Erythrozyten: physiologische Besonderheiten im Kindesalter
Verfasst von: Joachim Kunz und Andreas Kulozik
Das rasche Wachstum sowie die Umstellung von intrauterin nach extrauterin bestimmen die Entwicklung und die Besonderheiten der Erythropoese im Kindesalter. Schon in der Fetalzeit ändern sich sowohl Ort als auch die Qualität der Erythropoese, die sich unter anderem in der Art der synthetisierten Hämoglobinketten widerspiegelt. Der letzte Wechsel in der Expression der Hämoglobinketten findet während des 1. Lebensjahres statt, in dem die Synthese des γ-Globins ersetzt wird durch die Synthese von β-Globin. Auch der Eisenstoffwechsel im Kindesalter unterscheidet sich von dem des Erwachsenenalters: Während des 1. Lebenshalbjahres kann das reife Neugeborene noch fast ausschließlich von der intrauterin erworbenen „Eisenmitgift“ zehren. In den nachfolgenden Wachstumsphasen muss der kindliche Organismus jedoch deutlich mehr Eisen resorbieren als im Erwachsenenalter und ist entsprechend anfälliger für Eisenmangelzustände.
Das rasche Wachstum des Feten und Säuglings sowie die Umstellung von intrauterin nach extrauterin bestimmen die Entwicklung und die Besonderheiten der Erythropoese im frühen Kindesalter.
Ontogenese der Erythropoese
Ab dem 18. Tag post conceptionem kann im Dottersack die Bildung „primitiver“ Erythroblasten beobachtet werden. Diese „Megaloblasten“ unterscheiden sich von ihren Nachfolgern durch das Ausreifen innerhalb der Gefäße, ihre Größe (MCV um 250 fl), das sehr späte Ausstoßen des Zellkerns und ihr deutlich kürzeres Überleben. Die primitive Erythropoese wird abgelöst durch die fetale, normoblastäre Erythropoese in der Leber (Abb. 1a), die durch Besiedelung mit Erythroblasten und mit Stammzellen der AGM-Region (Aorta-Gonaden-Mesonephros) begründet wird. Sie zeichnet sich dadurch aus, dass die Zellkerne vor dem Eintritt in die Blutbahn ausgestoßen werden und dass die embryonalen Hämoglobine durch fetales (HbF, α2γ2) und später auch durch adultes Hämoglobin (HbA, α2β2) ersetzt werden (Abb. 1b).
Abb. 1
a, b Ontogenese der Erythropoese. a Ort der Blutbildung. (Nach Knoll und Pingel 1949, mit freundl. Genehmigung von S. Karger AG, Basel). b Sequentielle Expression embryonaler, fetaler und adulter Hämoglobinvarianten
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Bei Geburt besteht das Gesamthämoglobin normalerweise aus etwa 80 % HbF und 20 % HbA. Der Wechsel von HbF zu HbA ist 6–12 Monate nach der Geburt abgeschlossen. Ab dem letzten Monat der Schwangerschaft liegt auch die Minorkomponente HbA2 (α2δ2) vor. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft wird die Erythropoese zunehmend in das Knochenmark verlagert, das nach der Geburt beim Gesunden als einziges hämatopoetisches Organ verbleibt.
Fetale Erythrozyten
Fetale Erythrozyten zeigen eine heterogene Verteilung von HbF und HbA: Manche Zellen enthalten überwiegend HbF oder HbA, daneben existieren auch Mischformen mit Koexpression beider Hämoglobintypen. HbF weist im Vergleich zu HbA eine höhere Sauerstoffaffinität und eine geringere Affinität für 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) auf: Während fetale Erythrozyten bei einer Sauerstoffspannung von 21 mmHg halbmaximal gesättigt sind, sind es adulte Erythrozyten erst bei 26 mmHg, d. h. der Bereich der optimalen Ausschöpfung der Sauerstoffbeladung ist beim Feten in Richtung Hypoxie verschoben. Ebenso bedeutsam ist der beim HbF gegenüber dem HbA verstärkte Bohr-Effekt: Die Verringerung der Sauerstoffaffinität bei fallendem pH erleichtert die Freisetzung von Sauerstoff ins Gewebe. Diese Eigenschaften begünstigen sowohl den transplazentaren Sauerstofftransport als auch die Sauerstoffabgabe ins Gewebe und können als Anpassung an das intrauterine Leben in relativer Hypoxie gedeutet werden.
