Pädiatrie

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Publiziert am: 29.12.2018

Hepatitis bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Stefan Wirth

Hepatitiden können viraler Genese oder Ausdruck von Autoimmunprozessen sein. In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche hepatotrope Viren charakterisiert und verschiedenen klinischen Leberkrankheiten zugeordnet. Es sind 5 voneinander verschiedene primär hepatotrope Viren bekannt, die unterschiedliche klinische Verläufe hervorrufen.

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Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis D
Hepatitis E
Autoimmunhepatitis (AIH)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und C wurden verschiedene Substanzgruppen wie α-Interferone und Nukleos(t)idanaloga eingeführt, die den Krankheitsverlauf, wenn nicht beenden, doch in vielen Fällen positiv beeinflussen können. Eine Heilung ist bei der chronischen Hepatitis B nicht häufig, bei der chronischen Hepatitis C aber mit den neuen interferonfreien DAAs (direct antiviral agents) in über 95 % erreichbar.

In Tab. 1 ist das aktuelle Hepatitisalphabet mit den wesentlichen Charakteristika der Krankheiten dargestellt.

Tab. 1

Aktuelles Hepatitisalphabet

Diagnose	Virus	Genom	Virusfamilie	Diagnostik	Chronizität	Therapie
Hepatitis A	HAV	RNA	Picornavirus	Anti-HAV	Nein	Nein
Hepatitis B	HBV	DNA	Hepadnavirus	HBsAg, HBeAg, Anti-HBe, HBV-DNA	10–90 % je nach Alter	Peg-α-Interferon; Nukleos(t)id-analoga
Hepatitis C	HCV	RNA	Flavivirus	Anti-HCV, HCV-RNA, Genotyp	60–80 %	Direct antiviral agents (DAA)
Hepatitis D	HDV	RNA	Viroid	Anti-HD, HDV-RNA	>60 %	Versuch mit Peg-α-Interferon
Hepatitis E	HEV	RNA	Calicivirus	Anti-HEV	Bei Immunsupprimierten beschrieben	Ggf. Peg-α-Interferon

Hepatitis A

Definition

Die Hepatitis A ist eine selbstlimitierende, akute Leberentzündung, die durch das Picornavirus Hepatitis-A-Virus (HAV) hervorgerufen wird.

Ätiologie und Pathogenese

Das Hepatitis-A-Virus ist ein RNA-Virus von etwa 27 nm Durchmesser und gehört zur Familie der Picornaviren. Die Strukturen des Virus sind definiert. Aus dem 7,5 kb langen RNA-Genom entstehen 11 Virusproteine mit verschiedenen strukturellen und nichtstrukturellen Funktionen. Es gibt insgesamt 7 Genotypen, wobei Genotyp 3 mit einem etwas schwereren klinischen Verlauf verbunden zu sein scheint. Antikörper gegen HAV (Anti-HAV) neutralisieren universell. Die hepatozelluläre Schädigung ist durch verschiedene Immunmechanismen hervorgerufen; im Zentrum steht eine T-Zell-übermittelte Freisetzung von zytotoxischem Interferon gamma. Im Mausmodell konnte eine HAV-induzierte hepatozelluläre Apoptose und Entzündung in Verbindung mit der angeborenen Immunantwort nachgewiesen werden.

Klinische Symptome

Die Hepatitis A ist eine akute oder subakute Krankheit. Der klinische Verlauf ist abhängig vom Alter des Patienten, wobei die Infektion bei Kindern unter 6 Jahren in über 70 % asymptomatisch oder nur mit geringen Krankheitszeichen verläuft. Die Inkubationszeit beträgt 15–49 Tage (Mittelwert 3–4 Wochen) und beginnt meist mit uncharakteristischen Krankheitszeichen. Fehlt die Cholestase, ist die Diagnose klinisch schwer zu stellen. In Tab. 2 sind die häufigsten klinischen Symptome aufgeführt. Die klinischen Befunde gehen innerhalb von 2–4 Wochen deutlich zurück. Bemerkenswert ist, dass bei zahlreichen Kindern offenbar eine stille Feiung eintritt. West-Europa gilt als „Niedrig-Epidemie-Region“. In Deutschland infizieren sich jährlich ca. 0,9/100.000 der Bevölkerung, davon etwa ein Drittel unter 18 Jahren. Die Inzidenz ist deutlich rückläufig. Derzeit besteht bei 18-jährigen Jugendlichen eine Durchseuchung (Nachweis von Anti-HAV-Immunglobulin G[-IgG]) von ca. 21,5 %.

Tab. 2

Klinische Symptomatik bei Kindern mit Hepatitis A

Symptome	Häufigkeit (%)
Übelkeit/Erbrechen	65
Ikterus	65
Durchfall	58
Bauchschmerzen	48
Abgeschlagenheit	48
Fieber	41
Appetitlosigkeit	41
Arthralgie	6

Das Virus wird fäkal-oral übertragen und während der Inkubationsphase in großen Mengen im Stuhl ausgeschieden. Während der Inkubationszeit und der frühen Krankheitsphase ist auch eine Virämie nachweisbar, wobei die Ansteckungsfähigkeit nur etwa 1 Woche nach Krankheitsbeginn anhält.

Chronische Krankheiten oder ein HAV-Trägerstatus sind nicht bekannt. Bei 4–20 % der Patienten mit akuter Hepatitis A werden rezidivierende oder auch protrahierte Verläufe beobachtet, die 2–3 Monate nach klinischer Besserung durch erneuten Ikterus und Wiederanstieg der Transaminasen in Erscheinung treten. Aber auch diese protrahierten Verläufe heilen regelmäßig aus.

Fulminante Verläufe der Hepatitis A sind bekannt, jedoch im Kindesalter ausgesprochen selten und kommen überwiegend in Entwicklungsländern vor. Extrahepatische Krankheiten bei Hepatitis A wie Arthritis, hämolytische Anämie, Nierenversagen oder Meningoenzephalitis sind in Einzelfällen beschrieben worden.

Diagnose

Mit dem Nachweis von Antikörpern gegen das HAV steht eine zuverlässige Diagnostik zur Verfügung. In der akuten Phase oder bei einer frisch ablaufenden HAV-Infektion lässt sich Anti-HAV-IgM nachweisen, während mit der Ausheilung der Hepatitis A HAV-IgM verschwindet und gleichzeitig Anti-HAV-IgG ansteigt. Anti-HAV-IgG persistiert in der Regel lebenslang und schützt vor einer Reinfektion. Bei cholestatischen Verläufen kann Anti-HAV-IgM wieder verstärkt auftreten und insgesamt über Monate persistieren. Bei einer akuten Hepatitis A sind die Serumtransaminasen stark erhöht. Je nach Ausmaß der Cholestase finden sich Hyperbilirubinämie und Anstieg der Cholestaseparameter.

