Pädiatrie
Autoren
R. Schneppenheim und F. Bergmann

Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen

Es handelt sich um angeborene oder erworbene Störungen der Blutstillung im Sinne einer verstärkten Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese), bedingt durch Defekte und Veränderungen der Gefäßwand (Vasopathie), Verminderung (Thrombozytopenie) oder Dysfunktion (Thrombozytopathie) der Thrombozyten sowie durch Defekte und Verminderung bzw. Fehlen der Gerinnungsfaktoren (Koagulopathie).

Hämorrhagische Diathesen

Definition
Es handelt sich um angeborene oder erworbene Störungen der Blutstillung im Sinne einer verstärkten Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese), bedingt durch Defekte und Veränderungen der Gefäßwand (Vasopathie), Verminderung (Thrombozytopenie) oder Dysfunktion (Thrombozytopathie) der Thrombozyten sowie durch Defekte und Verminderung bzw. Fehlen der Gerinnungsfaktoren (Koagulopathie).

Störungen der primären Hämostase

Definition
Bei den Störungen der primären Hämostase besteht eine Blutungsneigung aufgrund von Defekten im Bereich der Gefäßwand, der Thrombozyten oder im Rahmen des Von-Willebrand-Syndroms (s. unten).
Epidemiologie
Störungen der primären Hämostase sind die häufigste Ursache einer Blutungsneigung im Kindes- und Erwachsenenalter. Bei den hereditären Störungen steht das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) an erster Stelle. Die häufigsten Ursachen insgesamt sind die erworbenen Thrombozytopenien und Thrombozytenfunktionsstörungen; die angeborenen Thrombozytopenien und Thrombozytenfunktionsstörungen sind wesentlich seltener. Die Vasopathien zählen zu den Raritäten.
Physiologie und Pathophysiologie
Bei einer Gefäßverletzung ändert sich durch den Kontakt mit subendothelialen Strukturen die Form der Thrombozyten und es kommt zur Adhäsion der Thrombozyten am subendothelialen Kollagen sowie am plasmatischen und thrombozytären Von-Willebrand-Faktor (VWF). Es folgen die Ausbreitung der Thrombozyten und die Sekretion von Inhaltsstoffen aus ihren Speichergranula. Unterschieden werden α- und β- bzw. dense-Granula sowie Lysosomen. Die durch Stimulation sezernierten Substanzen wie Thromboxan, ADP, ATP, Serotonin, Fibrinogen, VWF, Plättchenfaktor 4 etc. führen zur weiteren Autoaktivierung.
Die Thrombozyten haften aneinander und formen Aggregate; es entsteht der Thrombozytenpfropf. Zusätzlich kommt es durch die Freisetzung von Gewebethromboplastin in Anwesenheit von Kalzium und weiteren Faktoren zur Thrombinbildung, wodurch die Bildung und Stabilisierung des Fibringerinnsels – sekundäre Hämostase – beschleunigt wird, in das sich weitere Thrombozyten einlagern.
Thrombozytenmembranrezeptoren
Voraussetzung für diesen Reaktionsablauf ist das Vorhandensein intakter Rezeptoren (Tab. 1) der Thrombozytenmembran. Die Identifizierung dieser Membranrezeptoren war essenziell zur Klärung wichtiger pathophysiologischer Mechanismen bei Patienten mit Störungen der primären Hämostase infolge von Thrombozytopenie oder Thrombozytenfunktionsstörung.
Tab. 1
Klinisch relevante Glykoproteinkomplexe (GP) der Thrombozytenmembran
GP-Komplex
Liganden
Funktion
Defekt
IIb/IIIa
Fibrinogen, VWF
Aggregation
Glanzmann-Naegeli-Syndrom
Ib/IX
VWF, Thrombin
Adhäsion
Bernhard-Soulier-Syndrom
Ia/IIa, VI
Kollagen
Adhäsion
IV
Thrombo-spondin
Adhäsion
Nicht bekannt
Jeder Thrombozyt verfügt über multiple Rezeptoren, multifunktionelle Glykoproteine eingelagert in eine Phospholipiddoppelschicht. Diese Glykoproteine, allein oder in Komplexen, sind Rezeptor für verschiedene Liganden und spielen eine entscheidende Rolle für bestimmte Thrombozytenfunktionen (Tab. 1). Zudem besitzen sie wichtige allo- und autoantigene Eigenschaften und vermitteln die Interaktion mit Neutrophilen und Endothelzellen. Im Folgenden werden klinisch relevante Krankheitsbilder behandelt, die u. a. durch angeborene oder erworbene Störungen dieser Rezeptoren bedingt sind.
Thrombopoetin
Für die Ausreifung von Stammzellen zu Megakaryozyten und Thrombozyten bedarf es eines komplexen Wechselspiels verschiedener Zytokine, als dessen Schlüsselhormon der Megakaryozytenwachstumsfaktor Thrombopoetin (TPO) identifiziert wurde. Mit seiner Entdeckung konnten die Megakaryopoese und die Regelung der Thrombozytenproduktion weiter aufgeklärt werden. In Anwesenheit von TPO nehmen Größe und Anzahl der Megakaryozyten zu. Es kommt zur vermehrten Expression thrombozytenspezifischer Oberflächenmarker wie CD41 und CD61. TPO beeinflusst die Ausreifung und Freisetzung der Thrombozyten aus dem Knochenmark stärker als alle anderen Zytokine. Hohe TPO-Konzentrationen finden sich in Leber, Niere, glatter Muskulatur und Knochenmark.
Der TPO-Spiegel im Plasma wird durch die Thrombozyten geregelt. Sie verfügen über Rezeptoren, die TPO binden: In Phasen niedriger peripherer Thrombozytenzahlen ist der TPO-Spiegel hoch, wodurch es zur Stimulation der Megakaryopoese durch freies TPO kommt. Der entsprechend umgekehrte Mechanismus gilt für höhere Thrombozytenzahlen. Hierdurch gelingt es dem Organismus, eine konstante Thrombozytenmasse einzustellen. Die Gabe von Thrombozyten kann daher theoretisch die Megakaryopoese bei thrombozytopenischen Patienten negativ beeinflussen.
Klinische Symptome
Charakteristisch für eine Störung der primären Hämostase sind: Neigung zu Hämatomen, spontan oder nach Bagatelltrauma, Petechien, Schleimhautblutungen, intraoperative Blutung und postoperative Nachblutung, insbesondere bei Operationen an den Schleimhäuten – z. B. Zahnextraktion, Adenotomie, Tonsillektomie, Zirkumzision – sowie Hypermenorrhö.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei Verdacht auf eine Störung der primären Hämostase ist neben der Erhebung der Eigen- und Familienanamnese schrittweise folgende Diagnostik zu veranlassen:
  • Blutbild mit Thrombozytenzahl und Beurteilung des Ausstrichs,
  • Blutungszeit oder In-vitro-Blutungszeit (PFA100/200) in Abhängigkeit von Alter und Kooperation des Kindes (cave bei Thrombozytopenie!),
  • Von-Willebrand-Diagnostik (s. unter Von-Willebrand-Syndrom)
  • Gerinnungsstatus mit Thromboplastinzeit (Quick-Test), PTT und Fibrinogen,
  • Ausschluss anderer Grundkrankheiten (z. B. Hepatopathie, Herzfehler, Knochenmarkversagen, Leukämien),
  • Thrombozytenfunktionsuntersuchung wie Aggregation und/oder Sekretion (nach Verfügbarkeit),
  • Untersuchung der Thrombozytenmembranrezeptoren mittels spezifischer monoklonaler Antikörper in der Durchflusszytometrie,
  • Untersuchung auf freie und/oder gebundene Antikörper gegen spezifische Thrombozytenmembranrezeptoren mittels spezieller immunologischer Tests und
  • evtl. Knochenmarkpunktion, insbesondere bei atypischen Symptomen.
Therapie
In Abhängigkeit von der ursächlichen Störung und der Lokalisation der Blutung ergeben sich unterschiedliche Behandlungen: lokale Maßnahmen Nasenpflege, lokale Hämostyptika und ggf. Tamponade oder Verätzungsbehandlung bei Epistaxis. Infolge wiederholter Verätzungsbehandlung oder Kauterisation ist mit größeren Wundflächen und konsekutiv stärkerer Blutung und Wundheilungsstörung zu rechnen.
Insbesondere bei Schleimhautblutungen im HNO-Bereich kommen Antifibrinolytika zum Einsatz (Tranexamsäure 10–20 mg/kg KG 3- bis 4-mal tgl. p. o. oder langsam i. v., max. Tagesdosis 2 g für Erwachsene). Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind Desmopressin (DDAVP) in einer Dosierung von 0,3 μg/kg KG in NaCl 0,9 % als Kurzinfusion über 30 min (außer bei Kindern <3 Jahre oder mit Neigung zu Krampfanfällen), Prednison, Thrombozytensubstitution, Immunglobulin G, ggf. Gabe von VWF-Konzentrat, Fibrinkleber oder Vitamin C.
Bei HB-wirksamer Regelblutung ist eine hormonelle Behandlung indiziert sowie passagere Eisensubstitution.
Verlauf und Prognose
In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Störung ist die Blutungsneigung sehr variabel und die Gefährdung, insbesondere durch eine intrakranielle Blutung, unterschiedlich und in einigen Fällen nur schwer einzuschätzen. Die Prognose ist zumeist abhängig von der Grundkrankheit. Wenn möglich, sollten Risikosituationen vermieden und die Indikation zu elektiven Operationen bei diesen Kindern kritisch hinterfragt werden. Prinzipiell gilt für den Alltag, dass die Gabe von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln, die die Thrombozytenfunktion negativ beeinflussen, kontraindiziert ist. Dies gilt insbesondere für jedes acetylsalicylsäurehaltige (ASS) Präparat. Auf dem Markt ist eine Vielzahl von Mischpräparaten ohne Rezept erhältlich, die ASS enthalten. Paracetamol und Metamizol beeinflussen die Thrombozytenfunktion nicht. In vielen Fällen sind tiefe i. m.-, i. a.- und i. th.-Punktionen kontraindiziert, sofern keine Behandlung zur Verbesserung der Hämostase erfolgt ist!

Hämorrhagische Vasopathien

Definition
Bei den hämorrhagischen Vasopathien besteht eine Blutungsneigung aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Defekts der Gefäßintegrität.
Angeborene Vasopathien finden sich teils als isoliertes Symptom, teils als zusätzliches Symptom eines komplexeren Krankheitsbilds. Zu den komplexeren Krankheitsbildern gehören Bindegewebsdefekte, wie z. B. das Ehlers-Danlos-Syndrom, das Marfan-Syndrom und auch die Osteogenesis imperfecta (Kap. Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen).
Eine isolierte Vasopathie findet man bei der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, dem Morbus Osler-Rendu-Weber. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Vasopathie auf dem Boden einer vaskulären Dysplasie mit Bildung von Teleangiektasien und arteriovenösen Malformationen im Bereich von Haut, Schleimhäuten, Lunge, Koronarien, Leber, Gastrointestinaltrakt und ZNS. Entsprechend vielfältig können die Symptome sein. Neben Schleimhautblutungen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt und Hämaturie tragen arteriovenöse Fisteln z. B. im Bereich der Lunge zu erheblicher Morbidität und zur Mortalität bei. Intrahepatische Shunts können zur Leberzirrhose führen. Die Krankheit verläuft progredient. Das mittlere Manifestationsalter, das durch erste Episoden von häufigem Nasenbluten definiert wurde, liegt bei 12 Jahren.
Die Krankheit scheint genetisch heterogen zu sein. Das Gen für die häufigste Form ist auf dem langen Arm von Chromosom 9 lokalisiert (9q33–q34.1). Es werden 3 Kandidatengene aus dieser Region favorisiert. In einem dieser Gene (ENG), das für Endoglin, ein TGF-β-bindendes Protein codiert, ließen sich bei 3 Patienten aus unterschiedlichen Familien Mutationen nachweisen.
Eine kausale Therapie existiert nicht. Bei rezidivierendem Nasenbluten kommt neben einer konsequenten Nasenpflege als lokale Behandlung eine Verödung des L. Kiesselbachi in Betracht. Bei Frauen können östrogenhaltige Kontrazeptiva die Häufigkeit und Schwere des Nasenblutens günstig beeinflussen durch Anhebung des von Willebrandfaktors (erworbenes vWS). Auch schwache Androgene (Danazol) sollen wirksam sein (nicht für Mädchen). Hämodynamisch bedeutsame arteriovenöse Shunts können evtl. über eine Katheterisierung verschlossen werden.
Als klassische Form der erworbenen Vasopathie ist die anaphylaktoide Purpura Schoenlein-Henoch zu nennen.

Thrombozytopenie

Definition
Die Festlegung der Normwerte für Thrombozytenzahlen im Kindesalter ist umstritten. Im Allgemeinen gelten Werte zwischen 150–450/nl als normal. Insbesondere höhere Werte stellen bei Kindern nur in Ausnahmefällen einen pathologischen Befund dar, da es sich überwiegend um ein reaktives Phänomen handelt (s. unten Abschn. 1.1.8). Thrombozytenzahlen <150/nl gelten als pathologisch.
Diskutiert wird, ab welcher Untergrenze mit einer gefährlichen Blutung zu rechnen ist. Das Blutungsrisiko ist in Abhängigkeit von der Genese der Thrombozytopenie zu bewerten. Eine Thrombozytenzahl von 10–20/nl ist z. B. bei einem Neugeborenen mit Alloimmunthrombozytopenie mit einem hohen und bei Kindern mit einer aplastischen Anämie mit einem niedrigen Risiko verbunden. Die Größe der Thrombozyten und damit die Thrombozytenmasse sind für die Funktion wichtiger als die absolute Zahl, denn junge, große Thrombozyten sind funktionsfähiger.
Pathogenese
Zur Thrombozytenphysiologie siehe Tab. 2 und 4 sowie Abb. 1. Bei den Ursachen für eine Thrombozytopenie lassen sich 2 große Gruppen unterscheiden: Thrombozytopenie infolge verminderter Produktion oder Thrombozytopenie bei Umsatzsteigerung. Die für den Pädiater wichtigsten Krankheitsbilder, die mit diesen Mechanismen assoziiert sind, sind in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 2
Thrombozytenphysiologie
Charakteristikum
Beschreibung für Thrombozyten
Produktionsort
Knochenmark
Vorläuferzelle
Megakaryozyt
Form
diskoid
Durchmesser
1–4 μm
MPV
7–9 fl
Lebensdauer
7–10 Tage
Struktur
Kernlos, Zytoplasma mit Organellen, Membranrezeptoren
Funktion
primäre Hämostase
Abbauort
RES
Tab. 3
Differenzialdiagnosen der Thrombozytopenie im Kindesalter
Art der Störung
Erkrankungsgruppe
Krankheit
1. Produktionsstörung
Angeborene und hereditäre Störungen
Hämatologische Grundkrankheiten
TAR-Syndrom (Thrombozytopenie-Radiusaplasie-Syndrom)
Weitere Thrombozytopenien mit Hypoplasie der Megakaryopoese
Bernard-Soulier-Syndroma
May-Hegglin-Anomaliea
Wiskott-Aldrich-Syndroma (zusätzlich vermehrte Destruktion)
Mediterrane Makrothrombozytopenie
Metabolische Grundkrankheiten
Methylmalonazidurie
Isovalerianazidurie
Ketotische Hyperglycinämie
Holocarboxylasesynthetasemangel
Chromosomale Defekte
Trisomie 13, 15, 18, 21
Erworbene Störungen
 
Medikamenten- oder strahleninduziert
Infiltrative Prozesse im Knochenmark
Mangelernährung (Eisen-, Vitamin-B12-, Folsäuremangel)
2. Umsatzsteigerung
Primäre Störungen der Thrombozyten
Immunologische Ursachen
Alloimmunthrombozytopenie
Posttransfusionspurpura
Autoimmunthrombozytopenie
Immunthrombozytopenische Purpura
Sekundäre ITP bei SLE bzw. anderen Autoimmunkrankheiten, bei Tumoren und bei lymphoproliferativen Syndromen
Medikamentös induzierte Thrombozytopenie
Postinfektiöse Thrombozytopenie (viral)
Allergie, Anaphylaxie
Nichtimmunologische Ursachen
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)b
Chronisch-mikroangiopathisch-hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie
Herzfehler (kongenital oder erworben)
Kardiopulmonaler Bypass
Von-Willebrand-Syndrom Typ 2B
Platelet-type-von-Willebrand-Syndrom
Kombinierte Störungen
 
