Erworbene Koagulopathien bei Kindern und Jugendlichen

Ein weiterer genetischer Defekt ist für die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase beschrieben (VKORC1-Gen). Mutationen dieses Gens können ebenfalls für den generellen Mangel der Vitamin-K-abhängigen Faktoren verantwortlich sein (VKCFD2), aber auch für eine relative Resistenz (wichtige Determinante für die Dosierung) oder – im Gegenteil – für eine besondere Empfindlichkeit gegenüber Vitamin-K-Antagonisten.

Die häufigste Vitamin-K-Mangel-Koagulopathie, vor allem jenseits des frühen Säuglingsalters, ist Folge einer Phenprocoumon-Antikoagulanzientherapie (Marcumar, Falithrom) und damit iatrogen. Dabei spielen unzuverlässige Einnahme und Dosierungsprobleme eine Rolle. Auch eine akzidentelle Ingestion ist möglich (gegebenenfalls in suizidaler Absicht).

Die Vitamin-K-abhängigen Faktoren werden nach ihrer primären Biosynthese an speziellen Glutaminsäureresten, die in der sog. Gla-Domäne der Gerinnungsfaktoren konzentriert sind, unter Addition von CO₂ durch die γ-Carboxylase carboxyliert. Die hierdurch entstandenen Gla-Reste mit ihren beiden Carboxylgruppen sind in der Lage, Kalzium zu binden. Diese Interaktion mit Kalzium ermöglicht erst die normale Bindung der Gerinnungsfaktoren an Membranoberflächen. Reduziertes Vitamin K (Vitamin-K-Hydroquinon) ist an der Carboxylierung der oben genannten Gerinnungsfaktoren als Kofaktor beteiligt. Es wird dabei unter Aufnahme von Sauerstoff und Freisetzung von Wasser zu einem inaktiven Epoxid oxidiert. Eine Vitamin-K-Epoxid-Reduktase überführt das Vitamin-K-Epoxid wiederum in Vitamin K, das durch die Vitamin-K-Reduktase erneut zum aktiven Hydroquinon reduziert wird. Dieser Zyklus lässt sich durch Kumarine hemmen, die spezifisch die Epoxid-Reduktase inhibieren (Abb. 1). Der Effekt wird für die Antikoagulanzientherapie durch Kumarine, d. h. durch Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin, Phenprocoumon und Acenocoumarol genutzt.

Vitamin K wird mit der Nahrung aufgenommen. Da es sich um ein fettlösliches Vitamin handelt, fördert eine lipidreiche Nahrung die Resorption. Zusätzlich wird Vitamin K durch die Standortflora des Darms synthetisiert. Die Speicherung von Vitamin K erfolgt in der Leber. Bei Vitamin-K-Mangel werden die nichtcarboxylierten Vorstufen (protein induced in vitamine K absence, PIVKA) weiterhin synthetisiert und können immunologisch nachgewiesen werden.

Die klinischen Symptome variieren abhängig von Ursache und Zeitpunkt des Auftretens einer Blutung.

Die früheste Manifestationsform der Vitamin-K-Mangelblutung besteht in einer schweren Blutungsneigung bereits während des 1. Lebenstages, häufig verbunden mit zerebralen Blutungen. Unter Umständen war die Schwangerschaft kompliziert durch die Einnahme von Medikamenten wie Antikonvulsiva, Vitamin-K-Antagonisten und Antibiotika/Tuberkulostatika oder Laxanzienabusus. Jedoch findet man nicht immer eine Ursache bei der Mutter. Vitamin K ist schlechter plazentagängig als andere fettlösliche Vitamine.

Die klassische Form der Vitamin-K-Mangelblutung, der Morbus haemorrhagicus neonatorum bei nicht ausreichendem Prothrombinkomplex, tritt bei nicht durchgeführter Vitamin-K-Prophylaxe bei 0,1–1 % der Neugeborenen während der ersten 2–5 Lebenstage auf und manifestiert sich als Nabel- oder Schleimhautblutung, Neigung zu flächenhaften Hämatomen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (Meläna, Abb. 2) und aus Punktionsstellen, z. B. nach Blutentnahme für Screeningtests. Manchmal treten auch zerebrale Blutungen auf. Der Vitamin-K-Mangel des Neugeborenen beruht auf ungenügendem diaplazentarem Transfer, einem nur geringen Speicher in der Leber, fehlender Zufuhr während der ersten Lebenstage bei geringer Trinkmenge und niedrigem Vitamin-K-Gehalt der Muttermilch und auf fehlender Besiedelung des Darms durch Vitamin-K-produzierende Bakterien. Der Mangel an einem Prothrombinkomplex beruht zusätzlich auf einer verminderten Synthese der Gerinnungsfaktoren durch Unreife der Leber. Der Gerinnungsdefekt ist bei Frühgeborenen ausgeprägter.

