Pädiatrie
Autoren
Thomas Klingebiel, Peter Bader und Simone Fulda

Grundlagen der pädiatrischen Onkologie

Krebs ist nach Unfällen die häufigste Todesursache von Kindern jenseits des 1. Lebensjahres. Gegenüber Krebskrankheiten im Erwachsenenalter bestehen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Art, Häufigkeit, Behandlungskonzepten und Prognose. Bei Kindern treten vor allem akute Leukämien (akute lymphoblastische Leukämie, ALL; akute myeloische Leukämie, AML), Hirntumoren und Sarkome auf, während im Erwachsenenalter Karzinome und chronische Leukämien das Bild beherrschen. Die Epidemiologie der einzelnen Krankheiten in Deutschland ist heute gut bekannt, nicht zuletzt, weil diese von den pädiatrischen Onkologen seit 1980 an das Deutsche Kinderkrebsregister in Mainz gemeldet und dort inzwischen mehr als 95 % aller Erkrankungsfälle erfasst werden.
Allgemeines
Krebs ist nach Unfällen die häufigste Todesursache von Kindern jenseits des 1. Lebensjahres. Gegenüber Krebskrankheiten im Erwachsenenalter bestehen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Art, Häufigkeit, Behandlungskonzepten und Prognose. Bei Kindern treten vor allem akute Leukämien (akute lymphoblastische Leukämie, ALL; akute myeloische Leukämie, AML), Hirntumoren und Sarkome auf, während im Erwachsenenalter Karzinome und chronische Leukämien das Bild beherrschen. Die Epidemiologie der einzelnen Krankheiten in Deutschland ist heute gut bekannt, nicht zuletzt, weil diese von den pädiatrischen Onkologen seit 1980 an das Deutsche Kinderkrebsregister in Mainz gemeldet und dort inzwischen mehr als 95 % aller Erkrankungsfälle erfasst werden.
Nahezu alle Kinder mit Tumorerkrankungen werden im Rahmen multizentrischer, deutschlandweiter Therapieoptimierungsprotokolle behandelt. Dadurch haben sich in den letzten 3 Jahrzehnten die Behandlungschancen der Kinder deutlich gebessert. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnose ist auf 85 % nach 5 Jahren und 82 % nach 15 Jahren angestiegen. Die eindrucksvollen Behandlungserfolge der vergangenen Jahrzehnte sind begleitet von einer Abnahme der tödlichen Komplikationen der durchaus aggressiven Behandlungskonzepte, welche die Möglichkeiten der Chirurgie, der Chemo- und der Radiotherapie und zunehmend auch der Immuntherapie ausnützen. Die hohen Überlebensraten erfordern es, die Langzeitfolgen für den wachsenden und sich entwickelnden Organismus des Kindes und die Rate an Zweit-Krebserkrankungen intensiv zu beobachten und Strategien zu entwickeln, um sie zu minimieren. Die kumulative Inzidenz von Zweitneoplasien innerhalb von 30 Jahren nach Diagnosestellung beträgt gegenwärtig 8,4 %.
Epidemiologie
In Deutschland erkrankten in den Jahren 1980 bis 2016 nach den Daten des Mainzer Registers 168,5/1.000.000 Kinder unter 15 Jahren pro Jahr an Krebs (www.kinderkrebsregister.de). Eine Zunahme der Inzidenz wurde im Laufe der letzten 10 Jahre nicht verzeichnet. Häufigkeit und Verteilung in Abhängigkeit vom Lebensalter sind Abb. 1 zu entnehmen. Das Register zeigte zwischen 1986 und 2016 einen Anstieg der Zahl der gemeldeten Patienten unter 15 Jahren mit Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) von ca. 30/1.000.000 Kinder auf 41,2/1.000.000 Kinder. Dieser Trend ist auf eine Verbesserung der Erfassung zurückzuführen, da über viele Jahre ein großer Teil dieser Kinder nicht in pädiatrisch-onkologischen Zentren betreut wurde.
Pathogenese
Epidemiologische Untersuchungen können zur Klärung der Ursache von Krebserkrankungen beitragen. Die Frage der Eltern „Warum hat mein Kind Krebs?“ muss allerdings fast immer unbeantwortet bleiben. Wahrscheinlich entstehen die meisten Malignome durch eine Kombination genetischer Anlagen und Umweltfaktoren.
Umweltfaktoren
Zu den einflussnehmenden Umweltfaktoren gehören verschiedene Strahlungen, aber auch Chemikalien.
Radioaktive Strahlung
Dass radioaktive Strahlung auch bei Kindern die Entstehung einer Krebserkrankung verursachen kann, weiß man seit den Atombombenabwürfen in Japan. Die Häufigkeit der Leukämien korrelierte dabei linear mit der Strahlendosis, während das Alter bei der Exposition die Latenzzeit bis zum Auftreten und die Art der Krankheit beeinflusste. Bei kleineren Kindern traten in Japan häufiger akute lymphoblastische und chronisch-myeloische Leukämien auf, bei den älteren Kindern waren es bevorzugt AML.
Deutlich angestiegen und weiter steigend ist die Inzidenz von Schilddrüsenkarzinomen in den Staaten der früheren Sowjetunion, was gut damit übereinstimmt, dass man solche Tumoren früher vermehrt nach der „therapeutischen“ Bestrahlung nichtmaligner Veränderungen, wie einer Thymus- oder Tonsillenhyperplasie, beobachtet hat. Nicht bewiesen ist eine erhöhte Krebsrate, wenn ein Fetus diagnostischen Röntgenstrahlen ausgesetzt wurde. Ausgedehnte Studien in Frankreich (Auftreten von Leukämien in den Jahren 1990 bis 1998 in der Umgebung von 29 Kernkraftwerken) und in Deutschland haben bisher keine Anhaltspunkte für eine erhöhte Inzidenz von Leukämien bzw. kindlichen Krebserkrankungen in der Umgebung von Kernkraftwerksanlagen erbracht.
UV-Strahlung
Zweifelsfrei belegt ist hingegen die Rolle von Ultraviolettstrahlung bei der Entstehung von Melanomen: Eine größere Zahl von Sonnenbränden im Kindesalter erhöht das Risiko. Besonders Kinder mit angeborenen Störungen der DNA-Reparaturmechanismen müssen vor Sonnenlicht geschützt werden.
Elektromagnetische Felder, Erdstrahlen, Wasseradern
Elektromagnetische Felder (z. B. Hochspannungsleitungen) sind außer bei hoher und langdauernder Exposition nach gegenwärtigem Wissenstand ebenso wenig für die Entstehung von Krebserkrankungen verantwortlich wie sog. Erdstrahlen und Wasseradern. Der Nachweis letzterer durch Wünschelrutengänger in Häusern, in denen Kinder an Krebs erkrankt sind, ist häufig ein nicht seriöses, wohl aber einträgliches Geschäft für den Untersucher.
