SAVI
STING
TMEM173
AD
Kontinuierlich
Keine
Seit dem Neugeborenen-/frühen Säuglingsalter systemische Entzündung, orale Ulzera, Teleangiektasien, Erytheme, Pusteln, Blasen, kutane Vaskulopathie, akrale Nekrosen, interstitielle Lungenerkrankung, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper (ANA)
SPENCDI
Tartratresistente saure Phosphatase
ACP5
19p13.2
AR
Kontinuierlich
Keine
Immundefekt, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Hypothyreose, SLE, Kleinwuchs, Kontrakturen, Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie mit typischen Röntgenbefunden, Muskelspastizität, Ataxie, geistige Behinderung, Basalganglienverkalkung
Aicardi-Gutières-Syndrom
Desoxyribonuklease, Ribunuclease, RNS-Sensor
Verschiedene: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, ADAR1, IF1H1
AD
Variabel
Variabel
Neurologisch mit steriler Enzephalomeningitis, Basalganglienverkalkung, Spastik, Anfällen, an der Haut Chilblain-Lupus-ähnlich, Zytopenien
PLAID (FCAS-3)
PLCG2
PLCG2
16q24.1
AD
Provozierbar
Variabel
Kälte-induzierte Urtikaria, Erytheme, Immundefekt mit Hypogammaglobulinämie und Verminderung von B-Zellen
NLCR4-MAS
(FCAS4)
Caspase recruitment domain containing protein 12; CARD12
NLRC4
2q22.3
AD
Variabel
Variabel
NLRC4-Macrophage-activation-like-Syndrom (NLRC4-MAS) mit kälteinduzierter Urtikaria und früher und schwerer Enterokolitis. MAS-Schübe sind bedrohlich
Haploinsuffizienz A20 (HA20)
Tumor necrosis factor-alpha-induced Protein 3
TNFAIP3
6q23
AD
Variabel
Variabel
Wiederkehrende schmerzhafte Ulzera an mindestens 2 Stellen: oral (100 %), genital (94 %) und/oder intestinal (66 %)
muskuloskeletale Symptome, Arthritis
Darmbeteiligung, blutiger Durchfall (56 %)
kutane Manifestationen (50 %): Pusteln, Follikulitis, Akne, Hautabszesse
therapierefraktäre Uveitis anterior (19 %) oder retinale Vaskulitis, chorioretinaler Vernarbung und Makulafibrose
Autoinflammation panniculitis dermatosis syndrome (AIPDS)-Otulinopathie
Otulin
OTULIN
5p15.2
AR
Variabel
Variabel
Panniculitis, Lipodystrophie, neutrophile Dermatose, Arthritis
Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA-Syndrom)
CD2BP1
PSTPIP1
15q24-q25.2
AD
Variabel
Variabel
Akne, Pyoderma gangraenosum, pyogene (sterile) Arthritis, Erosionen, Hautulzerationen
NOD2
CARD15
16q12.1-13
AD
Variabel
Variabel
Arthritis, Uveitis, granulomatöse Dermatitis, Beugekontrakturen von Finger- und Zehengelenken
COPA
Cotamer-Protein-Komplex, α-Subunit
COPA
1q23.2
AD
Kontinuierlich
Keine
Polyarthritis, destruierend interstitielle Lungenerkrankung, renale Beteiligung; labormedizinisch: chronische Inflammation, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper (ANA, ANCA, CCP-Antikörper, Rheumafaktoren)
Majeed-Syndrom
Lipin2/LPIN2-Komplex
LPIN 2
18p11.31
AR
Variabel
Variabel
Sterile Osteitis, congenitale Dyserythropoese, palmoplantare Pustulose
Defizienz der Adenosine-Deaminase 2 (DADA2)
Adenin-Deaminase-2
CECR1
22q11.1
AR
Variabel
Variabel
Fieberschübe, Livedo reticularis, ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, variable Hypogammaglobulinämie, Zytopenien, Anämie
PHID
hENT3
SLC29A3
10q22
AR
Variabel
Variabel
Fieber, sklerodermieähnliche Läsionen, Hyperpigmentierungen, Hypertrichose, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Pankreasinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lipodystrophie, Kleinwuchs und verzögerte Pubertät
FMF familiäres Mittelmeerfieber, TRAPS TNF-Rezeptor associated periodic fever syndrome; HIDS Hyper-IgD-Syndrom; MKD Mevalonatkinasedefizienz, CINCA chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome; NOMID neonatal onset multiinflammatory disease; MWS Muckle-Wells-Syndrom; FCAS familiäre Kälteurtikaria; CANDLE chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; NNS Nakajo-Nishimura syndrome; SAVI STING-associated vasculopathy with onset in infancy; PAPA pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne; DIRA deficiency of the interleukin-1-receptorantagonist; DITRA deficiency of the IL-36-receptorantagonist; PHID pigmentary hypertrichosis and nonautoimmune insulin-dependent diabetes mellitus syndrome; SPENCDI Spondylo-enchondro-Dysplasie; AR autosomal-rezessiv; AD autosomal-dominant
Weitere Erkrankungen werden durch eine granulomatöse Entzündung oder pustulöse oder psoriasiforme Hauterscheinungen gekennzeichnet. Neuere autoinflammatorische Erkrankungen dagegen sind z. B. Typ 1-Interferon getrieben und zeigen zum Teil auch Autoantikörper.
Bis auf wenige Ausnahmen (z.B. Canakinumab für FMF/CAPS/TRAPS, HIDS) sind die genannten Therapieoptionen nicht zugelassen (off label).