Therapie

Eine kausale Therapie der Hepatitis A gibt es nicht. Es wird Bettruhe nach Selbstregulation des Kindes empfohlen. Leberschonkost, Steroide oder andere Medikamente sind nicht indiziert. Im seltenen Fall einer fulminanten Hepatitis ist eine Lebertransplantation bei etwa 40 % der Patienten erforderlich.

Prophylaxe

Zur Prophylaxe steht eine passive und aktive Immunisierung zur Verfügung. Die Aktivimpfung wird ab dem vollendeten 1. Lebensjahr empfohlen. Sie besteht aus 2 Injektionen im Abstand von 6 Monaten, kann aber auch innerhalb von 2 Monaten appliziert werden. Aufgrund der raschen Antikörperentstehung ist es durchaus gerechtfertigt, die aktive Immunisierung bei Kindern und Jugendlichen mit engem Kontakt zu Hepatitis-A-Erkrankten durchzuführen (Riegelungsimpfung). Die aktive Immunisierung gegen Hepatitis A ist darüber hinaus bei Auslandsreisenden in Endemiegebiete sowie medizinischem Personal in der Pädiatrie und Personal in Kindertagesstätten indiziert.

Des Weiteren steht eine Kombinationsimpfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B zur Verfügung.

Die passive Immunprophylaxe wird bei Immunkompetenten und Lebergesunden und direkter Exposition nach unmittelbarem Kontakt nicht mehr empfohlen. Kinder können zu Gemeinschaftseinrichtungen spätestens 2 Wochen nach den ersten Symptomen wieder zugelassen werden.

Hepatitis B

Definition

Die Hepatitis B ist eine akut oder chronisch verlaufende Leberentzündung, die durch das Hepatitis-B-Virus (HBV), ein Hepadnavirus, hervorgerufen wird.

Ätiologie und Pathogenese

Das vollständige Hepatitis-B-Virus besteht aus einem Hüllprotein (HBsAg ), einem Kernprotein (HBcAg) sowie der im Kern befindlichen Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA). Das Virusgenom hat eine Länge von etwa 3200 Nukleotiden und beinhaltet 4 offene Leserahmen (C-, S-, P- und X-Gen). Für die serologische Diagnostik ist der Nachweis von HBsAg, HBeAg, HBV-DNA sowie der korrespondierenden Antikörper Anti-HBs und Anti-HBe von Bedeutung. Das im Hepatozyten nachweisbare HBcAg wird nicht sezerniert. Daher findet sich in jeder Phase der Krankheit der Antikörper Anti-HBc. Als Zeichen der akuten Infektion bzw. der Reaktivierung einer chronischen Infektion lässt sich Anti-HBc-IgM nachweisen.

Das HBsAg repräsentiert im Wesentlichen die Virushülle und trägt eine gemeinsame gruppenspezifische Determinante a, gegen die das Anti-HBs als neutralisierender Antikörper gerichtet ist. HBeAg wird wie HBcAg von der C-Region codiert und nach Abspaltung einiger Aminosäuren aus den Hepatozyten ausgeschleust und ist im Serum nachweisbar. Man unterscheidet 10 Genotypen (A-J), wovon A und D in Europa am weitesten verbreitet sind.

Das Hepatitis-B-Virus infiziert menschliche Hepatozyten, ohne direkt zytopathogen zu sein. Die Aufnahme des Virus in die Leberzelle erfolgt über den NCPT-Rezeptor. Die entzündliche Aktivität wird durch das Immunsystem des Wirts induziert. Die Hepadnaviren wurden allerdings auch in anderen Zellen und Geweben gefunden, insbesondere in Zellen des hämatopoetischen Systems, in der Milz, in Lymphknoten, im Thymus, in Endothelzellen und in der Niere.

Genetik

In bestimmten Genabschnitten des Hepatitis-B-Virus besteht eine hohe Variabilität. Wichtige Mutationen wurden im PräC-Bereich sowie im S-Bereich beobachtet. Durch einen Basenaustausch kann im PräC-Bereich ein Stopcodon entstehen, das die Transkription des HBeAg unmöglich macht. Diese Punktmutation an der Position 1896 des HBV-Genoms wurde auch mit fulminanten Hepatitiden in Zusammenhang gebracht.

Allerdings kann diese Präcore-Mutante auch bei einer Anzahl von HBeAg-positiven und asymptomatischen Anti-HBe -positiven HBsAg-Trägern nachgewiesen werden. Häufig tritt sie bei den Patienten auch gemeinsam mit dem Wildtyp auf. Bei Kindern scheint diese Mutante seltener als bei Erwachsenen vorzukommen; sie wurde allerdings bei Säuglingen mit fulminanter Hepatitis nach Infektion durch eine Anti-HBe-positive Mutter häufig nachgewiesen. Weitere Mutationen im S-Gen- und PräS-Gen-Bereich wurden beschrieben. Man geht davon aus, dass der klinische Verlauf überwiegend durch die immunologische Reaktion des Infizierten und weniger durch die Virusmutanten bestimmt wird.

Neben Punktmutationen wurden Insertionen und Deletionen nachgewiesen. Von besonderem Interesse ist eine Punktmutation im Bereich der a-Determinante des HBsAg, die die Bindung des neutralisierenden Antikörpers Anti-HBs verhindert. Diese seltenen Escape-Mutanten können trotz einer aktiven und passiven Immunisierung zu einer chronischen Infektion führen. In Abb. 1 ist das HBV-Genom mit den offenen Leserahmen und den damit verbundenen wichtigen Mutationen dargestellt.

Epidemiologie

Weltweit gibt es derzeit etwa 250 Mio. chronische HBsAg-Träger. Diese Menschen repräsentieren ein Virusreservoir und somit eine fortwährende Infektionsquelle. In Deutschland sind etwa 0,4 % der Bürger Träger des HBsAg. In östlichen Ländern liegt die Prävalenz höher.

Die Übertragung des HBV erfolgte klassischerweise durch Kontakt mit Blut und Blutprodukten. Jetzt dominieren die horizontale Übertragung, Intimkontakte und Drogenabusus. Im Kindesalter spielen fast nur noch die vertikale Transmission (Mutter-Kind-Infektion) und selten eine horizontale Infektion eine Rolle. Die Übertragung durch Bluttransfusionen oder Blutprodukte ist mit zunehmender Sicherheit der Kontrollverfahren auf eine Wahrscheinlichkeit von unter 1:100.000 Transfusionen zurückgegangen. Das vertikale Transmissionsrisiko beträgt bei aktiver und passiver Immunisierung etwa 3–10 %. Ohne Immunisierung liegt die Infektionsrate bei HBeAg-positiven Müttern bei über 90 % und bei Anti-HBe-positiven Müttern zwischen 15 und 25 %.