Die späte Form der Vitamin-K-Mangelblutung jenseits der 1. Lebenswoche bis zu mehrere Wochen postnatal beruht auf nicht ausreichender oraler Zufuhr, meist in Verbindung mit einer Vitamin-K-Resorptionsstörung. Die gefürchtete Folge können subdurale und intrazerebrale Blutungen sein. Man beobachtet diesen Blutungstyp vor allem bei voll gestillten Säuglingen, da Muttermilch nur ein Viertel des Vitamin-K-Gehalts von Kuhmilch besitzt, und im Rahmen von Grundkrankheiten, wie chronischer Diarrhö, zystischer Fibrose, α1-Antitrypsinmangel, Hepatitiden und Cholestasesyndromen (z. B. Gallengangsatresie). Die späte Vitamin-K-Mangelblutung als isoliertes Symptom sollte daher immer Anlass zu einer entsprechenden Diagnostik sein. Ein Vitamin-K-Mangel wird auch bei Kindern beobachtet, die nur mit Sojamilch ernährt werden.

Eine gastrointestinale Blutung kann bei Neugeborenen und Säuglingen jedoch auch durch Verschlucken mütterlichen Bluts, z. B. aus Rhagaden der Brustwarzen, vorgetäuscht werden (Melaena spuria).

Abgesehen von der Koagulopathie kann es im Rahmen einer Antikoagulanzientherapie mit Vitamin-K-Antagonisten bei konstitutionellem Protein-C- oder Protein-S-Mangel auch zu thrombotischen Ereignissen kommen. Das klinische Bild der Kumarinnekrose entspricht der Purpura fulminans bei schwerem Protein-C- oder -S-Mangel. Es wird hervorgerufen durch den vergleichsweise zu den anderen Gerinnungsfaktoren schnelleren Abfall der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S mit einer daraus resultierenden Verschiebung der Hämostase in Richtung Thrombophilie.

In Korrelation zu den Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren findet sich bei der Vitamin-K-Mangelblutung eine starke Erniedrigung des Quick-Werts auf <10 %. Die aPTT ist verlängert, da auch der FIX betroffen ist. Thrombinzeit und Fibrinogen sind normal bzw. sollten im altersentsprechenden Referenzbereich liegen. Im Gegensatz zur Hepatopathie findet man ein referenzwertiges Antithrombin (und Faktor V. Cave! Dieser ist transportlabil).

Wenn eine Vitamin-K-Mangelblutung heute noch auftritt, ist entweder keine Prophylaxe erfolgt oder die Resorption des oralen Präparats war nicht ausreichend (siehe unten). Nur in äußerst seltenen Fällen können Stoffwechseldefekte, z. B. ein Carboxylasemangel (Kap. „Organoazidurien“) oder der VKORC1-Mangel, für eine Vitamin-K-Resistenz verantwortlich sein. Die Therapie sollte daher in der sofortigen i. v.-Gabe von Vitamin K bestehen: Rapide steigt der Quick-Wert schon innerhalb der 1. Stunde auf weniger bedrohliche Werte an. Zu erklären ist dies durch das Vorhandensein der bereits synthetisierten Gerinnungsfaktorvorstufen (sog. PIVKAs, Abb. 1), die lediglich noch carboxyliert werden müssen. Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollte zusätzlich ein Prothrombinkomplex(PPSB)-Präparat oder, falls dies nicht verfügbar ist, Frischplasma appliziert werden (PPSB = Prothrombin, Prokonvertin, Stuart-Prower-Faktor, antihämophiles Globulin B, Prothrombinkomplex).