Gruppe der Interleukin-1-vermittelten Erkrankungen – Inflammasomopathien

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Das autosomal-rezessiv vererbte FMF kommt insbesondere bei Patienten aus dem Mittelmeerraum vor. In der Mehrzahl der Fälle entwickeln die betroffenen Kinder bereits in den ersten Lebensjahren periodisch auftretende, selbstlimitierende Fieberattacken mit einer Dauer von 1–3 Tagen und variabler Frequenz (Tages- bis Monatsabstände). Fast immer bestehen Bauchschmerzen, häufig auch Mon-/Oligoarthritiden und Thoraxschmerzen. Weitere Symptome sind erysipelartige Erytheme, Myalgie, Perikarditis, Hodenschmerzen, gehäufte Phasen einer Purpura Schoenlein-Henoch und auch eine Panarteriitis nodosa. Die Patienten sind z. T. durch die febrilen Schmerzattacken stark beeinträchtigt, zwischen den Attacken aber beschwerdefrei. Als Auslöser lassen sich in Einzelfällen u. a. Minimaltraumen, Kälteexposition oder Menstruation eruieren. Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt. Diagnosekriterien (Tab. 2) sind dabei hilfreich. Durch den Mutationsnachweis im MEFV-Gen (Protein Pyrin oder Marenostrin) wird die Diagnose bestätigt. Auch das Ansprechen auf eine Colchizintherapie ist diagnostisch hilfreich. Im MEFV-Gen wurden bereits über 300 verschiedene Mutationen detektiert. Bei vielen dieser genetischen Varianten ist unklar, ob sie FMF auslösend sind. Sicher pathogen sind die homozygoten oder gemischt heterozygoten MEFV-Mutationen p.M680I, p.M684V, p.M694I und p.V726A.
Tab. 2
Vereinfachte Tel-Hashomer-Kriterien für ein FMF*
Kriterien
Beschreibung
Axilläre Temperatur von >38 °C, 6–72 h Dauer, ≥3 Attacken
Bauchschmerzen
6–72 h Dauer, ≥3 Attacken
Schmerzen in der Brust
6–72 h Dauer, ≥3 Attacken
Arthritis
6–72 h Dauer, ≥3 Attacken, Oligoarthritis
Positive Familienanamnese
 
*Bei Vorliegen von 2 der 5 Kriterien kann mit ausreichender Spezifität und Sensitivität die Diagnose eines FMF angenommen werden
Während der Attacken sind Akutphase-Parameter im Serum erhöht, im beschwerdefreien Intervall aber deutlich niedriger oder normal. Häufig besteht eine mikrozytäre, hypochrome Anämie. Das spätere Auftreten einer Amyloidose (Urinanalysen!) ist bei unbehandelten Patienten eine häufige und gefürchtete Komplikation, die unzureichend behandelt zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Zur Risikoabschätzung trägt möglicherweise das Serumamyloid A bei.
Therapie
  • Akute Schübe werden symptomatisch mit NSAR behandelt, Steroide sind wenig hilfreich.
  • Die dauerhafte, tägliche orale Einnahme von Colchizin (1–2 mg/die unabhängig vom Körpergewicht in Einzelfällen bis 3 mg) verhindert das Auftreten einer Amyloidose und bessert in der Regel Häufigkeit und Schwere der Attacken. Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen und Diarrhö, gegebenenfalls durch eine Laktoseintoleranz.
  • In therapierefraktären Fällen werden der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra und der IL1-Antikörper Canakinumab (zugelassen) eingesetzt.

Mevalonatkinase-Mangel (Hyperimmunglobulin-D- und periodisches Fiebersyndrom [HIDS] und Mevalonazidurie)

