Pädiatrie
Autoren
Franz Schaefer

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist als Trias von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akuter Niereninsuffizienz definiert. Das HUS ist die häufigste Ursache des kindlichen akuten Nierenversagens jenseits der Neugeborenenperiode. Die jährliche Inzidenz beträgt ca. 3 Fälle pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren. Man unterscheidet eine typische und eine atypische Form der Erkrankung. Das klassische HUS macht 90 % der HUS-Fälle aus. Es tritt überwiegend bei Kindern unter 5 Jahren im Anschluss an eine Darminfektion (Diarrhö) auf (D+-Form). Die atypische HUS-Variante kann in jedem Lebensalter auftreten und beginnt meist schleichend ohne gastrointestinale Prodromalerkrankung (D-Form). Dem atypischen HUS liegen zumeist genetische oder erworbene Anomalien des alternativen Komplementwegs zugrunde.
Einleitung
Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist als Trias von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akuter Niereninsuffizienz definiert. Das HUS ist die häufigste Ursache des kindlichen akuten Nierenversagens jenseits der Neugeborenenperiode. Die jährliche Inzidenz beträgt ca. 3 Fälle pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren. Man unterscheidet eine typische und eine atypische Form der Erkrankung. Das klassische HUS macht 90 % der HUS-Fälle aus. Es tritt überwiegend bei Kindern unter 5 Jahren im Anschluss an eine Darminfektion (Diarrhö) auf (D+-Form). Die atypische HUS-Variante kann in jedem Lebensalter auftreten und beginnt meist schleichend ohne gastrointestinale Prodromalerkrankung (D-Form). Dem atypischen HUS liegen zumeist genetische oder erworbene Anomalien des alternativen Komplementwegs zugrunde.