Nach Einführung der allgemeinen Vitamin-K-Prophylaxe in Deutschland mittels i. m.-Injektion direkt nach der Geburt waren Vitamin-K-Mangelblutungen praktisch nicht mehr beobachtet worden. Sie traten wieder auf, nachdem aufgrund von später nicht verifizierten Berichten über einen Zusammenhang zwischen i. m.-Vitamin-K-Gabe und gehäuftem Auftreten von Malignomen im Kindesalter die i. m.-Gabe in Deutschland verlassen und durch nur einmalige orale Gabe ersetzt wurde. Die einmalige orale Gabe war bei einem Teil der Neugeborenen, überwiegend solchen mit Resorptionsstörungen, nicht ausreichend. Mit der in Deutschland üblichen Praxis der 3-maligen oralen Gabe von 2 mg Vitamin K am 1. Lebenstag, am 5.–7. Lebenstag und in der 3.–4. Lebenswoche sowie der parenteralen Gabe bei kranken Neugeborenen werden Vitamin-K-Mangelblutungen erneut fast vollständig verhindert (Inzidenz: 0,73/100.000). Ein Problem der 3-maligen oralen Vitamin-K-Prophylaxe ist die im Vergleich zur einmaligen i. m.-Gabe schlechtere Compliance. Daher ist es sinnvoll, Vitamin K anlässlich der Vorsorgeuntersuchungen (U1–3) zu verabreichen.

Eine Koagulopathie infolge akuter oder chronischer Lebersynthesestörung kann mit einer Blutungsneigung durch eine Störung der primären oder sekundären Hämostase oder einer gesteigerten Fibrinolyse, aber auch mit einer Thromboseneigung einhergehen (Kap. „Akutes Leberversagen und Lebertransplantation bei Kindern und Jugendlichen“).

Da die meisten Gerinnungsfaktoren in der Leber gebildet werden, geht eine schwere Leberfunktionsstörung mit einer Koagulopathie einher. Darüber hinaus wird die Funktion der Leber als Clearance-Organ für aktivierte Gerinnungsfaktoren und Plasminogenaktivatoren eingeschränkt. Auch wird die Hämostase durch Verlust von Gerinnungsfaktoren in Aszitesflüssigkeit und durch abnorme Glykosylierung der Gerinnungsfaktoren beeinträchtigt. Sekundär wird außerdem ein Vitamin-K-Mangel beim Cholestasesyndrom beobachtet. Thrombozytopenie, bedingt durch portale Hypertension oder Sequestration in der Milz bei Hypersplenismus, gestörte Thrombozytenfunktion, disseminierte intravasale Gerinnung und gesteigerte Fibrinolyse tragen zum Gesamtbild der hepatischen Hämostasestörung bei. Ursachen können eine akute infektiöse, toxische oder immunologisch bedingte Hepatitis, Gallengangsatresien, Synthesestörung nach Lebertransplantation, Thrombosen der Pfortader oder der größeren Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom) sowie Verschluss der kleinen Lebervenen (veno occlusive disease, VOD) sein.

Die Komplexität der Veränderungen wird in Tab. 1 zusammengefasst. Man spricht vom Konzept der balancierten Hämostase. Man sollte bedenken, dass es sich um ein Gleichgewicht auf niedrigem Niveau handelt, welches instabil ist und leicht durch exogene Einflüsse (Operation, Infektion oder ähnliches) kippt.

In den Partialtests ist eine Verlängerung aller Gerinnungszeiten bzw. ein Anstieg der INR und konsekutiver Abfall des sog. Quick-Wertes zu beobachten. Nicht betroffen sind dabei anderenorts synthetisierte Faktoren, wie z. B. der VWF aus dem Endothel. Dieser Faktor ist bei Leberfunktionsstörung häufig erhöht. Weniger erniedrigt und oft ebenfalls erhöht ist auch der FVIII, der nicht nur in der Leber, sondern auch in Endothelzellen der Lungenstrombahn synthetisiert wird. Leichte bis mittelschwere Thrombozytopenien finden sich sowohl bei der akuten infektiösen Hepatitis als auch bei chronischer Leberkrankheit durch eine vermehrte Phagozytose aber verlängerter Verweilzeit in Leber und Milz und verminderter Produktion im Knochenmark. Bei Thrombosen und bei einer Leberzirrhose kann über den resultierenden Pfortaderhochdruck und den damit verbundenen erhöhten Druck der V. lienalis auch ein Hyperspleniesyndrom mit Thrombozytopenie durch Sequestration auftreten.