Medikamente und Chemikalien
Bestimmte Medikamente können Krebserkrankungen bei Kindern erzeugen. Eine intrauterine Exposition mit Diethylstilbestrol führte zu einer erhöhten Rate von Adenokarzinomen der Vagina bei Töchtern von Frauen, die dieses Medikament während der Schwangerschaft erhalten hatten. Auch Fehlbildungen des Genitales kamen bei beiden Geschlechtern in vermehrtem Maße vor. Androgene wurden früher häufig zur Therapie aplastischer Anämien eingesetzt mit der Folge eines gehäuften Auftretens von Lebertumoren. Auch Chemotherapeutika können Zweittumoren mit langer Latenz induzieren. Dazu gehören besonders die Alkylanzien (Cyclophosphamid, Busulphan, Chlorambucil und Ifosfamid) und die Epipodophyllotoxine (VP16, VM26). Die Gabe immunsuppressiver Medikamenten, besonders nach Organtransplantationen, geht mit einer erhöhten Rate maligner Non-Hodgkin-Lymphome einher. Auch bei Kindern mit Immundefekten und AIDS wird dies beobachtet.
Epidemiologische Studien ergaben Anhalt dafür, dass die Belastung von Müttern in der präkonzeptionellen Phase und während der Schwangerschaft mit Farben und Lacken mit einem erhöhten Risiko für das noch ungeborene Kind, im späteren Leben an einer ALL zu erkranken, einhergeht.
Ernährung
Ernährungsgewohnheiten lassen sich als Ursache für eine Krebserkrankung nicht verantwortlich machen.
Infektionen
Manche Virusinfektionen sind mit Krebserkrankungen im Erwachsenenalter vergesellschaftet. Im Kindesalter ist bisher nur für das Epstein-Barr-Virus (EBV) eine Rolle bei der Entstehung von Tumoren belegt. Dies gilt für das afrikanische Burkitt-Lymphom, das zu 95 % mit diesem Virus „infiziert“ ist, in Mitteleuropa hingegen trifft es nur für einen kleinen Teil der Kinder zu. EBV vermehrt sich in B-Zellen und induziert dort wahrscheinlich chromosomale Veränderungen, die dann zu ungebremstem Wachstum führen. Chronische Malariainfektionen scheinen die Entstehung dieser Lymphome zu fördern, möglicherweise durch eine Schwächung der Immunabwehr. Auch das bei uns seltene Nasopharynxkarzinom (Schmincke-Tumor) ist wie bei Erwachsenen auch im Kindesalter mit EBV-Infektionen assoziiert.
Rolle des Immunsystems
Fallkontrollstudien zeigen, dass eine Atopie des Kindes und/oder der Eltern sowie Säuglingsernährung durch Stillen protektive Effekte hinsichtlich der Entstehung von Leukämien haben könnten. Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass eine frühe Herausforderung und Stimulation des Immunsystems leukämieverhindernd wirken könnte, wie Untersuchungen von Rudant et al. 2010 und MacArthur et al. 2008 nahelegen. Greaves postulierte 2018, dass B-Vorläuferleukämien in zwei Schritten entstehen: Nach einer in utero erfolgten, ersten genetischen Veränderung entstehe ein präleukämischer Klon. Sehr selten erfolge eine zweite genetische Veränderung, die bei Ausbleiben von Infektionen im früheren Lebensalter durch spätere Infektionen getriggert werden könne. Frühkindliche Infektionen seien demnach protektiv, und möglicherweise könne eine Impfung ausbleibende Infektionen ersetzen.
Zellbiologie
Die zellbiologische und molekulargenetische Forschung hat in den letzten Jahrzehnten wegweisende neue Erkenntnisse zur Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen erbracht. So geht man heutzutage davon aus, dass genetische und epigenetische Veränderungen zu Störungen in Signaltransduktionsnetzwerken führen, die ursächlich an der Krebsentstehung beteiligt sind. Maligne Neoplasien weisen trotz ihrer großen Vielfalt eine Reihe gemeinsamer Charakteristika auf, welche die Voraussetzungen für die maligne Transformation und ein autonomes, malignes Wachstum bilden.
Charakteristische Merkmale maligner Tumoren
  • Unbegrenzte Replikationsfähigkeit
  • Resistenz gegenüber wachstumshemmenden Signalen
  • Unabhängigkeit von exogenen Wachstumsstimuli
  • Apoptoseresistenz
  • Angiogenese
  • Invasion und Metastasierung
  • Genomische Instabilität
  • Deregulierter Energiestoffwechsel
  • Immunevasion (Immune-Escape-Mechanismen)
  • Verändertes Mikromilieu
So besitzen Krebszellen eine unbegrenzte Replikationsfähigkeit, wohingegen normale Zellen nach einer definierten Anzahl von Zellteilungen ihre Fähigkeit zur Replikation verlieren. Zudem ermöglicht die Resistenz gegenüber wachstumshemmenden Signalen die unkontrollierte Proliferation von Krebszellen. Außerdem wird das autonome Tumorwachstum über die Grenzen der physiologischen Homöostase von Geweben dadurch unterstützt, dass Krebszellen in ihrem Wachstum nicht mehr von exogenen Faktoren wie Wachstumsfaktoren oder Kontakten mit anderen Zellen oder Matrixkomponenten abhängig sind.
Neben diesen Faktoren, die das unbegrenzte Wachstum von Tumorzellen fördern, ist bei Krebszellen typischerweise das intrinsische Zelltodprogramm (Apoptose) gestört. Der programmierte Zelltod wird unter anderem in einer normalen Zelle aktiviert, wenn die Gefahr einer Entartung besteht, und dient der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase. Krebszellen können diesem intrinsischen Zelltodprogramm entrinnen, indem sie Resistenzmechanismen gegenüber der Induktion von Apoptose entwickeln. Darüber hinaus besitzen maligne Zellen die Fähigkeit, die Gefäßneubildung zu stimulieren und dadurch ihre Versorgung mit Nährstoffen zu gewährleisten (Angiogenese). Tumorzellen sind im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung meist auch in der Lage, in das umgebende Gewebe vorzudringen (Invasion). Diese erhöhte Invasionsfähigkeit trägt dazu bei, dass Krebszellen den Anschluss an das Gefäßsystem finden und sich im gesamten Körper ausbreiten können (Metastasierung). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Tumorzellen typischerweise eine erhöhte Instabilität ihres Genoms aufweisen. Außerdem ist der Energiestoffwechsel von Krebszellen verändert, sodass anabole Prozesse und Zellwachstum und -vermehrung gefördert werden.
Neben diesen vielfältigen Veränderungen in Krebszellen weist auch das Mikroumfeld eines malignen Tumors Veränderungen auf, die das Tumorwachstum begünstigen, z. B. Entzündungsprozesse (Übersicht „Charakteristische Merkmale maligner Tumoren“).
Die Fehlregulation intrazellulärer Signalwege fördert nicht nur die Tumorentstehung und -progression, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Dies ist damit zu erklären, dass die Wirkung der meisten Therapieverfahren in der Onkologie, wie der Chemo-, Radio- oder Immuntherapie, vor allem auf der Induktion des programmierten Zelltods in Krebszellen beruht. Defekte in Zelltodprogrammen, die zur Evasion von Apoptose führen, können daher auch Ursache für die Resistenz von Krebszellen gegenüber Therapieverfahren sein. Ein zunehmend besseres Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Defekte intrazellulärer Signalwege wird nicht nur weiterführende Einblicke in die Tumorbiologie gewähren, sondern kann auch Ansatzpunkte für neue therapeutische Strategien aufzeigen.