Das autosomal-rezessiv vererbte Hyper-IgD-/periodisches Fiebersyndrom (HIDS) und die Mevalonazidurie sind durch Mutation im Mevalonatkinase-Gen bedingt. Beim HIDS besteht im Gegensatz zur Mevalonazidurie (schweres neurologisch progredientes Krankheitsbild mit febrilen Krisen) eine Restaktivität der Mevalonatkinase. Bei schwer betroffenen Patienten mit kontinuierlich massiv erhöhter Urinausscheidung von Mevalonsäure (Mevalonazidurie) besteht eine schwere, oft tödlich verlaufende Multisystemerkrankung mit Fehlbildungen, schwerer Dystrophie, Hepatopathie, Myopathie, psychomotorischer Retardierung, Ataxie, Katarakte und Retinitis pigmentosa. Besonders beeinträchtigend sind rezidivierende fieberhafte Krisen, welche bei „leichterem“ Krankheitsverlauf die einzige Manifestation sein können (Hyper-IgD-Syndrom). Hier treten Fieberschübe mit einer Dauer von 4–6 Tagen etwa alle 2 Wochen auf, beginnend zu 90 % im 1. Lebensjahr. Die Schübe werden von einer abdominellen Symptomatik mit Erbrechen, Diarrhöen, Lymphknotenschwellungen und makulopapulösen Exanthemen begleitet. Traumen, Stress oder auch Impfungen können Auslöser sein. Arthralgien/Arthritiden, Konjunktivitis, periorbitale Ödeme und Aphthen wurden beschrieben. Gelenk- und Hautmanifestationen können nach Entfieberung persistieren, ansonsten sind die Patienten im Intervall beschwerdefrei. Schwer betroffene Patienten zeigen eine ausgeprägte psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Dysmorphien, Ataxien, muskuläre Hypotonien, Wachstumsverzögerung und Katarakt. Teilweise nimmt die klinische Ausprägung mit zunehmendem Alter ab.
Die Diagnose wird durch den Nachweis der verminderten Aktivität der Mevalonatkinase oder genetisch (MVK-Gensequenzierung) bestätigt. Der namensgebende Befund erhöhter Serum-IgD- und -IgA-Spiegel ist unspezifisch. Akutphaseproteine, CRP und die Mevalonsäure im Urin sind während der Attacken erhöht.
Therapie
  • Attacken werden mit Kortikosteroiden (Prednisolon 2 mg/kg KG bis zu 60 mg/Tag) gemindert.
  • Aufgrund der erhöhten IL-1-Aktivierung sind der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra und der IL-1-Antikörper Canakinumab therapeutische Optionen (Cave! Zulassung beachten).

Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

Das autosomal-dominant vererbte TRAPS (Familienanamnese!) manifestiert sich mit bis mehrere Wochen andauernden Fieberattacken. Ursächlich ist eine Mutation im Gen für den p55 TNF-Rezeptor, die die intrazelluläre Prozessierung des Rezeptors oder das sog. Shedding beeinträchtigt. In der Folge bleibt der Rezeptor aktivierbar und die antiinflammatorischen löslichen Rezeptoren sind vermindert. Bei einem Teil der beschriebenen Mutationen bleibt das mutierte, fehlgefaltete Protein im endoplasmatischen Retikulum (ER) und induziert auf diese Weise ER-Stress. ER Stress kann dann zur Aktivierung der proinflammatorischen IL-1-Achse führen. Klinisch werden die Fieberschübe begleitet von Myalgien, Erythemen, Arthritiden, Bauchschmerzen, Erbrechen, Obstipation, periorbitalen Ödemen und Konjunktivitis. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter manifest werden. Zwischen den Attacken sind die Patienten beschwerdefrei. Bei Erwachsenen kann Fieber auch fehlen. Etwa 25 % der Patienten entwickelt eine Amyloidose.
Während der Attacken sind die Akutphaseproteine deutlich erhöht. Erniedrigte Spiegel des löslichen TNF-Rezeptors (sTNFRSF1A) sind hinweisend, die Diagnose wird molekulargenetisch (Mutation im TNFRSF1A-Gen) gesichert. Die genetische Variante R92Q geht mit einem milderen Verlauf oder einer verminderten Penetranz einher. Die symptomatische Therapie mit Glukokortikoiden und/oder NSAR lindert die Attacken, nicht die Anfallsfrequenz.
Therapie
  • Symptomatische (kurzfristige) Therapie mit Glukokortikoiden (2 mg/kg KG bis zu 60 mg/Tag) und/oder NSAR zur Linderung der Schwere der Attacken, nicht der Anfallsfrequenz.
  • Die Therapie mit Etanercept, einem löslichen TNF-Rezeptor-Immunglobulinfusionsprotein, ist bei einem Teil der Patienten wirksam (Cave! Zulassung beachten)) TNF-Antikörper können die Schübe dagegen aggravieren.
  • Anakinra, ein IL-1-Inhibitor, ist eine weitere therapeutische Alternative (Cave! Zulassung beachten).
  • Canakinumab ist bislang das einzig zugelassene Biologikum.

Cryopyrin-assoziierte Erkrankungen

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) sind eine Gruppe von genetischen, entzündlichen Erkrankungen bestehend aus dem
  • familiären kälteinduzierten autoinflammatorischen Syndrom (FCAS),
  • dem Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und
  • der Neonatal-onset Multisystem-entzündlichen Erkrankung (NOMID, auch bekannt als chronisches infantiles neurologisches Haut- und Gelenk-Syndrom [CINCA-Syndrom]).
Diese autosomal-dominant vererbten Krankheiten (Familienanamnese!) sind mit heterozygoten Mutationen im NLRP3-Gen (vormals CIAS1) assoziiert, das das Protein NLRP3 (vormals NALP3 oder Cryopyrin) kodiert. NLRP3 wird in Granulozyten und Monozyten exprimiert, heteropolymerisiert mit anderen Proteinen zum Inflammason, das letztlich die Caspase 1, das Interleukin-1 converting enzyme (ICE) aktiviert. Die übermäßige Produktion von IL vermittelt die Entzündung.
Ca. 60 % der bekannten CAPS-Patienten weisen Keimbahnmutationen im NLRP3-Gen auf. Bis zu 70 % der Keimbahnmutation-negativen Patienten mit CINCA-NOMID weisen somatische NLRP3-Mutationen auf. Dies unterstreicht die Bedeutung eines genetischen Mosaiks für autoinflammatorische Erkrankungen.

