Pädiatrie
Autoren
Stefanie Weber

Fehlbildungen der Nieren (inklusive zystischer Nephropathien) und ableitenden Harnwege

Angeborene Fehlbildungen der Niere und ableitenden Harnwege („congenital anomalies of the kidney and urinary tract“, CAKUT) bilden die Hauptursache für chronisches Nierenversagen im Kindesalter. Sie werden bei etwa 3–6 von 1000 Geburten beobachtet und gehören somit beim Menschen zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. Bezogen auf die kindliche Mortalität sind sie für etwa 6 % aller Todesfälle verantwortlich. Neben den isolierten CAKUT-Fällen wurden Kombinationen von renalen und urogenitalen Malformationen mit Anomalien anderer Organsysteme bei mehr als 500 bekannten syndromalen Erkrankungen beschrieben. Zu den für CAKUT charakteristischen Krankheitsbildern zählen u. a. renale Malformationen wie Nierenagenesie, Nierenhypo- oder -dysplasie sowie Fehlbildungen der ableitenden Harnwege und der vesikoureterale Reflux (VUR). Im weiteren Sinne lassen sich auch Anomalien der Blase und Urethra dazu zählen. Von den zystisch-dysplastischen Nierenerkrankungen müssen die autosomal-dominante und autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung ätiologisch abgegrenzt werden. Sie werden nachfolgend gesondert behandelt.