Verbrauchskoagulopathie
Kasabach-Merritt-Syndrom
Andere lokale Ursachen
Ursachen beim Neugeborenen
Asphyxie
Fototherapie
Rhesus-Alloimmunisation
Austauschtransfusion
Stoffwechselkrankheiten
PFC-Syndrom
Ursachen bei der Mutter: Antiphospholipidsyndrom
Andere Ursachen
Fettsäureninduzierte Thrombozytopenie
3. Sequestration
 
Hypersplenismus
aNormale gesteigerte Megakaryopoese
bImmunologische Ursache möglich (Auto-AK gegen VWF-spaltende Protease)
Tab. 4
Thrombozytenalloantigensysteme
Alloantigene
Häufigkeit des Phänotyps (%)
Synonyme
Glykoprotein
HPA-1a
97
Zw(a), PIA1
IIIa
HPA-1b
31
Zw(b), PIA2
IIIa
HPA-2b
12
Ko(a), Sib(a)
Ib
HPA-2a
>99
Ko(b)
Ib
HPA-3a
86
Bak(a), Lek(a)
IIb
HPA-3b
63
Bak(b)
IIb
HPA-4b
<0,1
Yuk(a)
IIIa
HPA-5b
21
Br(a), Zav(a), Hc(a)
Ia
HPA-5a
>98
Br(b), Zav(b)
Ia
HPA-6
   
HPA-7
   
Die Glykoproteine der Thrombozytenmembran verfügen über antigene Eigenschaften. Die bekannten humanen Thrombozytenalloantigene konnten auf bestimmten Glykoproteinen identifiziert werden. Da sich in der Vergangenheit die Nomenklatur geändert hat, sind in Tab. 4 auch die in der älteren Literatur verwendeten Synonyme aufgeführt. Bei einer Sensibilisierung gegen diese Alloantigene entstehen 2 wichtige klinische Krankheitsbilder mit Umsatzsteigerung der Thrombozyten:
Zusätzlich konnten Autoantigene auf den Glykoproteinen lokalisiert werden. Antikörper gegen diese Autoantigene spielen bei der Genese der erworbenen Thrombozytopenie – Autoimmunthrombozytopenie – eine bedeutende Rolle. Da durch die Verbesserung der Nachweistechniken bei ca. 50 % der erworbenen Thrombozytopenien Antikörper nachgewiesen werden können, hat auch hier eine Begriffswandlung stattgefunden. Das „I“ in der Abkürzung ITP stand früher für „idiopathisch“, heute für „immun“: immunthrombozytopenische Purpura.
Klinische Symptome
Die thrombozytopenische Blutungsneigung ist charakterisiert durch Petechien, Haut- und Schleimhautblutungen, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie, Hypermenorrhö, Retina- und Hirnblutung. Bei Neugeborenen manifestiert sie sich auch in Form einer Nabelblutung.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Aufgrund der Vielzahl von möglichen Ursachen ist bei diagnostischen Unsicherheiten eine Beurteilung des Knochenmarks indiziert, insbesondere vor einer Behandlung mit Steroiden.
Unabhängig von der Thrombozytenzahl muss die Abklärung jeder symptomatischen Thrombozytopenie erfolgen, um die Behandlung festzulegen. Eine artifizielle Thrombozytopenie, z. B. durch eine angeronnene Probe bei einer erschwerten Blutentnahme, sollte ausgeschlossen sein. Die heutzutage eingesetzten automatischen Zählgeräte können Aggregate oder insbesondere Riesenthrombozyten nicht erkennen, d. h. nicht zählen. Die im Kindesalter extrem seltene EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie (durch das Antikoagulans EDTA kommt es zur Thrombozytenaggregatbildung, die durch die Blutbildautomaten nicht sicher erkannt werden) kann durch parallele Zählung der Thrombozyten im EDTA- und zitrat- oder heparinantikoagulierten Blut bzw. durch Anfertigung eines Blutausstrichs aus Kapillarblut ausgeschlossen werden. Für jede Thrombozytopenie gilt, dass immer auch eine Beurteilung des peripheren Blutausstrichs zu erfolgen hat.

Neonatale Alloimmunthrombozytopenie

Pathogenese
Die neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) entsteht durch Alloantikörperbildung der Mutter gegen Antigene der kindlichen Thrombozytenmembran. Die Sensibilisierung/Alloimmunisierung erfolgt während der Schwangerschaft nach Übertritt fetaler Thrombozyten auf die Mutter. Die in Mitteleuropa häufigsten Alloantigene sind HPA-1a (4PIA1 - , Zwa-Antigen) und HPA-5b (Br-, Zav-, Hc-). Trotz einer Frequenz von 2 % HPA-1a-negativen Müttern und deren zu 85 % HPA-1a-positiven Kindern wird die NAIT jedoch nur bei 1– 2:5000 Geburten beobachtet, so dass weitere immunologische Faktoren für die Entwicklung einer NAIT von Bedeutung sein müssen (z. B. HLA-Typ B8, DR3).
Klinische Symptome
Bereits intrauterin kommt es durch den Übertritt mütterlicher Alloantikörper (IgG) zur Zerstörung der fetalen Thrombozyten mit Blutungsgefahr für den Feten. Insbesondere die Rate an ZNS-Blutungen ist mit bis zu 15 % hoch, so dass die betroffenen Kinder u. U. bereits mit Folgeschäden wie posthämorrhagischem Hydrozephalus, Porenzephalie oder Krämpfen geboren werden. Postpartal besteht eine schwere Thrombozytopenie mit Petechien und Blutungszeichen bei einem ansonsten gesunden Kind (Abb. 2). Eine behandlungspflichtige Hyperbilirubinämie kann sich infolge größerer Einblutungen entwickeln. Die Blutungsneigung im Zusammenhang mit dem quantitativen Thrombozytendefekt kann durch eine qualitative Thrombozytenfunktionsstörung verstärkt werden. HPA-1a-Antikörper interferieren mit der Thrombozytenfunktion und führen zu einer gestörten Aggregation. Die Kinder, bei denen Blutungskomplikationen auftraten, hatten in der Regel minimale Thrombozytenzahlen von <10/nl. Bei entsprechender Antigen-Konstellation ist die erste Schwangerschaft zu 50 %, die nachfolgenden sind zu >97 % betroffen. Daher wird die Sicherung der Diagnose nach der ersten Schwangerschaft dringend empfohlen, um die Eltern (und ggf. die Schwestern der Mutter) über das Risiko und über Behandlungsmöglichkeiten für weitere Schwangerschaften aufzuklären. Bei jeder folgenden Schwangerschaft ist mit einer Zunahme der Komplikationsrate zu rechnen.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Thrombozyten der Mutter bzw. des Kindes werden mittels spezieller immunologischer Methoden wie z. B. dem MAIPA-Test (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens) auf Expression von HPA-1a (HPA-5b) untersucht. Die Diagnose NAIT wird gestellt, wenn das Serum der Mutter einen thrombozytären Alloantikörper gegen ein Merkmal der Thrombozytenmembran enthält und das entsprechende Antigen auf den kindlichen Thrombozyten nachgewiesen wird.
Differenzialdiagnostisch sind andere Ursachen der neonatalen Thrombozytopenie auszuschließen (Tab. 3). Auf die Knochenmarkpunktion kann im Allgemeinen verzichtet werden, da insbesondere im Säuglingsalter die Beurteilbarkeit des Ausstrichs häufig eingeschränkt ist. Man würde eine gesteigerte Megakaryopoese finden.
Auch die Abgrenzung der neonatalen Thrombozytopenie infolge mütterlicher Autoantikörper (Immunthrombozytopenie, Antiphospholipid-Antikörper) kann differenzialdiagnostisch von Interesse sein (Tab. 3).
Therapie und Verlauf
Nach Abfall der Thrombozyten <30/nl hat sich als Therapie der Wahl die Gabe kompatibler Thrombozyten zur raschen Blutstillung und lang anhaltenden Anhebung der Thrombozytenzahl bewährt. Bereits bei Verdacht auf NAIT erfolgt die sofortige Gabe kompatibler Thrombozyten. Wegen der hohen Blutungsgefahr sollte nicht das Vorliegen der kompletten Untersuchungsergebnisse abgewartet werden. Zur Vermeidung einer Graft-versus-host-Reaktion sollten nur leukozytendepletierte und bestrahlte Thrombozyten infundiert werden. Mütterliche Thrombozyten sollten von überschüssigem Plasma befreit werden, um mit der Transfusion nicht weitere Alloantikörper zuzuführen.
Die Bereitstellung kompatibler Thrombozyten ist schwierig, da nur ca. 2 % der Bevölkerung HPA-1a-negative Thrombozyten haben. Bis zur Verfügbarkeit mütterlicher oder kompatibler Thrombozyten ist daher ein kurzfristiges Anheben der Thrombozytenzahl durch Gabe von Thrombozytenkonzentrat unselektierter Spender, insbesondere bei Blutungskomplikationen, zu gewährleisten. Die Halbwertszeit der HPA-1a-positiven Thrombozyten beträgt nur wenige Stunden.
Alternativ führt der Einsatz von intravenösem Immunglobulin G (IVIGG) zum Anstieg der Thrombozytenzahl, allerdings erst im Verlauf von Tagen. Empfohlen wird eine Dosierung von 0,4 g oder 1 g/kg KG und Tag über 1–3 Tage, d. h. bis die Thrombozytenzahlen zwischen 50 und 100/nl liegen. Eine Normalisierung der Thrombozytenzahl erfolgt nach ca. 1 Woche.
Für weitere Schwangerschaften werden je nach Risikokonstellation folgende Empfehlungen für die Therapie der Schwangeren gegeben:
  • Standardrisiko: IVIGG 1 g/kg ab 20. SSW,
  • hoch: IVIGG 1 g/kg ab 20 SSW, ggf. + Prednison 1 mg/kg ab 20. SSW,
  • extrem hoch: IVIGG, Entbindung bevorzugt per sectio (intrauterine Transfusionen kompatibler Thrombozyten über Nabelschnur wird diskutiert).
Es sind engmaschige Ultraschallkontrollen erforderlich, um Blutungskomplikationen zu erfassen.

Immunthrombozytopenische Purpura

Definition und Epidemiologie
Bei der immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) handelt sich um eine akut auftretende Autoimmunthrombozytopenie bei einem sonst gesunden Kind. Die jährliche Inzidenz wird für Kinder und Erwachsene zusammen mit 3–5/100.000 angegeben. Der Altersgipfel liegt im Vorschulalter, Jungen und Mädchen sind gleichermaßen betroffen. Vorausgegangen ist häufig ein viraler Infekt 1–3 Wochen vor Auftreten der Purpura. Die Megakaryopoese ist normal oder leicht gesteigert. Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose (http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/086-001l_S2k_Immunthrombozytopenie_Kinder_Jugendliche_2011-08.pdf).
Pathogenese
In ca. 50 % der Fälle können Autoantikörper gegen Determinanten der Thrombozytenmembran nachgewiesen werden. Zumeist handelt es sich um Antikörper gegen den GP-IIb/IIIa-, GP-Ib/IX- oder GP-Ia/IIa-Komplex.
Diagnose und Differenzialdiagnose
In der Pädiatrie gibt es kaum ein anderes Krankheitsbild, dessen Diagnose und Therapie ähnlich umstritten ist wie die der ITP. Einen spezifischen Test gibt es nicht. Zur Sicherung der Diagnose ITP werden neben Anamnese und klinischer Untersuchung ein Differenzialblutbild und eine Beurteilung des Blutausstrichs gefordert.
Für die Diagnose ITP spricht:
  • isolierte Thrombozytopenie, normal große und/oder leicht vergrößerte Thrombozyten und
  • unauffällige Erythrozyten- und Leukozytenmorphologie.
Gegen die Diagnose ITP spricht:
  • Überwiegen von Riesenthrombozyten,
  • Erythrozytenmorphologie pathologisch: Poikilozyten, Schistozyten, Makrozyten, Retikulozyten und
  • Panzytopenie, Leukopenie, Leukozytose mit unreifen oder abnormen Zellen.
Eosinophilie und atypische Lymphozyten sprechen nicht gegen die Diagnose!
Bei differenzialdiagnostischer Unsicherheit bzw. atypischen Merkmalen wird eine weitere Diagnostik empfohlen: Thrombozytenvolumen, Beurteilung des Knochenmarks, HIV-Antikörper, antinukleäre Antikörper und direkter Coombs-Test, Thrombozytenantikörper (mit geeigneten Methoden).
Als unnötig und unangemessen gelten laut der Konsensusempfehlung der American Society of Hematology: Bestimmung der Thrombozytenüberlebensdauer, Röntgen des Thorax, Ultraschall- oder CT-Untersuchung des Abdomens, Blutungszeit, Gerinnungsanalysen (inkl. Antiphospholipidantikörper), Komplementanalyse, thrombozytenassoziiertes IgG, Schilddrüsenparameter sowie weitere Serum- bzw. Urinanalysen.
Therapie
Da es bis heute keine durch ausreichend große Studien statistisch gesicherten Daten zur Behandlungseffektivität bzw. Prophylaxe der gefürchteten Hirnblutung bei der ITP gibt und diese auch nicht zu erwarten sind (hierfür bedürfte es einer Studie mit 14.000 Kindern!), basiert eine Therapieentscheidung weiterhin auf Leitlinien und der individuellen Erfahrung des Behandlers. Weiterhin gilt, dass Vor- und Nachteile einer Therapie sowie deren Kosten gegenüber einer abwartenden Haltung abgewogen werden sollten.
In den meisten Fällen kann die Betreuung des Kindes ambulant erfolgen, Kindergarten- und/Schulbesuch sind mit Einschränkungen möglich. Es gilt Blutungen zu behandeln, nicht aber die Thrombozytenzahl. Daher kann auf häufige Laborkontrollen verzichtet werden.
Das Dilemma, ob behandelt werden soll oder nicht, wird durch die Tatsache verstärkt, dass 30–70 % der Kinder auch ohne Behandlung binnen 3 Wochen Thrombozytenzahlen zwischen 50 und 100/nl erreichen. Durch Steroidtherapie oder Gabe von IVIGG wird letztlich nur das zeitliche Intervall bis zum Erreichen ausreichender Thrombozytenzahlen verkürzt. Es bleibt ungeklärt, ob ein rascherer Anstieg der Thrombozytenzahl einen Einfluss auf Morbidität und Mortalität hat. Die Thrombozyten steigen nach Gabe von IVIGG schneller an als nach Steroidtherapie. Auch konnte durch Behandlungsstudien nicht belegt werden, dass sich das Risiko der Entwicklung einer chronischen ITP durch eine frühzeitige Intervention vermindern ließe.
Ein einheitliches therapeutisches Vorgehen konnte bisher nicht konsentiert werden. So wird in einigen Zentren weiterhin eine Thrombozytenzahl <20.000/μl als Indikation zur Intervention gesehen. Die aktuellen AWMF-Leitlinien stellen jedoch die klinische Symptomatik in den Vordergrund und geben die Definition der WHO-Definition der unterschiedlichen Blutungsgrade wieder:
  • Moderate Blutungszeichen: in der Regel keine medikamentöse Therapie;
  • bei beeinträchtigenden Schleimhautblutungen wäre Prednison oral 2 mg/kg KG/Tag für 4 Tage sowie eine antifibrinolytische Therapie zu erwägen (z. B. Tranexansäure lokal oder p. o. 3-mal 10–20 mg/kg KG/Tag), lokale Maßnahmen wie eine Nasentamponade ggf. hämostyptische Watte.
  • Bei Thrombozytenzahlen <20/nl und deutlichen Blutungszeichen bzw. bei Thrombozytenzahlen <10/nl und geringer Purpura ist eine Behandlung mit IVIGG (einmalig 1 g/kg KG oder 2 g/kg KG verteilt über 2–5 Tage) oder hochdosierten Steroiden (Prednison oral 2 mg/kg KG für 14–21 Tage oder 60 mg/m2 und Tag für 21 Tage, alternativ 4 mg/kg KG für 7 Tage und Reduktion bis Tag 21) indiziert.
Bei schweren Blutungszeichen und/oder anhaltenden Schleimhautblutungen wird folgendes Vorgehen empfohlen:
1.
Steroide: Prednison 2–4 mg/kg KG/Tag für 4 Tage oder Dexamethason 0,7 mg/kg KG/Tag für 4 Tage, max. 40 mg,
 
2.
IVIGG 1,0 g/kg KG einmalig,
 
3.
Hormonelle Beeinflussung einer Hypermenorrhö.
 
Kinder mit schweren, evtl. lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen sind stationär zu behandeln. Hier ist auch die Gabe eines Thrombozytenkonzentrats indiziert bzw. auch die Gabe von Methylprednisolon 30 mg/kg KG (max. 1 g) i. v. über 20–30 min. Inwieweit die (Teil-)Splenektomie indiziert sein kann, ist weiterhin umstritten und sollte insbesondere bei Erstdiagnose nicht erwogen werden.
Prognose
Unabhängig von der Therapieform erreichen etwa 90 % der Fälle eine Remission binnen 1–6 Monaten. Bei 30–70 % der unbehandelten Kinder ist eine Spontanremission zu beobachten. Für die gefürchtete Hirnblutung wurde lange eine Häufigkeit von 1:100 angenommen, nach neueren Daten liegt diese jedoch nur bei 1:500. Mit einem ca. 8-fach erhöhten Risiko ist jedoch bei Kindern mit einer chronischen Verlaufsform oder bei zusätzlichen Risikofaktoren zu rechnen. Die Mortalität der Hirnblutung liegt deutlich <1 %. Etwa 10 % der Kinder entwickeln eine chronische Verlaufsform (Werlhof-Krankheit), bei deren Therapie darauf zu achten ist, dass der Patient nicht unter den Nebenwirkungen der Therapie mehr leidet als unter der Thrombozytopenie selbst. An diesem Punkt ist die Diagnose ITP kritisch zu hinterfragen und jetzt ggf. eine weitere Diagnostik zu veranlassen (Tab. 3).

Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie

In der Übersicht sind für den Pädiater relevante Medikamente aufgeführt, die eine Thrombozytopenie auslösen können.
Medikamente, die häufig eine Thrombozytopenie auslösen können
  • Aciclovir
  • Barbiturate
  • Carbamazepin
  • Cephalosporine
  • Chemotherapeutika/-Antimetaboliten
  • Chinin, Chinidin
  • Chloramphenicol
  • Chloroquin
  • Cimetidin
  • Colchicin
  • Cotrimoxazol
  • Diclofenac
  • Digitalisglykoside
  • Furosemid
  • Ganciclovir
  • Gold
  • Heparin
  • Insulin
  • Lamivudin
  • Hydroxyurea
  • Indomethazin
  • Isoniazid
  • Methyldopa
  • Nichtsteroidale Antirheumatika
  • Nitrofurantoin
  • Penicillin
  • Phenacetin
  • Phenylbutazon
  • Phenytoin
  • Prednison
  • Pyrazolonderivate
  • Ranitidin
  • Reserpin
  • Rifampicin
  • Sulfonamide
  • Streptomycin
  • Spironolacton
  • Tetrazykline
  • Thiamazol
  • Thiazide
  • Tolbutamid
  • Valproinsäure
Als ein Beispiel für die durch Medikamente ausgelöste Thrombozytopenie wird im Folgenden die heparininduzierte Thrombozytopenie ausführlich beschrieben.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Epidemiologie
Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) gilt allgemein als häufigste medikamenteninduzierte Thrombozytopenie; sie ist bei Kindern allerdings bisher eine Rarität. Da jedoch durch die regelhafte Verwendung von Heparin bei intensivmedizinischen und auch (kardio-)chirurgischen Eingriffen mit einer Zunahme dieser Komplikation zu rechnen ist, wird dieses Krankheitsbild hier besprochen.
Pathogenese
Heparin bindet an den aus aktivierten Thrombozyten freigesetzten Plättchenfaktor 4 (PF4). Der Komplex aus Heparin und dem Plättchenfaktor 4 wirkt immunogen. Gegen den Medikament/Proteinkomplex – das Antigen – entwickeln einige Patienten Antikörper. Nach der Bindung an den Komplex binden die Antikörper mit ihrem Fc-Teil an einen Rezeptor auf den Thrombozyten; dies führt zur weiteren Aktivierung der Thrombozyten mit weiterer Freisetzung von PF4 und konsekutiver Komplexbildung.
Die Thrombozytopenie ist nicht Folge einer Destruktion, sondern einer gesteigerten Aggregatbildung, d. h. eines intravasalen Verbrauchs mit Thromboseneigung. Typischerweise kommt es 4–15 Tage nach der Heparinzufuhr zum Abfall der Thrombozyten und mit einer variablen Latenzzeit zur Ausbildung lebensbedrohlicher arterieller und venöser Thrombosen.
Diese Nebenwirkung tritt unter der Gabe von unfraktioniertem Heparin 10-mal häufiger auf nach Behandlung mit niedermolekularem Heparin.
Diagnose
Bei Entwicklung einer Thrombozytopenie oder Abfall der Thrombozytenzahl auf 50 % des Ausgangswerts unter Heparintherapie sollte an diese gefährliche Nebenwirkung gedacht und die Diagnostik zur Sicherung der Diagnose veranlasst werden. Unabhängig von der Thrombozytenzahl ist eine HIT bei arteriellen oder venösen Thrombosen unter Heparintherapie sowie bei zunehmendem Heparinbedarf und inadäquater PTT-Verlängerung in die differenzialdiagnostischen Überlegungen mit einzubeziehen.
Therapie
Ist die Diagnose durch immunologische und/oder funktionelle Tests gesichert, muss jede Heparinzufuhr sofort gestoppt und wegen des hohen Thromboserisikos auch bei extremer Thrombozytopenie eine alternative Antikoagulation mit Argatroban (Argatra) oder Danaparoid-Natrium (Orgaran) begonnen werden. Eine Umstellung von Standardheparin auf niedermolekulares Heparin ist wegen der hohen Rate an Kreuzreaktionen kontraindiziert. Sind bereits thromboembolische Verschlüsse aufgetreten und besteht eine Indikation zur Lysetherapie, so stellt die Thrombozytopenie keine Kontraindikation dar, da diese wegen der Gerinnungsaktivierung nicht zu einer Blutungsneigung führt.
Prognose
Bei Nichterkennen ist von einer hohen Rate an arteriellen und venösen Verschlüssen auszugehenmit einem erhöhten Risiko von Amputationen. Bei Erwachsenen sind Todesfälle beschrieben.

Hereditäre hyporegeneratorische Thrombozytopenie

Thrombozytopenie-Radiusaplasie-Syndrom
Die seltenen, angeborenen, amegakaryozytären Thrombozytopenien sind häufig mit Skelettfehlbildungen assoziiert. Charakteristisch für das Thrombozytopenie-Radiusaplasie-Syndrom (thrombocytopenia-absent radius-syndrome; TAR-Syndrom) ist die Fehlbildung des Unterarms und des Daumens. Es wird ein autosomal-rezessiver Erbgang vermutet. Weitere Missbildungen der unteren Extremität sowie des Herzens können assoziiert sein. Die Thrombozytopenie ist sehr variabel mit unterschiedlich ausgeprägter Blutungsneigung. Im Allgemeinen wird von einer Besserung der Symptomatik mit zunehmendem Alter berichtet. Bei kleineren operativen Eingriffen kann die Hämostase durch Infusion von Desmopressin (DDAVP) verbessert werden. Die Effektivität der DDAVP-Behandlung könnte durch Verkürzung der Blutungszeit dokumentiert werden. Für größere Operationen oder zur Behandlung stärkerer Blutungen erfolgt die Gabe von Thrombozytenkonzentrat.
May-Hegglin-Anomalie
Die betroffenen Individuen fallen durch eine verminderte Thrombozytenzahl auf, im Blutausstrich zeigen sich Riesenthrombozyten und charakteristischerweise Neutrophile mit Döhle-Körperchen (Abb. 3). Es handelt sich bei dieser autosomal-dominant vererbten Störung in der Regel um eine Anomalie ohne Krankheitswert (Genort: 22q11.2; Myosin-heavy-chain-9-(MYH9-)Gen). Nur in seltenen Fällen ist die Thrombozytopenie symptomatisch, häufig verursacht durch ein angeborenes/erworbenes Von-Willebrand-Syndrom (VWS), und erfordert entsprechende therapeutische Maßnahmen. Die Splenektomie ist nicht effektiv.
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Der genetische Defekt des von Wiskott 1937 erstmals als „familiärer, angeborener Morbus Werlhof“ beschriebenen Wiskott-Aldrich-Syndroms (WAS) ist auf Mutationen des WASP-Gens zurückzuführen, die eine Funktionsstörung von T-Lymphozyten und Thrombozyten hervorrufen (Genort: Xp11.23–p11.22) (Kap. T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen). Klinisch auffällig sind nur Jungs (X-chromosomal vererbt).
Die Thrombozytopenie ist durch den vermehrten Abbau der defekten Thrombozyten bedingt. Nach Splenektomie kann daher ein deutlicher Anstieg von Zahl und Größe der Thrombozyten beobachtet werden. Die Megakaryopoese des Knochenmarks ist unauffällig.
Der periphere Blutausstrich zeigt eine Verminderung der Thrombozytenzahl auf bis zu 10 % der Norm sowie auffallend kleine Thrombozyten. Dies spiegelt sich in einem verminderten mittleren Thrombozytenvolumen (MPV) sowie in einer Linksverschiebung der Thrombozytenvolumenverteilungskurve wider. Bedingt durch eine Kombination von Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsstörung ist die Blutungszeit verlängert. Bei der Thrombozytenaggregation fallen die fehlende Antwort auf den Agonisten ADP und eine gestörte Freisetzungsreaktion der α-Granula auf. Bei einigen Patienten zeigt sich eine Verminderung der GIb-Rezeptoren auf der Thrombozytenmembran und mittels FACS-Analyse die Verminderung von CD43 auf den Lymphozyten. Zu immunologischen Auffälligkeiten, Therapie und Prognose Kap. T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Syndromale Immundefekte.
Familiäre Thrombozytopenie
Die familiäre Thrombozytopenie (familary platelet dysfunction, FPD/AML) geht mit einer mäßigen Thrombozytopenie (Werte zwischen 60 und 140/nl) und einer Dysfunktion der Plättchen einher. Die Patienten sind heterozygot für Mutationen des hämatopoetischen Transkriptionsfaktors CBF-A2 (früher AML-1) auf Chromosom 21, der auch an der chromosomalen Translokation t (8; 21) bei der akuten myeloischen Leukämie FAB-M2 beteiligt ist (AML-1/ETO). Die Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Manifestation einer AML.

Thrombozytose

Definition
Bei Thrombozytenzahlen >450/nl bzw. bei Thrombozytenzahlen >2 Standardabweichungen des Mittelwertes liegt eine Thrombozytose vor.
Pathogenese
Unterschieden wird zwischen primärer oder essenzieller Thrombozytose bzw. Thrombozythämie (ET) aus dem myeloproliferativen Formenkreis durch Proliferation von Megakaryozyten und sekundärer, d. h. reaktiver Thrombozytose im Rahmen einer anderen Grundkrankheit (Tab. 5). Die meisten Thrombozytosen im Kindesalter sind reaktiv infolge eines Eisenmangels, akuter Infektionen oder chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Daher kann die Thrombozytenzahl häufig als ein Verlaufsparameter für die Aktivität der Krankheit dienen (z. B. Kawasaki-Syndrom). Die Gesamtthrombozytenmasse wird durch Thrombopoetin geregelt und physiologischerweise sind ca. ein Drittel der Gesamtthrombozyten in der Milz gespeichert. Bei einer Asplenie stellt die erhöhte Thrombozytenzahl somit keine absolute Erhöhung der Gesamtthrombozytenzahl dar.
Tab. 5
Differenzialdiagnosen der Thrombozytose im Kindesalter
Syndrome/Erkrankungsgruppen
Krankheiten
Primäre oder autonome Thrombozytose
Myeloproliferative Syndrome
Essenzielle Thrombozythämie
Polyzythaemia vera
Chronisch-myeloische Leukämie
5q(−)-Syndrom
Idiopathisch-sideroblastische Anämie
Sekundäre oder reaktive Thrombozytose
Entzündliche Erkrankungen
Akute virale und bakterielle Infektionen
Akutes rheumatisches Fieber
Chronische Osteomyelitis
Entzündliche Darmerkrankungen
Rheumatische Erkrankungen
Medikamenteninduzierte Defekte
Adrenalin
Vinca-Alkaloide
Therapie des Eisen- oder Vitamin-B12-Mangels
Neugeborene drogenabhängiger Mütter
Immunologische Erkrankungen
Graft-versus-host-Reaktion
Hämatologische Erkrankungen
Eisenmangel,
Chronisch-hämolytische Anämie und Hämoglobinopathien
Rebound-Phänomen nach Thrombozytopenie
Onkologische Erkrankungen
Andere solide Tumoren
Karzinome
Chirurgische oder funktionelle Asplenie
Posthämorrhagisch, postoperativ, posttraumatisch
Sonstiges
Kawasaki-Syndrom
Nierenvenenthrombose
Die Genese der Thrombozytose infolge von Eisenmangel ist weiterhin ungeklärt. Es wird angenommen, dass Erythropoetin ebenfalls ein Wachstumsfaktor für Megakaryozyten sein könnte. Dagegen spricht allerdings, dass der Einfluss des Höhentrainings bei Sportlern oder die Erythropoetingabe bei Niereninsuffizienz nicht zu einem parallelen Anstieg der Thrombozytenzahl führt.
Klinische Symptome
Die reaktiven Formen sind zumeist asymptomatisch. Eine primäre Thrombozytose bzw. Thrombozythämie im Kindesalter ist eine Rarität. Von Patienten mit myeloproliferativem Syndrom ist bekannt, dass in ca. 25 % der Fälle, zumeist in Abhängigkeit von der absoluten Thrombozytenzahl, eine Thrombose- oder Blutungsneigung auftreten kann. Bei Werten von 500–1000/nl überwiegt die Thromboseneigung; ob dies auch für Kinder gilt, ist nicht sicher belegt. Die Blutungsneigung ist durch ein erworbenes VWS (s. oben) und/oder eine Thrombozytenfunktionsstörung bedingt.
Diagnose
Ist eine reaktive Thrombozytose ausgeschlossen, so ist eine hämatologische Abklärung mit Beurteilung des Knochenmarkes zu fordern. Um insbesondere das Risiko der Blutungsneigung vor einer medikamentösen Behandlung abschätzen zu können, ist eine Untersuchung der Thrombozytenaggregation und -sekretion zu veranlassen, da sich bei Patienten mit Blutungsneigung eine charakteristische Befundkonstellation zeigt: Ausbleiben der adrenalininduzierten Aggregation und Defekt der δ-Granula mit konsekutiv erworbenem Storage-pool-Syndrom. Zusätzlich sollte ein erworbenes VWS ausgeschlossen werden (Analyse des VWF-Antigens, der Kollagenbindungsaktivität und ggf. zur Bestätigung die Analyse der VWF-Multimere). Die Bestimmung der Ristocetin-Kofaktoraktivität des VWF und der Blutungszeit sind für diesen Ausschluss nicht sensitiv genug.
Therapie
Eine Behandlung der reaktiven Formen mit Thrombozytenaggregationshemmern (ASS) ist nicht indiziert. Eine medikamentöse Reduktion der Thrombozytenzahl ist in diesen Fällen nicht angezeigt. Vitamin- oder Eisenmangelzustände sind auszugleichen.
Die Behandlung der Thrombozythämie richtet sich nach der Ursache (Tab. 5). Mit Auftreten von Symptomen wird im Allgemeinen eine myelosuppressive Behandlung mit Hydroxyurea, Busulphan und Anagrelide eingeleitet. Bei einer Thromboseneigung ist zusätzlich eine Antikoagulation indiziert. Zur Behandlung arterieller Durchblutungsstörungen wäre Acetylsalicylsäure das Mittel der Wahl, ggf. besteht eine Indikation zur langfristigen s.c.-Gabe von niedermolekularem Heparin oder zur oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar).
Verlauf und Prognose
Die Prognose der reaktiven Thrombozytosen ist abhängig von der Grundkrankheit und als günstig zu beurteilen. Die primäre Thrombozytose stellt häufig die Vorstufe einer malignen Erkrankung dar, die Prognose ist ungünstig.