Klinische Symptome

Bei jüngeren Kindern verläuft die akute HBV-Infektion meist asymptomatisch. Bei klinisch auffälligen Patienten kommt es nach einer Inkubationszeit von 40–180 (Mittelwert: 75–90) Tagen zu einer klinisch symptomatischen akuten Hepatitis mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, gelegentlich rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden und Temperaturerhöhung. Auch extrahepatische Begleiterscheinungen wie Arthritis, Glomerulonephritis und bei älteren Patienten auch Panarteriitis nodosa können selten beobachtet werden.

Als Korrelat zum klinisch nachweisbaren Ikterus findet sich laborchemisch eine Erhöhung des Bilirubins sowie der Transaminasen. Normalerweise ist die klinische Symptomatik innerhalb von 3–6 Wochen rückläufig. Bei den meisten Patienten heilt die akute Hepatitis B aus, die Chronizitätsrate beträgt im Erwachsenenalter 5–10 %. Für Kinder besteht eine Altersabhängigkeit. Während die Chronizitätsrate im 1. Lebensjahr bei fast 90 % liegt, reduziert sie sich im Kleinkindesalter auf 40–60 %, im Vorschulalter auf 20–40 % und nähert sich dann im Schulalter dem Risiko Erwachsener.

Die chronische Hepatitis B ist als HBsAg-Persistenz von mehr als 6 Monaten definiert. Ist im Rahmen einer akuten Hepatitis B HBV-DNA länger als 2–3 Monate im Serum nachweisbar, muss von einem chronischen Verlauf ausgegangen werden.

Diagnose

Die akute Hepatitis B wird durch den Nachweis von HBsAg, HBeAg sowie Anti-HBc-IgM und -IgG serologisch gesichert. Etwa 8 Wochen nach Ausbruch der Krankheit wird HBsAg aus dem Serum eliminiert, kurz vorher kommt es bereits zu einer Serokonversion zu Anti-HBe. Nach einer frisch überstandenen Hepatitis B sind Anti-HBs, Anti-HBe sowie Anti-HBc nachweisbar. Anti-HBc-IgM kann bis zu 6 Monate persistieren.

In den Phasen hoher Virusreplikation (akute Hepatitis B, HBeAg-positive Phase der chronischen Infektion) lassen sich zwischen 10⁷ und 10¹⁰ Virionen/ml nachweisen. Nach Serokonversion zu Anti-HBe ist die Viruslast stark reduziert und liegt in einem Bereich von 0–10⁴ Virionen/ml.

Fulminante Hepatitis B

Die akute Hepatitis B kann in seltenen Fällen fulminant verlaufen (im Kindesalter unter 1 %). Während der Phase der fulminanten Hepatitis kommt es zu ausgedehnten Leberzellnekrosen mit initial sehr hohen Transaminasenwerten, die sich dann relativ rasch normalisieren. Besonders Neugeborene, die durch eine Anti-HBe-positive Mutter infiziert wurden, scheinen ein höheres Risiko zu haben, im Alter von 2–4 Monaten an einer fulminanten Hepatitis B zu erkranken. Die Letalität kann unbehandelt bei bis zu 80 % liegen.

Chronische Hepatitis B

Es werden 2 Phasen der chronischen Hepatitis B unterschieden. Die 1. Phase ist durch den Nachweis von HBsAg, HBeAg und hohen Konzentrationen der HBV-DNA charakterisiert, während in der 2. Phase der Erkrankung HBsAg, Anti-HBe und niedrige Konzentrationen von HBV-DNA vorliegen. Diese Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe tritt in einem variablen Zeitraum nach Infektion auf und kann im Einzelfall nicht vorhergesagt werden. Die Serokonversionsrate liegt etwa zwischen 10 und 15 % pro Jahr. Die Viruselimination (Nachweis von Anti-HBs) ist ausgesprochen selten. Die jährliche Serokonversionsrate von HBeAg zu Anti-HBe wird vom Infektionsweg und von der entzündlichen Aktivität der Krankheit beeinflusst. So serokonvertieren Kinder mit vertikaler Transmission weniger häufig spontan als Kinder mit horizontaler Infektion. Kinder mit höherer entzündlicher Aktivität zeigen ebenfalls eine höhere Konversionsbereitschaft. Langfristig besteht das Risiko einer Leberzirrhose (<10 % bis zum Erwachsenenalter); nach Jahrzehnten kann ein hepatozelluläres Karzinom entstehen.

Therapie

In Analogie zur chronischen Hepatitis B im Erwachsenenalter kann eine immunstimulierende Behandlung mit α-Interferon oder eine replikationsreduzierende Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotidanalogon durchgeführt werden. Es wurde in zahlreichen Studien auch bei Kindern nachgewiesen, dass α-Interferon bzw. Peg-α-Interferon die Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe in etwa 25–35 % der Fälle erreichen kann. Den Therapieerfolg begünstigende Faktoren sind eine histologisch nachgewiesene aktive Hepatitis, relativ hohe Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Werte (SGPT-Werte) und relativ niedrige HBV-DNA-Konzentrationen im Serum. Der Genotyp spielt ebenfalls eine Rolle: Patienten mit Genotyp D sprechen schlechter an. In Anlehnung an die Erfahrungen bei Erwachsenen kann Peg-α-Interferon-2b off-label eingesetzt werden. Es wird eine Dosierung von 1,5 μg/kg KG und Woche für einen Zeitraum von 48 Wochen vorgeschlagen. Eine Studie mit Peg-α-Interferon-2a wurde aktuell publiziert und man rechnet mit der Zulassung. Die Behandlung wird im Wesentlichen gut toleriert. Es kommt allerdings regelmäßig zu Nebenwirkungen, die sich meistens auf Fieber, Appetitlosigkeit, geringe Leistungseinschränkung bei älteren Kindern und einen mäßigen Abfall von Leukozyten und Thrombozyten beschränken. Die Hauptargumente für eine α-Interferon-Therapie im Kindesalter liegen in der zeitlich vorgezogenen Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe im Erfolgsfall und der damit verbundenen deutlich niedrigeren Infektiosität. Man geht davon aus, dass die Dauer der progredienten Krankheitsaktivität und damit das Leberzirrhoserisiko reduziert werden. Außerdem wurde eine Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs, die einer Viruselimination entspricht, bei 6–10 % der behandelten Patienten beobachtet.