Grundlagen

Angeborene Fehlbildungen der Niere und ableitenden Harnwege („congenital anomalies of the kidney and urinary tract“, CAKUT) bilden die Hauptursache für chronisches Nierenversagen im Kindesalter. Sie werden bei etwa 3–6 von 1000 Geburten beobachtet und gehören somit beim Menschen zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. Bezogen auf die kindliche Mortalität sind sie für etwa 6 % aller Todesfälle verantwortlich. Neben den isolierten CAKUT-Fällen wurden Kombinationen von renalen und urogenitalen Malformationen mit Anomalien anderer Organsysteme bei mehr als 500 bekannten syndromalen Erkrankungen beschrieben. Zu den für CAKUT charakteristischen Krankheitsbildern zählen unter anderem renale Malformationen wie Nierenagenesie, Nierenhypo- oder -dysplasie sowie Fehlbildungen der ableitenden Harnwege und der vesikoureterale Reflux (VUR). Im weiteren Sinne lassen sich auch Anomalien der Blase und Urethra dazu zählen. Von den zystisch-dysplastischen Nierenerkrankungen müssen die autosomal-dominante und autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung ätiologisch abgegrenzt werden. Sie werden nachfolgend gesondert behandelt.
Ätiologie
In der Mehrzahl der Fälle treten Manifestationen des CAKUT Komplexes sporadisch auf. Es existieren jedoch auch zahlreiche Beschreibungen familiärer Formen, deren Pathogenese durch genetische Faktoren beeinflusst wird. Eine positive Familienanamnese für Anomalien der Nieren und Harnwege lässt sich bei etwa 10 % der Patienten erheben. Mittlerweile sind zahlreiche Gene identifiziert worden, deren genetische Veränderung zu Nierenfehlanlagen führen können. Die Anwendung neuer Sequenziermethoden („next generation sequencing“, NGS) ermöglicht die kontinuierliche Neuentdeckung von genetischen Mutationen bei Kindern mit CAKUT. Eine Auswahl von genetisch determinierten Störungen der Nierenentwicklung findet sich in Tab. 1.
Tab. 1
Übersicht über genetisch determinierte Störungen der Nierenentwicklung und ableitenden Harnwege (Auswahl, nicht alle im Text erklärt)
Klinisches Spektrum
Erbgang
Chromosom
Gen
Renale Hypodysplasie, häufig mit Zysten
AD
17q12
HNF1β
RCAD-Syndrom (renales Zysten- und Diabetes-Syndrom)
MODY 5, auch mit Fehlbildungen des Urogenitaltrakts
Reno-Kolobom-Syndrom (RCS):
renale Hypodysplasie, MCDK, Augenbeteiligung, vereinzelt Hörminderung
AD
10q24.3–q25.1
PAX2
Branchiootorenales Syndrom (BOR):
renale Hypodysplasie, laterale Halszysten/-fisteln, Anomalien von äußerem und innerem Ohr, Ohranhängsel
AD
8q13.3
EYA1, SIX1, SIX5
Townes-Brocks-Syndrom (TBS):
Anomalien von Niere, Finger (triphalangealer Daumen) und Zehen, imperforierter Anus, Innenohrschwerhörigkeit
AD
16q12.1
SALL1
Renal-tubuläre Dysgenesie (RTD)
Ar
1q42–q43, 1q32, 17q23, 3q21–q25
AGT, REN, ACE, AGTR1
Bilaterale Nierenagenesie
AD
18q11.1-q11.2
GREB1L
AD
3p12.3
ROBO2
CAKUT
AD
1q32
DSTYK
Proximale Harnleiterstenose/VUR
AD
8q11.23
SOX17
Urofaziales Syndrom (UFS)/Ochoa-Syndrom:
Dysmorphie der Harnblase, funktionelle Blasenentleerungsstörung
AR
10q24.2
HPSE2
Funktionelle Blasenentleerungsstörung/Prune-Belly-like-Syndrom (PBS)
Ar
1q43
CHRM3
AR
6p12.3–12.2
PKHD1
Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) – PKD3 mit Überlappung zur ADPLD
AD
16p13.3, 4q22.1, 11q12.3
PKD1, PKD2,
PKD3 (GANAB)
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, MCDK „multicystic dysplastic kidney“, MODY „maturity onset diabetes of the young“, ADPLD „autosomal dominant polycystic liver disease“, CAKUT „congenital anomalies of the kidney and urinary tract“
Störungen der Interaktion zwischen Ureterknospe und dem metanephrogenen Blastem während der frühen Nierenentwicklung stellen einen zentralen Pathomechanismus für die Entstehung von Anomalien der Nieren und Harnwege dar. Die Beobachtung einer Korrelation zwischen dem Ort der Uretermündung in die Harnblase und dem Grad der renalen Hypo- oder Dysplasie sowie anderen Ureteranomalien in Feten und Neugeborenen mit Doppelnieren veranlasste Mackie und Stevens 1975 zur Aufstellung einer Hypothese, welche diese Erscheinungen als Folge einer einzigen Ursache sieht: Demnach ist eine Ektopie der Ureterknospe sowohl für die Hypo-/Dysplasie verantwortlich, da der Ureter an seiner ektopen Position auf ein nur schwach differenziertes metanephrogenes Mesenchym trifft, als auch für die ektope Mündung des Ureters in die Harnblase (Abb. 1): Ein zu weit kranial aus dem Urnierengang entspringender Ureter wird nach Aufnahme des Ersteren in die Harnblase eine kaudale Position bekommen, während ein kaudal ektoper Ureter nach Abschluss der Entwicklung kranial-lateral des normalen Ostiums in die Harnblase münden wird. Ersteres führt häufig zu einer Obstruktion des distalen Ureters, Letzteres eher zu einer Insuffizienz des Ostiums und damit zu einem vesikoureteralen Reflux durch einen gestörten Ventilmechanismus. Harntransportstörung und Dysplasie sind also die Folge einer fehlerhaften, d. h. ektopen Aussprossung (Budding) der Ureterknospe. Zahlreiche Gene und ihre Genprodukte regulieren das Aussprossen der Ureterknospe und die Induktion des metanephrischen Mesenchyms. Obstruktive Veränderungen, die bei längerem Bestehen zu inflammatorischen Reaktionen im Nierengewebe führen können, können dieses sekundär weiter schädigen.
Diagnose
Anamnese und sorgfältige klinische Untersuchung können richtungsweisend sein für den Nachweis einer Anlagestörung der Niere. Erhoben werden sollten Angaben zum Vorliegen von fieberhaften Harnwegsinfektionen, täglicher Trinkmenge und der allgemeinen körperlichen Entwicklung. Die Messung von Körpergröße, Körpergewicht und arteriellem Blutdruck gehört zu jeder klinischen Untersuchung in der Kindernephrologie. Rezidivierende Harnwegsinfektionen können auf das Vorliegen einer Harntransportstörung hinweisen, die häufig refluxiver Natur (VUR), seltener obstruktiver Genese ist (proximale bzw. distale Ureterenge). Polyurie, arterielle Hypertonie und Gedeihstörung/Minderwuchs können Zeichen einer bereits eingeschränkten Nierenfunktion sein (Kap. „Chronische Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“).
Gesichert wird die Diagnose einer Nierenanlagestörung durch die Sonografie. Diese sollte die Untersuchung der Blase und der ableitenden Harnwege immer mit einschließen, da Anomalien der Nieren und Harnwege häufig kombiniert vorliegen. Bei Vorliegen einer Harntransportstörung wird die Diagnostik um eine dynamische Nierenszintigrafie mit 99mTc-MAG3 erweitert, bei Verdacht auf VUR sollte eine Miktionszystourethrografie (MCU) oder Miktionsurosonografie (MUS) durchgeführt werden. Nur in seltenen Fällen und mit spezifischer Indikation wird heute noch die Ausscheidungsurografie mittels konventioneller Röntgendiagnostik und i. v.-Kontrastmittelgabe durchgeführt. Sie ist ansonsten bei Kindern aufgrund der hohen Strahlenbelastung obsolet und durch die technisch verbesserte Ultraschalldiagnostik abgelöst worden. Defekte im Nierenparenchym, z. B. als Folge schwerer Pyelonephritiden, lassen sich mittels der DMSA-Szintigrafie nachweisen. Vor Durchführung einer DMSA-Szintigrafie sollte bedacht werden, dass hier die Strahlenbelastung erheblich ist und der Informationsgewinn in Relation zum Untersuchungsrisiko stehen sollte. Die kernspinbasierte Uro-MRT-Untersuchung ist dagegen strahlungsfrei und in vielen Zentren zur genauen Darstellung der Nieren und des unter Umständen aufgeweiteten harnableitenden Systems verfügbar.
Da zahlreiche genetisch bedingte Störungen der Nierenentwicklung mit zusätzlichen Entwicklungsstörungen anderer Organe, insbesondere Auge und Ohr, assoziiert sein können, sollte bei Verdacht eine Hörprüfung und augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden.
Zur Diagnosesicherung einer hereditären Erkrankung der Nierenentwicklung kann eine molekulargenetische Testung angeboten werden. Bei positivem Mutationsbefund sollte eine humangenetische Beratung angeboten werden.
Therapie
Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit der klinischen Symptomatik und ist auf den Einzelfall abgestimmt. Obstruktive und refluxive Harntransportstörungen können in Abhängigkeit des Schweregrades operativ korrigiert werden. Rezidivierende Harnwegsinfektionen können eine Indikation zur antibiotischen Dauerprophylaxe darstellen. Sekundärkomplikationen der chronischen Niereninsuffizienz (arterielle Hypertonie, renale Anämie, renaler Minderwuchs etc.) sollten entsprechend der Leitlinienempfehlungen behandelt werden (sorgfältige Blutdruckeinstellung, Erythropoetin- und Wachstumshormongabe etc.). Eine dysplastische oder multizystisch-dysplastische Niere per se stellt keine Indikation zur Nephrektomie dar. Es besteht kein erhöhtes Entartungsrisiko.
Bei Vorliegen einer autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD, Abschn. 3) können die zum Teil massiv vergrößerten Nieren und ein nicht einstellbarer Bluthochdruck eine Indikation zur uni- oder bilateralen Entfernung der Nieren darstellen. Bei bilateraler Nephrektomie muss sich naturgemäß eine Nierenersatztherapie anschließen.