Thrombozytenfunktionsstörungen

Definition
Wesentlich seltener als quantitative Störungen finden sich im Kindesalter qualitative Störungen der Thrombozyten. Differenziert wird zwischen angeborenen und erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen (Tab. 6). Eine Thrombozytenfunktionsstörung besteht bei Fehlen, Dysfunktion oder Antikörperblockade von Thrombozytenmembranrezeptoren oder kann durch eine Störung des Thrombozytenstoffwechsels bedingt sein. Der klinische Schweregrad der Blutungsneigung ist variabel.
Tab. 6
Differenzialdiagnosen der Thrombozytenfunktionsstörung
Ätiopathogenese
Erkrankungsgruppe
Krankheit/Ursache
 
Bernard-Soulier-Syndrom
Glanzmann-Naegeli-Syndrom
Storage-pool-Syndrom (Fehlen der δ- und α-Granula)
Gray-platelet-Syndrom (Fehlen der α-Granula)
Andere seltene Defekte
Erworbene Thrombozytopathien
Medikamenteninduzierte Defekte
Acetylsalicylsäure
Andere Thrombozytenaggregationshemmer (ADP-Rezeptorenblocker)
Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (u. a. auch Ibuprofen)
Penicilline, Cephalosporine
Andere Grundkrankheiten
Urämie
Leberfunktionsstörungen
Diagnose und Differenzialdiagnose
Hinweisend für eine Thrombozytenfunktionsstörung ist die verlängerte Blutungszeit. Einschränkend ist anzumerken, dass eine normale Blutungszeit eine Störung der primären Hämostase nicht ausschließt, da dieser In-vivo-Test, unabhängig von der gewählten Methode, über eine relativ niedrige Sensitivität verfügt und nicht nur von der Erfahrung des Untersuchers, sondern auch von der Kooperation des Kindes abhängt. Durch Pressen und Schreien kommt es rasch zur Verlängerung einer Blutungszeit. Weitere Störgrößen wie ein erhöhter Hämatokrit und kühle Akren sind zu beachten.
Mittlerweile stehen Geräte zur Erfassung einer primären Hämostasestörung zur Verfügung, die eine in-vitro-Blutungszeit aus antikoaguliertem Blut messen. Die sog. in-vitro-Blutungszeit (PFA100/200) eignet sich zur Diagnose von schweren Störungen der Thrombozytenfunktion. Bei Kindern mit häufigen Infekten ist allerdings mit einer großen Variabilität der In-vitro-Verschlusszeiten zu rechnen. Grundvoraussetzung für die Testdurchführung ist eine Thrombozytenzahl über 100/nl und ein Hämatokrit über 30 %.
Insbesondere bei kleinen Kindern sollte man bei Verdacht auf Thrombopathie direkt sensitive Methoden zur sicheren Diagnosestellung einsetzen, um wiederholte Blutentnahmen zu vermeiden. An erster Stelle steht die Untersuchung der Thrombozytenaggregation im plättchenreichen Plasma mit unterschiedlichen Agonisten. Üblicherweise werden 4 verschiedene Agonisten – Kollagen, ADP, Ristocetin, Adrenalin oder Arachidonsäure – eingesetzt. Auf diese Weise können die häufigsten hereditären und erworbenen Störungen erkannt werden. Eine Verarbeitung des Materials vor Ort innerhalb von 2–4 h muss gewährleistet sein. Zusätzlich kann die Beurteilung der Sekretionsleistung der thrombozytären α- und δ-Granula für die Diagnose (z. B. Storage-pool-Syndrom, MDS) hilfreich sein. Diese und weitere Techniken zur Untersuchung der Thrombozytenfunktion sind wenigen Speziallabors vorbehalten.
Die Sicherung der Diagnose einer hereditären Thrombozytopathie erfolgt heute neben der Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsuntersuchung auch durch die Immunphänotypisierung von Thrombozyten mithilfe der Durchflusszytometrie (FACS). Mittels fluoreszierender, monoklonaler Antikörper können die Membranrezeptoren quantitativ im Vollblut oder in einer Thrombozytensuspension untersucht werden. Die Einführung automatisierter Methoden darf nicht zum Verzicht auf die Beurteilung des peripheren Blutausstrichs führen. Insbesondere die Beurteilung der Thrombozytengröße und der Granularität gehören weiterhin zur Basisdiagnostik. Sie wird durch die Thrombozytenvolumenverteilungskurve der automatischen Zählgeräte unterstützt.
Differenzialdiagnostisch muss ein VWS als Ursache der In-vivo/vitro-Blutungszeitverlängerung ausgeschlossen werden. In Fällen einer unklaren Blutungszeitverlängerung bzw. einer primären Hämostasestörung ist eine kritische Medikamentenanamnese zu erheben, und die zu Hause verabreichten Vitamintabletten oder Nahrungsergänzungsmittel sind ggf. vorzulegen (z. B. Vitamin-C-Brausetabletten mit ASS!).
Bernard-Soulier-Syndrom
Pathogenese
Die Ursache dieser Krankheit ist das Fehlen des GP-Ib/IX-(und des GP-V-)Komplexes der Thrombozytenmembran. Der Erbgang dieser seltenen Krankheit ist autosomal-rezessiv. Der Genort für GPIbα ist 17pter–p12, für GPIbβ 22q11.2 und das Gen für GPIX liegt auf Chromosom 3q21.
Klinische Symptome
Klinisch imponieren die Symptome der primären Hämostasestörung. Die Blutungsneigung ist variabel.
Diagnose
Bei der Diagnosestellung ist der periphere Blutausstrich wegweisend: Es zeigen sich eine normale bis leicht verminderte Thrombozytenzahl und Riesenthrombozyten mit einem Durchmesser von bis zu 8 μm und fehlender Granularität. Insbesondere die Thrombozytenzahl kann stark schwanken bzw. die Riesenthrombozyten werden von den automatischen Zählgeräten nicht zuverlässig erfasst. Auch bei heterozygoten Merkmalsträgern werden Riesenthrombozyten (<50 %) nachgewiesen. Die Blutungszeit ist verlängert. Die Thrombozytenaggregation ist charakterisiert durch das Ausbleiben der Aggregation nach Stimulation mit dem Agonisten Ristocetin. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch quantitative Rezeptorbestimmung (FACS-Analytik).
Therapie und Prognose
Bei der Therapie von Blutungen sind primär lokale Maßnahmen, Desmopressin (DDAVP) und Antifibrinolytika einzusetzen, bei unstillbaren bzw. bedrohlichen Blutungen führt die Gabe von Thrombozytenkonzentraten HLA-identischer bzw. -halbidentischer Spender zur Blutstillung, sofern es nicht bereits durch vorausgegangene Transfusionen zur Bildung von Iso-/Alloantikörpern gekommen ist. Daher sollte die Thrombozytensubstitution nur in lebensbedrohlichen Situationen erfolgen, wenn andere Alternativen, z. B. Gabe von rekombinantem Faktor VIIa (NovoSeven), erfolglos eingesetzt wurden. In unkontrollierbaren Fällen ist als Ultima Ratio eine Knochenmarktransplantation zu erwägen.
Glanzmann-Naegeli-Syndrom
Pathogenese
Die Krankheit, auch Thrombasthenie genannt, wurde erstmals 1918 von dem Schweizer Kinderarzt Glanzmann als Blutungsneigung vom Thrombozytopenietyp bei normaler Thrombozytenzahl beschrieben. Ursächlich ist das Fehlen (Typ I) oder eine erhebliche Reduktion (Typ II) des GP-IIb/IIIa-Komplexes. Die seltene Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Zahlreiche Mutationendes Genorts auf 17q21.23, die zum klinischen Bild des Glanzmann-Naegeli-Syndroms führen, sind bereits beschrieben.
Klinische Symptome
Klinisch imponieren die Symptome einer primären Hämostasestörung. Die Eltern beschreiben die Hämatome häufig als „wie mit Kirschmarmelade bekleckert“. Die Blutungsneigung ist variabel.
Diagnose
Der periphere Blutausstrich zeigt eine normale Thrombozytenzahl und Morphologie. Die Blutungszeit ist stark verlängert. Die Thrombozytenaggregationsstörung ist charakterisiert durch das Ausbleiben der Aggregation nach Stimulation mit den Agonisten ADP, Kollagen und Adrenalin bei auslösbarer ristocetininduzierter Aggregation mit typischer Desaggregation. Typ I ist gekennzeichnet durch fehlendes Fibrinogen in den α-Granula und fehlende Gerinnselretraktion. Bei Patienten mit Typ II ist die Aggregation ebenfalls pathologisch, die Gerinnselretraktion ist erhalten und das thrombozytäre Fibrinogen vermindert. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch quantitative Rezeptorbestimmung (FACS-Analytik). Die klinisch asymptomatischen, heterozygoten Merkmalsträger können nur durch die quantitative Rezeptorbestimmung oder durch die Molekulargenetik erfasst werden.
Therapie und Prognose
Zu Therapie und Prognose s. oben Bernard-Soulier-Syndrom.
Insbesondere die Regelblutung kann für betroffene Mädchen noch heute eine lebensbedrohliche Situation darstellen. Bei Mädchen in der Pubertät ist bei den Zeichen des akuten Abdomens an eine Follikelblutung (sog. Schokoladenzysten) zu denken.
Storage-pool-Syndrom
Pathogenese
Ursächlich für diese zumeist angeborenen Defekte der Freisetzung von Thrombozyten ist das Fehlen der elektronendichten, dense- oder δ-Granula und/oder α-Granula. Ihr Fehlen führt zu einer verminderten Adhäsions- und Aggregationsfähigkeit.
Klinische Symptome
Die Blutungsneigung ist variabel und im Allgemeinen geringer als bei den Rezeptormangelzuständen der Thrombozytenmembran. Die Symptome entsprechen denen der primären Hämostasestörung.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Neben der Untersuchung der Thrombozytenaggregation ist zur Sicherung der Diagnose die Sekretionsleistung zu beurteilen. Diese Untersuchung ist Speziallabors vorbehalten.
Therapie
Bei leichteren Blutungen kann eine Blutstillung durch Infusion mit Desmopressin (DDAVP) erzielt werden, bei Therapieversagen oder größeren Blutungen ist nur die Gabe von Thrombozytenkonzentrat effektiv.
Verlauf und Prognose
Die Blutungsneigung infolge eines Storage-pool-Syndroms kann isoliert auftreten und in seltenen Fällen auch erworben sein. Die Prognose ist variabel, da diese Thrombozytenfunktionsstörung häufig mit einer anderen Grundkrankheit assoziiert ist (Chediak-Higashi-Syndrom, Hermansky-Pudlak-Syndrom, myeloproliferatives Syndrom).

Von-Willebrand-Syndrom

Definition
Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist eine autosomal-dominant oder -rezessiv vererbte Störung der primären Hämostase, in schweren Fällen sowie bei Sonderformen auch der sekundären Hämostase auf der Grundlage quantitativer und/oder qualitativer Defizienzen des Von-Willebrand-Faktors (VWF). Leichte quantitative Verminderungen werden als VWS Typ 1, Defekte mit vollständigem Fehlen des VWF als Typ 3 bezeichnet. Qualitative Defekte werden unter VWS Typ 2 zusammengefasst. Das VWS ist die häufigste hereditäre hämorrhagische Diathese mit einer Prävalenz von bis zu 1 %. Eine auffällige klinische Symptomatik findet sich jedoch nur bei ca. 1:10.000 Normalpersonen. Neben diesen hereditären Formen ist auch das erworbene VWS nicht selten.
Erbgang
Der schwere, jedoch seltene Typ 3 des VWS mit einer Prävalenz von ca. 2–5/1.000.000 wird autosomal-rezessiv vererbt. In den meisten anderen Fällen ist der Erbgang dominant. Das Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 (12p13.3) lokalisiert (Tab. 7). Es ist ca. 178 kb groß und besteht aus 52 Exons, von denen das erste nicht codierend ist. Die Größe der kodierenden DNA beträgt 8439 bp (base pairs). Nach primärer Translation zum aus 2813 Aminosäuren bestehenden Prä-Pro-Peptid erfährt der VWF eine erhebliche sekundäre Modifikation und polymerisiert zu sog. Multimeren.
Tab. 7
Liste der wichtigsten an der Hämostase beteiligten Faktoren mit Molekulargewicht, Plasmakonzentration, chromosomaler Lokalisation, genomischer Größe des Gens, Größe der codierenden Sequenz, Anzahl der Exons und Vererbungsmodus
Faktor
MG (kDa)
Plasmakonzentration (mg/l)
Genort
Gen (bp)
codierende DNA (bp)
Exons
Erbgang
Fibrinogen (I)
340
3.000
4q23–32
50.000
  
AR/AD
α-Kette
68
 
4q23–32
5177
1875
5
 
β-Kette
52
 
4q23–32
7606
1383
8
 
γ-Kette
49
 
4q23–32
8525
1440
10
 
Prothrombin (II)
72
100
11p11–q12
21.000
1866
14
AR
V
330
7
1q23–25
>80.000
6672
25
AR
VII
48
0,5
13q34
12.800
1218
8
AR
VIII
275
0,1
Xq28
186.000
7053
26
XR
IX
57
5
Xq27
34.000
1383
8
XR
X
59
10
13q34
27.000
1475
8
AR
XI
143
4
4q35
23.000
1.875
15
AR
XII
80
35
5q33–qter
12.000
1788
14
AR
XIII
320
     
AR
XIII A
75
15
6q24–p25
160.000
2196
15
AR
XIII B
80
 
1q31.2–31.3
28.000
1983
12
AR
Tissuefaktor
44
m
1p21–22
12.400
885
6
#
VWF
bis 20.000
10
12p13.3
187.500
2850
52
AD; AR
TM
60
m
20p11.2
 
1725
1
 
Antithrombin
58
140
1q23–25
13.477
1639
7
AD (AR)
Protein C
62
5
2q13–14
11.000
1383
9
AD (AR)
Protein S
69
15
3p11.1–q11.2
>80.000
2028
15
AD (AR)
TFPI
40
 
2q31–q32.1
85
912
9
 
Plasminogen
92
200
6q26–27
52.500
2430
19
AR
t-PA
68
0,005
8p12
32.700
1686
14
AD/AR
u-PA
54
0,002
10q24
6.400
1233
11
 