Die Indikation zur Substitution von Frischplasma wird heute sehr restriktiv gestellt, da der Nutzen insbesondere prophylaktischer Gaben bei nichtblutenden Patienten umstritten ist und die Gefahr der Volumenüberladung besteht. Thrombozytopenien können durch Thrombozytenkonzentrate korrigiert werden. In vielen Fällen wird nach Anlegen einer portokavalen Anastomose eine Verbesserung der Thrombozytopenie beobachtet. Fibrinolysehemmer wie die Tranexamsäure scheinen in Situationen gesteigerter Fibrinolyse von Nutzen für die Blutungskontrolle zu sein. Eine generelle Therapieempfehlung ist bei dem komplexen Bild der hepatischen Hämostasestörung naturgemäß nicht möglich. Hierzu ist auch auf die Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten aus dem Jahre 2014 zu verweisen, (Kap. „Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen“, siehe dort Tabelle zur Indikation, Dosierung, Applikation und Therapiesteuerung bei der Behandlung von Störungen der Hämostase).

Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist durch eine gesteigerte intravasale Thrombinbildung mit diffuser Fibrinablagerung in den sehr kleinen Gefäßen und sekundärer Hyperfibrinolyse gekennzeichnet. Der damit verbundene Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und deren Inhibitoren sowie von Thrombozyten führt zum klinischen Bild der Verbrauchskoagulopathie, das durch ein Miteinander von Blutungen und Mikrothromben in den kleinen Gefäßen gekennzeichnet ist. Sie ist immer ein sekundäres Geschehen infolge unterschiedlicher Grunderkrankungen.

Die Ursachen für eine DIG, die mit einer Gerinnungsaktivierung ihren Anfang nimmt, sind sehr vielfältig. In allen Altersgruppen ist die bakterielle Sepsis als Auslöser von Bedeutung. Bakterielle Endotoxine schädigen das Endothel, sodass ein daraufhin exponierter Gewebefaktor und auch Kollagen die Gerinnung initiieren können. Eine besondere Bedeutung hat die Meningokokkensepsis, die mit schwerer Verbrauchskoagulopathie und dem klinischen Bild der Purpura fulminans infolge Mikrothrombosierung der Hautkapillaren assoziiert ist.

Auch virale Erkrankungen (z. B. Varizellen), große Operationen, Unfälle mit Schädel-Hirn-Trauma und Ertrinkungsunfälle, die mit einem Schockzustand einhergehen, können Auslöser sein, wie auch maligne Erkrankungen. In seltenen Fällen tritt eine DIG als Kasabach-Merritt-Syndrom bei ausgeprägten Gefäßanomalien auf.

Peripartal spielen insbesondere bei Früh- und Neugeborenen in erster Linie schwerer Sauerstoffmangel unter der Geburt mit der Folge einer Asphyxie, das Atemnotsyndrom und die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) eine Rolle.

Eine beginnende DIG ist klinisch schwer zu fassen, das Vollbild der Verbrauchskoagulopathie hingegen ist unverkennbar. Spontan auftretende Hämatome, Petechien, Schleimhautblutungen und gastrointestinale Blutungen sowie das typische Wiederauftreten von Blutungen aus alten Stichkanälen nach Punktionen sind charakteristisch. Mikrothromben führen zu Organschäden in ZNS, Niere und Lunge mit mangelnder Oxygenierung. Die Purpura fulminans im Rahmen eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms bei Meningokokkensepsis und gelegentlich auch bei anderen bakteriellen Infektionen (z. B. Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Streptokokken der Gruppe A) entspricht der schwersten Form einer Verbrauchskoagulopathie. Neben Petechien und Schleimhautblutungen finden sich sog. intravitale Totenflecke (Abb. 3). Beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom liegt definitionsgemäß auch eine hämorrhagische Nebennierennekrose mit den entsprechenden endokrinologischen Defiziten vor.