Mit replikationsmindernden Substanzen (Nukleos(t)idanaloga) wird die Serokonversion zu Anti-HBe innerhalb einer Jahresbehandlung bei rund 20 % der Patienten erreicht. Fünf Präparate (Lamivudin, Adefovir, Telbivudin, Entecavir, Tenofovir) sind für Erwachsene verfügbar. Bei Lamivudin besteht nach 5 Jahren in 70 %, bei Adefovir in 30 % eine Resistenz. Beide Substanzen gelten heute als obsolet. Tenofovir und Entecavir weisen keine nennenswerte Resistenzentwicklung auf. Tenofovir ist ab 12 Jahren, Entecavir ab 2 Jahren zugelassen. Indikationen im Kindes- und Jugendalter sind die HBeAg-positive chronische Hepatitis B mit erhöhten Transaminasen bei meistens hoher Virusreplikation und ein fulminanter Verlauf, z. B. nach vertikaler Transmission. Das Ziel ist grundsätzlich die Serokonversion zu Anti-HBe. Daher ist eine Behandlungsdauer von unter 3–4 Jahren wenig sinnvoll.

Für Patienten mit normalen Serumtransaminasen, sehr hohen HBV-DNA-Konzentrationen und geringen histologischen Veränderungen im Lebergewebe besteht derzeit keine Therapieempfehlung.

Hepatitis C

Definition

Die Hepatitis C ist eine akute oder chronisch verlaufende Leberentzündung, die durch das Hepatitis-C-Virus (HCV), ein RNA-Virus aus der Familie der Flaviviren, hervorgerufen wird.

Ätiologie und Pathogenese

Das HCV-Genom ist einsträngig und hat eine Länge von etwa 10.000 Basenpaaren. Es werden ein Nukleokapsidprotein sowie mehrere Hüllproteine und Nichtstrukturproteine codiert (Abb. 2). Es besteht eine ausgeprägte genetische Heterogenität. Durch Sequenzanalysen werden 6 verschiedene HCV-Genotypen unterschieden. Innerhalb eines Genotyps werden Subtypen differenziert, die eine Sequenzhomologie zwischen 72 und 86 % aufweisen. Aufgrund der hohen Anzahl von Mutationen, insbesondere in der hypervariablen E- und NS1-Region, erscheinen Immunantwort und Viruselimination erschwert.

Das Hepatitis-C-Virus infiziert nicht nur Hepatozyten, sondern wurde auch in anderen Geweben, z. B. im hämatopoetischen System, nachgewiesen. Der Mechanismus der HCV-Bindung an die Leberzelle und der Vorgang der Virusaufnahme sind bisher nicht geklärt. Die Virusreplikation ist, verglichen mit der Hepatitis B, wesentlich niedriger und liegt zwischen 10⁵ und 10⁷ Viruspartikeln/ml Serum.

Die Hepatitis-C-Infektion ist weltweit verbreitet und betrifft derzeit schätzungsweise 120 Mio. Menschen. In Deutschland sind 0,4 % der Einwohner Anti-HCV-positiv. HCV wurde bisher überwiegend parenteral durch Blut- und Blutprodukte übertragen, weitere Risikogruppen sind i. v.-Drogenabhängige und Organtransplantatempfänger. Kontaktpersonen von HCV-Infizierten haben ebenfalls ein leicht erhöhtes Erkrankungsrisiko. Die vertikale Transmission (Mutter-Kind-Infektion) ist nachgewiesen und kommt bei etwa 1–6 % der Kinder von HCV-RNA-positiven Müttern vor. Bei einer zusätzlichen HIV-Infektion der Mutter ist das Risiko höher. Außerdem steigt die Übertragungswahrscheinlichkeit bei Müttern mit der Zahl an Viruspartikeln/ml Serum. Im Kindesalter ist die vertikale Infektion der relevante Infektionsweg.

Klinische Symptome

Nach einer Inkubationszeit von 2–26 Wochen (Mittelwert: 8 Wochen) kann es zu klinischen Erscheinungen kommen, die sich in der Anfangsphase nicht wesentlich von einer akuten Hepatitis A oder B unterscheiden. Eine fulminante Hepatitis ist selten. Vor allem im Kindesalter dürfte es ausgesprochen selten vorkommen, dass man eine akute Hepatitis C nachweisen kann, da die meisten Infektionen wenig symptomatisch verlaufen. Mindestens 60 % der Infizierten entwickeln eine chronische Infektion.

Während der akuten Krankheitsphase stehen uncharakteristische Krankheitszeichen ganz im Vordergrund, und nur bei etwa 25 % der Erkrankten kommt es zu einem Ikterus. Extrahepatische Manifestationen der HCV-Infektion können im Verlauf einer akuten, aber auch bei einer chronischen Hepatitis auftreten. Arthritis, Urtikaria, aber auch hämatologische Veränderungen und Zeichen einer Vaskulitis bzw. Glomerulonephritis wurden beschrieben.

Diagnose

Die HCV-Infektion wird durch den Nachweis von Anti-HCV in erster Instanz geführt. Es sind zahlreiche kommerzielle Nachweisverfahren im Einsatz, die Teile des Kernproteins (C22) und HCV-Peptide (NS3/NS4) nachweisen. Die neusten Generationen sind Elektrochemilumineszens-Immunoassays (ECLIA). Bei positivem Anti-HCV ist die quantitative Bestimmung der HCV-RNA entscheidend. Zusätzlich muss der Genotyp bestimmt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass die Höhe der Transaminasen bei der chronischen Hepatitis C eine begrenzte Aussagekraft hat, da gerade bei dieser Krankheit ein undulierender Verlauf mit stark schwankenden Transaminasen innerhalb weniger Monate charakteristisch ist.

Therapie

Grundsätzlich ist es in einer sehr kurzen Entwicklungszeit gelungen, die interferonbasierten Therapien durch oral applizierbare DAAs (direct-acting antivirals) zu ersetzen. Leider sind die Zulassungsbemühungen in der Pädiatrie für diese neue Generation an Medikamenten zwar vorhanden, liegen aber aufgrund der Regularien der FDA (Food and Drug Administration) und EMA (European Medicines Agency) für PIPs (paediatric investigational plans) gegenüber denen bei Erwachsenen im Mittel 5 Jahre zurück. Die auch für Kinder und Jugendliche zugelassene Peg-Interferontherapie in Kombination mit Ribavirin ist heute obsolet.

Bei den DAAs werden Protease-, NS5A- und Polymeraseinhibitoren unterschieden. Sie lassen sich systematisch einteilen: Proteinaseinhibitoren enden auf -previr, NS5A-Inhibitoren auf -asvir und Polymeraseinhibiotren auf -buvir. Mindestens 2 Substanzen werden kombiniert. Die Behandlungsdauer liegt bei den meisten Präparaten bei 12 Wochen, eine Präparation kann für 8 Wochen routinemäßig eingesetzt werden. In Tab. 3 sind die für Erwachsene zugelassenen Medikamente zusammengefasst. Für Kinder- und Jugendliche gibt es seit Mitte Juli 2017 ab 12 Jahren Zulassungen für die Kombinationen Ledipasvir und Sofobuvir (Genotyp 1 und 4) und Sofosbuvir und Ribavirin (Genotyp 2 und 3). Die Therapien sind alle sehr teuer.