Erkrankungen des CAKUT-Komplexes

Nierenhypoplasie

Entwicklungsstörungen des Metanephros können zu uni- oder bilateraler Nierenhypoplasie oder -dysplasie führen. Die Hypoplasie ist durch eine verminderte Nephronanzahl und eine reduzierte Organgröße gekennzeichnet. Die unilaterale Hypoplasie ist klinisch in der Regel asymptomatisch, bei bilateraler Hypoplasie hängt die Nierenfunktion des Patienten von dem Ausmaß der Anlagestörung ab. Die Maximalvariante der Hypoplasie ist die Nierenagenesie, d. h. das vollständige Fehlen von Nierengewebe. Bei einer relevanten Anzahl von Feten mit bilateraler Nierenagenesie konnten genetische Mutationen in GREB1L identifiziert werden, dessen Genprodukt eine bedeutende Rolle für die frühe Metanephrosentwicklung hat. Nierenhypoplasie und -dysplasie kommen häufig gemeinsam vor, man spricht in diesen Fällen auch von renaler Hypodysplasie.
Differenzialdiagnostisch muss bei begleitendem VUR an eine sekundäre Verkleinerung der Nieren nach stattgehabten Pyelonephritiden durch Vernarbungen im Nierengewebe gedacht werden. Die sog. pyelonephritische Schrumpfniere ist aber sehr viel seltener als die kongenitale Nierenhypoplasie und sollte nicht mit dieser verwechselt werden. Der Mehrzahl von pyelonephritischen Schrumpfnieren liegt vermutlich eine kongenitale Nierenhypoplasie zugrunde.

Nierendysplasie

Die Nierendysplasie ist durch unreifes, nicht ausdifferenziertes Nierengewebe gekennzeichnet. Häufig finden sich histologisch primitive Tubulusstrukturen, fötale Glomeruli, zystische Areale und Knorpelinseln. Zeigen sich sonografisch deutliche Zysten im dysplastischen Nierengewebe, wird auch von zystischer Dysplasie gesprochen. Eine häufige Sonderform stellt hier die multizystisch-dysplastische Niere dar. Sie wird bei etwa 1:4500 Neugeborenen in unilateraler Form beobachtet. Die Diagnose wird in der Regel bereits pränatal in der Routinesonografie gestellt. Der ipsilaterale Harnleiter ist typischerweise obstruiert/atretisch.
Klinisch kann die multizystisch-dysplastische Niere als ausgeprägter abdominaler Tumor imponieren. Charakteristischerweise involutieren diese Nieren im Verlauf und erscheinen dann als „Nierenagenesie“ im Erwachsenenalter. Häufig ist die multizystisch-dysplastische Niere mit begleitenden Fehlbildungen auf der kontralateralen Seite assoziiert (Harnleiterstenosen, VUR, Doppelnieren, Lageanomalien etc.).