Neben der Hämoglobinexpression unterscheiden sich fetale Erythrozyten noch in weiteren Parametern von adulten Erythrozyten: Sie sind größer und weniger mit Hämoglobin gefüllt, entsprechend einem höheren MCV und einer niedrigeren MCHC. Möglicherweise als Ausdruck einer höheren Motilität finden sich in fetalen Erythrozyten ein erhöhter Myosingehalt und veränderte Membraneigenschaften, wie höhere osmotische Resistenz und erniedrigte mechanische Belastbarkeit. Dies korrespondiert bei Neugeborenen mit einem erhöhten Anteil an dysmorphen Erythrozyten. Auch Oberflächenmerkmale, darunter Blutgruppendeterminanten wie AB oder I, sind auf fetalen Erythrozyten schwächer exprimiert als auf adulten Erythrozyten. Unterschiede in der Enzymausstattung zwischen fetalen und adulten Erythrozyten basieren nicht nur auf dem relativ höheren Retikulozytenanteil mit entsprechend höherer Enzymaktivität, sondern auch auf der Expression alternativer Enzymisoformen mit veränderten Eigenschaften.
Die fetale Erythropoese ist empfindlicher als die postnatale Erythropoese für die Stimulation durch Erythropoetin. Dieses ist nicht plazentagängig, sondern wird von der fetalen Leber synthetisiert. Das rasche Wachstum des Feten, gekoppelt mit der kürzeren Überlebenszeit der fetalen Erythrozyten von etwa 45–70 Tagen, bedingt einen im Vergleich zum Erwachsenen 3- bis 5-fach gesteigerten Erythrozytenausstoß. Dies spiegelt sich wider in dem relativ höheren Anteil an rotem Knochenmark, der erhöhten Zahl an roten Vorstufen im Knochenmark und der erhöhten Retikulozytenzahl im Nabelschnurblut.
Normalwerte des roten Blutbildes während der Entwicklung
Unmittelbar nach der Geburt entwickelt sich, in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Abnabelung und damit vom Ausmaß der plazentaren Transfusion, eine Hypervolämie. Begünstigt durch die geringe Flüssigkeitszufuhr in den ersten Lebenstagen mit konsekutiver Hämokonzentration, wird diese durch eine physiologische Polyglobulie abgelöst. Entsprechend ist der im Nabelschnurblut gemessene Hämatokrit geringer als der im Laufe des 1. Lebenstages venös gemessene Hämatokrit.
Der Übergang zu höheren Sauerstoffpartialdrücken nach der Geburt führt gleichzeitig zu einem starken Rückgang der Erythropoetinsekretion und in der Folge zu einer dramatischen Drosselung der Erythropoese um etwa den Faktor 10 in der 1. Lebenswoche. In der 2. Lebenswoche wird ein Minimum der Erythrozytenproduktion erreicht. Die beiden gegenläufigen Effekte der Hämokonzentration und der reduzierten Erythropoese führen während der ersten Lebenswochen zu einem Abfall des Hämoglobingehalts, der entsprechend der Lebensdauer der Erythrozyten in der sog. Trimenonreduktion mündet. Während dieser wird im Alter von rund 8 Wochen physiologischerweise eine minimale Hämoglobinkonzentration von 11,2+/−1,8 g/dl erreicht (Tab. 1). Gleichzeitig reduziert sich das mittlere Erythrozytenvolumen, das im Alter von etwa 6 Monaten sein Minimum erreicht. Während der gesamten folgenden Kindheit bleiben relativ zum Erwachsenenalter eine physiologische Reduktion der Hb-Konzentration und eine Mikrozytose bestehen. Diese finden sich auch in Patientenkohorten, bei denen nachgewiesenermaßen kein Eisenmangel besteht und dürfen trotz der Häufigkeit der Eisenmangelanämie im Kleinkindesalter nicht mit dieser verwechselt werden.