Tab. 3

DAAs (direct-acting antivirals) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

Medikament	Genotyp	Therapiedauer (Wochen)	EU-Zulassung	Zulassung ab 12 Jahren	Laufende Kinderstudien
Sofosbuvir + Ribavirin	2 3	12 12 oder 24	1/2014	+	+
Daclatasvir + Sofosbuvir	1, 3, 4	12	8/2014	-	+
Sofosbuvir + Ledipasvir	1, 4	8 oder 12	12/2014	+	+
Paritaprevir + Ombitasvir + Ritonavir	1a (+ Ribavirin), 1b, 4	8 oder 12	01/2015	nicht geplant	+
Sofosbuvir + Velpatasvir	1-6	12	08/2016	-
Grazoprevir + Elbasvir	1, 4	12	11/2016	-	+
Glecaprevir + Pibrentasvir	1-6	8	09/2017	-	+
Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir	1-6	12	09/2017	-

Die akute Hepatitis C ist ein sehr seltenes Ereignis im Kindes- und Jugendalter. Auch hier würde man heute mit einem oralen DAA behandeln und kann von einer Erfolgsrate von über 95 % ausgehen.

Die chronische Hepatitis C sollte bei Kindern nicht mehr mit den zugelassenen interferonbasierten Medikamenten behandelt werden. Bei Genotyp 1 lag die Ansprechrate bei ca. 50 % und bei Genotyp 2 und 3 bei über 90 %. Die Erkrankung ist im Regelfall wenig progredient, sodass die Zulassungen aus den derzeit laufenden klinischen Studien für alle Altersgruppen abgewartet werden kann. Die DAA-Therapie wird je nach Präparat mit 1 oder 2 Tabletten täglich durchgeführt. Mit signifikanten Nebenwirkungen ist nicht zu rechnen. Ledipasvir und Sofosbuvir werden für Genotyp 1 und 4 für 12 Wochen verordnet, Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin für Genotyp 2 für 12 Wochen und für Genotyp 3 für 24 Wochen. Die Therapiedauer ist je nach Medikament und Vortherapie eventuell unterschiedlich. Die Therapie sollte daher in erfahrenen Händen liegen.

Prognose

Kinder nach möglicher vertikaler Transmission sollten im Alter von 15–18 Monaten obligatorisch eine Kontrolluntersuchung auf Anti-HCV-Antikörper bekommen. Sind diese negativ, kann davon ausgegangen werden, dass keine Infektion vorliegt. Bei früheren Untersuchungen muss die HCV-RNA als Infektionsmarker bestimmt werden. Während ältere Menschen offenbar schwerere Verläufe aufweisen, scheint der Verlauf der chronischen Hepatitis C bei Kindern weniger progredient zu sein. In den meisten Fällen wird histologisch eine milde entzündliche Aktivität nachgewiesen. Die Inzidenz der Leberzirrhose bei längerem Verlauf über etwa 10 Jahre wird mit 2–5 %, maximal 10 % angegeben. Die spontane Eliminationsrate über Jahre liegt im Mittel zwischen 10–20 %. Sie tritt jenseits des 4. Lebensjahres nur noch selten ein und ist bei Infektionen mit Genotyp 3 etwas höher als bei Genotyp 1. Langfristig, d. h. nach Jahrzehnten, besteht das Risiko der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms. Aufgrund der neuen exzellenten Behandlungsoptionen mit Therapieerfolgsraten über 95 % werden länger andauernde chronische Verläufe in Zukunft ausgesprochen selten sein.

Hepatitis D

Definition

Die Hepatitis D ist eine akute oder chronische Leberentzündung, die durch das Hepatitis-D-Virus (HDV) – ein inkomplettes Virus (Viroid), das zur Replikation auf das Hepatitis-B-Virus angewiesen ist – hervorgerufen wird.

Ätiologie und Pathogenese

HDV ist ein RNA-Virus mit einer zirkulären Einzelstrang-RNA mit einer Länge von 1700 Basenpaaren. Die Übertragungsmechanismen entsprechen denen des Hepatitis-B-Virus und führen entweder zu einer gleichzeitigen („Ko“-)Infektion oder zu einer Superinfektion von chronischen HBsAg-Trägern. In HBV-endemischen Gebieten kommt auch das HDV häufiger vor und konnte früher eine Prävalenz von über 10 % erreichen. In Deutschland ist eine chronische Hepatitis D bei Kindern eine Seltenheit. Bei Kindern erfolgt die Übertragung überwiegend horizontal, es sind auch perinatale Infektionen beschrieben.

Die Hepatitis D ist nicht an das HBeAg/Anti-HBe-System gebunden, sondern benötigt zur Virusreplikation das strukturelle Hepatitis-B-Virus und benutzt die Hülle des HBsAg zur Vervollständigung seiner Struktur. Die assoziierte Infektion ist immer mit einer Verstärkung der entzündlichen Aktivität der Hepatitis B verbunden.

Klinische Symptome

Eine akute Hepatitis D ist eine Rarität. Bei der Infektion eines chronischen HBsAg-Trägers werden nur in seltenen Fällen klinische Krankheitszeichen bemerkt. Es kann zum Auftreten eines Ikterus kommen oder zu einer grippalen Symptomatik. Im Langzeitverlauf ist etwa bei einem Drittel der Patienten mit einer ernsthaften Verschlechterung der Krankheit zu rechnen. Auch die Serokonversion zu Anti-HBe hat keine entscheidende Verbesserung des histologischen Befundes zur Folge. Trotzdem liegen die Serumtransaminasen in der Regel in diesen Fällen niedriger als vorher, und die Aktivität der chronisch-aktiven Hepatitis kann sich etwas vermindern.

Diagnose

Die serologische Diagnostik wird durch die Bestimmung des Anti-HD geführt. Zusätzlich kann als Marker der Virusreplikation die HDV-RNA im Serum bestimmt werden. Im Lebergewebe und in der Initialphase der Infektion ist das HDV-Antigen (HDAg) nachweisbar. Bei chronischen HBsAg-Trägern, die eine Serokonversion zu Anti-HBe vollzogen haben und erhöhte Leberwerte aufweisen, muss immer auch an eine Hepatitis D gedacht werden.

Therapie

Es wird heute bei Erwachsenen eine Behandlung mit Peg-α-Interferon über einen Zeitraum von 48 Wochen empfohlen. Die Ansprechrate liegt im Mittel bei fast 30 %. Für Kinder liegen keine Daten vor. Es ist sinnvoll zu überlegen, ob man HBeAg- und Anti-HD-positive Kinder unter dem Aspekt behandelt, dass eine Serokonversion zu Anti-HBe von Vorteil zu sein scheint, auch wenn die HDV-RNA-Eliminationsrate relativ gering ist.