PAI-1
52
0,01
7q21.3–22
12.200
1137
9
AR
Plasmininhibitor
70
70
17pter–p12
 
1356
10
AR (AD)
MG Molekulargewicht; kDa Kilodalton; bp Basenpaare/base pair; AR autosomal-rezessiv; AD autosomal-dominant; m membranständig; # Fehlen mit dem Leben nicht vereinbar; VWF Von-Willebrand-Faktor; TM Thrombomodulin; TFPI Tissue-factor-pathway-Inhibitor; t-PA Tissue-Plasminogenaktivator; u-PA Urokinase; XR X-rezessiv
Pathophysiologie
Der VWF ist ein riesiges adhäsives Protein mit Bindungsstellen für zirkulierende Proteine (Faktor VIII), unlösliche Strukturen des Subendotheliums (Kollagen) sowie zellulären Oberflächenstrukturen (Thrombozytenoberflächen-Glykoproteine GP Ib, GP IIb/IIIa). Hierauf beruht seine Schlüsselstellung in der primären Hämostase als Mediator der Thrombozytenadhäsion an das verletzte Subendothel. Er besteht aus einer Vielzahl von identischen Monomeren die in unterschiedlich großen Multimeren kovalent miteinander verbunden sind. Seine Funktion in der primären Hämostase ist an die besonders großen VWF-Multimere gebunden, welche sich an Kollagen im verletzten Subendothel binden und sich unter Scherstress in der Zirkulation entfalten. Hierdurch kommt es zunächst zur reversiblen Thrombozytenadhäsion, in der Folge aber durch Thrombozytenaktivierung zur irreversiblen Thrombozytenaggregation an der Gefäßläsion. Eine Regulation dieser Reaktion erfolgt durch die VWF-Protease ADAMTS13. An dem initialen Thrombozytenaggregat spielt sich daraufhin die sekundäre Hämostase mit quervernetztem Fibrin als Endprodukt ab.
Die zweite wichtige Funktion des VWF ist die Bindung von Faktor VIII (FVIII), der hierdurch vor einem vorzeitigen Abbau z. B. durch aktiviertes Protein C geschützt ist (Abb. 4).
Beim schweren VWS (Typ 3) sind alle Funktionen des VWFs beeinträchtigt. So ist neben der defekten primären Hämostase über eine ausgeprägte FVIII-Verminderung (<5 %) auch die sekundäre Hämostase gestört. Dies ist für eine adäquate Therapie zu berücksichtigen.
Bei der leichten Form des VWS (Typ 1) ist die sekundäre Hämostase nicht beeinträchtigt.
Bei den verschiedenen übrigen Varianten des VWS (Typ 2) können auch nur einzelne Teilfunktionen des VWF reduziert sein. In diesem Zusammenhang ist vor allem das VWS Typ Normandie (VWS 2 N) von Interesse, da dieses nur durch einen erniedrigten FVIII infolge einer gestörten FVIII-Bindung des Patienten-VWF auffällig wird und somit eine Hämophilie A vortäuscht (Pseudohämophilie). Das VWS Typ 2A ist durch ein Fehlen der besonders großen VWF-Multimere charakterisiert und der damit verbundenen Störung der thrombozytenabhängigen Hämostase. Das VWS Typ 2B zeichnet sich durch eine gesteigerte Affinität des VWF an den Plättchenrezeptor GPIb der Thrombozyten aus und ist daher oft mit einer Thrombozytopenie assoziiert.
Ein erworbenes VWS kann durch Auftreten von spezifischen VWF-Autoantikörpern bedingt sein und mit erheblicher Blutungsneigung einhergehen. Diese Autoantikörper sind jedoch im Kindesalter sehr selten. Häufiger sind kardiale Vitien Ursache eines klinisch bedeutsamen, erworbenen VWS. Dabei kommt es bedingt durch Klappenfehler, Shunts oder Stenosen zu unphysiologisch hohen Scherkräften in der Zirkulation, mit der Folge verstärkter Aktivierung und gleichzeitig verstärktem proteolytischem Abbau des VWF durch dessen Protease ADAMTS13.
Klinische Symptome
Leitsymptom des VWS als Ausdruck einer Störung der primären Hämostase ist im Gegensatz zur Hämophilie die profuse Schleimhautblutung, insbesondere im Nasen-Rachen-Raum. Nasenbluten ist das häufigste Symptom, aber unspezifisch. Im Gegensatz zur Hämophilie findet man lang anhaltende Blutungen auch aus kleinsten Schnitt- und Schürfwunden. Beinahe regelhaft kommt es zu andauernden Blutungen nach Zahnwechsel, Zahnextraktion, Einriss des Zungenbändchens, Tonsillektomie und seltener Adenotomie. Diese Blutungen werden bzgl. der Quantität oft unterschätzt, da das Blut verschluckt wird. Schwere Anämien sind die Folge. Starke Blutungen anlässlich operativer Eingriffe im Schleimhautbereich können allerdings auch das Erstsymptom bei vorher unauffälligen Personen sein.
Beim schweren VWS ist als Ausdruck des begleitenden FVIII-Mangels auch die sekundäre Hämostase betroffen. Neben Schleimhautblutungen werden auch hämophilieartige Blutungen, wie Gelenk- und Muskelblutungen, beobachtet. Von besonderer Bedeutung sind bei weiblichen Jugendlichen schwere und lang anhaltende Regelblutungen. Auch diese Blutungen werden in ihrer Schwere oft unterschätzt, die Anwendung eines Blutungs-Scores (z. B. Pictorial Blood Assessment Chart) ist zu empfehlen.
Diagnose
Bei positiver Eigen- und Familienanamnese sollten die quantitativen (VWF:Ag) und funktionellen Parameter (VWF:AC, VWF:RCo, VWF:CB) des VWF bestimmt werden. Das entsprechende Untersuchungsprogramm findet sich in Tab. 8 dargestellt. Als klinische Untersuchung ist die Bestimmung der Blutungszeit aufwendig und mit Fehlermöglichkeiten behaftet. Eine neuere Methode zur Bestimmung der „In-vitro-Blutungszeit“, bei der die Verschlusszeit einer unter hohem Fluss mit der Blutprobe durchströmten Apertur in einer Membran gemessen wird (PFA 100/200), ist besser standardisierbar, führt aber oft zu falsch-positiven Befunden.
Tab. 8
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf VWS
Art des Tests
Suchtests
aPTT
FVIII:C
Thrombozytenzahl
Blutungszeit
Erweiterte Tests
VWF:AG
VWF:AC (misst die Bindung an Thrombozyten-GPIb)
VWF:Ristocetin-Cofaktor (VWF:RCo)
VWF:Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB)
Spezialtests
Ristocetininduzierte Plättchenagglutination
(VWF:RIPA)
VWF:Multimeranalyse
Analyse des thrombozytären VWF
FVIII-Bindungsaktivität der VWF (VWF:FVIIIB)
Gendiagnostik
Der VWF wird quantitativ als VWF:AG (früher: Faktor-VIII-assoziiertes Ag) durch immunologischen Nachweis bestimmt. Einen gewissen Hinweis auf die biologische Aktivität erhält man über den Ristocetin-Cofaktor (VWF:RCo). Dieser Test wird derzeit durch einen neuen Assay zunehmend ersetzt (VWF:AC), der die Bindungsaktivität des VWF an Thrombozyten-GPIbα direkt, ohne Zusatz von Ristocetin misst. Auch die Kollagenbindungsaktivität des VWF (VWF:CB) ist für die Diagnose hilfreich.
Schwierig und nur Speziallaboratorien vorbehalten ist die Differenzierung des VWS in die verschiedenen Typen und Subtypen, die jedoch wegen der typspezifischen Therapieoptionen notwendig ist. Die wichtigste Methode zur Unterscheidung der VWS-Typ 2-Subtypen ist die VWF-Multimeranalyse. Diese beruht auf einer SDS-Agarosegel-Elektrophorese zur Auftrennung der unterschiedlich großen Polymere des VWF (Multimere) mit anschließendem immunologischem Nachweis. Diagnostisch aussagekräftig sind dabei das Fehlen der biologisch besonders aktiven großen oder auch der mittelgroßen Multimere und/oder von der normalen Struktur abweichende, aberrante Elektrophoresebanden. Mittels der ristocetininduzierten Plättchenagglutination (VWF:RIPA) im plättchenreichen Plasma des Patienten bei niedrigen Ristocetinkonzentrationen lässt sich eine verstärkte Affinität des VWF zum Plättchenrezeptor GPIb und damit ein VWS Typ 2B diagnostizieren. Obwohl sich dieser Subtyp durch einen Funktionsgewinn des VWF auszeichnet, führt die hierdurch in vivo ausgelöste spontane Aggregation der Thrombozyten nicht zu Gefäßverschlüssen, sondern über den Verbrauch der großen Multimere und eine evtl. zusätzlich auftretende Thrombozytopenie zu einer hämorrhagischen Diathese. Dieser Mechanismus ist therapeutisch von Bedeutung (s. unten).
Das VWS Typ 2B wird gelegentlich als Immunthrombozytopenie fehldiagnostiziert mit der Folge einer inadäquaten Behandlung, ggf. bis zur Splenektomie. Anders als bei der ITP bessert eine Splenektomie die Thrombozytopenie allerdings nicht und ist daher nicht indiziert.
Mittels Bestimmung der FVIII-Bindungsaktivität des VWF (VWF:FVIIIB) kann das VWS Typ 2 N diagnostiziert werden, das sich bei homozygotem Defekt nur durch einen erniedrigten FVIII:C, ähnlich wie bei der Hämophilie A, zu erkennen gibt.
Problematisch ist die unzureichende Standardisierbarkeit vieler der genannten Untersuchungen, insbesondere der Multimeranalyse. Diese sollte daher nur in einem Referenzlabor durchgeführt werden. Mit der konventionellen Diagnostik nicht eindeutig klassifizierbare VWS-Typen können durch eine molekulargenetische Untersuchung näher charakterisiert werden.
Therapie
Neben der lokalen Blutstillung kommen Fibrinolysehemmer wie Tranexamsäure (10–20 mg/kg KG) zur Anwendung sowie bei Nasenbluten gefäßwirksame Nasensprays.
Ein großes Problem sind Meno- und Metrorrhagien. Hier ist zur Zyklusregulierung frühzeitig ein Gestagenpräparat bzw. ein Kontrazeptivum mit höherem Gestagenanteil zu verordnen.
Desmopressin
Neben der Möglichkeit der Substitution des VWF durch spezielle VWF-haltige FVIII-Konzentrate kann in Fällen eines leichten VWS auch endogen gespeicherter VWF durch Gabe des synthetischen ADH-Analogons Desmopressin (DDAVP) in einer Dosis von 0,3 μg/kg KG freigesetzt und für die Hämostase verfügbar gemacht werden. Die sog. Weibel-Palade-Bodies in Endothelzellen speichern VWF in hoher Konzentration, so dass dessen Freisetzung zu einem Anstieg auf das 3- bis 4-Fache des Ausgangswerts führen kann. Dies ist bei Patienten mit leichtem VWS ausreichend und daher – nach erfolgreicher Testung – Mittel der ersten Wahl.
Die Option ist für Patienten mit VWS Typ 3 nicht vorhanden, da definitionsgemäß bei ihnen kein VWF nachweisbar ist und somit auch keine VWF-Speicher vorliegen können. Auch beim Subtyp 2A ist die Therapie mit DDAVP zumindest problematisch; mit verstärkter Freisetzung eines qualitativ defekten VWF aus den Speicherorganellen geht theoretisch keine Verbesserung der Funktion einher. Dennoch kann in manchen Fällen, nach vorheriger Testung, DDAVP mit ausreichendem Erfolg eingesetzt werden. Beim Subtyp 2B ist allerdings mit einer durch DDAVP ausgelösten Thrombozytopenie zu rechnen, die zur Verschlechterung der Hämostase führen kann. Bei den leichteren Formen des VWS Typ 2 N mit einer Restbindungsaktivität des VWF für FVIII kann hingegen durchaus mit einer Verbesserung der Hämostase gerechnet werden.
Letztlich lässt sich das Ansprechen auf DDAVP nur mithilfe eines DDAVP-Tests ermitteln, der außer bei Patienten mit VWS Typ 3 bei allen anderen VWS-Patienten ohne Kontraindikationen durchgeführt werden sollte.
Bei Patienten mit einer Neigung zu zerebralen Krampfanfällen ist die Gabe von DDAVP zur Kontrolle der Hämostase problematisch, da über die antidiuretischen Nebeneffekte oder direkt durch zentralnervöse Nebenwirkungen Anfälle ausgelöst werden können. Auch sollte DDAVP wegen der Gefahr der Entgleisung des Wasser- und Elektrolythaushalts Kindern <3 Jahren nur unter kontrollierten Bedingungen gegeben werden. Generell sollte nach dem Einsatz von DDAVP für 24 h eine Flüssigkeitsrestriktion auf zwei Drittel des Tagesbedarfs eingehalten werden.
Substitutionstherapie
Die Substitution des VWF durch VWF-haltige FVIII-Konzentrate ist vor allem beim VWS Typ 3 indiziert. Operative Eingriffe lassen sich bei diesen Patienten nur unter Substitution mit geeigneten Konzentraten durchführen. Gelegentlich ist auch dies nicht ausreichend. Hierbei mag das Fehlen des VWF auch in den Thrombozyten eine Rolle spielen. Es ist daher die zusätzliche Bereitstellung von Thrombozytenkonzentraten bei größeren operativen Eingriffen angezeigt, die bei nicht ausreichender Blutstillung transfundiert werden sollten.
Patienten mit VWS Typ 2 sollten bei größeren Eingriffen und bei nachgewiesener Unwirksamkeit von DDAVP mit VWF substituiert werden. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen DDAVP (s. oben) sollten auch Patienten mit VWS Typ 1 notfalls mit einem Konzentrat behandelt werden.
Allerdings ist zu bedenken, dass nicht alle FVIII-Konzentrate gleichermaßen für die Therapie eines VWS geeignet sind. Der Trend zu immer reineren Konzentraten und die rekombinante Herstellung von FVIII haben Präparate ohne VWF-Anteil hervorgebracht, mit denen sich zwar gezielt die Hämophilie A, nicht jedoch ein VWS behandeln lässt. Die für die Therapie eines VWS geeigneten Präparate müssen daher ausreichende Mengen an VWF mit einer möglichst normalen Größenverteilung der VWF-Multimere enthalten (Auf dem deutschen Markt ist auch ein hochgereinigtes VWF-Konzentrat erhältlich. Ein rekombinant hergestelltes VWF-Konzentrat befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung). Die erforderlichen Dosen für die Substitution sind in Tab. 9 aufgeführt.
Tab. 9
Indikationen, Dosierung, Applikation und Therapiesteuerung bei der Behandlung von Störungen der Hämostase. (Alle Applikationen i. v., wenn nicht anders angegeben)
Indikation
Präparat
Dosis
Frequenz und Dauer
Zielbereich
Kleinere Blutung
FVIII-Konzentrat
15–20 IE/kg KG
Nach Bedarf
 
Gelenk-, Muskelblutung
FVIII-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
2- bis 1-mal/Tag, 7–10 Tage
Initial >50 %
ZNS-Blutung
FVIII-Konzentrat
75 IE/kg KG
Initial
>100 %
50 IE/kg KG
2-mal/Tag, Tag 1–14
>100 %
30 IE/kg KG
1-mal/Tag, Tag 15–21
>15 %
20–30 IE/kg KG
Alle 2 Tage als Prophylaxe
>2 %
Prophylaxe
FVIII-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
3-mal/Woche
>2 %
Kleine OP
FVIII-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
1-mal prä-op., 3–5 Tage 2-mal/Tag postoperativ
>30 %
Große OP
FVIII-Konzentrat
50 IE/kg KG
Präoperativ
100 %
30 IE/kg KG
2-mal/Tag, postoperativ, Tag 1–3
>50 %
20 IE/kg KG
2-mal/Tag, postoperativ, Tag 4–10 (14)
>30 %
Gelenk-OP, Endoprothese
FVIII-Konzentrat
50 IE/kg KG
Präoperativ
>100 %
30 IE/kg KG
2-mal/Tag, postoperativ, Tag 1–3
>50 %
20 IE/kg Kg
Postoperativ, Tag 4–42
>30 %
Dauerinfusiona
FVIII-Konzentrat
4–3 IE/kg KG/h
Tagesdosis (initial Bolus 50 IE/kg KG)
 
Leichte Hämophilie
DDAVP
0,3 μg/kg KG, p. i. (30 min)
Max. 2-mal/Tag, max. für 2 Tage
>30 %
Kleinere Blutung
FIX-Konzentrat
30 IE/kg KG
Nach Bedarf
 
Gelenk-, Muskelblutung
FIX-Konzentrat
40–60 IE/kg KG
1-mal/Tag, 7–10 Tage
Initial >40 %
ZNS-Blutung
FIX-Konzentrat
80 IE/kg KG
Initial
>80 %
30 IE/kg KG
2-mal/Tag, Tag 1–15
60 %
30 IE/kg KG
1-mal/Tag, Tag 16–21
30 %
20 IE/kg KG
Alle 3 Tage als Prophylaxe
>2 %
Prophylaxe
FIX-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
2-mal/Woche
>2 %
Kleine OP
FIX-Konzentrat
30 IE/kg KG
1-mal/Tag, 3–5 Tage
>15 %
Große OP
FIX-Konzentrat
60 IE/kg KG
Präoperativ
60 %
40 IE/kg KG
1-mal/Tag, postoperativ, Tag 1–3
40 %
30 IE/kg KG
1-mal/Tag, postoperativ, Tag 4–10 (14)
>20 %
Gelenk-OP, Endoprothese
FIX-Konzentrat
60 IE/kg KG
Präoperativ
60 %
40 IE/kg KG
1-mal/Tag, postoperativ, Tag 1–3
40 %
30 IE/kg KG
1-mal/Tag, postoperativ, Tag 4–42
>20 %
Dauerinfusiona
FIX-Konzentrat
4–1 IE/kg KG und h
Tagesdosis (initial Bolus 50 IE/kg KG)
>50 %
 