Chronic infantile neurological and articular syndrome (CINCA)/neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID)

Die unmittelbar postpartal oder innerhalb der ersten Lebenswochen mit Hauterscheinungen beginnende chronisch-multisystemische Entzündungskrankheit ist mit neurologischen Symptomen, Arthropathie und einem hohen Amyloidoserisiko assoziiert. Nicht selten führt die Erkrankung zur Frühgeburt. Fieberschübe entwickeln sich bereits im Säuglingsalter und variieren in Dauer und Intensität. Der nicht juckende, urtikarielle Hautausschlag persistiert. Klinisch fallen oftmals eine typische Fazies (prominente Stirn, Sattelnase, relative großer Kopf) und Kleinwuchs auf. Arthritiden, epiphysäre und metaphysäre Veränderungen (frühe Ossifikation und Hypertrophie der Patella, irregulär begrenzte Wachstumsfugen, vergrößerte Epiphysen) führen im weiteren Verlauf zur Immobilität. Splenomegalie und Lymphadenopathie treten hinzu. Die neurologische Symptomatik ist durch eine chronische sterile Meningitis, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Hemiparesen, Spastik, Hirnatrophie, Papillenödem, Optikusatrophie, Uveitis und Hörverlust gekennzeichnet. Laborchemisch sind Akutphaseproteine, Blutsenkungsgeschwindigkeit und Leukozytenzahl permanent erhöht.
Die Diagnose wird klinisch gestellt und durch den Nachweis von Mutationen im CIAS1-Gen gesichert. Allerdings können in 40 % der klinisch diagnostizierten Fälle keine Veränderungen in diesem Gen nachgewiesen werden. Lokale Kälteexposition (sog. Eiswürfeltest) führt nicht zur Ausbildung einer Urtikaria. Cave! Zu beachten bei der Interpretation der genetischen Befunde sind zahlreiche genetische Polymorphismen, die nicht als pathogen einzustufen sind (Hinweise hierzu unter www.infevers.com).
Therapie
Anakinra (2–4 mg/kg KG/täglich, zugelassen ab 8 Monate) oder Canakinumab (2–4 mg/kg KG/8 Wochen, max. 150 mg – in begründeten Fällen höher dosiert bzw. monatlich, zugelassen ab 2 Jahre) sind bei MWS, CINCA/NOMID und schweren Formen des FCAS zugelassen.

Muckle-Wells-Syndrom (MWS)

Die Krankheit manifestiert sich mit Exanthemen, Fieberschüben und Arthralgien in Verbindung mit einem progredienten Hörverlust und der Entwicklung einer Amyloidose. Bereits in den ersten Lebenswochen tritt eine Urtikaria, begleitet von Fieberschüben auf.
CRP-Erhöhung, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Leukozytose, Thrombozytose und Entzündungsanämie sind typische Laborbefunde. Bei frühzeitiger Diagnose und effektiver Therapie (z. B. mit IL-1-Blockade, siehe oben) kann eine Reversibilität des Hörverlustes erwartet werden.

Familiäres Kälte-induziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS; syn. familiäre Kälteurtikaria)

Schmerzhafte Urtikaria mit Gelenkschwellungen und Fieberschüben seit den ersten Lebensmonaten, sowie Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Konjunktivitis mit typisch kurzer Dauer der Attacken von einem Tag oder weniger kennzeichnen diese mildeste Form der CAPS. Ausgelöst werden die Symptome durch Kälteexposition. Durchschnittlich beträgt die Zeit zwischen Kälteexposition und Symptombeginn etwa 2,5 Stunden. Zwischen den Schüben sind die Patienten beschwerdefrei. Die Entwicklung einer Amyloidose ist selten.
Die Diagnose wird aufgrund der charakteristischen klinischen Manifestation nach Kälteexposition gestellt und durch einen Mutationsnachweis im NLRP3-Gen gestützt. Lokale Kälteexposition (sog. Eiswürfeltest) führt nicht zur Ausbildung einer Urtikaria.
Die therapeutischen Optionen bestehen in der Vermeidung einer Kälteexposition, z. B. Umzug in ein wärmeres Klima. Nach Manifestation einer Attacke helfen Bettruhe und Wärme. Steroide bessern die klinischen Symptome, Anakinra oder Canakinumab sind therapeutisch effektiv.

Familiäre Kälteurtikaria Typ 2 (FCAS2)

FCAS2 ist mit Mutationen im NLRP2-Gen (früher MONARCH1) assoziiert. Das Protein hemmt den Nuclear-factor(NF)-B-Entzündungsweg. Klinisch bestehen neben den Kälte-induzierten Fieberschüben, Urtikaria, Myalgien und Arthralgien.
Therapie
  • Kortikosteroide,
  • Interleukin-1-Inhibitoren (weniger erfolgreich als bei FACS1).

Phospholipase-cγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (PLAID) bzw. familial cold-induced autoinflammatory syndrome 3 (FCAS-3).