Klassisches (diarrhö-positives, shigatoxinassoziiertes) HUS

Epidemiologie und Häufigkeit
Die Symptomatik des klassischen HUS (D+) beginnt üblicherweise 5–7 Tage nach Beginn einer meist hämorrhagischen Enterokolitis. Auslösende Erreger sind zumeist Shigatoxin-produzierende Escherichia coli (STEC) oder Shigellen. Der in Deutschland häufigste STEC-Serotyp ist O157:H7; aber auch andere Serotypen verursachen immer wieder regionale Epidemien. Die humanpathogenen STEC sind Bestandteil der Darmflora von Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden und Hühnern und werden meist über ungenügend gegartes Fleisch und rohe Milch aufgenommen. Transmissionen von Mensch zu Mensch sind beschrieben, jedoch sehr selten. Aus unbekannten Gründen entwickeln nur 5–15 % der infizierten Enterokolitispatienten ein HUS. Das höchste relative Risiko besteht bei Kindern unter 5 Jahren, Erwachsene erkranken nur selten. Für Deutschland und Österreich wurde eine jährliche Erkrankungsinzidenz von 0,7–1 pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren und 1,5–1,9 pro 100.000 Kindern unter 5 Jahren ermittelt. Länder mit hohem Rindfleischkonsum wie Argentinien weisen eine bis zu 5-fach höhere Inzidenz auf.
Pathogenese
Oral aufgenommene Shigatoxin-produzierende Bakterien zerstören die Darmschleimhaut. Shigatoxin gelangt dann vermutlich durch Bindung an Granulozyten in die Zirkulation und wird in die renalen Arteriolen und Glomeruluskapillaren transportiert, wo es an einen spezifischen Rezeptor (Gb3) auf Endothelzellen bindet, diese schädigt und eine lokale Gerinnungsreaktion auslöst. Die resultierende thrombotische Mikroangiopathie verursacht durch Thrombozytenverbrauch, mechanische Hämolyse, Verlegung der Glomeruli und ischämische Tubulusschädigung das klinische Bild des HUS (Abb. 1).
Neben STEC können auch Endotoxine von Shigellen, Salmonellen, Yersinien, Campylobacter, Citrobacter und anderen Gastroenteritiserregern ein HUS auslösen.
Klinische Symptome
In der Akutphase können auch in anderen Organen mikroangopathische Läsionen auftreten. ZNS-Symptome (Krampfanfälle, Sehstörungen, Hemiparese) werden bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet und sind meist transient, obwohl in Einzelfällen schwere bis hin zu letalen Verläufen beobachtet wurden. In der Bildgebung finden sich typischerweise Ischämien der Basalganglien.
Diagnose
Die Verdachtsdiagnose wird durch die typische Anamnese und die Trias von hämolytischer Anämie (mit Erhöhung der Laktatdehydrogenase [LDH] und Haptoglobinerniedrigung), Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz gestellt. Pathognomonisch für das HUS ist der Nachweis von sog. Fragmentozyten im peripheren Blutbild. Die Diagnose einer STEC-Infektion gelingt entweder direkt durch kulturellen Nachweis der Bakterien oder die Detektion von Shigatoxin mittels PCR oder serologisch durch den Anstieg STEC-spezifischer IgM- und IgG-Antikörper. Prognostisch relevant ist die initiale Leukozytose, nicht aber der Schweregrad von Anämie, Hämolyse oder Thrombozytopenie.
Die Nierenbeteiligung reicht von einer leichten Hämaturie und Proteinurie bis hin zum oligoanurischen akuten Nierenversagen. Häufig besteht eine ausgeprägte arterielle Hypertonie.
Therapie
Die Therapie besteht weitestgehend in supportiven Maßnahmen. Wichtig ist der konsequente Ausgleich von Wasser- und Elektrolytverlusten zur Vermeidung einer zusätzlichen prärenalen Nierenschädigung. Eine Behandlung mit Antibiotika und motilitätshemmenden Substanzen führt bei Enterokolitiden mit Shigatoxin-bildenden Erregern potenziell zu verstärkter Toxinfreisetzung und ist daher allenfalls bei septischem Verlauf indiziert. Bei etwa 50 % aller Kinder mit STEC-HUS muss die Nierenfunktion mittels Hämo- oder Peritonealdialyse überbrückt werden.
Antikoagulatorische und gefäßdilatierende Therapien (Heparin, Aspirin, Urokinase, Dipyridamol) sind bei der Erkrankung ebenso wenig wirksam wie immunsuppressive Therapien. Auch die Wirksamkeit von Plasmapheresen ist nicht belegt. Neue Therapieansätze wie die Gabe von toxinneutralisierenden Antikörpern oder Gb3-Rezeptoranaloga befinden sich derzeit in klinischer Erprobung. Der alternative Komplementweg ist auch beim klassischen HUS häufig aktiviert. In der Mehrzahl der Fälle finden sich erniedrigte Serumkonzentrationen von C3 und/oder erhöhte Spiegel des stabilen Metaboliten C3d. In besonders schwer verlaufenden Fällen mit gravierender extrarenaler Symptomatik wurde daher der Komplementinhibitor Eculizumab (Abschn. 2) mit gutem Erfolg eingesetzt.
Prognose
Die akute Mortalität des STEC-assoziierten HUS liegt um 5 % und ist zumeist auf extrarenale Komplikationen zurückzuführen. Die Krankheitsaktivität klingt meist nach 1–3 Wochen spontan ab; die Nierenfunktion erholt sich in der Mehrzahl der Fälle vollständig. Eine chronische Niereninsuffizienz bleibt in der Regel nur bei Kindern zurück, die länger als 4 Wochen dialysiert werden mussten. Viele Kinder behalten aber eine Proteinurie und/oder Hypertonie, die bei unzureichender Behandlung langfristig zu einem sekundären Nierenfunktionsverlust führen können. Als Risikofaktoren gelten Anurie über 5 bzw. Oligurie über 10 Tage und eine initiale Leukozytose >20.000/uL. Regelmäßige Nachbeobachtungen werden daher bei Kindern empfohlen, die 1 Jahr nach der akuten Erkrankung noch eine Proteinurie, Hypertonie, sonografisch hyperechogene Nieren oder eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aufweisen.

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS)

Das aHUS ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 7 Fällen pro Mio. Kinder. Es tritt familiär und sporadisch auf und kann durch verschiedenste Umstände ausgelöst werden. Diese umfassen nichtenterische bakterielle und virale Infektionen, Medikamente sowie genetische, immunologische und metabolische Anomalien. Die wichtigste prädisponierende Ursache stellen angeborene und erworbene Defekte des alternativen Komplementwegs dar. Klinisch unterscheidet sich diese häufigste aHUS-Form vom klassischen HUS durch ein eher subakutes Auftreten, das Fehlen einer Altersprädilektion, eine höhere Inzidenz von extrarenalen Krankheitsmanifestationen und einen rezidivierenden Verlauf mit hohem Risiko einer progredienten Niereninsuffizienz (Tab. 1).
Tab. 1
Phänomenologische und ätiologische Klassifikation der verschiedenen HUS-Formen
Atypisches HUS (idiopathisch)
Sekundäres HUS
Charakteristika
Prädilektionsalter 2–5 Jahre
Keine Alterspräferenz
Keine Alterspräferenz
Prodromal Enterokolitis
Schleichender Beginn, meist ohne Gastrointestinal-Symptomatik
Auslösung durch Trigger
Vollständige Ausheilung
Häufige Rezidive
 