aDie Werte für die 1. Lebenswoche gelten für reife Neugeborene und hängen stark vom Zeitpunkt der Blutentnahme ab: Während das Neugeborene in den ersten Lebenstagen an Gewicht abnimmt, tritt eine Hämokonzentration ein. Aus diesem Grund sind die angegebenen Normwerte höher als im Nabelschnurblut.
Eisenstoffwechsel
Etwa 70 % des gesamten Körpereisens sind gebunden in Hämoglobin und damit in der Summe aller Erythrozyten und ihrer Vorläufer. Diese Zahl verdeutlicht die enge Verbindung zwischen Erythropoese und Eisenstoffwechsel: Erstere hängt von der Eisenzufuhr ab, die sie folgerichtig auch mit reguliert. Neben dem im Hämoglobin gebundenen Eisen bestehen weitere Kompartimente, auf die sich das gesamte Körpereisen von geschätzt 50 mg/kg Körpergewicht aufteilt: Rund 20 % finden sich als „Eisenspeicher“ im retikuloendothelialen System wieder, 5 % in Myoglobin, 0,3 % in eisenhaltigen Enzymen und 0,1 % als transferringebundenes Plasmaeisen. Der retikuloendotheliale Eisenspeicher kann grob über das Serumferritin abgeschätzt werden, hierfür wird die Relation 1 μg/l Serumferritin entspricht 8 mg Speichereisen angegeben. Jedoch muss beachtet werden, dass die Serumferritinkonzentration und die Organeisenkonzentration insbesondere bei der Eisenüberladung quantitativ nicht gut korrelieren. Obwohl das ebenfalls der Messung leicht zugängliche Plasmaeisen, das physiologischerweise transferringebunden vorliegt, quantitativ wenig bedeutsam erscheint, ist es doch das Eisenkompartiment mit dem höchsten Durchsatz: Die geschätzten 4 mg Plasmaeisen beim Erwachsenen werden bei regelrechter Erythropoese täglich mehrfach ausgetauscht. Über den Umschlagplatz des Serumeisens wird täglich nicht nur das über den Darm resorbierte Eisen, beim gesunden Erwachsenen 1–2 mg, sondern zusätzlich auch etwa 25 mg Eisen aus dem Abbau gealterter Erythrozyten umgesetzt. Die über ferrokinetische Studien gemessene Plasmahalbwertszeit für Eisen beträgt etwa 75 min, die Eisenutilization geht fast vollständig zugunsten der Erythropoese. Bei gesteigerter Erythropoese wie nach Blutverlusten oder bei dyserythropoetischer Anämie kann nicht nur der Plasmaeisenumsatz, sondern auch die intestinale Eisenaufnahme um ein Mehrfaches gesteigert werden.
Eisen wird an der apikalen Seite duodenaler Enterozyten über den „divalent metal transporter“ DMT1 als Fe2+ aufgenommen (Abb. 2). Da es keinen regulierbaren Mechanismus der Eisenausscheidung gibt, ist die intestinale Eisenaufnahme der regulierte kritische Schritt der Eisenhomöostase. Um den verfügbaren Plasmaeisenspiegel aufrecht zu erhalten, ist jedoch weniger die intestinale Eisenaufnahme bedeutsam, als zu über 90 % das Recycling von Eisen aus gealterten Erythrozyten durch Makrophagen. Aus diesen Makrophagen wird Eisen, wie an der basalen Membran von Enterozyten, durch den Transporter Ferroportin in das Plasma abgegeben. Im Plasma liegt dreiwertiges Eisen an Transferrin gebunden vor, wodurch es in Lösung gehalten wird, Redoxreaktionen verhindert werden und die rezeptorvermittelte Endozytose ermöglicht wird.