Ursächlich ist eine autosomal-dominante Gain-of-function-Mutation in PLCG1-Gen. Klinisch bestehen rezidivierende Fieberschübe mit Kälte-induzierter Urtikaria, Erythem und Pruritus und variablen zusätzlichen immunologischen Defekten, Antikörpermangel, B-Zellmangel und -Dysfunktion und einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen. Hier kann ein Eiswürfeltest positiv sein.
Therapie

Defizienz des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (DIRA)

Mutationen in IL1RN, dem für den Interleukin-1-Rezeptorantagonisten kodierenden Gen, führen zu DIRA. Klinisch bestehen seit dem Neugeborenenalter eine sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose. Die chronische Osteitis führt zur massiven Ballonierungen und Deformierungen von Röhrenknochen. Fieber besteht nicht, aber deutlich erhöhte laborchemische Entzündungszeichen. Todesfälle infolge von pulmonaler Hämosiderose und Fibrose mit Multiorganversagen sind beschrieben. Heterozygote Genträger sind üblicherweise asymptomatisch.
Therapie
Substitution des fehlenden IL-1-Rezeptorantagonisten mit Anakinra (0,25–2 mg/kg KG).

Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA-Syndrom)

Das autosomal-dominant vererbte PAPA-Syndrom manifestiert sich im späteren Kindes- und Jugendalter. Mutationen im PSTPIP1-Gen, das mit Pyrin einen Komplex bildet und eine vermehrte IL-Produktion induziert, wurden identifiziert. Klinisch imponieren im Kindesalter aseptische Arthritiden vor allen an Knien, Ellenbogen und Sprunggelenken. Ab der Pubertät treten eine schwere Akne, im Erwachsenenalter ein Pyoderma gangraenosum hinzu. Therapeutisch sind Kortikosteroide, IL-1-Antagonisten und TNF-Hemmer einsetzbar.

Defizienz des Interleukin-36-Rezeptorantagonisten (DITRA)

Eine generalisierte Psoriasis pustulosa mit wiederholte Episoden von hohem Fieber, Hyperleukozytose und erhöhten Serumspiegeln an C-reaktivem Protein wird durch eine homozygote Missense-Mutation im Gen (IL36RN) für den Interleukin-36-Rezeptorantagonisten (IL36RA) verursacht. Die ausbleibende Hemmung durch IL36RA auf seinen Rezeptor, den Interleukin-1-Rezeptor-like 2 (Interleukin-1-Rezeptor-verwandtes Protein 2), verursacht eine verstärkte Produktion von inflammatorischen Zytokinen (insbesondere Interleukin-8) durch Keratinozyten und führt klinisch zu einer generalisierten Psoriasis pustulosa.
Therapie
Steroide, alternativ Etanercept in Kombination mit Acitretin.

NLCR4-assoziiertes Makrophagenaktivierungssyndrom/FCAS-4

Gain-of-function-Mutationen in der zytoplasmatischen NOD-like-Rezeptoren(NLR)-Familie, wie caspase-recruitment domain containg-1 (NLRC4) bewirken eine erhöhte Aktivität des NLRC4-Inflammasoms mit erhöhter Expression von Zytokinen der Interleukin-1-Familie. Klinisch bestehen rezidivierendes Fieber ab Säuglingsalter, Gelenkschmerzen, Arthritis, Kälte-assoziierte Urtikaria und frühe und schwere Enterokolitis mit Erbrechen, Durchfall, Duodenitis, entzündliche Infiltrate im Darmgewebe sind Kennzeichen. Bedrohlich ist das Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS).
Therapie
  • Steroide,
  • IL-1-Rezeptorantagonist (Anakinra),
  • IL-18-Blockade mit IL-18-Rezeptoren,
  • Anti-Interferon-Antikörper,
  • Stammzelltransplantation,
  • Therapie des Makrophagenaktivierungssydroms (Kap. „Juvenile idiopathische Arthritis“).

Gruppe der NF-κB-vermittelten autoinflammatorischen Erkrankungen

Haploinsuffizienz A20 (HA20), familiäres Behçet-like autoinflammatorisches Syndrom (AISBL)

Ätiologie
Ursache ist eine Loss-of-function-Mutation im TNFAIP3-Gen. A20 ist eine Deubiquitinase. Die Ubiquitinierung dient der posttranslationalen Proteinmodifikation. Sie ist reversibel und bedeutsam für die Regulation des Proteinabbaus. Die verminderte Expression von A20 führt zu einer beeinträchtigten Deubiquitinierung mit der Folge einer vermehrten Phosphorylierung des IKK-Komplexes und Abbau des Inhibitors von κB (IκB). Es resultiert eine Aktivierung des Nuclear-factor(NF)-κB-Signalwegs mit vermehrter Expression zahlreicher Zytokine wie IL-1β, TNF, IL-6, IL-9, IL-17, IL-18, IFN-γ und IP-10.
Klinisch bestehen rezidivierende schmerzhafte Ulzera an mindestens zwei Stellen: oral (100 %), genital (94 %) und/oder intestinal (66 %) begleitet von variablen muskuloskelettalen Symptomen oder auch einer Arthritis. Damit ähnelt das Erkrankungsbild einem Morbus Behçet. Eine Darmbeteiligung kann mit blutigen Durchfällen (56 %) einen Morbus Crohn imitieren. An der Haut finden sich Pusteln, Schuppung bei Hyperkeratose, Follikulitis, Akne, Hautabszesse. Die Augenbeteiligung ist ebenso vielfältig mit schwerer (therapierefraktärer) Uveitis anterior (19 %), retinaler Vaskulitis, chorioretinale Vernarbung und Makulafibrose. HLA-B51 ist nicht häufiger, Autoantikörper, ANA oder Anti-Cardiolipin-Antikörper finden sich bei bis zu 50 %. Immunglobuline und Komplemente sind normal.
Therapie
  • Positive Erfahrungen mit Kolchizin,
  • Zytokinantagonisten (Anti-TNF, IL-1-Inhibitoren).