Keine Rezidive
Progrediente Niereninsuffizienz
 
Ätiologie
Infektionen mit Shigatoxin-produzierenden Bakterien:
- Escherichia coli, meist Serotyp 0157
- Shigella dysenteriae Typ 1
Dominante Mutationen in Komplementproteinen (ca. 60 %):
- Faktor H
- Faktor I
- MCP
- Faktor B
- C3
- Thrombomodulin
Rezessive DGKE-Mutationen
Faktor-H-Autoantikörper
Invasive Infektionen mit Streptococcus pneumoniae
Cobalamin-Synthese-Defekt
Transplantation (Organe und Knochenmark)
Calcineurin-Inhibitoren
maligne Tumoren
Chemotherapie (Mitomycin), ionisierende Strahlung
Autoimmunerkrankungen: SLE
Schwangerschaft (Überlappung mit HELLP-Syndrom)
Ätiologie und Pathogenese
HUS kann verschiedene Ursachen haben:
Pneumokokkenassoziiertes HUS
Etwa 15–30 % der aHUS-Fälle treten im Rahmen von Infektionen mit Streptococcus pneumoniae auf (SPA-HUS). Der klinische Verlauf ist meist schwer mit respiratorischer Insuffizienz, Anurie und ZNS-Beteiligung. In der Regel sind jüngere Kinder betroffen. Die verursachenden Pneumokokkenstämme produzieren eine Neuraminidase, die zur Exposition des normalerweise verborgenen Thomsen-Friedenreich-T-Antigens auf Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen führt. Präformierte IgM-Antikörper können dann an das Antigen binden, was zu Hämolyse, Endothelzellschädigung und Plättchenaggregation führt. Der Ausgang der Erkrankung hängt von der Effizienz der antibiotischen Behandlung ab. Plasmapherese ist bei SPA-HUS kontraindiziert, da sie durch Zufuhr frischer Antikörper den Krankheitsprozess unterhält.
HUS bei Komplementanomalien
Anomalien von Komponenten des komplementregulierenden Systems stellen die häufigste Ursache des aHUS dar. Zumeist liegen aktivierende Mutationen in Komplementgenen (Komponenten der C3-Konvertase: C3 und Faktor B) oder inaktivierende Mutationen in für Regulatorproteine kodierenden Genen vor (Faktor H, Faktor I, MCP und Thrombomodulin). Neben diesen genetischen Anomalien kann das Komplementsystem auch durch autoimmunologische Mechanismen (Faktor-H-Autoantikörper) gestört werden. Insgesamt finden sich bei bis zu 70 % der aHUS-Patienten Anomalien im Komplementsystem. Die gestörte Inaktivierung der C3-Konvertase nach Elimination des auslösenden Agens (meist bakterielle oder virale Erreger) führt zu einer persistierenden Aktivierung des alternativen Komplementwegs und Bildung von endotheliotoxischen terminalen C5-C9-Komplementkomplexen („membrane attack complex“, Abb. 2). Die Endothelschädigung in Arteriolen und Kapillaren führt zum aHUS. Die genetische Prädisposition erklärt den häufig rezidivierenden Verlauf der Erkrankung, die in jedem Lebensalter auftreten kann. Bei fast 50 % der betroffenen Patienten erfolgt die erste Krankheitsmanifestation erst im Erwachsenenalter. Auch finden sich innerhalb der betroffenen Familien gesunde Mutationsträger. Offenbar erkranken nur 50 % aller Individuen mit Anomalien im Komplementsystem an aHUS. Laborchemisch finden sich bei dieser Erkrankungsform häufig – aber nicht immer – erniedrigte C3- und erhöhte Konzentrationen des stabilen Metaboliten C3d im Serum. Beweisend ist der molekulargenetische Nachweis von Mutationen in Komplementgenen bzw. die Detektion von Faktor-H-Autoantikörpern.
Von-Willebrand-Faktor-spaltende-Protease-Mangel (ADAMTS13-Mangel)
Eine bei Kindern sehr seltene Differenzialdiagnose des aHUS ist der ADAMTS13-Mangel. Diese Protease degradiert zirkulierende Von-Willebrand-Faktor(vWF)-Multimere. Die Akkumulation von großen vWF-Multimeren führt zu einer systemischen Plättchenaggregation und thrombotischen Mikroangiopathie. Das klinische Bild der Erkrankung ist die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Moschkovitz (TTP). Bei dieser oft fulminant verlaufenden Erkrankung mit hoher Mortalität stehen extrarenale Manifestationen im Vordergrund: Die Nierenfunktion ist zunächst oft nicht eingeschränkt. Diagnostisch beweisend ist eine ADAMTS13-Aktivität im Plasma unter 5 % der Norm. Bei Kindern führen Mutationen im ADAMT13 zu einer Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Ein vermutlich sehr viel häufigerer Krankheitsmechanismus ist die Entwicklung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13, die in der Regel aber erst im Erwachsenenalter auftritt.