RCAD-Syndrom

Ätiologisch liegt einem nicht unerheblichen Teil der zystisch-dysplastischen Nieren bei Kindern eine Mutation bzw. Deletion des Gens HNF1B zugrunde, das für einen Transkriptionsfaktor (Hnf1β, „hepatocyte nuclear factor-1β“) kodiert, der an der Morphogenese verschiedener Geweben wie Niere Leber und Pankreas beteiligt ist. Mutationen im HNF1B-Gen können beim Menschen zum renale Zysten und Diabetes-Syndrom („renal cysts and diabetes syndrome“, RCAD) führen, das durch die Kombination aus renalen Malformationen (unter anderem zystische Dysplasie und/oder hyperechogene Nieren) und früh einsetzendem Diabetes mellitus („maturity onset diabetes in the young“, MODY Typ 5) gekennzeichnet ist. Erhöhungen der Transaminasen und der Harnsäure und niedrige Serum-Magnesiumspiegel sind bei Patienten mit HNF1B-Mutationen beschrieben. Auch Patienten mit augenscheinlich isolierter zystischer Hypodysplasie zeigen in einem relevanten Prozentsatz von ca. 10 % Mutationen im HNF1B-Gen, sodass ein systematisches genetisches Screening bei diesen Patienten sinnvoll erscheint, insbesondere im Hinblick auf die Spätmanifestation extrarenaler Symptome (Diabetes mellitus, Hyperurikämien, Leberfunktionsstörungen, Hypomagnesiämie). Der klinische Verlauf zeigt eine große inter- und intrafamiliäre Variabilität. Ein Teil der Kinder entwickelt frühzeitig bei schwerer beidseitiger Nierendysplasie eine terminale Niereninsuffizienz, andere Mutationsträger zeigen einen wenig progredienten Verlauf, auch hinsichtlich der Nierenzysten, die einen eher statischen Befund repräsentieren. Vorgeburtlich präsentert sich die HNF1B-Nephropathie oft mit beidseits großen, hyperechogenen Nieren in der Pränatalsonografie. HNF1B-Mutationen treten sehr häufig de novo auf, d. h. Vater und Mutter der Patienten zeigen einen Normalbefund. In diesen Fällen ist die Familienanamnese für Nierenanlagestörungen (und/oder Diabetes mellitus) unauffällig. Bei positivem Mutationsbefund sollte eine humangenetische Beratung empfohlen werden. Nach neuerer Klassifikation wird die HNF1B-Nephropathie zur dem ADTKD(autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease)-Spektrum gezählt.

Reno-Kolobom-Syndrom

Das Reno-Kolobom-Syndrom („renal coloboma syndrome“) ist durch eine Kombination von Anomalien der Niere und Kolobomen des Sehnervs gekennzeichnet. Auch andere Anomalien des Auges können auftreten. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Ursächlich sind Mutationen im PAX2-Gen („paired-box gene 2“), das für einen Homeobox-Transkriptionsfaktor kodiert, der in direkter Weise an der Differenzierung des embryonalen Nierenparenchyms beteiligt ist. Die renale Beteiligung umfasst unter anderem Hypoplasien mit oder ohne Nierenversagen, unilaterale Nierenagenesien, multizystisch-dysplastische Nieren (MCDK) sowie einen vesikoureteralen Reflux. Einige Patienten zeigen darüber hinaus auch eine Minderung des Hörvermögens, da PAX2 auch im Innenohr exprimiert wird. Bei klinischem Verdacht sollte eine genetische Testung und humangenetische Beratung angeboten werden.

Branchiootorenales Syndrom

Heterozygote Mutationen im EYA1-Gen liegen dem branchiootorenalen Syndrom (BOR-Syndrom) zugrunde, einem autosomal-dominant vererbten Symptomkomplex, bestehend aus der variablen Kombination von Anomalien der Nieren, Kiemenbögen und Ohren. Als klinische Befunde werden branchiale Zysten und Fisteln, strukturelle Defekte des Außen-, Mittel- und Innenohres, präaurikuläre Grübchen und Anhängsel, Schwerhörigkeit sowie renale Anomalien von leichter Hypoplasie bis hin zu kompletter Agenesie beschrieben. Das BOR-Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1:40.000 auf und ist für etwa 2 % aller Fälle von starkem Hörverlust bei Kindern verantwortlich. In einigen wenigen BOR-Familien konnten dominante Mutationen in SIX1 und SIX5 als kausale Ursache des BOR-Komplexes nachgewiesen werden, das Syndrom zeigt sich also genetisch heterogen.