Molekulargenetik
Man geht heute davon aus, dass sich Krebserkrankungen in einem dynamischen Prozess aus einer einzelnen, undifferenzierten Vorläuferzelle entwickeln. Diese Vorstellung wird als Theorie der sog. klonalen Evolution bezeichnet. Im menschlichen Organismus werden pro Minute 200 Mio. Zellen gebildet und erneuert. Störungen, die bei diesen Prozessen auftreten, werden meist erkannt und kompensiert. Falls die vorhandenen Kompensationsmechanismen nicht ausreichen oder defekt sind, wird normalerweise der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet und die Zelle stirbt ab. Gelingt die Kompensation nicht oder sind die Mechanismen des programmierten Zelltods gestört, kann es zu einer Entartung der Zelle mit der Folge einer Krebserkrankung kommen.
Die meisten Malignome bei Kindern treten sporadisch auf. In etwa 10–15 % der Fälle liegt eine familiäre Assoziation mit Krebserkrankungen vor oder aber eine angeborene oder genetische Prädisposition, die bekanntermaßen mit einer höheren Rate an Krebserkrankungen einhergeht. Auch die erworbenen, nichtfamiliären Leukämien und soliden Tumoren weisen Veränderungen im Genom der betroffenen Zellen auf. Im Fall der ALL zeigen Studien an identischen Zwillingen, Nachuntersuchungen von Blutproben aus der Neugeborenenzeit und systematische prospektive Untersuchungen von Nabelschnurblut, dass chromosomale Translokationen in utero erworben werden und den ersten Schritt zu einer leukämischen Entartung darstellen können. Darüber hinaus müssen postnatal jedoch weitere genetische Veränderungen erfolgen, die dann zu einer offenen Leukämie führen. Bestimmte leukämietypische Fusionsgene sind bei Neugeborenen in einem Ausmaß nachweisbar, das weit über dem tatsächlichen kumulativen Risiko für eine ALL liegt.
Onkogene
Onkogene sind menschliche DNA-Sequenzen, die von normalen Genen abstammen, den sog. Protoonkogenen. Wie die meisten Gene enthalten Protoonkogene regulatorische und strukturelle Regionen. Letztere kodieren für bestimmte Proteine. Veränderungen in jeder der Regionen oder eine Translokation können zu einer Aktivierung eines Onkogens führen, was dann zur Entstehung eines Tumors beitragen kann. Strukturelle Änderungen werden durch Punktmutationen, kleine Deletionen oder Genfusionen verursacht. Regulatorische Änderungen entstehen durch eine Amplifikation oder eine Translokation eines größeren chromosomalen Abschnitts, der ein Protoonkogen enthält. Das Ergebnis ist dann eine veränderte Expression und nicht eine veränderte Struktur. Eine wichtige Rolle spielen strukturelle Änderungen oder Rearrangements von Genen, die für Fusionsproteine kodieren. Wenn derart veränderte Fusionsproteine als Aktivierungsfaktoren für unter normalen Bedingungen nicht aktivierte Gene dienen, kann dies zur Tumorentstehung beitragen – wahrscheinlich der häufigste Mechanismus der Tumorgenese durch Onkogene.
Beispiele hierfür sind das bcr/abl-Rearrangement bei der chronisch-myeloischen Leukämie und die Fusionsgene, die beim Ewing-Sarkom (t[11;22][q24;q12]:EWS-FLI1 und t[21;22][q22;q12]:EWS-RG) oder beim alveolären Rhabdomyosarkom (RMS; t[2;13][q35;q14]:PAX3- FOXO1 und t[1;13][q36;q14]:PAX7-FOXO1) nachgewiesen werden.
Aktivierte Onkogene funktionieren wie ein dominantes Gen, das eine Tumorzelle aus einer normalen Zelle entstehen lässt. Ein typisches Beispiel ist die durch eine Punktmutation ausgelöste Aktivierung des Ras-Onkogens, das bei etwa 1/3 der embryonalen RMS gefunden wird, weitere Beispiele werden in der folgenden Übersicht beschrieben.
Beispiele für regulatorische Störungen durch Onkogene
Ein Beispiel für eine regulatorische Störung ist die für das Burkitt-Lymphom charakteristische Translokation t(8;14)(q24;q32). Hierbei wird das C-myc-Onkogen von seiner normalen Position auf Chromosom 8 in die Nähe des Gens für die schwere Immunglobulinkette auf Chromosom 14 transloziert. Dies führt zur ungeregelten und im Zellzyklus der B-Zelle zeitlich falschen Expression des Onkogens, das strukturell nicht verändert ist. Bei Neuroblastomen wird häufig eine Amplifikation des N-myc-Onkogens beobachtet sowie eine Mutation oder Amplifikation von „anaplastic lymphoma kinase“ (ALK), einer transmembranären Rezeptortyrosinkinase. Beim pilozytischen Astrozytom tritt charakteristischer Weise eine Mutation in der Tyrosinkinase BRAF auf.
Tumorsuppressorgene
Aktivierte dominante Onkogene erklären nicht alle Phänomene, die mit der Entstehung von Malignomen verbunden sind. Auch der Verlust von genetischem Material, wie er bei verschiedenen Tumoren beobachtet wird, kann der erste Schritt zu einer klonalen Evolution sein. Eine durch spezifische chromosomale Deletionen ausgelöste Tumorinduktion ist dadurch zu erklären, dass die verlorengegangenen Gene in intakten Zellen ein unkontrolliertes Wachstum unterdrücken. Gene mit dieser Funktion werden als Tumorsuppressorgene bezeichnet. Gerade familiär auftretende Tumoren können kaum durch wachstuminduzierende Onkogene erklärt werden, da ansonsten schon in den Keimzellen ein falsches Genprodukt entstehen müsste, was dann den Tod des Embryos oder Fetus zur Folge hätte. Mutierte Tumorsuppressorgene werden hingegen sowohl in Keimzellen als auch in somatischen Zellen gefunden. Vergleiche zwischen sowohl familiär als auch spontan auftretenden Tumoren haben zu der Hypothese geführt, dass die familiären Formen durch die konstitutionelle Mutation eines wachstumshemmenden Gens hervorgerufen werden, wobei der manifeste Tumor durch 2 Ereignisse ausgelöst wird.
Dies lässt sich am Beispiel des Retinoblastomgens RB1 verdeutlichen. Bei der vererbten Form ist bereits in der Keimzelle die Mutation eines RB1-Gens vorhanden, die von einem Elternteil stammt. Die maligne Transformation entsteht dann, wenn eine weitere Mutation in dem unveränderten Allel in einer somatischen Zelle entsteht. Das betrifft etwa 40 % aller Retinoblastome, die dann meist beidseitig auftreten. Keimzellmutationen werden allerdings auch bei 5–10 % der einseitigen Retinoblastome nachgewiesen. Die anderen Fälle treten spontan auf, ohne dass eine Mutation in den Keimzellen nachweisbar ist. Trotzdem ist hier der tumorauslösende Mechanismus grundsätzlich derselbe, es müssen jedoch 2 Mutationen in den somatischen Zellen sukzessiv auftreten.