Abb. 2
Übersicht der systemischen Eisenregulation. Das an Transferrin gebundene Plasmaeisen wird mehrmals täglich ausgetauscht und versorgt die Erythropoese, aber auch andere Organe mit Eisen. In diesem Schema ist der Eisenstoffwechsel stark vereinfacht dargestellt: a Bei Eisenmangel wird die Hepcidinausschüttung gehemmt, Ferroportin bleibt aktiv und transportiert Eisen aus dem Intestinum und aus den Eisenspeichern ins Blut. b Bei Eisenüberladung wird Hepcidin ausgeschüttet und das für die Eisenfreisetzung aus Enterozyten, Hepatozyten und Makrophagen notwendige Ferroportin abgebaut. Damit wird Eisen enteral nicht aufgenommen und in Leber und retikuloendothelialem System als Ferritin gespeichert
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Ferroportin ist außerdem der Rezeptor für den zentralen Regulator der Eisenhomöostase, das in der Leber synthetisierte Peptidhormon Hepcidin. Durch die Bindung von Hepcidin wird Ferroportin internalisiert und lysosomal abgebaut. Erhöhte Hepcidinspiegel führen dazu, dass Eisen in Makrophagen als Speichereisen liegen bleibt bzw. mit abschilfernden Enterozyten wieder an das Darmlumen abgegeben wird und dass somit im Plasma weniger Eisen zur Verfügung steht. Die Synthese von Hepcidin wird durch mehrere, teils auch gegenläufige Stimuli reguliert. Transferringebundenes, systemisch verfügbares Eisen induziert im Sinne eines Rückkopplungsmechanismus die Hepcidinsekretion. Als Gegenspieler hierzu wirkt das vom aktiven erythropoetischen Knochenmark ausgeschüttete Erythroferron, das die Hepcidinsekretion hemmt und damit die Eisenversorgung der Erythropoese sichert. Wahrscheinlich über diesen Umweg bewirkt auch Erythropoetin eine verminderte Hepcidinausschüttung. Daneben wirken auch inflammatorische Zytokine wie IL1 und IL6 im Rahmen einer Akut-Phase-Reaktion als potente Induktoren der Hepcidinexpression. Störungen der Hepcidinregulation mit inadäquat hohen Hepcidinspiegeln, etwa bei der Anämie der chronischen Erkrankung, bewirken einen (funktionellen) Eisenmangel, bei inadäquat niedrigen Hepcidinspiegeln, etwa bei der Hämochromatose, resultiert eine Eisenüberladung.
Besonderheiten des Kindesalters
Reife Neugeborene wurden in utero mit einem Eisenvorrat ausgestattet, der überwiegend in der physiologischen Polyglobulie angelegt ist. Dementsprechend ist der junge Säugling weitgehend unabhängig von alimentärer Eisenzufuhr. Das in der Muttermilch vorhandene Laktoferrin dient wahrscheinlich weniger der Eisenaufnahme, sondern vielmehr als Chelatbildner, das durch Eisen katalysierte Redoxreaktionen im Darmlumen verhindert. Junge Säuglinge können nicht wie ältere Kinder und Erwachsene die intestinale Eisenaufnahme an den Bedarf anpassen. Erst etwa ab der Verdoppelung des Geburtsgewichts im Alter von 6 Monaten setzt aufgrund des raschen Wachstums ein gesteigerter Eisenbedarf ein. Frühgeborene, deren relativ erhöhter Eisenbedarf aus der geringeren Eisenmitgift nicht gedeckt werden kann, sind schon früher abhängig von intestinaler Eisenaufnahme. Auch während des Wachstumsschubs in der Pubertät besteht ein erhöhter Eisenbedarf. Letzterer wird bei Mädchen durch die Blutverluste über die Regelblutung noch erhöht.
Weiterführende Literatur
Camaschella C, Pagani A, Nai A, Silvestri L (2016) The mutual control of iron and erythropoiesis. Int J Lab Hematol 38(Suppl 1):20–26CrossRef
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