Doppelnieren und Ureter duplex

Doppelbildungen des oberen Harntrakts (Doppelnieren, Ureter duplex , Ureter fissus) gehören zu den häufigen Störungen der Nierenentwicklung. Störungen der Ureterknospung und Induktion des metanephrischen Mesenchyms in der frühen Embryonalentwicklung liegen den Doppelbildungen zugrunde. Typisch sind das assoziierte Vorliegen weiterer Anomalien des Harntrakts wie VUR, Ureterektopie, Ureterozele und Megaureter. Der Meyer-Weigert-Regel folgend mündet der zum oberen Doppelnierenanteil gehörige Ureter bis auf wenige Ausnahmen ektop und kaudal der Einmündung des zum unteren Doppelnierenanteil gehörigen Ureters. Der obere Nierenanteil ist dabei häufig dysplastisch. Klinisch stehen rezidivierende Harnwegsinfektionen bei häufig bestehendem VUR im Vordergrund. Die Ureterektopie kann darüber hinaus bei Mündung distal des Sphinkterapparats der Blase zu Harnträufeln bei ansonsten normalem Miktionsverhalten führen. Auch können eine Mündung in die Vagina (bei Mädchen) oder den Ductus deferens, die Samenblase oder den Nebenhoden (bei Jungen) bestehen und entsprechende Symptome zeigen.

Ureterozele

Als Ureterozele wird die zystische Dilatation des Ureters in seinem submukösen, intravesikalen Verlauf bezeichnet. Dabei ist die ektope, extravesikale Ureterozele zu einem großen Prozentsatz mit dem oberen Anteil einer Doppelniere assoziiert. Anatomisch liegt sie im Bereich des Blasenhalses oder auch der proximalen Harnröhre. Klinisch kann die othotope Ureterozele durch eine Harntransportstörung und rezidivierende Harnwegsinfektionen auffallen, die ektope Ureterozele bei Prolaps in das Urethrallumen durch einen kompletten Harnverhalt.

Ureteropelvine Stenose

Die ureteropelvine Stenose ist eine im Rahmen der sonografischen Schwangerschaftsvorsorge mit ansteigender Häufigkeit diagnostizierte Harntransportstörung, die sich im pränatalen Ultraschall durch eine isolierte Aufweitung des intra- und extrarenalen Nierenbeckens präsentiert. Pathophysiologisch steht eine Harnabflussstörung am pyeloureteralen Übergang im Vordergrund. Bei bakterieller Infektion des aufgestauten Harns kann sich die ureteropelvine Stenose als Urosepsis manifestieren. Diese stellt eine Notfallsituation dar, und eine suffiziente antibiotische Behandlung bei häufig perkutaner Entlastung ist unmittelbar indiziert. Zweizeitig erfolgt dann die operative Korrektur mittels einer Nierenbeckenplastik. Bei urodynamisch nichtrelevanter Harntransportstörung und asymptomatischen Verlauf kann jedoch häufig auf eine operative Therapie verzichtet werden. Regelmäßige Ultraschallkontrollen sind dann im Rahmen der konservativen Überwachung durchzuführen.

Primärer Megaureter

Der primäre Megaureter ist neben der ureteropelvinen Stenose eine häufige Ursache einer pränatal diagnostizierten Nierenbeckenkelchdilatation. Ätiologisch liegt der konnatalen Aufweitung des Harnleiters eine multifaktoriell bedingte Unterbrechung der Ureterperistaltik zugrunde, insbesondere im prävesikalen Uretersegment. Klinisch imponiert der primäre Megaureter durch rezidivierende Harnwegsinfektionen, Jungen sind insgesamt häufiger betroffen. Diagnostisch sollte postpartal eine Kontrollsonografie in den ersten Lebenstagen bei guter Hydrierung des Patienten erfolgen. Im Verlauf dient die Miktionszysturethrografie zum Ausschluss eines VUR oder einer infravesikalen Obstruktion (z. B. einer posterioren Urethralklappe, Abschn. 2.10). Die dynamische Nierenszintigrafie ermöglicht die Unterscheidung zwischen urodynamisch relevanter und nichtrelevanter Harntransportstörung. Eine relevante Harntransportstörung sollte operativ durch eine Harnleiterneueinpflanzung behoben werden. Instabile, kleine Säuglinge sollten eine passagere Harnableitung erhalten. Die Urosepsis bei primärem Megaureter stellt hier eine Notfallsituation mit sofortigem Handlungsbedarf dar. Urodynamisch nichtrelevante Harntransportstörungen können auch sonografisch nachverfolgt werden. In Abhängigkeit vom klinischen Verlaufes kann eine antibiotische Dauerphrophylaxe indiziert sein.