FVII-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
4- bis 6-mal/Tag (s. Hämophilie)
30–50 %
rFVII-Konzentrat
30–120 μg/kg KG
4- bis 6-mal/Tag (s. Hämophilie)
 
F-I-Mangel
 
FI-Konzentrat
40–70 mg/kg KG
Nach Bedarf
>100 mg/l
FII-Mangel
 
Prothrombinkomplex
Defizit×IE/kg KG-Faktor
 
Quick >60 %
 
FX-Konzentrat
Defizit×IE/kg KG-Faktor
 
Quick >60 %
FV-Mangel
 
FFPb
20 ml/kg KG
Alle 12 h
 
FX-Mangel
FX-Konzentrat
Defizit×IE/kg KG-Faktor
  
 
FFP
20–20 ml/kg KG
Alle 24–48 h
>20 %
FXIII-Mangel (schwer)
 
FXIII-Konzentrat
10 IE/kg KG
Alle 4 Wochen zur Prophylaxe
Nach Effekt
Große OP
FXIII-Konzentrat
35 IE/kg KG
Präoperativ; postoperativ. Bis zu 1-mal/Tag (Spiegel!)
>30 %
Von-Willebrand-Syndrom
VWS Typ 1c
DDAVP
0,3 μg/kg KG, p. i. (30 min)
Max. 2-mal/Tag, max. für 2 Tage
RiCof >50 %
FVIII/VWF-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
Nach Bedarf
RiCof >50 %
VWS Typ 2c
DDAVP (nach Testung)
0,3 μg/kg KG, p. i. (30 min)
Max. 2-mal/Tag, max. für 2 Tage
RiCof >50 %
FVIII/VWF-Konzentrat
20–30 IE/kg KG
Nach Bedarf
RiCof >50 %
VWS Typ 3
Große OP
FVIII/VWF-Konzentrat
40 IE/kg KG (+TK)
2-mal/Tag, 10–14 (−21 Tage)
RiCof >80–50 %
ZNS-, gastrointestinale Blutung
FVIII/VWF-Konzentrat
40 IE/kg KG (+TK)
2-mal/Tag, 10–14 (−21 Tage)
RiCof >80–50 %
Adenotomie, Tonsillektomie
FVIII/VWF-Konzentrat
40 IE/kg KG
1-mal/Tag, 5–10 Tage
RiCof >50–30 %
Zahnextraktion
FVIII/VWF-Konzentrat
30–40 IE/kg KG
1-mal/Tag, 3–5 Tage
RiCof >30–50 %
Gelenk-, Muskelblutungen
FVIII/VWF-Konzentrat
30–40 IE/kg KG
2- bis 1-mal/Tag, 5–10 Tage
RiCof >80–50 %
Dauertherapie
FVIII/VWF-Konzentrat
30–40 IE/kg KG
2-mal/Woche
RiCof >5 %
Schleimhautblutung, OP
Tranexamsäure (zusätzlich)
10–20 mg/kg KG (auch p. o.)
Alle 6 h, max. 2 g/Tag
 
Dauerinfusiona
FVIII/VWF-Konzentrat
5–1 IE/kg KG/h
Tagesdosis (initial Bolus 50 IE/kg KG)
 
Angeboren
AT-Konzentrat
Differenz zu 120 %×IE/kg KG
Alle 3 Tage als Prophylaxe
AT nicht <60 %
Erworben
AT-Konzentrat
Defizit×IE/kg KG
Frequenz abhängig von Grundkrankheit
>80 %
 
PC-Konzentrat
Defizit×IE/kg KG
4-mal/Tag
>70 %
FFPb
10–20 ml/kg KG
4-mal/Tag
 
 
FFPb
10–20 ml/kg KG
2- bis 3-mal/Tag
 
Antifibrinolyse
 
Tranexamsäure
10–20 mg/kg KG (auch p.o)
Alle 6 h, max. 2 g/Tag, max. 5–7 Tage
 
Antikoagulation
Heparin, unfraktioniert
Prophylaxe
100–200 IE/kg KG
24-h-Dauerinfusion
 
Therapie (initialer Bolus)
100 IE/kg KG
  
Dauerinfusion
400–800 IE/kg KG
24-h-Dauerinfusion
aPTT:60–80 s
Säuglinge
Ca. 28 IE/kg KG
>1 Jahr
Ca. 20 IE/kg KG
Heparin, niedermolekular
Prophylaxe
1 mg/kg KG, s.c.
1-mal/Tag
Anti-FXa-E.: 0,1–0,2
(Neugeborene)
1,5 mg/kg KG, s.c.
1-mal/Tag
Anti-FXa-E.: 0,1–0,2
Therapied
1 mg/kg KG, s.c.
2-mal/Tag
4-h-Wert Anti-FXa-E.: 0,4–0,9
(Neugeborene)
1,5 mg/kg KG, s.c.
2-mal tgl.
4-h-Wert Anti-FXa-E.: 0,4–0,9
Heparin-Antidot
Protaminsulfat
1 mg/100 IE unfraktioniertes Heparin
Ein Drittel der Dosis als Bolus, zwei Drittel p. i. (30 min)
 
Langfristige Antikoagulation
 
Phenprocoumon
6 mg/m2
Tag 1
 
 
Phenprocoumon
3 mg/m2
Tag 2
 
 
Phenprocoumon
1–2 mg/m2
Tag 3–180
INR: 2–3,5 (nach Indikation)
Arterielle Thrombosen
Acetylsalicylsäure
ca. 1–2 mg/kg KG
1-mal/Tag (Wirkdauer 5–7 Tage)
 
Lysetherapiee
 
rt-PA
0,1–0,2 mg/kg KG
Bolus i. v. (10 min)
 
 
rt-PA
0,8–2,4 mg/kg KG und Tag
Dauerinfusion bis zu 7 Tagen
 
p.o. per os; s.c. subcutan; p.i. per infusionem; (+TK) evtl. zusätzliche Gabe von Thrombozytenkonzentraten erforderlich; RiCof Ristocetin-Kofaktor; aPTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit
aDie Dauerinfusion ist effektiv und spart ggf. Kosten
bBei wiederholter Applikation von gefrorenem Frischplasma (FFP) innerhalb kurzer Zeit ist auf das Problem der Volumenbelastung zu achten. Notfalls sind diuretische Maßnahmen indiziert
cDie Angaben gelten für leichtere Formen dieser beiden Subtypen. Darüber hinaus können die gleichen Maßnahmen wie beim VWS Typ 3 bei Bedarf zum Einsatz kommen
dZur Steuerung der Therapie sind Anti-FXa-Einheiten 4 h nach Gabe zu bestimmen. Bei niereninsuffizienten Patienten ist auch ein Talspiegel vor der nächsten Gabe zu messen, um Überdosierungen zu verhindern
eEine zusätzliche Low-dose-Heparinisierung zur Reokklusionsprophylaxe ist erforderlich

Störungen der sekundären Hämostase

Zu den Koagulopathien gehören quantitative und qualitative Defekte der Faktoren der Gerinnungskaskade (Kap. Physiologie der Gerinnung bei Kindern und Jugendlichen, Abb. 1). Die klinischen Konsequenzen sind, je nach betroffenem Faktor, sehr unterschiedlich. Eine schwere Blutungsneigung wird vor allem bei fehlendem FVIII (Hämophilie A) und FIX (Hämophilie B) beobachtet, jedoch auch bei den selteneren Defizienzen von FV, FVII, FX und FXI. Hingegen korreliert das Fehlen von FXII trotz erheblicher Auswirkungen auf die aPTT nicht mit einer Blutungsneigung. Im Folgenden werden Hämophilie A und Hämophilie B in Bezug auf Pathophysiologie, klinische Symptome und Therapie ausführlicher dargestellt. Die übrigen Defekte sind der Vollständigkeit halber ebenfalls aufgeführt. Eine Übersicht über die Gerinnungsfaktoren findet sich in Tab. 7. Die diagnostisch wegweisenden Partialtests der Gerinnung sind Abb. 5 zu entnehmen.

Hämophilie A

Definition
Die Hämophilie A ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Koagulopathie auf der Grundlage eines FVIII-Mangels, bedingt durch Defekte des F8-Gens. Leitsymptome sind Blutungen in die großen Gelenke und in die Muskulatur, auffallende Sugillationen nach Bagatelltraumen und gelegentlich auch Hirnblutungen. Betroffen sind Jungen in einer Häufigkeit von 1:5000.
Historie
Die erste schriftliche Erwähnung von Blutern stammt aus dem Talmud des 5. Jahrhunderts n. Chr. und bezieht sich auf die Erlaubnis, die Beschneidung weiterer Söhne in Familien, in denen bereits Knaben anlässlich einer Beschneidung verblutet sind, zu unterlassen. Auch der große arabische Arzt Khalaf Ibn Abbas, genannt Albucasis, erwähnt in seinen Abhandlungen aus dem 10. Jahrhundert ein Dorf mit einer auffälligen Anzahl von Männern, die nach trivialen Wunden verbluteten. Die wissenschaftliche Erstbeschreibung der Hämophilie mit ihren typischen klinischen und hereditären Aspekten als hemorrhagic disposition stammt von dem Amerikaner Otto (1803). Der Begriff „Hämophilie“ wurde von dem sprachlich korrekteren Ausdruck „Hämorrhagophilie“ abgeleitet und stammt von dem deutschen Arzt Schoenlein (1839). Die klassische Hämophilie wurde einer breiteren Bevölkerungsschicht vor allem durch ihr Auftreten in den europäischen Fürstenhäusern bekannt. Als Stammmutter vieler hämophiler männlicher Nachkommen und weiblicher Konduktorinnen gilt Königin Victoria von England. Der bekannteste Hämophiliepatient war der junge Zarewitsch Alexander. In Deutschland waren die beiden Söhne des Prinzen Heinrich von Preußen betroffen, die mütterlicherseits Cousins des Zarewitsches Alexander waren. Kürzlich erst wurde durch molekulargenetische Methoden die Diagnose Hämophilie B in dieser Familie gestellt.
Erbgang
Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbganges sind meist nur Jungen von einer klinisch bedeutsamen Hämophilie A betroffen. Frauen mit einem F8-Gendefekt sind entsprechend einem Heterozygotenstatus primär als Konduktorinnen zu betrachten und nur selten klinisch symptomatisch, z. B. bei einer ungleichmäßigen Inaktivierung der X-Chromosomen oder bei Homozygotie bzw. Compound-Heterozygotie für einen F8-Gendefekt. Töchter eines hämophilen Vaters sind obligate Konduktorinnen; seine Söhne sind nie betroffen, es sei denn, deren Mutter ist Konduktorin. Andere Ursachen für einen klinisch bedeutsamen FVIII-Mangel bei Frauen und auch bei Männern können Defekte des VWF-Gens (s. oben, Abschn. 1.1.10) und des LMAN1-Gens sowie des MCFD2-Gens (s. Abschn. 1.2.6) sein sowie ein erworbener Antikörper gegen FVIII.
Das F8-Gen ist ca. 186 kb groß und auf dem langen Arm von Chromosom X in der Region Xq 28 lokalisiert. Es besteht aus 26 Exons. Die Genstruktur und die abgeleitete Proteinsequenz sind homolog zum F5-Gen bzw. zum FV-Protein. Das größte Intron (Intron 22) enthält 2 weitere transkribierte Gene (F8A- und F8B-Gen) mit unbekannter Funktion. Das F8A-Gen findet sich in 2 weiteren Kopien ca. 500 kb telomerwärts gelegen. Es ist insofern von großer Bedeutung, als intrachromosomale Rekombination zwischen diesen homologen Sequenzen mit der Folge einer partiellen Geninversion für ca. 30–40 % der Fälle schwerer Hämophilie A verantwortlich ist.
Der FVIII ist ein großes Glykoprotein, das im Plasma durch nichtkovalente Bindung an den VWF stabilisiert wird. Er hat ein Molekulargewicht von ca. 265 kDa und besteht aus einer Reihe sich wiederholender funktioneller Domänen. Er wird durch thrombinvermittelte begrenzte Proteolyse zu FVIIIa aktiviert und dient dann als Kofaktor für die Aktivierung von FX durch IXa. Als Inhibitor fungiert der aktivierte Protein-C-Komplex mittels proteolytischer Inaktivierung des FVIIIa.
Klinische Symptome
Hämophilie-Patienten unterscheidet man nach Schweregraden in Abhängigkeit von gerinnungsspezifischen Laborparametern, die meist gut mit der Symptomatik korrelieren. Klinisch relevant sind die schwere Hämophilie (Restaktivität von FVIII bzw. FIX <1 %), die mittelschwere Hämophilie (Restaktivität >1 % bis <5 %) und die leichte Hämophilie (Restaktivität >5 % bis <25 %). Die sog. Subhämophilie (>25 % bis <unterer Normwert) wird in den meisten Fällen nur durch einen Zufallslaborbefund diagnostiziert.
Die Manifestation einer schweren Hämophilie bereits bei der Geburt ist eher selten. Bei schwieriger Entwicklung des Kindes können jedoch ausgeprägte Druckstellenhämatome und Kephalhämatome Anlass für eine Gerinnungsuntersuchung sein. Gelegentlich werden Weichteil- und zerebrale peripartale Blutungen beobachtet. Iatrogene Blutungen durch Punktionen, Injektionen und chirurgische Eingriffe können bereits in der Säuglingszeit auffällig sein. Meist manifestiert sich die Hämophilie selbst im schweren Fall jedoch erst jenseits der ersten 6 Lebensmonate im Zuge verstärkter Aktivität und Selbstständigkeit des Kindes.
Eine kritische Zeit ist die des Laufenlernens. Auffallende Hämatome sind dann oft der Grund für die Diagnosestellung. Ab diesem Lebensalter beobachtet man auch die klassischen Blutungstypen der Hämophilie, z. B. schmerzhafte Muskel- und Gelenkblutungen. Obwohl in der Neonatalzeit ca. 20 % der Kinder bereits signifikante Blutungen erleiden, wird die Diagnose in diesem Alter nur bei 10 % der Hämophiliepatienten gestellt. Neben der Gefahr der schweren Anämie können akute Begleitkomplikationen auftreten, z. B. Verlegung der Atemwege nach Zungenbisshämatom (Abb. 6), Kompartmentsyndrom und Kompression peripherer Nerven mit nachfolgender Parese. Die häufigste akut auftretende Todesursache ist jedoch die Hirnblutung. Eine schwere Blutungsanämie als Folge einer akuten Blutung wird meist nicht übersehen, da sich diese auch durch zusätzliche Symptome wie einen Volumenmangelschock manifestiert. Trotzdem kann eine schwere Anämie bei versteckter Blutungslokalisation, z. B. bei abdomineller Blutung nach inadäquatem Trauma, zunächst übersehen werden.
Die klassischen Blutungstypen der schweren Hämophilie sind die Gelenkblutung (Abb. 7) und die Muskelblutung, die extrem schmerzhaft sein können und akut zu Schwellung, Bewegungseinschränkung und Schonhaltung führen. Unter den Muskelblutungen ist die M.-psoas-Blutung erwähnenswert, da die Symptome einer Hüftgelenkblutung bzw. einer Koxitis ähneln können, sie aber gelegentlich auch als Appendizitis fehldiagnostiziert werden kann. Abgesehen von der schweren akuten Beeinträchtigung der Patienten durch Muskel- und Gelenkblutungen sind es vor allem die chronischen Spätfolgen wie Muskelkontraktur, neurologische Schäden und die hämophile Arthropathie (Abb. 8), die die Morbidität der Patienten ausmachen. Charakteristisch für die Hämophilie ist außerdem das Fehlen exzessiver Blutungen aus kleinsten Schnitt- und Schürfwunden, da die primäre Hämostase nicht beeinträchtigt ist.
Diagnose
Wegweisend ist die verlängerte Gerinnungszeit, gemessen als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei normaler Thromboplastinzeit (TPZ, Quick) und normaler Thrombinzeit (TZ). Die Diagnose wird durch den Nachweis einer erniedrigten oder fehlenden FVIII-Gerinnungsaktivität (FVIII:C) gesichert. Differenzialdiagnostisch sind bei isolierter aPTT-Verlängerung eine Hämophilie B und ein VWS sowie ein FXI-Mangel auszuschließen. Die auffälligsten aPTT-Verlängerungen werden bei einem FXII-Mangel und bei HMW-Kininogen- sowie Präkallikreinmangel beobachtet (HMW: hochmolekular). Der schwere FXII-Mangel geht jedoch nicht mit einer Blutungsneigung einher. Eine molekulargenetische Diagnostik ist heute möglich und wünschenswert, da sie Aussagen über Schweregrad und Verlauf der Krankheit erlaubt und die Ergebnisse Voraussetzung für eine genetische Beratung sind.
Differenzialdiagnose und Therapie