Mutationen des Retinoblastom-Gens RB1 werden auch beim Osteosarkom und verschiedenen Tumoren des Erwachsenen gefunden, es ist also nicht nur ein regulierendes Gen in der Retina.
Auch beim Wilms-Tumor (Nephroblastom) treten in 10 % der Fälle beidseitige Tumoren entweder spontan oder im Kontext syndromaler Krankheiten auf: Bei letzteren handelt es sich um:
  • das WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen und mentale Retardierung),
  • das Denys-Drash-Syndrom (Wilms-Tumor, schwere urogenitale Fehlbildungen und Glomerulonephropathie) und
  • das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (Exomphalos, Makroglossie, Gigantismus und andere angeborene Fehlbildungen).
Bei den ersten beiden Syndromen ist das WT1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 13 (11p13) von Bedeutung, beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist ein Gen in der Nachbarschaft (11p15) involviert, das als WT2 bezeichnet wird. Die Vererbungsmodi sind zudem durch das Imprinting kompliziert, bei dem es eine Rolle spielt, ob das väterliche oder das mütterliche Gen funktionsfähig ist.
Die Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) ist ein weiteres Beispiel für eine Erbkrankheit, die zur Entstehung von Tumoren der Nervenscheiden, der Glia und der Meningen führt. Das auf Chromosom 17q11 gelegene NF1-Gen ist verantwortlich für die klassische Form des Morbus Recklinghausen, der mit der Entwicklung verschiedenster Malignome einhergeht. Das NF2-Gen auf Chromosom 22q12 führt zur Neurofibromatose Typ 2, bei der das Auftreten beidseitiger Akustikusneurinomen typisch ist.
Auch das p53-Gen (auf Chromosom 17p13) ist ein Tumorsuppressorgen, dessen Inaktivierung für die Entstehung einer großen Zahl sporadisch auftretender Tumoren verantwortlich ist. Das trifft wahrscheinlich auch auf das Li-Fraumeni-Syndrom zu, bei dem es ebenfalls zu einer familiären Häufung von Krebserkrankungen kommt: Bei den Verwandten 1. Grades eines Patienten treten gehäuft maligne Erkrankungen (Sarkome) vor dem 45. Lebensjahr (häufig im Kindesalter) auf. Genaue Familienanamnesen, besonders bei Kindern mit Sarkomen, können helfen, solche Risikofamilien zu erkennen.
Ein weiteres Tumorsuppressorgen, das bei Tumoren im Kindesalter häufig genetisch inaktiviert vorliegt, ist das Patched-1-Gen (PTCH1) auf Chromosom 9q22.3–9q31. PTCH1-Mutationen sind bei einer Untergruppe von Patienten mit Medulloblastom, beim RMS oder beim Basalzellnävus-Syndrom (Gorlin-Syndrom) beschrieben. Bei letzterem handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit kompletter Penetranz und variabler Expressivität. Neben der Assoziation mit bestimmten Neoplasien entwickeln die Patienten in der Regel in der 2.–4. Lebensdekade zahlreiche Basaliome sowie ein breites Spektrum von Entwicklungsdefekten.
Defekte der DNA-Reparatur
Abgesehen von Onkogenen und Suppressorgenen können auch Defekte bei DNA-Reparaturprozessen zur Krebsentstehung beitragen. Hereditäre Krankheiten, die mit einer erhöhten Neigung zur malignen Entartung einhergehen, sind z. B. Xeroderma pigmentosum, Bloom-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, Fanconi-Anämie sowie verschiedene Immundefekte.
Tumordispostionssyndrome
In den letzten Jahren hat die Einsicht zugenommen, dass ein nicht unerheblicher Teil der Kinder mit Krebskrankheiten ein familiäres Tumordispositionssyndrom haben. Daher gehört es mittlerweile zum Standard in der pädiatrischen Onkologie, das Risiko zu überprüfen, ob die Krebserkrankung auf dem Boden einer Keimbahnmutation entstanden sein könnte. Dazu wurden Fragenbogen entwickelt, deren Einsatz zertifizierungsrelevant ist. Dabei werden die Art der Krebserkrankung, das sehr frühe Auftreten von adulten Krebserkrankungen, die Häufigkeit des Auftretens in der Familie (Abb. 2) und vor allem das Alter der betroffenen Familienmitglieder und auch Auffälligkeiten beim betroffenen Patienten (z. B. Café-au-lait-Flecken, Herzfehler, andere syndromale Erkrankungen) berücksichtigt.
Tumorimmunologie
Das Immunsystem ist in der Lage, mittels CD8+ zytotoxischer T-Zellen Tumoren zu erkennen und eine spezifische Immunantwort einzuleiten. Dazu bedarf es der Erkennung spezifischer Tumorantigene, die üblicherweise als kurze Peptide antigenpräsentierender Zellen (APC) den T-Zellen dargeboten werden. Die Initiierung einer suffizienten Immunreaktion hängt zudem von kostimulatorischen Signalen z. B. durch Zytokine oder die direkte zelluläre Interaktion von T-Zellen mit APC ab.
Klinische Symptome
Die Symptome einer malignen Erkrankung im Kindesalter sind nur selten typisch. Aufgrund des meist unspezifischen Charakters lassen sie den Arzt, der das Kind als erster untersucht, eher an häufigere Krankheiten denken, z. B. Infektionskrankheiten. Der ambulant tätige Kinderarzt wird im Laufe seines Berufslebens selten mit einer onkologischen Neuerkrankung konfrontiert werden. Angesichts der guten Heilungschancen und der hohen Proliferationsraten der meisten Krankheiten ist es aber von großer Wichtigkeit, möglichst rasch die richtige Diagnose zu stellen. Wegweisend ist oft die begründete Sorge der Eltern, die mit gutem Gespür für ihr Kind intuitiv wahrnehmen, dass es sich um eine ernsthafte Erkrankung handelt, die sich von früheren, banalen Krankheitsepisoden unterscheidet.
Die Erhebung einer genauen Anamnese ist für die Diagnosestellung von großer Bedeutung. Symptome, die auf eine onkologische Erkrankung hinweisen können, sind in Tab. 1 zusammengestellt.