Posteriore Urethralklappe

Harnröhrenklappen zählen zu den häufigsten Ursachen einer obstruktiven Nephropathie im Kindesalter. Die Ätiologie der posterioren Harnröhrenklappe, die nur bei Jungen auftritt, ist bislang weitestgehend ungeklärt. Eine familiäre Häufung ist beschrieben, eine genetische Ursache bislang jedoch nicht identifiziert. Ihre Inzidenz wird mit 1:5000–8000 Jungen geschätzt. Anteriore Harnröhrenklappen, die anatomisch weiter distal liegen, sind eine Rarität und betreffen Kinder beiderlei Geschlechts.
Ätiologisch wird bei den hinteren Harnröhrenklappen eine Persistenz der Urogenitalmembran in der Entwicklung der Urethra diskutiert. Diese führt zu einer Verlegung des Lumens und zu einer kongenitalen infravesikalen Obstruktion, welche in fast allen Fällen mit einer uni- oder bilateralen Dilatation des oberen Harntraktes (sekundärer, refluxiver Megaureter) vergesellschaftet ist. Das Bestehen einer beidseitigen Nierendysplasie ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen. In ausgeprägten Fällen wird bereits in der Schwangerschaft ein Oligo-/Anhydramnion diagnostiziert, das zu der typischen Sequenz mit Lungenhypoplasie, Arthrogryposis und fazialen Auffälligkeiten führt und bei schweren Verläufen nicht mit dem Leben vereinbar ist. Pränatalchirurgische Interventionen (unter anderem Einführen von vesikoamnialen Stents und/oder Fruchtwasserauffüllungen) haben zum Ziel, die Mortalität durch Verminderung der Lungenhypoplasie zu senken. Unklar ist, inwieweit diese Interventionen einen günstigen Einfluss auf die Nierenfunktion haben. Eine progrediente Niereninsuffizienz findet sich bei einem Großteil der Patienten, die zum einen auf die kongenital bestehende Nephropathie zurückzuführen ist, zum anderen aber auch auf schwer therapierbare Blasenentleerungsstörungen, die häufig auch nach Klappenschlitzung fortbestehen. Posteriore Harnröhrenklappen sind eine wesentliche Ursache für ein terminales Nierenversagen und die Indikation zur Nierenersatztherapie bei Jungen im Kindesalter und der Adoleszenz.
Unmittelbar postpartal stellt die Urospesis bei Infektion des gestauten Harntraktes eine unter Umständen letale Komplikation dar. Therapeutisch steht bei klinisch stabilem Kind die Beseitigung der infravesikalen Obstruktion im Vordergrund. Hier kommen heute laserchirurgische Verfahren vorrangig zum Einsatz. Alternativ kann bei instabilem Kind der Harnaufstau über eine vorübergehende perkutane Zystostomie erfolgen. Eine bakterielle Infektion des aufgestauten Harnes sollte konsequent vermieden werden.
Differentialdiagnostisch müssen Formen der funktionellen Blasenentleerungsstörung (neurogene Blase, Megazystis-Syndrom, Blasenkontraktionsstörungen) von den Harnröhrenklappen unterschieden werden. Diagnostisch ist hier die Miktionszysturethrografie richtungsweisend, die das Vorliegen einer anatomischen Obstruktion ausschließt oder beweist.

Prune-Belly-Syndrom

Das Prune-Belly-Syndrom (auch Eagle-Barett-Syndrom) ist ein seltenes und häufig schwerwiegendes Erkrankungsbild, das durch die klassische Trias Bauchmuskelhypo/-aplasie (Prune-Belly-Aspekt bei stark ausladendem Abdomen), Fehlbildungen des Harntrakts und Kryptorchismus gekennzeichnet ist. Das Vollbild betrifft daher ausschließlich das männliche Geschlecht. Eine infravesikale Obstruktion, beidseitig stark erweiterte Harnleiter und eine schwere Nierendysplasie sind die typischen Manifestationen im Urogenitaltrakt. Neben der häufig fortgeschrittenen Niereninsuffizienz können Oligohydramnion und eine begleitende Lungenhypoplasie prognoselimitierende Faktoren sein.