Prognose

Langfristig muss mit einer unterschiedlich progredienten Lebererkrankung gerechnet werden, die durchaus das Risiko einer Leberzirrhose birgt. Auf dem Boden der Krankheit kann ein hepatozelluläres Karzinom entstehen. Bei Patienten mit einer Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation durchgeführt werden.

Prophylaxe

Eine aktive oder passive Immunisierung gegen Hepatitis D ist nicht möglich, allerdings kann der Krankheit mit der Prävention gegen eine Hepatitis B wirksam vorgebeugt werden.

Hepatitis E

Definition

Die Hepatitis E ist eine selbstlimitierende, akute Leberentzündung, die durch ein RNS-Virus aus der Familie der Caliciviren hervorgerufen wird.

Ätiologie und Pathogenese

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) hat einen Durchmesser von 32–24 nm. Die genetische Organisation der RNA ist bekannt. Das Genom hat eine Länge von 7500 Basenpaaren. Es gibt 5 Genotypen, wovon die Genotypen 1–4 humanpathogen sind und Genotyp 5 nur bei Vögeln vorkommt. Am häufigsten sind in Europa Genotyp-3-Infektionen. Importierte Infektionen werden meistens durch den Genotyp 1 hervorgerufen.

Nach einer Inkubationszeit von etwa 40 Tagen (Mittelwert: 10–56 Tage) kommt es zu einer klinisch symptomatischen akuten Hepatitis. Die Krankheit kann, wie die Hepatitis A, fäkal-oral übertragen werden und ist in Ländern mit einfachen hygienischen Verhältnissen verbreitet. Die Viruskonzentration im Stuhl ist mit 10⁷ /g niedriger als bei der HAV-Infektion.

In Deutschland ist die Krankheit entgegen früherer Annahmen nicht selten und wird meistens durch unzureichend gegartes, infiziertes Schweinefleisch übertragen. In der deutschen erwachsenen Bevölkerung wurde eine Anti-HEV-Prävalenz von 16,8 % nachgewiesen. Man geht von jährlich 100.000 Infektionen aus, von denen aber über 99 % klinisch inapparent verlaufen.

Klinische Symptome

Die häufigsten klinischen Zeichen im Erkrankungsfall sind Ikterus, Verfärbung des Stuhls sowie uncharakteristische Krankheitszeichen mit allgemeinen Symptomen. Nach 2–3 Wochen flaut die Symptomatik ab. Insbesondere bei schwangeren Frauen im 3. Trimenon kann allerdings eine Hepatitis E fulminant verlaufen und ist mit einer Mortalität von 10–20 % verbunden. Die Ursache dafür ist bisher nicht geklärt. Zu einem Übergang in einen chronischen Verlauf kann es selten bei immunsupprimierten Patienten kommen.

Diagnose

Die Diagnostik der Hepatitis E wird serologisch durch den Nachweis von Antikörpern gegen das HEV (Anti-HEV) geführt. Der Erreger kann außerdem durch die PCR-Amplifikation in Stuhl oder Serum nachgewiesen werden.

Therapie

Eine kausale Therapie der Hepatitis E gibt es nicht. Es wird Bettruhe nach Selbstregulation des Patienten empfohlen. Bei fulminanten Verläufen kann eine antivirale Therapie mit Ribavirin erwogen werden.

Prophylaxe

Eine aktive Immunisierung steht seit 2012 in China zur Verfügung. Es ist bisher noch offen, ob der Impfstoff auch gegen den Genotyp 3 umfänglich schützt und wann er in Europa zur Verfügung steht.

Autoimmunhepatitis (AIH)

Definition

Die Autoimmunhepatitis (AIH) stellt eine entzündliche Leberkrankheit unklarer Genese mit fortschreitender Zerstörung des Leberparenchyms dar. Autoimmunvorgänge spielen in der Pathogenese eine zentrale Rolle. Aufgrund einer gestörten Immunreaktivität kommt es zum Toleranzverlust gegen Eigenantigene von Zellstrukturen. Die Diagnose lässt sich durch die Bestimmung zirkulierender Autoantikörper nachweisen. Man unterscheidet im Wesentlichen die Antinukleäre-Antikörper(ANA)- und LKM-positive Autoimmunhepatitis. Die Krankheit verläuft chronisch und hat häufig eine Leberzirrhose zur Folge.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Autoimmunhepatitis ist bisher nicht geklärt. Als auslösende Faktoren werden Infektionserreger, u. a. hepatotrope Viren (z. B. Hepatitis-A-Virus, humanes Herpesvirus 6 [HHV-6]), aber auch exogene Einflüsse und vor allem genetische Faktoren diskutiert. In 70–80 % der Fälle wird eine Assoziation mit den humanen Leukozytenantigenen B8, DR3 oder DR4 beobachtet. Aufgrund von im Serum nachweisbaren Autoantikörpern werden 2 Haupttypen der Autoimmunhepatitis unterschieden. Unterschiedliche Viren, so auch das Herpes-simplex-Virus Typ 1 wurden als ätiologischer Faktor für die LKM1-positive Autoimmunhepatitis diskutiert. Die Hypothese beruht auf dem Nachweis einer Aminosäurensequenzhomologie zwischen einem Protein des Herpes-simplex-Virus und dem B-Zell-Epitop des mit der Krankheit eng assoziierten Autoantigens, dem Zytochrom P450-2D6. Untersuchungen unterschiedlicher Lymphozytenpopulationen zeigten eine Überaktivität von B-Lymphozyten mit entsprechender polyklonaler Hyper-γ-Globulinämie. Im Lebergewebe wurden als Lymphozyteninfiltrat T-Lymphozyten identifiziert.

Pathologie

Das morphologische Bild der Autoimmunhepatitis entspricht meist einer chronisch-aktiven Hepatitis. Das Ausmaß der entzündlichen Aktivität ist variabel. Meistens finden sich erhebliche entzündliche Infiltrate mit periportalen oder periseptalen Mottenfraßnekrosen und beginnenden Umbauzeichen. Häufig besteht bei der Diagnosestellung bereits eine Leberzirrhose; in anderen Fällen entwickelt sie sich innerhalb von wenigen Jahren. Histologische Verlaufskontrollen unter immunsuppressiver Therapie zeigten, dass das Fortschreiten des Leberumbaus bei normalen Leberfunktionsproben unter der Behandlung gestoppt oder zumindest reduziert werden kann.