Tab. 1
Beschwerden, bei denen an eine Krebserkrankung gedacht werden sollte
Symptome
Mögliche Erkrankungen
Blässe, mit oder ohne Blutungszeichen
Akute Leukämie, Neuroblastom
Petechien, Hämatome, Sugillationen
Akute Leukämie, Neuroblastom
Unklare Knochenschmerzen
Akute lymphoblastische Leukämie, Neuroblastom, Knochentumoren
Unklares Fieber
Nachtschweiß, verbunden mit Gewichtsverlust und unklarem Fieber
Hodgkin-Krankheit
Schmerzlose Lymphknotenschwellungen
Leukämien, Hodgkin-Krankheit, Non-Hodgkin-Lymphome
Exophthalmus
Akute Leukämie, RMS, Neuroblastom, Langerhans-Zell-Histiozytose
Leukokorie
Retinoblastom
Horner-Syndrom
Neuroblastom
Opsoklonus/Ataxie
Neuroblastom
Periorbitale Ecchymosis
Neuroblastom
Chronisches Ohrenlaufen
RMS, Langerhans-Zell-Histiozytose
Obere Einflussstauung (verschwollenes Gesicht)
Mediastinaltumor
Atemnot (Pleuraerguss und/oder Mediastinaltumor)
Leukämien, Lymphome
Ausladendes Abdomen
Wilms-Tumor, Neuroblastom, Hepatoblastom, Non-Hodgkin-Lymphom, RMS, Keimzelltumoren
Erbrechen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Ataxie
Hirntumoren, Hirnmetastasen
Makrohämaturie
Wilms-Tumor
Blutung aus der Scheide
Dottersacktumor, RMS
Wilms-Tumor, Neuroblastom
RMS Rhabdomyosarkom
Diagnose
Die Diagnose ist über Pathohistologie und Bildgebung möglich:
Pathohistologie
Ein spezielles Problem der Kinderonkologie ist die Festlegung einer präzisen pathohistologischen Diagnose. Trotz Immunhistologie bereitet die Klassifizierung mancher Tumoren dem Pathologen Schwierigkeiten. Das Aussehen vieler Tumorzellen (klein, rund und blau) und die fehlende organähnliche Struktur des Gewebes, wie sie bei den Karzinomen in der Regel vorliegt, erschweren die Differenzialdiagnose. Die Hinzuziehung von Referenzpathologen mit besonderer Expertise für bestimmte Tumorentitäten ist in Deutschland heute ein Standardverfahren. Neuerdings ist es möglich, durch molekulargenetische Methoden chromosomale Veränderungen auch noch an Blockmaterial nachzuweisen und damit wichtige ergänzende Informationen zur Einordnung zu gewinnen.
Eine Voraussetzung für die korrekte pathohistologische Diagnostik ist die adäquate Gewinnung von Tumormaterial. Eine offene Biopsie kann dies immer noch am besten garantieren. Eine Stanzbiopsie, meist Ultraschall- oder Computertomografie(CT)-gesteuert, ermöglicht die Probeentnahme auch in Regionen, die einer offenen Biopsie nicht oder nur schwer zugänglich sind. Bei erfahrenen Untersuchern und der richtigen Indikationsstellung liefert diese Technik in der Regel genügend Material für eine Diagnosestellung.
Bildgebung
Für die Diagnostik und insbesondere auch bei der Verlaufskontrolle haben bildgebende Verfahren eine ganz herausragende Bedeutung. Während das klassische Röntgen immer mehr in den Hintergrund getreten ist, spielt die Ultraschalluntersuchung eine wichtige Rolle, da sie vor allem das Abdomen der Diagnostik problemlos zugänglich macht und beliebig oft wiederholt werden kann. Die CT hat in der Vergangenheit besonders im Bereich des Schädels große Fortschritte gebracht. Aufgrund der mit einer CT-Untersuchung verbundenen hohen Strahlenbelastung verliert diese Technik in der pädiatrischen Onkologie allerdings an Bedeutung. Ihren Platz nimmt die Kernspintomografie (MRT) ein, die ohne Strahlenbelastung in den meisten Fällen eine bessere Differenzierung erlaubt. Auch die klassische Angiografie wird zunehmend durch Subtraktionsverfahren in der MRT ersetzt.
Einzelne nuklearmedizinische Verfahren haben trotz der damit verbundenen Strahlenbelastung für bestimmte Tumoren immer noch eine hohe Bedeutung. Dies gilt besonders für den Nachweis eines Tumorbefalls der Knochen durch den Primärtumor oder Metastasen. Ebenso ist diese Technik für die primäre und die Verlaufsdiagnostik der Neuroblastome mit der für diese sehr spezifischen Szintigrafie mit Metajodbenzylguanidin (MIBG) und für die Diagnostik von Karzinomen der Schilddrüse nicht verzichtbar. Zunehmend häufiger wird auch die Positronenemissionstomografie (PET) in der Diagnostik und zur Verlaufsbeurteilung insbesondere bei malignen Lymphomen eingesetzt. Welche Rolle sie bei soliden malignen Tumoren im Kindesalter einnehmen wird, ist noch nicht abschließend beurteilbar.
Therapie
Die Therapie der Krebserkrankungen im Kindesalter ist eine der großen Erfolgsgeschichten der modernen Medizin. Die Prognose von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter hat sich in den letzten 4 Jahrzehnten dramatisch verbessert. Das liegt zum einen an ihrer hohen Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Zum anderen haben pädiatrische Onkologen schon sehr früh damit begonnen, im Rahmen von multizentrischen Studien gemeinsam die vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten auszuloten, um sie dann stetig zu verbessern (Therapieoptimierungsstudien).
Diese multizentrischen Therapiestudien basieren auf sehr detaillierten Protokollen, die genaue Anweisungen für das diagnostische Vorgehen sowie für die einzelnen Therapieschritte beinhalten. Das gilt nicht nur für die Chemotherapie, sondern auch für das chirurgische Vorgehen bei diagnostischen Biopsien und bei der endgültigen operativen Entfernung eines Tumors sowie für die Strahlentherapie. Zum Konzept der Therapiestudien gehört, dass für die einzelnen Spezialgebiete innerhalb der Studien Referenzzentren eingerichtet wurden. So wird kaum mehr ein Kind mit akuter Leukämie behandelt, dessen Knochenmark nicht zentral befundet wurde. Gleichermaßen werden solide Tumoren von Referenzpathologen beurteilt. In den meisten Studien (z. B. für die Hodgkin-Krankheit oder für Hirntumoren) werden auch die Bestrahlungspläne von der Studienleitung unter Mitarbeit von darin besonders erfahrenen Strahlentherapeuten erarbeitet.
Die Systemkrankheiten (Leukämien und maligne Lymphome) werden systemisch, d. h. chemotherapeutisch behandelt. Bei diesen Erkrankungen wird die Therapie meist mit einer Induktionstherapie eingeleitet, der eine Konsolidierungs- und eine Erhaltungsphase folgt. Die Induktionstherapie der akuten Leukämien sollte mit einer kompletten Remission, d. h. dem vollständigen Verschwinden aller Leukämiemanifestationen abgeschlossen werden, soweit sie bildgebend oder lichtmikroskopisch nachweisbar sind. Solide Tumoren werden in der Regel multimodal, d. h. mit einer systemisch wirksamen Chemotherapie und einer Lokaltherapie behandelt. Dabei dient die Chemotherapie der Größenreduktion der lokalen Tumormanifestation und vor allem der Behandlung (subklinischer) Metastasen. Die Lokaltherapie, die als Radio- und oder chirurgische Therapie erfolgen kann, dient der Behandlung des lokalen Tumors selbst. Die Strategie der prächirurgischen Chemotherapie ermöglicht neben einer besseren Operabilität auch das Ansprechen auf die Chemotherapie als Risikoparameter einzusetzen.
Chemotherapie
Die Entwicklung der Polychemotherapie verlief initial weitgehend empirisch. Lange Zeit war über die Wirkungsmechanismen und die Pharmakokinetik vieler Medikamente wenig bekannt. Auch die Kombinationen und die Reihenfolge wurden häufig empirisch festgelegt.