Vesikoureteraler Reflux

Ein Zurückfließen des Urins aus der Harnblase in die Ureteren während der Miktion wird als vesikoureteraler Reflux (VUR) bezeichnet.
Häufigkeit und Ätiologie
Der VUR ist die häufigste angeborene Anomalie des Harntrakts, nachweisbar bei etwa 1 % aller Säuglinge nach der Geburt. Unterschiedliche Schweregrade werden hierbei unterschieden (Abb. 2), wobei ein VUR I ein Zurückfließen des Urins ausschließlich in den Harnleiter beschreibt, ein VUR V dagegen ein Zurückfließen bis in das Nierenbecken mit deutlicher Aufweitung des Nierenbeckenkelchsystems, Verplumpung der Kelche und starker Schlängelung und Dilatation des Harnleiters. Niedriggradige Refluxe maturieren häufig in den ersten Lebensjahren, wohingegen hochgradige Refluxe meist persistieren und einen Risikofaktor für fieberhafte Harnwegsinfektionen und einen Verlust der Nierenfunktion darstellen. Bei etwa 30–40 % der Kinder mit Harnwegsinfektion lässt sich ein VUR nachweisen. Im ersten Lebensjahr ist überwiegend das männliche Geschlecht von Harnwegsinfektionen betroffen, später dagegen überwiegen die Mädchen in einem Verhältnis von 4:1. Etwa 30 % der Geschwisterkinder eines Patienten mit VUR zeigen ebenfalls einen Reflux, was eine genetische bzw. familiäre Komponente nahelegt. Bei einigen wenigen Kindern mit familiärem VUR ließen sich Mutationen in Entwicklungsgenen des Urogenitaltraktes nachweisen (ROBO2 und SOX17). Bei einem Großteil der Patienten bleibt die Genese jedoch unbekannt. Pathogenetisch steht beim primären Reflux eine veränderte Einmündung des distalen Harnleiters im Vordergrund – mit einer Verkürzung des intramuralen Ureterabschnitts und gegebenenfalls einer Ektopie der Mündung. Intravesikale Druckerhöhungen, z. B. bei neurogener Blasenentleerungsstörung oder Detrusor-Sphinkter-Dyskoordination, können zu einem sekundären Reflux führen.
Diagnose
Diagnostisch richtungsweisend kann bei höhergradigen Refluxen die Sonografie der Nieren und ableitenden Harnwege sein, für niedriggradige Refluxe ist die native Sonografie jedoch nicht sensitiv genug. Goldstandard ist die Miktionszysurethrografie (MCU). Hierbei wird nach intravesikaler Gabe eines Kontrastmittels miktioniert und die Phasen der Miktion radiologisch dargestellt. Die Einteilung des Schweregrades I°-V° erfolgt nach standardisierten Richtlinien. In einigen Zentren erfolgen Verlaufskontrollen zur Senkung der Strahlenbelastung nicht radiologisch, sondern nach Applikation von sonografisch darstellbaren, luftgefüllten Mikrobläschen (Miktionsurosonografie, MUS). Hierbei wird jedoch die Harnröhre im Verlauf häufig nicht dargestellt, sodass sich dieses Verfahren nicht primär zum Ausschluss des Vorliegens einer Harnröhrenklappe bei Jungen eignet.
Therapie
Die Therapie des VUR umfasst konservative und operative Maßnahmen. Zu den konservativen Maßnahmen bei niedriggradigen Refluxen zählen die antibiotische Infektionsdauerprophylaxe und die Senkung des Blaseninnendruckes bei sekundären Formen des VUR. Bei persistierenden, hochgradigen und komplikationsreichen Formen des VUR sollte eine operative Antirefluxplastik in Erwägung gezogen werden (transvesikal nach Politano-Leadbetter oder extravesikal nach Lich-Gregoir). Auch endoskopische Unterspritzungen mit Dextranomer-/Hyalonronsäure-Depots werden sehr erfolgreich eingesetzt.

Refluxnephropathie

Der Begriff Refluxnephropathie beschreibt Nierenfunktionseinschränkungen bei Vorliegen eines meist hochgradigen VUR. Da eine Vielzahl der betroffenen Nieren mit großer Wahrscheinlichkeit primär dysplastisch angelegt ist, ist der Begriff Refluxnephropathie in heutiger Zeit umstritten. Die gemeinsame Entstehung von Harnleiterfehlmündung, VUR und Nierendysplasie aufgrund früher Störungen in der Interaktion zwischen Harnleiterknospe und metanephrischem Mesenchym (siehe Budding-Hypothese, Abb. 1) scheint regelhaft der begleitenden Nierenfunktionseinschränkung zugrunde zu liegen. Diese ist damit physikalisch nicht direkte Folge des Harnrückflusses.