Cobalamin-C-Synthase-Mangel
Eine metabolische Ursache für das aHUS stellt der Cobalamin-C(CblC)-Synthase-Mangel dar. Dieser seltene Stoffwechseldefekt führt zu stark erhöhten endotheliotoxischen Homocysteinspiegeln im Plasma. Substitution von Vitamin B12 senkt die Homocysteinspiegel in den nichttoxischen Bereich und schützt wirksam vor Erkrankungsrezidiven. Die Homocysteinmessung gehört daher obligat zur diagnostischen Evaluierung bei aHUS.
Diacylglycerokinase-Epsilon(DGKE)-Defizienz
Eine besondere, komplementunabhängige Form des aHUS wird durch rezessive Mutationen im DGKE-Gen verursacht, das für die Diacylglycerokinase-Epsilon kodiert. Dieses Enzym inaktiviert arachidonsäurehaltige Diazylglycerole. Sein Fehlen führt zur Überaktivierung des PKC-Signalwegs in Endothelzellen, was vermutlich zu einer verstärkten lokalen Freisetzung thrombogener Substanzen führt. DGKE-Defizienz führt meist schon im 1. Lebensjahr zu rezidivierenden, selbstlimitierten HUS-Episoden. Im Intervall erholt sich die Nierenfunktion vollständig, jedoch entwickeln die Patienten im Verlauf eine proteinurische Nephropathie (vermutlich durch DGKE-Dysfunktion in Podozyten) und langsam fortschreitende Niereninsuffizienz.
Therapie
Seit 2011 steht mit Eculizumab ein humanisierter monoklonaler C5-Antikörper zur Verfügung, der hochwirksam und spezifisch die Aktivierung der distalen Komplementkaskade und Formation des zytotoxischen Membrane-Attack-Komplexes blockiert. Unter Eculizumab-Therapie sistiert bei komplementvermittelten aHUS-Formen die klinische Symptomatik rasch und anhaltend. Eculizumab stellt somit die Therapie der 1. Wahl beim komplementvermittelten aHUS dar. Erhaltungsgaben sind in 2-wöchentlichen Abständen erforderlich. Eine langwirksame Präparation des Antikörpers steht kurz vor der klinischen Zulassung. Als einzige relevante Nebenwirkung erhöht die C5-Komplementblockade das Risiko für schwer verlaufende Meningokokken-Meningitiden, was einen umfassenden Impfschutz und/oder eine dauerhafte Antibiotika-Prophylaxe erforderlich macht. Die Therapiekosten von Eculizumab sind derzeit noch extrem hoch (bis zu 400.000 € pro Jahr). Mehrere alternative Komplementinhibitoren befinden sich in der klinischen Erprobung.
Der früher bei aHUS stets durchgeführte Plasmaaustausch (Plasmapherese) hat heute nur noch bei autoantikörpervermittelten Formen (Faktor-H-, ADAMTS13-Antikörper) einen Stellenwert. Die antikörpereliminierende Therapie muss von immunsuppressiven Maßnahmen zur Minimierung der Neusynthese begleitet werden (z. B. Steroide, Rituximab).
Prognose
Bis zur Einführung der pharmakologischen Komplementblockade war die Prognose des aHUS sehr ungünstig: Registerstudien zeigten trotz Plasmatherapie einen letalen Ausgang oder Fortschreiten zur terminalen Niereninsuffizienz bei 30 % der Erstmanifestationen und bei 60 % der Patienten innerhalb eines Jahres nach Erstmanifestation. Darüber hinaus lag das Risiko für Krankheitsrezidiv und Organverlust nach Nierentransplantation bei diesen Formen bei 50–90 %, sodass für viele Patienten eine Transplantation als kontraindiziert galt. Durch die Verfügbarkeit von Eculizumab hat sich die Prognose der Erkrankung grundlegend verbessert. Mit einer terminalen Niereninsuffizienz ist nur noch bei sehr spät diagnostizierten Fällen zu rechnen. Auch die Inzidenz extrarenaler Manifestationen hat drastisch abgenommen.
Kinder mit CbC-Defizienz bleibt unter adäquater Vitamin B12-Substitution langfristig symptomfrei.
Patienten mit DGKE-Nephropathie entwickeln in der Regel eine langsam fortschreitende chronische Niereninsuffizienz. Bis zum jungen Erwachsenenalter sind 50 % terminal niereninsuffizient.
Weiterführende Literatur
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