Tab. 2
Die am häufigsten in der pädiatrischen Onkologie verwendeten Zytostatika
Zytostatika
Mechanismus
Metabolismus
Ausscheidung
Indikation
Toxizitäta
Antimetaboliten
Methotrexat (MTX)
Folsäureantagonist, Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase
Hepatisch
Zu 50–90 % unverändert renal, teils auch biliär
ALL, Lymphom, Medulloblastom, Osteosarkom
Myelosuppression (Nadir 7–10 Tage), Mukositis, Stomatitis, Dermatitis, Hepatitis, bei hochdosierter Anwendung auch nephro- und ZNS-toxisch, Spiegelüberwachung, Leukovorin-Rescue
6-Mercaptopurin (6-MP)
Purinanalogon, Inhibition der Purinsynthese
Hepatisch, Interaktion mit Allopurinol
Renal
ALL
Myelosuppression, Mukositis, Leberzellnekrose, Allopurinol erhöht Toxizität
Cytosinarabinosid (ARA-C)
Pyrimidinanalogon, Hemmung der DNA-Polymerase
Hepatisch
Renal
ALL, Lymphom
Myelosuppression, Mukositis, Konjunktivitis, ZNS-Störungen
Alkylanzien
Cyclophosphamid (CPM)
Alkyliert bevorzugt Guanin, Hemmung der DNA-Synthese
Hepatisch
Renal
ALL, Lymphom, Sarkom
Myelosuppression, hämorrhagische Zystitis, Lungenfibrose, inadäquate ADH-Sekretion, Anaphylaxie, erhöhtes Gallenblasenkarzinomrisiko
Ifosfamid
Ähnlich wie Cyclophosphamid
Hepatisch
Renal
Lymphom, Nephroblastom, Sarkom, Keimzelltumor, Hodentumor
Ähnlich wie Cyclophosphamid, ZNS-Störungen, Kardiotoxizität, Tubulusschädigung
Antibiotika
Doxorubicin (DOX) und Daunorubicin (DNR)
DNA-Interkalator, Hemmung der DNA-Topoisomerase II, Induktion von DNA-Strangbrüchen
Hepatisch
Biliär und renal
ALL, AML, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Lymphom, Neuroblastom
Kardiomyopathie, Gewebsnekrosen bei Paravasaten, Myelosuppression, Konjunktivitis, Bestrahlungsdermatitis, Herzrhythmusstörungen
Dactinomycin
Bindet an DNA, Hemmung der RNA-Polymerase und der Transkription
 
Renal, biliär, 30 % unverändert
Nephroblastom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom
Gewebsnekrosen bei Paravasaten, Myelosuppression, Bestrahlungsdermatitis, Schleimhautulzerationen
Bleomycin
Bindet an DNA, erzeugt DNA-Strangbrüche
Hepatisch
Renal
Hodgkin-Lymphom, Lymphom, Keimzelltumor
Pneumonitis, Stomatitis, Raynaud-Phänomen, Lungenfibrose, Dermatitis
Vinca-Alkaloide
Vincristin (VCR)
Hemmung der Mikrotubuli
Hepatisch
Biliär
ALL, Lymphom, Nephroblastom, Hodgkin-Krankheit, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom
Lokale Zellulitis, periphere Neuropathie, Obstipation, Ileus, Kieferschmerz, inadäquate ADH-Sekretion, nur geringe Myelosuppression
Vinblastin
Hemmung der Mikrotubuli
Hepatisch
Biliär
Hodgkin-Lymphome, Histiozytose
Lokale Zellulitis, minimale Myelosuppression
Enzyme
L-Asparaginase (L-ASP)
Depletion von Asparaginsäure
 
Retikuloendotheliales System
ALL
Allergische Reaktion, Pankreatitis, Hyperglykämie, Thrombozytenfunktionsstörungen, Gerinnungsstörungen, Enzephalopathie
Hormone
Prednison (PRED) und Dexamethason (Dexa)
Vermutlich Aktivierung von DNA-Endonukleasen nach Steroidrezeptor-DNA-Bindung
Hepatisch
Renal
ALL; Hodgkin-Krankheit, Lymphom
Cushing-Syndrom, Katarakt, Diabetes mellitus, Hypertension, Myopathie, Osteoporose, Infektion, peptische Ulzera, Psychose
Verschiedene
Nitrosoharnstoff
Carbamethylierung von DNA, Hemmung der DNA-Synthese
Hepatisch
Renal
ZNS-Tumor, Lymphom, Hodgkin-Krankheit
Verzögerte Myelosuppression (Nadir 4–6 Wochen), Lungenfibrose, erhöhtes Karzinomrisiko, Stomatitis
Cisplatin oder Carbo-platin
DNA-Modifizierung, Hemmung der DNA-Synthese
 
Renal
Gonadaler Tumor, Osteosarkom, Neuroblastom, ZNS-Tumor, Keimzelltumor
Nephrotoxizität, Myelosuppression, Innenohrtoxizität, Tetanie, Neurotoxizität, hämolytisch-urämisches Syndrom, Anaphylaxie
Etoposid oder Teniposid
Topoisomerase-II-Hemmstoff, Induktion von DNA-Strangbrüchen
 
Renal
ALL, Lymphom, Keimzelltumor
Myelosuppression, sekundäre Leukämie
Differenzierungsagens
Hepatisch
Biliär
Bestimmte Leukämien, Neuroblastom
Trockener Mund, Haarausfall, Pseudotumor cerebri, vorzeitiger Schluss der Epiphysenfugen
aViele Zytostatika verursachen Übelkeit und Erbrechen sowie Haarausfall; ADH antidiuretisches Hormon, ALL akute lymphatische Leukämie, AML akute myeloische Leukämie, ZNS zentrales Nervensystem
In Tab. 2 sind Wirkung, Pharmakokinetik, Indikation und Toxizität der am häufigsten eingesetzten Medikamente zusammengestellt.
Problematisch ist, dass auch heute viele Zytostatika für Kinder nicht zugelassen sind. Entwicklungsprogramme der Europäischen Union mit dem Ziel, die pharmazeutische Industrie vermehrt zu klinischen Studien speziell für Kinder und Jugendlich zu veranlassen, sollen diesem Missstand abhelfen.
Komplikationen der Chemotherapie
Ein breites Spektrum möglicher akuter Nebenwirkungen und Komplikationen ist zu beachten, da die Chemotherapie in der pädiatrischen Onkologie oft die Grenzen der Belastbarkeit der Patienten erreicht. Das Auftreten therapieinduzierter Knochenmarkaplasien wird in den meisten Protokollen in Kauf genommen. Vor allem die daraus resultierende schwere Neutropenie (<500 neutrophile Granulozyten/μl) und Thrombozytopenie können zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Während Thrombozyten ersetzt werden können, begünstigen ausgeprägte Neutropenien das Auftreten schwerwiegender Infektionen. Aufgrund des Mangels an neutrophilen Granulozyten ist die immunologische Abwehrreaktion eingeschränkt oder fehlend, typische Entzündungszeichen bleiben aus oder sind nur schwach ausgeprägt. Infiltrate in der Lunge können sich nicht oder nur gering ausbilden, und auch meningitische Zeichen entwickeln sich trotz massiver Infektion häufig nicht. Die Entwicklung einer Sepsis ohne ein vorheriges eindeutiges lokales Infektionsgeschehen ist nicht ungewöhnlich.