Polyzystische Nierenerkrankungen

Ätiologie
Von den zystisch-dysplastischen Nieren sind die polyzystischen Nierenerkrankungen (engl. „autosomal recessive polycystic kidney disease“, ARPKD; „autosomal dominant polycystic kidney disease“, ADPKD) sowohl ätiologisch als auch prognostisch abzugrenzen. Hier handelt es sich um eine Störung ziliärer Proteine unter anderem des Tubulussystems der Niere. Eine Dysregulation des Epithelzellwachstums und Störungen des transepithelialen Flüssigkeitstransports werden als Folge dieser Zilienstörung diskutiert. ARPKD und ADPKD zählen damit zu den Ziliopathien und nicht im engeren Sinne zu den Erkrankungen des CAKUT-Komplexes. Je nach Erbgang wird zwischen autosomal-rezessiver und autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung unterschieden. Der ARPKD liegen rezessive Mutationen in dem PKHD1-Gen („polycystic kidney and hepatic disease 1“) zugrunde, welches für das Transmembranprotein Fibrozystin im Basalkörper der primären Zilien kodiert. Die ADPKD wird zu ca. 85 % durch dominante Mutationen in PKD1 (Polyzystin 1) und zu ca. 15 % durch Mutationen in PKD2 (Polyzystin 2) verursacht. In wenigen Familien wurden Mutationen in PKD3 (GANAB) identifiziert, welche sich auch bei einigen Patienten mit ADPLD („autosomal dominant polycystic liver disease“) mit Leberzysten finden. Die Funktion des Genproduktes für Polyzystin 1 wird als G-Protein gekoppelter Rezeptor beschrieben, die Funktion des Genproduktes für Polyzystin 2 als ein nicht selektiver kalziumpermeabler Kationkanal. Es wird vermutet, dass ziliäres Polyzystin 1 und Polyzystin 2 als Mechanorezeptoren für den intrarenalen tubulären Harnfluss dienen.
Klinische Symptome und Verlauf
Typischerweise manifestiert sich die ARPKD früh, z. T. schon antenatal, mit massiver Vergrößerung beider Nieren durch eine zystische Dilatation des Sammelrohrsystems (Abb. 3a). In schweren Fällen kommt es bereits intrauterin zu einem Oligohydramnion und einer Lungenhypoplasie. Postnatale Verläufe sind durch einen palpablen Bauchtumor, das Auftreten einer hartnäckigen arteriellen Hypertonie und eine begleitende Leberfibrose gekennzeichnet. Die Veränderungen der Leber sind obligat und histologisch durch eine Proliferation der intra- und später extrahepatischen Gallengänge charakterisiert (keine Leberzysten!). Das Ausmaß der Leberbeteiligung korreliert dabei nicht immer mit der Schwere der Nierenbeteiligung. Bei progredientem Leberversagen kann die kombinierte Leber-und Nierentransplantation die Therapie der Wahl sein. Die ADPKD ist eine relativ häufige Erkrankung des Erwachsenenalters mit einer Prävalenz von 1:500–1000. Die Zystenbildung ist progredient und eine der häufigsten Ursachen für die Nierenersatztherapie bei Erwachsenen. Dennoch gibt es frühmanifeste Verläufe (2 % aller ADPKD-Patienten), die sich ebenfalls – wie die ARPKD – bereits antenatal manifestieren können. Die Zysten bei ADPKD betreffen alle Tubulusabschnitte, und generell sind sie durch einen größeren Durchmesser gekennzeichnet (Abb. 3b). Eine Leberfibrose tritt nicht auf, dagegen finden sich gelegentlich Leberzysten, meist aber erst im späteren Verlauf.
Diagnose
Das sonografische Bild der ARPKD und auch der ADPKD ist relativ typisch (Abb. 3), jedoch zeigen sich in manchen Fällen Überschneidungen und auch Übergänge zum sonografischen Bild bei HNF1B-assoziierter Nierendysplasie. Bei negativer genetischer Diagnostik der AR- und ADPKD-Gene sollte eine genetische Testung von HNF1B in Erwägung gezogen werden. Bei sonografisch schwieriger Unterscheidung zwischen ARPKD und ADPKD kann die Erhebung der Familienanamnese und die genetische Diagnostik hilfreich sein.
Therapie
Therapeutisch stehen zunächst symptomatische, die Prognose verbessernde Maßnahmen im Vordergrund, da bislang keine kausale Therapieoption besteht. Eine konsequente Blutdruckeinstellung und die Behandlung der Komplikationen der chronischen Niereninsuffizienz haben die Langzeitprognose deutlich verbessern können. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems haben hier einen großen Stellenwert, da sie antihypertensiv, antiproteinurisch und nephroprotektiv wirken. Ultima Ratio ist die Nieren- (und gegebenenfalls Leber-)Ersatztherapie. Bei potenziellen Lebendspendern aus der Familie sollte auf den Trägerstatus einer genetischen Veränderung geachtet werden. Dies gilt insbesondere für die dominanten Formen.
Neue Entwicklungen in der Therapie der ADPKD
Zahlreiche experimentelle Studien haben eine Vielzahl von potenziellen therapeutischen Substanzen zur Hemmung des Zystenwachstums untersucht (mTOR-Inhibitoren, Somatostatin, Vasopressin-Rezeptor-2[VR2]-Antagonisten). Hieraus sind unter anderem erste klinische Anwendungen des VR2-Antagonisten Tolvaptan bei Erwachsenen mit ADPKD hervorgegangen. Tolvaptan wirkt der durch Mutationen in PKD1 und PKD2 induzierten Hochregulation des V2-Rezeptors und damit der Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration entgegen und ist seit 2015 in Europa für die Langzeitbehandlung von ADPKD-Patienten zur Reduktion des Zystennierenwachstums und des Nierenfunktionsverlustes zugelassen. Eine relevante Nebenwirkung liegt in der Induktion einer ausgeprägten Polyurie, die hohe Trinkmengen notwendig machen. Aktuell wird eine Zulassung von Tolvaptan zur Behandlung von Kindern mit ADPKD geprüft.
Weiterführende Literatur
Pope et al (1999) J Am Soc Nephrol