Keratinozyten-spezifische CARD14-Hyperaktivität (CAMPS)

CAMPS wird durch Gain-of-Function-Mutationen in CARD14 verursacht, das für ein NF-κB-aktivierendes Protein kodiert. Die Expression von CARD14 erfolgt fast ausschließlich in Keratinozyten. CAMPS-Mutationen führen zu IL-8-, CCL20- und IL-36-Sekretion. CAMPS zeigt sich mit früh einsetzender, generalisierter pustulöser und Plaque-Psoriasis, Pityriasis rubra pilaris mit rezidivierenden Fieberschüben.
Therapie
  • Steroide,
  • IL-17 Inhibition.

Autoinflammation, Pannikulitis, Dermatosis-Syndrom (AIPDS) – Otulinopathie

Ätiologie
Auch beim AIPDS (Autoinflammation, Pannikulitis, Dermatosis) ist die Ubiquitinierung betroffen, sodass eine Aktivierung des NF-κB–Signalwegs resultiert.
Klinische Symptome
Beginnend im Neugeborenenalter zeigen sich Fieberschübe, eine Pannikulitis gekennzeichnet durch Hautausschläge mit schmerzhaften Knoten und eine Lipodystrophie. Auch Arthitiden, Durchfälle und pustulöse Hauterscheinung sind beschrieben.
Therapie
  • Steroide,
  • Zytokinantagonisten (Anti-TNF, IL-1-Inhibitoren).

Gruppe der Typ-1-Interferon-vermittelten Erkrankungen – Interferonopathien

Chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur (CANDLE)

Beim CANDLE-Syndrom besteht eine Funktionsstörung der Immunproteasomen durch Mutationen im PSMB8-Gen. Auch in anderen Genen, die für Proteasomkomponenten kodieren, wurden Mutationen nachgewiesen (PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP). Es ähnelt dem in Japan beschriebenen japanischen autoinflammatorischen Syndrom mit Lipodystrophie (JASL) und dem Nakajo-Nishimura-Syndrom (NNS). In der Dermis zeigt sich ein atypisches neutrophiles Infiltrat und eine deutliche Erhöhung des IFN-induzierten Proteins (IP-10) mit einer prominenten IFN-induzierten Gen-Signatur. Knock-out Tiermodelle weisen auf die Bedeutung des Proteasoms und der Aufrechterhaltung der Zellhomöostase mit defekter Ausschleusung akkumulierter Proteine hin, was schließlich eine erhöhte Apoptosebereitschaft bewirkt.
Das CANDLE Syndrom beginnt früh, im 1. Lebensjahr: Fieberschübe, Hautläsionen (Pannikulitis), Lipatrophie, Schwellungen an Fingern und Zehen, generalisierte Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung und labormedizinische Entzündungszeichen.
Klinisch findet sich eine Nähe zu anderen IFN-vermittelten Erkrankungen, dem Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS, Abschn. 3.4), dem Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 3 (PRAAS3) mit Dermatomyositis und Lipodystrophie und der Spondyloenchondrodysplasie (SPENCD, Abschn. 3.3), einer Erkrankung, die durch Mangel an einer Tartrat-resistenten Form der sauren Phosphatase (TRAP) zu einer Akkumulation von phosphoryliertem Osteopontin führt. Differenzialdiagnostisch sind vor allem das early-onset immune dysregulatory syndrome of neutrophilic panniculitis, interstitial lung disease and cytopenias (Abschn. 4.4) durch SAMD9L-Mutationen und die Otulinopathie (Abschn. 2.3) zu bedenken.
Therapie
  • Kortikosteroide sind nur begrenzt wirksam.
  • Begrenzte Therapieerfahrung besteht mit Thalidomid.
  • Immunsuppressiva und Biologika zur IL-1-, IL-6- oder TNF-Inhibition sind nicht wirksam.
  • Die Hemmung von Janus-Kinase mit z. B. Baricitinib wurde in einer klinischen Studie von Sanchez et al. überprüft.

STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)

Ursächlich ist eine Gain-of-function-Mutation im Gen TMEM173, das für STING kodiert, ein Signalmolekül, dessen Aktivierung zur Interferoninduktion führt. Die Überproduktion von Interferon löst eine chronische Entzündung aus. Die Haut zeigt deutliche Merkmale einer Kleingefäßvaskulitis, die bei allen Patienten seit dem frühen Kindesalter vorhanden ist und zu akralen Nekrosen führt. Bei fünf von sechs Patienten waren Autoantikörper (ANA, ENA-Antikörper [anti-SSA, Anti–RNP] ANCA, Antiphospholipidantikörper) nachweisbar. Die Entwicklung einer schweren Lungenfibrose ist oft lebenslimitierend.
Therapie
  • Weder Kortikosteroide, klassische DMARDs oder aktuelle Biologika sind hilfreich.
  • Janus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib sind möglicherweise sinnvoll.