Autoantikörper

In Tab. 4 sind die diagnostisch relevanten Serumautoantikörper bei der Autoimmunhepatitis zusammengefasst. Daraus ergab sich ein Klassifizierungsvorschlag (Tab. 5). Zu beachten ist, dass bei einem Teil der Patienten mit einer chronischen Hepatitis C ebenfalls LKM1-Antikörper nachgewiesen werden können. Bei dem Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern und Anti-LKM1 muss die HCV-RNA bestimmt werden, um eine Hepatitis-C-Infektion zu sichern.

Tab. 4

Diagnostisch relevante Serumantikörper bei Autoimmunhepatitis

Abkürzung	Antikörper
ANA	Antinukleäre Antikörper
SMA	Antikörper gegen glatte Muskulatur
Anti-LC1	Antikörper gegen Leberzytosol
Anti-LKM1	Antikörper gegen mikrosomales Antigen aus Leber und Niere
SLA	Antikörper gegen lösliches Leberantigen
Anti-LP	Leber-Pankreas-Antikörper

Tab. 5

Klassifizierung der Autoimmunhepatitis (Tab. 4)

AIH-Typ	ANA	SMA	LKM1	LC1	SLA
Typ 1	+	(+)
SMA+		+
SLA+		(+)			+
Typ 2			+	(+)

Epidemiologie

Die Autoimmunhepatitis ist eine seltene Krankheit. Man rechnet mit einer Prävalenz von 1–10 Fällen auf 1 Mio. Einwohner. Mädchen sind bei Typ 1 zweimal, bei Typ 2 dreimal häufiger betroffen als Knaben. ANA-positive Autoimmunhepatitiden überwiegen LKM1-positive im Kindesalter um mehr als das Doppelte. Kinder mit einer LKM-positiven Autoimmunhepatitis erkranken altersunabhängig, während die Prävalenz für die ANA- und SMA-positiven Autoimmunhepatitiden jenseits des 10. Lebensjahres deutlich zunimmt. Manifestationen vor dem 2. Lebensjahr können vorkommen, sind aber sehr selten.

Klinische Symptome

Die Krankheit tritt akut oder mit schleichendem Beginn in Erscheinung, 15 % der Patienten sind asymptomatisch. In einigen Fällen setzt die Krankheit unter dem Bild einer fulminanten Hepatitis ein. Die häufigsten uncharakteristischen Krankheitszeichen sind Anorexie, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit und Erbrechen. Des Weiteren können Fettintoleranz, Juckreiz, Bauch- und Kopfschmerzen, Nasenbluten, Diarrhö und helle Stühle beobachtet werden. Nicht selten tritt in der Anfangsphase Fieber auf. Extrahepatische Begleitkrankheiten wie Arthritis, Colitis, Glomerulonephritis, hämolytische Anämie, Polyendokrinopathie und Thrombozytopenie können beobachtet werden. Ein konstanterer klinischer Befund ist die Hepatosplenomegalie. Ein Ikterus und lebertypische Hautveränderungen wie Spider naevi und Palmarerythem treten bei bis zu 50 % der Patienten in Erscheinung. Insbesondere bei schweren Verläufen muss die Diagnose schnell gestellt werden, da eine immunsuppressive Behandlung die Symptomatik rasch bessert.

Diagnose

Neben einer mäßig bis stark beschleunigten Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) findet sich meistens eine relative Lymphozytose. Die Serumtransaminasen sind variabel, aber meistens auf das 3- bis 40-Fache erhöht. Ein charakteristischer Befund ist die ausgeprägte Erhöhung der γ-Globuline (>20 g/l) und des IgG. Leider sind normale γ-Globuline und ein normales IgG kein Ausschlusskriterium. Insbesondere bei LKM-positiven Verläufen können normale Werte beobachtet werden. Die laborchemischen Zeichen der Cholestase sind unterschiedlich ausgeprägt; die Hyperbilirubinämie schwankt zwischen 3 und 12 mg/dl, die Gallensäuren sind erhöht.

Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Autoantikörper und die histologische Untersuchung mittels Leberpunktion in Zusammenschau mit den klinischen Befunden gesichert. Bei den Autoantikörpern ANA, SMA und LKM gelten mit indirekter Immunfluoreszenz bestimmte Titer von mehr als 1:80 bei Erwachsenen als diagnostisch relevant, während bei Kindern bereits Titer von 1:20 bis 1:40 als ausreichend angesehen werden. In Tab. 6 wird ein Regime vorgeschlagen, das die wichtigsten diagnostischen Kriterien zusammenfasst. Die Validierung dieses vereinfachten Diagnoseschemas ergab eine Sensitivität und Spezifizität von über 85 %.

Tab. 6

Vereinfachte diagnostische Kriterien für eine Autoimmunhepatitis bei Kindern. (Mod. nach Hennes et al. 2008)

Parameter	Score
ANA, SMA, SLA	1^a
>1:20	1^a
LKM >1:10	2
IgG erhöht	1
IgG >1,1-fach über Norm	2
Leberhistologie kompatibel mit AIH	1
Leberhistologie typisch für AIH	2
Keine Virushepatitis	2

^aFür alle positiven Antikörper maximal 2 Punkte

Bewertung: AIH gesichert: >7 Punkte; AIH wahrscheinlich: >6 Punkte

AIH Autoimmunhepatitis; ANA antinukleäre Antikörper; SMA Antikörper gegen glatte Muskulatur; SLA Antikörper gegen lösliches Leberantigen; IgG Immunglobulin G

Differenzialdiagnostisch muss an eine autoimmune und primär sklerosierende Cholangitis gedacht werden. Es wird daher als obligatorisch angesehen, eine Darstellung der Gallenwege mittels Magnetresonanzcholangiografie (MRC) in die Diagnostik einzuschließen.

Therapie

Die Wirksamkeit einer immunsuppressiven Behandlung ist bei Erwachsenen und Kindern belegt. Für Kinder kommt theoretisch eine Monotherapie mit Glukokortikoiden oder eine Kombination der Steroide mit Azathioprin in Frage. In der Regel wird die Kombination standardmäßig eingesetzt. Liegen die Transaminasen 3 Monate nach Therapiebeginn mit einem Steroid nicht im Normbereich, sollte zusätzlich in jedem Fall Azathioprin gegeben werden. In der Regel wird Prednison oder Prednisolon mit 2 mg/kg KG/Tag (max. 60 mg/Tag) und Azathioprin mit 1,5–2 (max. 2,5–3) mg/kg KG/Tag dosiert. Zur Vermeidung einer Progredienz ist es notwendig, mit der Behandlung sofort nach Diagnosestellung zu beginnen und nicht einige Monate zur Bestätigung der Chronizität der Krankheit zuzuwarten. Eine Besserung der Serumtransaminasen bzw. Normalisierung sollte innerhalb von 3–8 Wochen erreicht werden. Über 2–3 Monate kann eine stufenweise Reduktion der Steroidmedikation auf eine Erhaltungsdosis von etwa 0,25–0,1 mg/kg KG/Tag durchgeführt werden. Die Erhaltungsdosis sollte so gewählt werden, dass die Serumtransaminasen- und γ-Globulin-Konzentration normal bleiben. Die Azathioprindosis sollte unverändert belassen und im Laufe der Zeit dem zunehmenden Körpergewicht angepasst werden.