Hämophilie B

Definition
Die Hämophilie B (Christmas disease) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Koagulopathie auf der Grundlage eines FIX-Mangels, bedingt durch Defekte des F9-Gens. Leitsymptome sind, wie bei der Hämophilie A, Blutungen in die großen Gelenke und in die Muskulatur sowie Hirnblutungen. Betroffen sind Jungen in einer Häufigkeit von 1:30.000.
Historie
Im Jahre 1952 beschrieben mehrere Arbeitsgruppen ein von der Hämophilie klinisch nicht unterscheidbares Krankheitsbild, das jedoch mit normalen FVIII-Werten einherging. Verantwortlich war das Fehlen eines bis dahin nicht beschriebenen Faktors, der heute als FIX bezeichnet wird. Im Folgenden wurde dann zwischen Hämophilie A für den FVIII-Mangel und Hämophilie B für den FIX-Mangel unterschieden. Die Bezeichnung Christmas disease ist auf den erstbeschriebenen Patienten mit Hämophilie B namens Christmas zurückzuführen.
Erbgang
Wie bei der Hämophilie A ist der Erbgang der Hämophilie B X-chromosomal-rezessiv. Die meist asymptomatischen Mütter der männlichen Patienten sind als Konduktorinnen zuverlässig nur über molekulargenetische Untersuchungen zu diagnostizieren. Ungleiche X-Inaktivierung sowie Homozygotie für F9-Gendefekte können aber auch bei Frauen zu einer klinisch relevanten Hämophilie B führen. Eine FIX-Defizienz kann im Rahmen einer allgemeinen Lebersynthesestörung oder bei Vitamin-K-Mangel auch erworben werden.
Das F9-Gen ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq26–27.3) lokalisiert, mit 32 kb deutlich kleiner als das F8-Gen und mit nur 7 Exons weniger komplex, was eine molekulargenetische Diagnostik sehr erleichtert. Die cDNA besteht aus einem 2,8 kb großen offenen Leseraster und codiert für ein 461 Aminosäuren großes Vorläuferprotein von ca. 56.000 kDa. Wie viele andere Gerinnungsfaktoren mit enzymatischer Aktivität ist der aktivierte FIX eine Serinprotease. Voraussetzung ist eine proteolytische Spaltung mittels FXIa und/oder FVIIa. FIXa entfaltet seine Aktivität – zusammen mit FVIIIa als Kofaktor – bei der Aktivierung von FX. Inhibitor von FIXa ist Antithrombin.
Klinische Symptome
Das klinische Bild ist praktisch mit der Hämophilie A identisch.
Diagnose
Wie bei der Hämophilie A ist eine verlängerte aPTT bei normaler TPZ und TZ wegweisend für die Diagnostik (Abb. 5). Ein erniedrigter oder fehlender FIX bei normalem FVIII bestätigt die Diagnose einer Hämophilie B. Insbesondere zum Zwecke der genetischen Beratung ist auch hier eine molekulargenetische Diagnostik angezeigt.
Therapie von Hämophilie A und Hämophilie B
Grundsätzlich sollten Patienten mit Gerinnungsstörungen keine Acetylsalicylsäure enthaltenden Schmerzmittel einnehmen. Intramuskuläre Injektionen sind kontraindiziert!
Lokalen Maßnahmen zugängliche Blutungen können durch Kompression, lokale Hämostyptika und Ruhigstellung erstversorgt werden.
Bei beginnenden Gelenkblutungen ist oftmals noch kein eindeutiger klinischer Befund zu erheben. Die Patienten sind jedoch meist sehr gut in der Lage, den Beginn einer Gelenkblutung zu erkennen. Dieses Gefühl einer beginnenden Spannung im Gelenk, auch hämophile Aura genannt, ist immer ernst zu nehmen. Bei kleinen Kindern beobachtet man häufig als ersten Hinweis eine Schonhaltung. Eine sofortige Substitution mit Faktorkonzentrat kann die Blutung stoppen und ein starkes Anschwellen des Gelenks verhindern.
Bei fortgeschrittener Gelenkblutung ist nach primärer Substitution meist eine Klinikeinweisung notwendig. Hier sollte nach anfänglicher Ruhigstellung, Hochlagerung und Kühlung unter ausreichender Faktorsubstitution bereits frühzeitig eine krankengymnastische Mobilisierung mittels isometrischer Übungen beginnen.
Auch Muskelblutungen müssen rasch durch Substitution behandelt werden, um ein Kompartmentsyndrom zu verhindern und spätere Kontrakturen sowie neurologische Schäden zu vermeiden. Eine besondere Gefährdung in dieser Hinsicht ergibt sich bei Blutungen in den M. iliopsoas mit Schädigung des N. femoralis, in den M. gastrocnemius mit der Folge einer Spitzfußstellung und in die Unterarmmuskulatur mit Schädigung des N. ulnaris und des N. medianus.
Plötzliche, unerklärliche Kopfschmerzen, evtl. nach einer Schädelprellung, sollten immer an eine zerebrale Blutung denken lassen und zu einer entsprechenden Diagnostik Anlass geben. Vor einem Transport in eine Klinik muss eine Faktorsubstitution erfolgen.
Ähnlich wie beim VWS lassen sich Blutungen im Rahmen einer leichten Hämophilie A bei Fehlen von Kontraindikationen und nach vorheriger erfolgreicher Testung gut mit DDAVP behandeln.
Bei der schweren Hämophilie ist in vielen Fällen eine prophylaktische Dauersubstitution mit Gerinnungsfaktoren indiziert. Dies betrifft vor allem Kleinkinder und Schulkinder. Insbesondere die chronisch-rezidivierenden Gelenkblutungen im Kindesalter können die Entwicklung des wachsenden Organismus schwer beeinträchtigen. Darüber hinaus möchte man diesen Kindern ein einigermaßen normales Leben ermöglichen, um auch psychische Traumatisierungen zu vermeiden und die psychosozialen Auswirkungen der chronischen Krankheit wie Sonderstatus und Isolation möglichst zu mildern.
Ziel der Dauerprophylaxe ist es, einen Patienten mit schwerer Hämophilie zu einem Patienten mit mittelschwerer Hämophilie zu machen, d. h. seinen Gerinnungsfaktorspiegel nicht unter 2 % absinken zu lassen. Dies kann im Allgemeinen mit einer 3-mal wöchentlichen Gabe eines FVIII-Konzentrats bzw. mit einer 2-mal wöchentlichen Gabe eines FIX-Konzentrats erreicht werden. Die erforderlichen Dosen für die Substitution sind differenziert nach Art und Schwere der Blutung in Tab. 9 aufgelistet.
Komplikation der Substitutionstherapie war früher die Transmission von Virusinfektionen wie Hepatitiden- oder HIV-Infektionen. Diesem Problem wird heute durch sorgfältige Spenderauswahl und Virusinaktivierungsverfahren oder der Nutzung rekombinanter Präparate Rechnung getragen. Eine absolute Sicherheit bzgl. eines virusfreien Präparats kann jedoch nicht garantiert werden.
Inhibitoren im Sinne von Alloantikörpern gegen transfundierten FVIII oder sehr selten FIX sowie anaphylaktische Reaktionen, insbesondere bei der Hämophilie B, können als Folge der Substitution mit einem vom Immunsystem als „fremd“ erkannten Protein auftreten. Charakteristischerweise treten Inhibitoren vorwiegend bei Patienten mit schwerer Hämophilie A auf, in der Regel bis zum 30. Expositionstag, nach dem 50. Expositionstag nur noch selten. Begünstigend für die Entwicklung eines Inhibitors sind bestimmte Mutationen sowie schwere Blutungen, Infektionen und Impfungen in Verbindung mit der Faktor-Gabe. Im Gegensatz dazu soll eine frühe Prophylaxe mit Konzentraten vor dem Auftreten von schwereren Blutungen zu einer Immuntoleranz mit einer deutlich reduzierten Inibitor-Inzidenz einhergehen. Impfungen sollen streng subkutan erfolgen und nicht zeitnah mit einer Faktor-Substitution, um das Risiko einer Inhibitorbildung im Kontext eines aktivierten Immunsystems in Verbindung mit einem fremden Antigen zu vermindern. Neben schwersten Gelenk- und Muskelblutungen steigt die Inzidenz lebensbedrohlicher Hirnblutungen deutlich an. Ein hochtitriger Inhibitor ist als schwere Komplikation der Substitutionstherapie anzusehen und erfordert eine entsprechende Supportiv- und Inhibitoreliminationstherapie. Letztere besteht aus der hoch dosierten Gabe von FVIII-Konzentrat (2-mal 100 IE/kg KG und Tag) über einen längeren Zeitraum. Bei Versagen dieser Therapie lassen sich alternativ, bei Vorliegen eines FVIII-Inhibitors, auch aktivierte Faktoren des Prothrombinkomplexes oder rekombinanter aktivierter FVII einsetzen. Die Therapie eines Patienten mit Vorliegen eines FVIII-Inhibitors ist mit hohen Kosten verbunden.
Differenzialdiagnose
Hämophilie A, Hämophilie B und Von-Willebrand-Syndrom
Gemeinsames Kennzeichen der Hämophilien A und B ist die verlängerte Blutgerinnungszeit, gemessen als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). FVIII und FIX gehen in die aPTT-Messung ein (Abb. 5). Die Gleichartigkeit der klinischen Symptomatik erklärt sich auch durch die Cofaktorfunktion von FVIII für die Serinprotease FIX bei der Aktivierung von FX. Mit dem korrekten Nachweis eines isolierten FIX-Mangels ist die Diagnose Hämophilie B gesichert. Ein nachgewiesener FVIII-Mangel hingegen erfordert eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss eines VWS. Dabei schließen auch sehr niedrige FVIII:C-Werte ein VWS nicht aus. Zur Unterscheidung zwischen Hämophilie A und VWS ist zumindest die Bestimmung des VWF als VWF:Aktivität (VWF:AC; VWF:RCo) und als VWF:Antigen (VWF:Ag) notwendig. Eine Ergänzung der Labordiagnostik durch Bestimmung der FVIII-Bindungsfähigkeit des VWF ist in allen Fällen eines Verdachts auf Hämophilie A bei unklarem oder widersprüchlichem Erbgang und „weiblicher Hämophilie A“ indiziert (s. oben Abschn. 1.2.1).

Fibrinogenmangel

Wie alle im Folgenden beschriebenen Koagulopathien ist der Fibrinogen-(FI-)Mangel (Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie, Dysfibrinogenämie) eine seltene Krankheit. Sie wird in der schweren Form autosomal-rezessiv, bei den leichteren Formen dominant vererbt. Blutungen nach Abfallen der Nabelschnur können das erste klinische Zeichen sein. Es finden sich meist profuse Blutungen nach inadäquatem Trauma und Wundheilungsstörungen. Auch intrakranielle Blutungen kommen vor, während Gelenkblutungen, anders als bei den Hämophilien, selten sind.
Die Hypofibrinogenämie ist definiert als FI-Mangel mit Werten zwischen 20 und 100 mg/dl. Klinische Manifestationen sind dabei eher selten.
Die Gene für die 3 Untereinheiten des Fibrinogenmoleküls finden sich eng benachbart innerhalb einer Region von ca. 50 kb auf Chromosom 4q23–32 (Tab. 7). Je 2 der α-, β- und γ-Ketten bilden das Protein.
Hämostaseologisch finden sich bei FI-Mangel eine verlängerte aPTT, eine verlängerte Prothrombin- und eine verlängerte Thrombinzeit. Die funktionelle Aktivität, gemessen als Fibrinogen nach Clauss, und die immunologisch bestimmte Konzentration sind vermindert.
Therapeutisch kommen gefrorenes Frischplasma und FI-Konzentrat in Betracht. Die Substitution bei einer Blutung erfolgt im Regelfall nur alle 2 Tage, da die Halbwertszeit des FI mit 3 Tagen recht lang ist. Die erforderliche Dosis findet sich in Tab. 9.
Die Dysfibrinogenämie als qualitativer Defekt kann zusätzlich mit einer Defizienz kombiniert sein. Blutungen sind eher selten. Bestimmte Dysfibrinogenämien können auch mit einer Thrombose- bzw. Abortneigung einhergehen.

FII-Mangel

Die Aprothrombinämie oder Hypoprothrombinämie wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt, wie ihr Auftreten in konsanguinen Familien vermuten lässt (zum Prothrombingen Tab. 7). Es sind auch verschiedene qualitative Defekte im Sinne einer Dysprothrombinämie beschrieben worden. Es ist daher sinnvoll, bei einem FII-Mangel auch den immunologischen Nachweis von FII:Ag zu führen.
Beschrieben werden Blutungen nach Abfallen der Nabelschnur, nach inadäquatem Trauma, sowie die Entwicklung von Hämatomen und Schleimhautblutungen, aber auch schwere Muskelblutungen, z. B. nach i. m.-Impfung.
Hämostaseologisch finden sich eine verlängerte aPTT und ein erniedrigter Quick-Wert bei normaler Thrombinzeit und normalen Werten für alle Einzelfaktoren außer FII.
Die therapeutische Substitution kann durch Prothrombinkomplexkonzentrat erfolgen, aber auch durch gefrorenes Frischplasma, da es wegen der langen Prothrombinhalbwertszeit (60 h) nicht zur Volumenüberladung kommen muss. Plasmaspiegel von 20–30 % genügen im Allgemeinen für eine effektive Hämostase (erforderliche Dosierungen Tab. 9).

FV-Mangel

Die schwere Form dieser seltenen Gerinnungsstörung, auch Parahämophilie genannt, wird autosomal-rezessiv vererbt (zum F5-Gen; Tab. 7). Klinisch manifestiert sich der FV-Mangel durch Blutungen beim Abfall der Nabelschnur, Haut- und Schleimhautblutungen, Hämaturie, abdominelle Blutungen und Menorrhagien. Gelenkblutungen oder Hirnblutungen sind hingegen selten. Die Diagnose wird durch Einzelfaktorenanalyse nach pathologisch ausgefallener aPTT und erniedrigtem Quick-Wert bei normaler Thrombinzeit gestellt. Zur Therapie kommt im Wesentlichen nur gefrorenes Frischplasma infrage (erforderliche Dosisierung Tab. 9), zudem kann auch Thrombozytenkonzentrat wegen des Gehalts von FV in den Plättchen die Hämostase dieser Patienten verbessern. Interessanterweise schützt der FV-Mangel nicht vor Thrombosen.
Eine Variante des FV, der sog. FV-Leiden, ist für die APC-Resistenz verantwortlich. Diese ist ein Risikofaktor für Thrombosen (Kap. Thrombophilie bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Störungen des Protein-C-Systems).

Kombinierter FV- und FVIII-Mangel

Diese Gerinnungsstörung ist eine eigene Entität. In der Literatur sind 58 Familien beschrieben worden. FV- und FVIII-Werte liegen im Bereich von 5–30 %. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Der Defizienz beider Faktoren liegt ein gestörter posttranslationaler Prozess zugrunde, der beide Faktoren wegen ihrer Homologie betrifft. Mittels klassischer Kopplungsanalyse und Positionsklonierung konnte ein bereits früher isoliertes, auf Chromosom 18q21.3–q22 gelegenes Gen, LMAN1-Gen,als Kandidatengen identifiziert werden. Homozygote inaktivierende Mutationen in diesem Gen ließen sich bei den untersuchten Familien nachweisen und bewiesen damit die Kausalität von LMAN1-Gendefekten für den kombinierten FV/FVIII-Mangel. Das Genprodukt, dessen Funktion bisher unbekannt war, wird als intrazellulärer Proteintransporter (Chaperon) angesehen, der an der Sekretion beider Gerinnungsfaktoren beteiligt ist. An diesem Prozess ist ein weiteres Protein beteiligt, welches durch das MCFD2-Gen auf Chromosom 2p21–p16.3 kodiert wird. Defekte dieses Gens führen zum gleichen Krankheitsbild.
In Abhängigkeit vom FV- und FVIII-Spiegel sind die klinischen Symptome mehr oder weniger schwerwiegend. Therapeutisch kommen für die FV-Substitution nur gefrorenes Frischplasma, für die FVIII-Substitution FVIII-Konzentrate in Betracht, bei leichteren Formen ist ein Therapieversuch mit DDAVP indiziert (erforderliche Dosierungen Tab. 9).