Eine Isolation der Kinder bei Neutropenie bietet keinen eindeutigen Schutz, da schwerwiegende Infektionen meist von der körpereigenen nasopharyngealen, gastrointestinalen oder Hautflora ausgehen. Die Entlassung der Kinder nach Hause sollte bei Wohlbefinden immer angestrebt werden, da in der häuslichen Umgebung kein Risiko besteht, sich mit resistenten nosokomialen Keimen zu infizieren. Steigt die Körpertemperatur anhaltend über 38 °C oder einmalig über 38,5 °C an, müssen die Kinder sofort vom pädiatrischen Onkologen gesehen werden. Die Behandlung solcher neutropenischer Fieberepisoden erfolgt mit standardisierter Antibiotikatherapie und muss notfallmäßig ohne jede Verzögerung einsetzen, da sich eine tödliche Sepsis in wenigen Stunden entwickeln kann. Die antibiotische Therapie muss angepasst und erweitert werden, wenn nach 48 Stunden keine Entfieberung eintritt. Die Eskalation der antibiotischen Therapie muss auch dem von der Grunderkrankung ausgehenden Sepsisrisiko angepasst werden, das z. B. bei Patienten mit AML deutlich höher ist als bei Patienten mit soliden Tumoren. Sie sollte solange durchgeführt werden, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten ansteigt und das CRP absinkt oder sich normalisiert. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass eine Fortführung bis zur Normalisierung der neutrophilen Granulozytenzahlen in der Regel nicht notwendig ist.
Sinkt das Fieber auch nach Wechsel des Antibiotikaregimes nicht, muss auch an das Vorliegen einer invasiven Pilzinfektion gedacht werden. In den letzten Jahren treten neben systemischen Candida-Infektionen zunehmend invasive Aspergillosen auf. Eine Prophylaxe gegen Pilzinfektionen ist während der Phase der intensiven Chemotherapie vor allem bei erheblich immunsuppressiven Therapieregimen sinnvoll. Seit Einführung der konsequenten prophylaktischen Gabe von Cotrimoxazol ist das Auftreten interstitieller Pneumonien durch Pneumocystis jirovecii praktisch verschwunden. Die prophylaktische orale Gabe nichtresorbierbarer Antibiotika zur selektiven Darmdekontamination ist weiterhin umstritten.
Vereinzelt kommt es auch zur Neuerkrankung oder zur Reaktivierung von Infektionen mit Viren der Herpesgruppe, z. B. einer Zytomegalievirus-Infektion, die zu lang anhaltendem Fieber und vor allem zu Leberbeteiligung führen und eine längere Therapiepause erforderlich machen kann. Häufiger tritt ein Herpes zoster oder eine frische Windpockeninfektion auf. Beide können unter den Bedingungen der Immunsuppression letal verlaufen. Die sofortige Behandlung mit Aciclovir stoppt die Krankheit in der Regel rasch.
Nach der Einleitung der Therapie ist bei Erkrankungen mit rascher Proliferationsrate (z. B. B-Zell-Leukämien) im Rahmen eines Tumorlyse-Syndroms besonders das akute Nierenversagen zu fürchten, das durch einen raschen Anstieg der Harnsäure ausgelöst werden kann; zusätzlich können Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie auftreten. Die Bestimmung der Harnsäurewerte und des Kreatinins zu Beginn der Therapie ist unverzichtbar, hohe Flüssigkeitszufuhr und die Gabe von Allopurinol oder von Rasburicase können der Entwicklung eines Nierenversagens vorbeugen. Bei Erkrankungen mit einer besonders hohen Proliferationsrate (z. B. B- und T-Zell-Neoplasien) hat es sich mittlerweile bewährt, die entstandene Harnsäure mittels Rasburicase zu spalten und zur Ausscheidung zu bringen.
Ein spezielles Problem der Chemotherapie ist die schwere Mukositis im Gastrointestinalbereich, wobei besonders Ulzera im Oropharynx wegen der heftigen Schmerzen beim Schlucken und bei der Nahrungsaufnahme die Kinder schwer beeinträchtigen. In diesen recht häufigen Fällen sind Dauerinfusionen von Morphin angebracht, deren Dosierung die Kinder idealerweise selbst steuern sollten.
Die orale Ernährung kann in dieser Situation bei manchen Kindern schwierig sein und in Einzelfällen wird eine parenterale Ernährung notwendig.
Immuntherapie
Neben dem besseren Verständnis von immunologischen Mechanismen der Tumorentstehung ist es ein wichtiges Ziel der Tumorimmunologie, neue Instrumente für Diagnostik und Therapie zu etablieren. Dazu gehören u. a. klinischen Studien zu Vakzinierungsstrategien, bei denen Patienten z. B. Tumorantigene oder mit Tumorantigenen beladene dendritische Zellen verabreicht werden, um eine spezifische Immunantwort gegen die tumorspezifischen Strukturen auszulösen. Bei der adoptiven Zelltherapie nach Stammzelltransplantation werden Immunzellen des Spenders nativ oder nach entsprechender Aufbereitung zur Rezidivprophylaxe oder zur Behandlung von Virusinfektionen gegeben.
Auch monoklonale Antikörper gegen gut definierte Tumorantigene werden mittlerweile therapeutisch eingesetzt. Die Antikörper werden in chimärer oder humanisierter Form eingesetzt und können „nackt“ oder gekoppelt an Radioisotope, an Zytokine oder an Zellgifte verabreicht werden. Im Kindesalter ist besonders der chimäre Antigangliosid-GD2-Antikörper ch14.18 in der Behandlung des Neuroblastoms intensiv untersucht worden. Dieser Antikörper erkennt das Gangliosid GD2, das von Neuroblastomzellen intensiv exprimiert wird, und führt zu einer Antikörper(ADCC)- oder Komplement(CDC)-abhängigen Zytolyse. Erste Studien ergaben vielversprechende Ansprechraten. Mittlerweile sind entsprechende Präparate zur Behandlung zugelassen, werden jedoch weiter in Phase-III-Studien vergleichend geprüft.
Minimale Resterkrankung
Ein zentrales Anliegen der Onkologie ist die Ermittlung prognostischer Faktoren. Bekannt und gut etabliert ist die Erfassung des Ansprechens auf eine definierte Chemotherapie. Bei der ALL ist das Ansprechen auf eine 8-tägige Prednisontherapie ein entscheidendes Kriterium für die Zuweisung zu konkreten Behandlungsprotokollen. Bei akuten Leukämien ist das molekulare Ansprechen, messbar mit durchflusszytophotometrischen Methoden (FACS) oder den Methoden der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) ein wichtiger Prognosefaktor. Man nennt die jenseits der Auflösung des Lichtmikroskops nachweisbare Leukämie minimale Restkrankheit (minimal residual disease, MRD) und versucht, mit deren Analyse die Therapie noch besser an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen. Welche Rolle diese Methoden bei der Prognoseabschätzung solider Tumoren spielen werden, ist noch nicht endgültig geklärt.