Über 80 % der pädiatrischen Patienten reagieren zufriedenstellend auf eine immunsuppressive Behandlung mit einer Remission. Bei Nichtansprechen stehen Ciclosporin oder Mycophenolat-Mofetil zur Verfügung. Da die Rezidivrate nach Absetzen der Therapie sehr hoch ist, wird ein Behandlungszeitraum von mindestens 3 Jahren empfohlen, bevor ein Auslassversuch durchgeführt werden sollte. Vor Absetzen der Medikation empfiehlt sich eine Kontrollleberbiopsie, um die histologische Aktivität sicher zu beurteilen. Sehr viele Patienten müssen länger als 10 Jahre medikamentös behandelt werden. Maximal 20 % der Patienten mit AIH 1 und noch weniger mit AIH 2 bleiben rezidivfrei.

Bei Erwachsenen kann alternativ zu Prednisolon Budesonid zur Anwendung kommen. Da die Prednisolonmedikation bei Kindern gut steuerbar ist, sollte man einen Therapieversuch mit Budesonid bei Kindern nur in besonderen Fällen (z. B. Adipositas, Hypertension) unternehmen. Bei einer Leberzirrhose ist das Medikament kontraindiziert. Über die Hälfte der Kinder mit einer Autoimmunhepatitis haben bei Diagnosestellung Zeichen einer portalen Hypertension. Im Langzeitverlauf muss auf die Entstehung von Ösophagusvarizen geachtet werden.

In therapierefraktären Fällen stehen wenige experimentelle Therapieansätze in erfahrener Hand zur Verfügung. Erwähnt seien Biologicals wie Rituximab oder Infliximab.

Prognose

Unter suffizienter immunsuppressiver Therapie ist die Prognose zunächst gut. Trotz konsequenter Behandlung geht die Krankheit allerdings bei vielen Patienten in eine Leberzirrhose über. In Einzelfällen kann ein hepatozelluläres Karzinom auftreten. Langfristig wird sich bei vielen Kindern mit einer progredienten Krankheit eine Lebertransplantation im frühen Erwachsenenalter nicht vermeiden lassen.

Autoimmune sklerosierende Cholangitis (ASC)

Bei zahlreichen Patienten sind die intrahepatischen Gallenwege in die entzündliche Aktivität eingeschlossen. Dieses „Overlap“ wird als autoimmune sklerosierende Cholangitis (ASC) bezeichnet. Meistens sind ANA und/oder SMA nachweisbar. Außerdem können bei 75 % der Patienten atypische perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (pANNA) nachgewiesen werden. Auch ist die Assoziation mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung nicht ungewöhnlich. Man sollte auch bei noch fehlenden Symptomen daran denken. Die Diagnose wird histologisch und durch die ergänzende bildgebende Darstellung der intrahepatischen Gallenwege gestellt. Die Behandlung wird wie bei der Autoimmunhepatitis immunsuppressiv durchgeführt. Ergänzend wird Ursodesoxycholsäure verabreicht. Das Ansprechen auf die Therapie ist gut. Die Langzeitprognose scheint aufgrund der Gallengangbeteiligung nicht ganz so günstig zu sein.

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

Definition

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische Leberkrankheit mit Cholestasezeichen und einer Entzündung und zunehmenden Fibrose der intra- und extrahepatischen Gallengänge. Die Folge ist eine fortschreitende Stenosierung und Obliteration der betroffenen Gallengänge mit der Entwicklung einer Leberzirrhose. Die Krankheit ist häufig mit einer chronisch-entzündlichen Darmkrankheit (v. a. Colitis ulcerosa, weniger häufig Morbus Crohn) assoziiert.

Ätiologie und Pathogenese

Wie bei der Autoimmunhepatitis ist die Ätiologie der Krankheit unklar. Auch hier werden Assoziationen mit HLA-B8, -DR2, -DR3 oder -DR4 beobachtet. Serologisch ist der Nachweis von Antikörpern gegen zytoplasmatische Antigene der neutrophilen Granulozyten (p-ANCA) häufig positiv.

Die Diagnose wird durch die Zusammenschau der klinischen und biochemischen Befunde, der Autoantikörper und der Leberhistologie gestellt. Gesichert wird sie durch eine MR-Cholangiografie, bei der sich Unregelmäßigkeiten des Wandprofils bzw. Stenosen der Gallengänge nachweisen lassen. Eine endoskopische retrograde Cholangiografie (ERC) ist nur selten erforderlich. Ein charakteristischer Befund ist in Abb. 3 dargestellt. Die Krankheitszeichen sind uncharakteristisch und können der Autoimmunhepatitis ähneln. Bei einem Teil der Patienten ist eine Colitis ulcerosa vor der Erkrankung bekannt. Bei manchen Kindern wird die Colitis aber auch erst nach der primär sklerosierenden Cholangitis diagnostiziert. In seltenen Fällen kann die Krankheit bereits im 1. Lebensjahr auftreten.

Therapie

Eine spezifische Behandlung existiert nicht. Eine diesbezügliche immunsuppressive Behandlung wird nicht durchgeführt. Die Gabe von Ursodesoxycholsäure in einer Dosis von 15–20 mg/kg KG/Tag ist häufig mit einer deutlichen Besserung des Krankheitsbildes hinsichtlich der Transaminasen verbunden. Die Leberwerte normalisieren sich, und die klinischen Allgemeinerscheinungen wie Juckreiz und Müdigkeit bessern sich. Die Behandlung muss über Jahre beibehalten werden. Ob sich die Langzeitprognose günstiger entwickelt, muss abgewartet werden.

Prognose

Langfristig muss mit Komplikationen wie Gallensteinen, rezidivierenden Cholangitiden bei Gallengangsstrikturen sowie nach vielen Jahren mit der Möglichkeit eines Cholangiokarzinoms gerechnet werden. Die Krankheit ist progredient und geht oft in eine Leberzirrhose über. Die primär sklerosierende Cholangitis ist im Erwachsenenalter eine bedeutende Indikation für die Lebertransplantation.

Weiterführende Literatur

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Springer Medizin

Hepatitis bei Kindern und Jugendlichen

Hepatitis A

Hepatitis B

Fulminante Hepatitis B

Chronische Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis D

Hepatitis E

Autoimmunhepatitis (AIH)

Autoimmune sklerosierende Cholangitis (ASC)

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)