FVII-Mangel

Der schwere FVII-Mangel ist mit einer Prävalenz von 1:500.000 sehr selten und folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang (zum F7-Gen Tab. 7). Die klinischen Symptome ähneln der Hämophilie. Gelenkblutungen können wie bei der Hämophilie zu schweren Arthropathien führen. Neugeborene sind geburtstraumatisch bedingt durch ZNS-Blutungen gefährdet.
Die Diagnose wird bei Nachweis eines isoliert erniedrigten Quickwerts bei normaler aPTT und normaler Thrombinzeit vermutet und schließlich durch Einzelfaktorenanalyse bestätigt. Die Höhe der FVII-Restaktivität korreliert schlecht mit der Blutungsneigung. Auch Patienten mit einem FVII zwischen 5 % und 10 % können asymptomatisch sein und erst bei Operationen oder Beginn der Menstruationsblutungen auffallen. Heterozygote Personen haben normalerweise keine Blutungssymptome. Ein leichter, klinisch meist nicht relevanter FVII-Mangel (30–50 %) ist recht häufig und dann für eine isolierte Erniedrigung des Quickwerts <60 % verantwortlich. In vielen Fällen liegt dies u. a. am Vorhandensein eines bi-allelen Polymorphismus, dessen selteneres Allel mit einem niedrigen FVII-Wert korreliert. Meist liegt eine Compound-Heterozygotie für dieses Allel und eine weitere kausale F7-Mutation vor. In der präoperativen Situation führt ein zu niedriger Quickwert fast immer zum Wunsch nach weiterer Abklärung und damit zur Verzögerung einer elektiven Operation.
Therapeutisch kommt FVII-Konzentrat zum Einsatz. Im Notfall ist auch die Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat möglich. Gentechnisch hergestellter rekombinanter FVIIa ist ebenfalls verfügbar. Wegen der geringen Halbwertszeit von nur 3 h sind häufige Substitutionen bzw. Dauerinfusionen notwendig. Dabei ist eine Anhebung des FVII auf >30 % (ggf. 50 %) meist ausreichend. Die Therapie, vor allem mit dem rekombinanten Präparat, ist sehr teuer (erforderliche Dosierungen Tab. 9).

FX-Mangel

Der schwere FX-Mangel ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Gerinnungsstörung, die klinisch durch Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Menorrhagien, Hämaturie, gelegentlich Gelenkblutungen sowie Blutungen nach inadäquatem Trauma gekennzeichnet ist (zum F10-Gen Tab. 7). Frauen mit schwerem FX-Mangel neigen zu Fehlgeburten, vorzeitiger Plazentalösung und Frühgeburten. Man kann zwischen rein quantitativen Defekten und dysfunktionellem FX unterscheiden. Zu beobachten sind eine verlängerte aPTT und ein erniedrigter Quick-Wert bei normaler Thrombinzeit. Durch Einzelfaktorenanalyse wird die Diagnose gesichert; durch Bestimmung des FX-Antigens wird zwischen dysfunktionellem und quantitativem Defekt differenziert.
Da der FX mit 40 h eine lange Halbwertszeit besitzt, ist die Gabe von gefrorenem Frischplasma in Fällen kleinerer Blutungen ausreichend. Darüber hinaus kann Prothrombinkomplexkonzentrat gegeben werden. Dabei müssen jedoch der sehr unterschiedliche Gehalt an FX in den verschiedenen Präparaten und die Möglichkeit von Thrombosen berücksichtigt werden. Insofern ist ein verfügbares FIX-Konzentrat, welches auch FX enthält, zu bevorzugen (erforderliche Dosierungen Tab. 9).

FXI-Mangel

Der schwere FXI-Mangel, auch Hämophilie C genannt, ist sehr selten, erreicht jedoch in einzelnen Populationen höhere Prävalenzen, z. B. wurde bei Ashkenazi-Juden eine Häufigkeit von 1–3:1000 ermittelt. Der Erbgang ist nicht streng autosomal-rezessiv, da auch bei Heterozygotie durchaus Blutungen beobachtet werden (zum F11-Gen Tab. 7). Die klinische Symptomatik ist variabel. Schwerere Blutungen sind selten und treten praktisch nur im Rahmen von Verletzungen und Operationen auf. Nasenbluten, Weichteil- und Nachblutungen nach Zahnextraktion sowie Menorrhagien werden gelegentlich beobachtet. Gelenkblutungen treten praktisch nie auf.
Wegweisend ist beim schweren FXI-Mangel die stark verlängerte aPTT bei normalem Quick-Wert und normaler Thrombinzeit. Die Diagnose wird durch Einzelfaktorenanalyse gesichert. Ähnlich deutliche Verlängerungen der aPTT werden beim schweren FXII-Mangel beobachtet.
Therapeutisch ist wegen der langen Halbwertszeit des FXI von 48 h die Gabe von gefrorenem Frischplasma in der Regel ausreichend. Insbesondere bei Blutungen oder Eingriffen im HNO-Bereich empfiehlt sich die zusätzliche Gabe von Fibrinolysehemmern wie Tranexamsäure.

FXII-Mangel

Der FXII-Mangel ist recht häufig, wird jedoch praktisch nur bei Routinegerinnungsuntersuchungen, z. B. präoperativ, durch die korrespondierende verlängerte aPTT entdeckt. Insbesondere bei Kindern wird der leichte FXII-Mangel als passageres, infektassoziiertes Phänomen häufig beobachtet. Der heterozygote FXII-Mangel ist klinisch inapparent. Es wurde allerdings in wenigen Familien eine Disposition zu frühen Hirninfarkten und erhöhtem Spontanabortrisiko gefunden. Der schwere FXII-Mangel, beruhend auf homozygoten oder compound-heterozygoten Gendefekten, fällt klinisch ebenfalls nicht durch eine Blutungsneigung auf. Der Widerspruch zwischen der beim FXII-Mangel exzessiv verlängerten In-vitro-Gerinnungszeit (aPTT) und der fehlenden Blutungsneigung ergibt sich aus der Tatsache, dass die Initiierung der Blutgerinnung primär über den exogenen Weg der Gerinnung durch den Tissue Factor/FVII-Komplex erfolgt; erst sekundär mit der Aktivierung von FXI durch das initial gebildete Thrombin erfüllt der endogene Weg seine Funktion.

FXIII-Mangel

Der FXIII-Mangel ist nur bei FXIII-Werten <10 % von klinisch größerer Relevanz. Bei Werten <30 % können Wundheilungsstörungen beobachtet werden. Bei Neugeborenen fällt der sehr seltene schwere FXIII-Mangel (<1 %-Restaktivität) durch die prolongierte Nabelblutung, später durch Hämatome, verlängerte Blutungen nach Verletzungen und nicht selten durch Hirnblutungen auf. Wegweisend sind 2–3 Tage verspätet auftretende Nachblutungen nach Operationen. Die Patienten neigen außerdem zu schlecht heilenden Wunden mit ausgeprägter Narbenbildung.
Einen erworbenen FXIII-Mangel, der 30 % jedoch meist nicht unterschreitet, findet man bei der anaphylaktoiden Schoenlein-Henoch-Purpura sowie beim Morbus Crohn.
Bei Patienten mit angeborenem Mangel ist der FXIII im Plasma und in den Thrombozyten reduziert. Heterozygote Patienten mit FXIII-Werten um 40–50 % sind meist asymptomatisch.
Im Plasma besteht FXIII aus 2α-Ketten, die die enzymatische Aktivität einer durch Thrombin und Ca2+ zu aktivierenden Transglutaminase tragen, und 2β-Ketten, die als Trägerprotein fungieren. Defekte in α- oder β-Ketten, die von unterschiedlichen Genen codiert werden (Tab. 7), können für den FXIII-Mangel verantwortlich sein. In Thrombozyten finden sich nur die α-Ketten. Die Funktion des FXIII besteht in der Quervernetzung von Fibrinmolekülen über Amidbindungen zwischen der Lysin-ɛ-Aminogruppe und der γ-Carbonylgruppe des Glutamins. Hierdurch wird Fibrin stabilisiert und vor vorzeitiger Lyse durch Plasmin geschützt.
Diagnose und Therapie
Mit den üblichen Partialtests (aPTT, Quick, Thrombinzeit) lässt sich ein FXIII-Mangel nicht erfassen, da die Wirkung des FXIII erst nach der Fibrinbildung einsetzt, wohl aber zumindest bei der schweren Form mittels Thrombelastografie. Die Bestimmung erfordert z. B. die Messung der Transglutaminaseaktivität des FXIII an einem geeigneten synthetischen Substrat über die Freisetzung von Ammoniak oder immunologische Methoden. Hierbei kann zwischen den α- und den β-Ketten differenziert werden.
Therapeutisch ist die Substitution von FXIII-Konzentrat das Mittel der Wahl, ggf. auch die Gabe von gefrorenem Frischplasma. Zur Behandlung von Blutungen sollten FXIII-Werte >30 % angestrebt werden. Der minimale notwendige Wirkspiegel ist jedoch mit 5–10 % sehr niedrig und die Halbwertszeit des FXIII mit 5–7 Tagen sehr lang. Es genügen daher meist Substitutionsabstände von mehreren Tagen bis Wochen (erforderliche Dosierungen Tab. 9).
Literatur
Andrew M, Vegh P, Johnston M, Bowker J, Ofosu F, Mitchell L (1992) Maturation of the hemostatic system during childhood. Blood 80:1998–2005PubMed
Aschka I, Aumann V, Bergmann F et al (1996) Prevalence of factor V Leiden in children with thrombo-embolism. Eur J Pediatr 155:1009–1014CrossRefPubMed
Aster RH (1995) Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 332:1374–1376CrossRefPubMed
Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J (2006) Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlledtrials. JAMA 296:2720–2726CrossRefPubMed
Bertina RM (1998) The prothrombin 20210 G to A variation and thrombosis. Curr Opin Hematol 5:339–342CrossRefPubMed
Bertina RM, Koeleman BP, Koster T et al (1994) Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated Protein C [see comments]. Nature 369:64–67CrossRefPubMed
Bick RL (1998) Disseminated intravascular coagulation: pathophysiological mechanisms and manifestations. Semin Thromb Hemost 24:3–18CrossRefPubMed
Brenner B, Sanchez-Vega B, Wu SM, Lanir N, Stafford DW, Solera J (1998) A missense mutation in gamma-glutamyl carboxylase gene causes combined deficiency of all vitamin K-dependent blood coagulation factors. Blood 92:4554–4559PubMed
Broze GJ Jr (1995) Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost 74:90–93PubMed
Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Banner DW, Tuddenham EG (1997a) Inherited factor VII deficiency: molecular genetics and pathophysiology. Thromb Haemost 78:151–160PubMed
Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Pemberton S, Tuddenham EG (1997b) Inherited factor X deficiency: molecular genetics and pathophysiology. Thromb Haemost 78:161–172PubMed
Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ (1993) Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated Protein C: prediction of a cofactor to activated Protein C [see comments]. Proc Natl Acad Sci U S A 90:1004–1008CrossRefPubMedPubMedCentral
David M, Andrew M (1993) Venous thromboembolic complications in children. J Pediatr 123:337–346CrossRefPubMed
David M, Manco-Johnson M, Andrew M (1995) Diagnosis and treatment of venous thromboembolism in children and adolescents. On behalf of the Subcommittee on Perinatal Haemostasis of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 74:791–792PubMed
Eichinger S, Pabinger I, Stümpflen A et al (1997) The risk of recurrent venousthromboembolism in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 77:624–628PubMed
Engesser L, Broekmans AW, Briet E, Brommer EJP, Bertina RM (1987) Hereditary protein S deficiency: clinical manifestations. Ann Intern Med 106:677–682CrossRefPubMed
Fisher S, Rikover M, Naor S (1966) Factor 13 deficiency with severe hemorrhagic diathesis. Blood 28:34–39PubMed
Furie B, Furie BC (1990) Molecular basis of vitamin K-dependent gamma-carboxylation. Blood 75:1753–1762PubMed
George JN, Woolf SH, Raskob GE et al (1996) Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology [see comments]. Blood 88:3–40PubMed
Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C (1981) Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 68:1370–1373CrossRefPubMedPubMedCentral
Ingram GIC (1997) The history of haemophilia. Haemophilia 3(Suppl 1):5–15CrossRef
Higham JM, O'Brien PM, Shaw RW (1990) Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 97:734–739CrossRefPubMed
Kuhle S, Lane DA, Jochmanns K, Male C, Quehenberger P, Lechner K, Pabinger I (2001) Homozygous antithrombin deficiency type II (99 Leu to Phe mutation) and childhood thromboembolism. Thromb Haemost 86:1007–1011PubMed
Lillicrap D (1998) The molecular basis of haemophilia B. Haemophilia 4:350–357CrossRefPubMed
Mammen EF (1983) Factor V deficiency. Semin Thromb Hemost 9:1–72CrossRefPubMed
Mannucci PM (1998a) Hemostatic drugs. N Engl J Med 339:245–253CrossRefPubMed
Mannucci PM (1998b) Haemophilia treatment protocols around the world: towards a consensus. Haemophilia 4:421CrossRefPubMed
Mannucci PM (1998c) Treatment of von Willebrand disease. Haemophilia 4:661–664CrossRefPubMed
McDonagh J, Carrell N, Lee MH (1994) Dysfibrinogenemia and other disorders of fibrinogen structure and function. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman JB (Hrsg) Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice, 3. Aufl. Lippincott, Philadelphia, S 314–334
Peake I (1998) The molecular basis of haemophilia A. Haemophilia 4:346–349CrossRefPubMed
Ragni MV, Sinha D, Seaman F, Lewis JH, Spero JA, Walsh PN (1985) Comparison of bleeding tendency, factor XI coagulant activity, and factor XI antigen in 25 factor XI-deficient kindreds. Blood 65:719–724PubMed
Remond-O’Donnell E, Rosen FS, Kenney DM (1996) Defects in Wiskott-Aldrich syndrome blood cells. Blood 87:2621–2631
Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V et al (2004) Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 427:537–541CrossRefPubMed
Ruggeri ZM (1991) Structure and function of von Willebrand factor: relationship to von Willebrand’s disease. Mayo Clin Proc 66:847–861CrossRefPubMed
Schneppenheim R, Thomas KB, Sutor AH (1995) Von Willebrand disease in childhood. Semin Thromb Hemost 21:261–275CrossRefPubMed
Schneppenheim R, Budde U (2011) von Willebrand factor: the complex molecular genetics of a multidomain and multifunctional protein. J Thromb Haemost 9(Suppl 1):209–215CrossRefPubMed
Schneppenheim R, Budde U, Oyen F et al (2003) Von Willebrand factor cleaving protease and ADAMTS13 mutations in childhood TTP. Blood 101:1845–1850CrossRefPubMed
Sutor AH (1995) Thrombocytosis in childhood. Semin Thromb Hemost 21:330–339CrossRefPubMed
Triplett DA (1998) Many faces of lupus anticoagulants. Lupus 7(Suppl 2):18–22CrossRef
Tuddenham EG, Pemberton S, Cooper DN (1995) Inherited factor VII defi-ciency: genetics and molecular pathology. Thromb Haemost 74:313–321PubMed
Wood AJJ (1998) Thrombopoietin. N Engl J Med 339:746–754CrossRef
Zimmerman TS, Ratnoff OD, Powell AE (1971) Immunologic differentiation of classic hemophilia (factor 8 deficiency) and von Willebrand’s dissase, with observations on combined deficiencies of antihemophilic factor and proaccelerin (factor V) and on an acquired circulating anticoagulant against antihemophilic factor. J Clin Invest 50:244–254CrossRefPubMedPubMedCentral