Pharmakogenetik
Eine zunehmende Bedeutung haben pharmakogenetische Untersuchungen sowohl zum Verständnis der Wirkung der Chemotherapie als auch zur individuellen Therapieanpassung. Beispielsweise führen homo- oder heterozygote Defekte der Thiopurinmethyltransferase einerseits zu einem besseren leukämiefreien Überleben, andererseits aber auch zu schweren Nebenwirkungen wie einer ausgeprägten und verlängerten Knochenmarkunterdrückung nach Behandlung mit 6-Mercaptopurin wie auch zum vermehrten Auftreten von späteren Zweitmalignomen.
Langzeitfolgen der Therapie
Da die Morbidität durch Langzeitfolgen der Therapie erheblich sein kann, ist es notwendig, diese Risiken und Belastungen bereits bei der Planung der Therapie in die Überlegungen mit einzubeziehen. Am offensichtlichsten sind die Verstümmelungen infolge von Tumoroperationen, die zum Verlust oder zur deutlichen Funktionseinschränkung von Extremitäten, aber auch der Harnblase, des Darms oder einzelner Sinnesorgane führen können. Weniger voraussagbar und oft erst spät manifest sind Folgen der Bestrahlung, die besonders bei dem wachsenden Organismus des Kindes zu einer Hypotrophie der bestrahlten Region mit entsprechenden Asymmetrien führen können. Aber auch die Beeinträchtigung endokriner Funktionen kann bleibende Schäden auslösen. So ist bei einer Strahlendosis von über 30 Gy auf die Hypophysenregion mit einem Wachstumshormonmangel zu rechnen, und eine Dosis von über 6 Gy auf die Gonaden führt fast regelhaft zur Infertilität.
Zu den weiteren Nebenwirkungen der Medikamente gehören Leberschäden durch Methotrexat, Tubulusschäden der Niere durch Ifosfamid, Innenohrschwerhörigkeit und Tinnitus durch Cisplatin, Infertilität der Jungen durch Procarbazin, Kardiomyopathie durch Anthrazykline wie auch die zahlreichen Nebenwirkungen der Steroide.
Ein besonderes Problem der Therapie von Tumoren im Kindesalter ist das Auftreten von Zweittumoren im späteren Leben. Vom deutschen Kinderkrebsregister sind 47.650 Betroffene einer Krebserkrankung im Kindesalter bis zu 35 Jahre nachbeobachtet worden. Sie entwickelten in dieser Zeitspanne 1262 Folgeneoplasien. Damit betrug die kumulative Inzidenz 8,27 %. Zu befürchten ist, dass sie mit zunehmender Überlebensdauer noch steigen wird. Das bedeutet, dass Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter kontinuierlich bezüglich Spätfolgen untersucht werden müssen. Dabei muss insbesondere auf die frühe Erkennung möglicher Folgeneoplasien geachtet werden.
Psychosoziale Probleme
Die lebensbedrohliche Krebserkrankung eines Kindes oder eines Jugendlichen bedeutet nicht nur für den Patienten selbst, sondern auch für die Familie eine große emotionale Belastung. Es ist daher dringend notwendig, dass neben den medizinischen Therapiestrategien auch Konzepte für die psychosoziale Unterstützung und Begleitung aller Betroffenen vorhanden sind. Die Lebensperspektive aller Familienmitglieder wird durch die Krankheit des Kindes verändert. Während dieses sich der Zuneigung seiner Eltern meist sehr sicher sein kann, werden die gesunden Geschwister nicht selten vernachlässigt, was oft zu Reaktionen führt, auf die wiederum die Eltern nur schwer adäquat reagieren können. Gleichermaßen werden die Partnerschaften häufig einer großen Belastungsprobe ausgesetzt. Die Patienten selbst müssen sich mit vielen Problemen auseinandersetzen: Lebensbedrohung, Verlust des Vertrauens in den eigenen Körper, Verlust des Selbstwertgefühls oder quälende Fragen nach Ursache und Schuld.
Es muss für alle Mitglieder eines Behandlungsteams selbstverständlich sein, dass die Patienten nicht belogen werden. Nur wenn die Patienten sich darauf verlassen können, dass man ihnen immer die Wahrheit sagt, können sie auch positive Aussagen als wahr und hilfreich akzeptieren. Die Vorstellung, dass Kinder nicht über ihre Krankheit oder gar den Tod nachdenken, sollte endgültig der Vergangenheit angehören. Nur wenn man durch Offenheit Kindern und Jugendlichen die Möglichkeit gibt, sich mit ihrer Krankheit und den möglichen Folgen auseinanderzusetzen, eröffnet man ihnen die Chance, auch langfristig damit umzugehen und Lebensperspektiven zu entwickeln.
Die Umsetzung solcher Konzepte im Alltag ist nicht immer einfach. Die Erfahrung hat aber gezeigt, dass es auf Dauer viel einfacher für alle Beteiligten ist, mit dieser Offenheit zu leben. Das gilt selbst dann, wenn eine kurative Therapie nicht mehr möglich ist und Kinder sterben müssen. Gerade in dieser Situation brauchen sie Offenheit. Trotz aller Bemühungen stirbt 1/5 der Patienten in der Kinderonkologie nach kürzerer oder längerer Zeit an den Folgen einer therapieresistenten Krankheit. Die Betreuung kann und darf nicht mit der Feststellung enden, dass alle Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, sondern sie muss auch für die Begleitung der Kinder und Jugendlichen in diesem letzten Lebensabschnitt Hilfestellung geben. Die Patienten müssen von dem Behandlungsteam, das sie häufig über Jahre betreut hat, erwarten können, dass sie zum Schluss nicht allein gelassen werden.
Weiterführende Literatur
Fulda S (2009) Tumor resistance to apoptosis. Int J Cancer 124:511–515CrossRef
Greaves MF (2004) Biological model for leukemia and lymphoma. IARC Sci Publ 157:351–372
Greaves MF (2018) A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer 18:471–484CrossRef
Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646–674CrossRef
Jongmans MCJ et al (2016) Recognition of genetic predisposition in pediatric cancer patients: an easy-to-use selection tool. Eur J Med Genet 59:116–125CrossRef
Kaatsch P et al (2008) Leukaemia in young children living in the vicinity of German nuclear power plants. Int J Cancer 122:721–726CrossRef
MacArthur AC et al (2008) Risk of childhood leukemia associated with vaccination, infection, and medication use in childhood: the Cross-Canada Childhood Leukemia Study. Am J Epidemiol 167(5):598–606CrossRef
Messhale B et al (2005) Clinical features of molecular pathology of solid tumours in childhood. Lancet Oncol 6:421–430
Niethammer D (2008) Das sprachlose Kind. Schattauer Stuttgart, New York
Oeffinger KC et al (2006) Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355:1572–1582CrossRef
Ripperberger T et al (2017) Childhood cancer predisposition syndromes – a concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology. Am J Med Genet 9999:1–21
Rudant J et al (2010) Childhood acute leukemia, early common infections, and allergy: the ESCALE Study. Am J Epidemiol 172(9):1015–1027CrossRef
Scholz-Kreisel P et al (2018) Folgeneoplasien nach Krebs im Kindesalter in Deutschland zwischen 1980 und 2014. Dtsch Ärzteblatt 23:385–392
Visvader JE, Lindeman GJ (2008) Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions. Nat Rev Cancer 8:755–768CrossRef