Spondyloenchondrodysplasia with immune dysregulation (SPENCDI)

Ursächlich ist eine Mutation im ACP5-Gen auf Chromosom 19p13.2. Das kodierte Enzym ist eine Tartrat-resistente saure Phosphatase. Klinisch zeigen sich Kleinwuchs, Kontrakturen, Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie. Röntgenuntersuchungen zeigen einen typischen Befund mit gestörter kartilaginärer Ossifikation. Neurologisch finden sich Muskelspastizität, Ataxie, geistige Behinderung und in der Bildgebung eine Basalganglienverkalkung. Immunologisch zeigt sich eine Immundefizienz mit Infektionsanfälligkeit, Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie, Hypothyreose und SLE-ähnlichen Erscheinungen.
Therapie
  • Kortikosteroide,
  • Janus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib sind möglicherweise sinnvoll.

Aicardi-Gutiére-Syndrom (AGS)

Die genetischen Ursachen von AGS verursachen verschiedene enzymatische Aktivitäten im intrazellulären DNA- und RNA-Metabolismus. Die resultierende Anhäufung von zytosolischen Nukleotiden führt zu Zellstress und löst eine Typ I-Interferon-Produktion aus. Die Heraufregulierung des Interferon-Signalwegs in verschiedenen Organen ordnet die Erkrankung in die Interferonopathien ein. Klinisch zeigt sich in der Regel ein frühes Auftreten neurologischer Symptome mit Liquorpleozytose im Sinne einer sterilen lymphozytären Meningitis. Im Verlauf treten Basalganglienverkalkung, Spastizität, Parästhesien und langfristige neurologische und kognitive Defekte auf. Nicht-ZNS-Manifestationen sind ein Chilblain-ähnlicher Hautausschlag oder Livedo reticularis, zudem Zytopenien, insbesondere variable Thrombozytopenie. Ursächlich sind Mutationen in 7 verschiedenen Genen: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, IFIH1, ADAR.
Therapie
Janus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib sind möglicherweise sinnvoll.

Andere autoinflammatorische Syndrome

PFAPA-Syndrom

Das sporadisch auftretende PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis) ist weitaus häufiger als die insgesamt seltenen hereditären episodischen/periodischen Fiebersyndrome. Es wurde 1987 zuerst von Marshall et al. beschrieben. Teilweise werden auch eine (low penetrance) TNFRSF1A-Genmutation wie bei TRAPS, eine Loss-of-function-Mutation im TNFAIP3-Gen wie bei HA20 oder heterozygote MEFV-Mutationen nachgewiesen. Die Fieberschübe dauern 3–6 Tage und treten in sehr regelmäßigen Intervallen von 3–8 Wochen auf. Die Patienten sind zwischen den Fieberschüben erscheinungsfrei. Organschäden oder andere Komplikationen sind bisher nicht bekannt.
Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien, die das Vorhandensein eines Krankheitsbeginns vor dem Alter von 5 Jahren und mindestens einer der 3 konstitutiven verbundenen Symptome (Aphthosis, zervikale Lymphadenitis, Pharyngitis) in Abwesenheit von Infektionen der oberen Atemwege oder zyklischer Neutropenie erfordern. Akute-Phase-Proteine und Neutrophile sind während der Anfälle erhöht und normalisieren sich vollständig zwischen den Perioden. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen für Fieber bei Kindern, wie Infektionen, Malignome, zyklische Neutropenie, Autoimmunerkrankungen und die Berücksichtigung von genetischen Fiebersyndromen. Die Prognose ist generell günstig, Spontanheilungen (z. T. erst nach Jahren) sind häufig. Neben den namensgebenden Manifestationen bestehen z. T. Splenomegalie, Brustschmerzen oder muskuloskeletale Manifestationen.
PFAPA-Diagnosekriterien
1.
Periodisches Fieber, Beginn in früher Kindheit (<5 Jahre)
 
2.
Zumindest eines der folgenden Kriterien ohne begleitenden Infekt
a.
Stomatitis aphthosa
 
b.
Zervikale Lymphadenopathie
 
c.
Pharyngitis
 
 
3.
Ausschluss einer zyklischen Neutropenie
 
4.
Asymptomatisch zwischen den Attacken
 
5.
Normales Wachstum und Entwicklung
 
Therapie
  • Abkürzen der Fieberschübe durch Gabe von Prednisolon (1–2 mg/kg in 1–3 ED jeweils am 1. Erkrankungstag).
  • Bei anhaltenden Schüben sind Colchicin (0,5–1 mg/Tag, erfolgreich in randomisierter Studie) oder Cimetidin zu empfehlen.
  • Eine Tonsillektomie war in 2 randomisierten Studien erfolgreich. Ein Tonsillotomie ist nicht hilfreich.