Die klassische DIG verläuft ohne Intervention progredient und hat dann eine infauste Prognose. Im frühen Stadium, sog. non-overt DIC, korreliert sie noch nicht mit einer Koagulopathie, sondern ist lediglich durch eine Gerinnungsaktivierung, die man durch eine erhöhte Thrombingeneration nachweisen kann, sowie durch das Auftreten von Fibrinspaltprodukten, den D-Dimeren, gekennzeichnet. Die Globaltests, wie aPTT und Thrombinzeit, fallen normal oder verkürzt aus. Die Aktivität einzelner Faktoren wie FII, FV und FVIII ist gesteigert. Fibrinogen befindet sich im unteren Bereich der Norm, kann aber im Rahmen eines septischen Krankheitsbildes als Akute-Phase-Protein auch deutlich erhöht sein. Die Thrombozyten liegen noch im Normbereich.

Das Vollbild der Verbrauchskoagulopathie, sog. overt DIC, ist charakterisiert durch eine Defibrinierung mit hoch pathologischer Gerinnung bis zur Ungerinnbarkeit des Blutes. Somit sind die Globaltests in dieser Phase stark verlängert bis nicht meßbar. Auch die übrigen Einzelfaktoren sind stark erniedrigt, ebenso wie die Thrombozytenzahl. Die Fibrinolyseparameter hingegen sind deutlich erhöht. Verschiedene Score-Systeme, mit denen Risikopatienten (nicht evaluiert für Neugeborene) beurteilt werden, sollen helfen den dynamischen Prozess der DIG rechtzeitig zu erkennen (z. B. ISTH-Score). Beurteilt werden Thrombozytenzahl, D-Dimere, Fibrinogen und Prothombinzeit.

Die Therapie der Grundkrankheit, die zu einer DIG geführt hat, ist von elementarer Bedeutung. Somit haben die Bekämpfung eines Schockzustandes mit Volumenersatz und Katecholaminen und die rasche antibiotische Therapie bei einer Sepsis erste Priorität. Andererseits führen Katecholamine zu einer peripheren Gefäßverengung und einer Makrophagenaktivierung mit entzündungssteigernder Zytokinausschüttung, was die Mirkozirkulation vor allem in den Akren verschlechtert mit der möglichen Folge von Nekrosen und sekundärer Notwendigkeit von Amputationen. Trotz Behandlung der Grunderkrankung gibt es Fälle mit schwersten Entgleisungen der Hämostase mit schweren Blutungen und/oder Thrombosen, die einer spezifischen Intervention benötigen, um deren hohe Mortalität zu reduzieren.

Zur Behandlung der Blutungskomplikationen wird bevorzugt Frischplasma (alle 12–24 Stunden 10–15 ml/kg KG. Cave! Volumenüberladung) eingesetzt mit dem Ziel, das Fibrinogen >1 g/l und die Thrombozytenzahl >50/nl zu halten. Aufgrund des Blutungsrisikos wird eine Heparingabe nicht mehr generell empfohlen.

Nur wenn thrombotische Komplikationen bzw. Mikrozirkulationsstörungen überwiegen, wird die Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (da kürzere Halbwertzeit als niedermolekulares) als Dauerinfusion eingesetzt (Kap. „Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen“, siehe dort Tabelle zur Indikation, Dosierung, Applikation und Therapiesteuerung bei der Behandlung von Störungen der Hämostase). Die zusätzliche Gabe von Antithrombin wird routinemäßig nicht mehr empfohlen, da in Studien keine Mortalitätssenkung gezeigt werden konnte. Der Einsatz von rekombinantem aktiviertem Protein C im Rahmen einer Sepsis hatte in Studien zur Verbesserung der Prognose einer DIG geführt, allerdings um den Preis gefährlicher Blutungen, sodass dieses Präparat wieder vom Markt genommen wurde. Ein Protein-C-Konzentrat aus Plasma (CEPROTIN®; Fa. Takeda), welches nicht aktiviert ist, scheint diesbezüglich ein deutlich niedrigeres Risikoprofil zu haben und wird bei Kindern mit Purpura fulminans eingesetzt. Organspezifische Supportivmaßnahmen ergänzen die intensivmedizinische Therapie bei diesen Patienten. Es gibt keine harten Studiendaten für das adäquate therapeutische Vorgehen bei Kindern mit DIG.