Blau-Syndrom/frühkindliche Sarkoidose

Das Blau-Syndrom ist eine dominant vererbte Erkrankung, die sich durch die klinische Trias (nichtverkäsende) granulomatöse Dermatitis, symmetrische Polyarthritis und rezidivierende Uveitis mit Beginn in den ersten 4 Lebensjahren auszeichnet. Hautveränderungen von unterschiedlicher Morphologie treten auf, ekzematös, ichthyosiform und lichenoid. Charakteristische Befunde sind große, synoviale Ergüsse und Zysten sowie Beugekontrakturen der Finger und Zehen (Kamptodaktylie).
Das Blau-Syndrom wird durch aktivierende (Gain-of-Function)-Mutationen in dem Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomäne-2(NOD2)-Gen, zuvor als CARD15-Gen bezeichnet, verursacht. Die Symptome scheinen gut auf eine Steroidtherapie anzusprechen, refraktäre Fälle können mit Anakinra oder TNF-Inhibitoren behandelt werden.
Das Blau-Syndrom und die frühkindliche Sarkoidose werden heute als identische Erkrankung aufgefasst. Eine isolierte Augenbeteiligung ist selten das führende Symptom, aber eine schwere Sehbehinderung erleidet nahezu die Hälfte der Patienten. Die Hautbiopsie ist wegen der geringen Invasivität die beste Diagnosesicherung. Patienten mit Blau-Syndrom weisen nicht die typischen Befunde der bilateralen hilären Adenopathie und/oder interstitiellen Fibrose der adulten Sarkoidose auf.

Chronisch-rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) und Majeed-Syndrom

Die CRMO ist durch wiederkehrende Episoden multifokaler steriler Osteomyelitis mit und ohne Fieber gekennzeichnet. Das Ausmaß der Knochenbeteiligung lässt sich durch Skelettszintigrafie oder Ganzkörper-MRT erfassen. Das Achsenskelett und die Klavikulae sind besonders häufig betroffen. Es besteht eine starke Assoziation mit entzündlichen Hautveränderungen, typischerweise einer palmoplantaren Pustulosis, einer Psoriasis und einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. Der Begriff Majeed-Syndrom beschreibt die Verbindung der CRMO mit einer dyserythropoetischen, hypochromen, mikrozytären Anämie. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden, beim Majeed-Syndrom auf dem molekulargenetischen Nachweis einer homozygoten LPIN2-Mutation. Therapeutisch werden NSAR, Kortikosteroide als intravenöse Stoßtherapie, in refraktären Fällen Bisphosphonate oder TNF-Antagonisten eingesetzt.

Early-onset immune-dysregulatory syndrome of neutrophilic panniculitis, interstitial lung disease and cytopenias

Spezifische Frameshift-Mutationen in SAMD9L verursachen eine neuartige systemische autoinflammatorische Erkrankung mit neutrophiler Pannikulitis, fazialer Lipodystrophie, interstitieller Lungenerkrankung, (Pan)Zytopenie und variabler Veränderung der weißen Substanz in der zerebralen MRT. SAMD9L kodiert ein Protein mit Bedeutung bei der Endosomenfusion. Die Deletionen (Haploinsuffizienz) von SAMD9L, auch der Verlust des Chromosoms 7, auf dem sich SAMD9L befindet (Monosomie 7), sind assoziiert mit Myelodysplasie. Missense-Mutationen sind beim Ataxie-Panzytopenie-Syndrom beschrieben.
Klinisch bestehen ab der 1. Lebenswoche generalisierte noduläre Hautausschläge, Fieber und erhöhte Entzündungsmarker (BSG und CRP). Im Verlauf entwickelt sich eine schwere interstitielle Lungenerkrankung und durch den Mangel an Lymphozyten mit Hypogammaglobulinämie ein Immundefekt mit Infektionsgefährdung. Basalganglienverkalkungen und/oder demyelinisierende Veränderungen können in der MRT entdeckt werden. Therapeutisch ist in Abhängigkeit von der Panzytopenie und der Immundefizienz eine Stammzelltransplantation zu erwägen. Anti-TNF- und Anti-IFN-Behandlung (experimentell) führen zu einer partiellen Suppression von entzündlichen Krankheitserscheinungen.

Infantile Polyarteriitis nodosa/Defizienz der Adenosin-Deaminase 2 (DADA2)

Die infantile Polyarteriitis nodosa ist eine systemische, nekrotisierende Vaskulitis, deren Pathogenese kürzlich mit einer autosomal-rezessiv vererbten Mutation in CECR1, dem Gen, das für Adenosin-Deaminase 2 (ADA2) kodiert, assoziiert wurde.
Klinisch treten bei den meisten Fällen im frühen Kindesalter intermittierendes Fieber (69 %), neurovaskuläre Manifestationen bei ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall (66 %), Livido reticularis (84 %), Hepatosplenomegalie (60–70 %), arterielle Hypertonie (26 %), Hypogammaglobulinämie (71 %) und hämatologische Anomalien bis zur aplastischen Anämie (66 %), peripheren Neuropathien und weitere vaskuläre Symptome auf. Histologisch zeigt sich an der Haut eine Vaskulitis. Das Auftreten von hämorrhagischen und ischämischen Insulten lässt sich offenbar effektiv mit TNF-Inhibitoren verhindern.
Therapie
  • Anti-Tumornekrosefaktor-Therapie (Etanercept oder Adalimumab),
  • Antikoagulation.
  • Alternativen sind Kortikosteroide, Sirolimus, allogene Stammzelltransplantation, Plasmagaben zur Enzymsubsitution, hoch dosierte Immunglobuline (enthalten das Enzym ADA2 in Spuren).
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