Pädiatrie
Autoren
Beat Steinmann, Marianne Rohrbach und Gabor Matyas

Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen

Das Bindegewebe besteht aus Zellen, die in einer von ihnen selbst gebildeten, für die Funktion wichtigen extrazellulären Matrix eingebettet sind. Die Matrix enthält verschiedene Typen von Kollagenen, die Fasern bilden und dem Gewebe seine Zugfestigkeit verleihen. Die Mikrofibrillen und die um sie herum gebildeten elastischen Fasern in Haut, großen Gefäßen und Ligamenten geben den Geweben die nötige Dehnbarkeit und Elastizität. Die Proteoglykane wiederum verleihen diesen dank ihrer Wasserbindungskapazität Turgor und Stabilität. Quantitative und qualitative Änderungen einzelner gewebespezifisch exprimierter Bestandteile der extrazellulären Matrix führen direkt oder über veränderte Bindung von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren zum mechanischen Versagen und damit zu Bindegewebskrankheiten mit charakteristischem Organbefall.

Einführung

Das Bindegewebe besteht aus Zellen, die in einer von ihnen selbst gebildeten, für die Funktion wichtigen extrazellulären Matrix eingebettet sind. Die Matrix enthält verschiedene Typen von Kollagenen, die Fasern bilden und dem Gewebe seine Zugfestigkeit verleihen. Die Mikrofibrillen und die um sie herum gebildeten elastischen Fasern in Haut, großen Gefäßen und Ligamenten geben den Geweben die nötige Dehnbarkeit und Elastizität. Die Proteoglykane wiederum verleihen diesen dank ihrer Wasserbindungskapazität Turgor und Stabilität. Quantitative und qualitative Änderungen einzelner gewebespezifisch exprimierter Bestandteile der extrazellulären Matrix führen direkt oder über veränderte Bindung von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren zum mechanischen Versagen und damit zu Bindegewebskrankheiten mit charakteristischem Organbefall.
Da die Überstreckbarkeit der Gelenke bei vielen hereditären Bindegewebskrankheiten eine wichtige Rolle spielt, sei der Beighton-Score hier vorgestellt (Abb. 1).

Osteogenesis imperfecta

Definition und Einteilung
Die Osteogenesis imperfecta (OI; Abb. 2) ist eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Krankheiten charakterisiert nicht nur durch abnorme Bildung und Homöostase der Knochenmatrix, sondern auch durch generalisiert abnormes weiches Bindegewebe. Sie ist vor allem durch vermehrte Knochenbrüchigkeit gekennzeichnet und deshalb auch als sog. Glasknochenkrankheit bekannt. Die Inzidenz aller OI-Typen dürfte bei 1–2:10.000 liegen.
Die historische Einteilung nach David Sillence aus dem Jahre 1979 in die Typen I–IV basierte auf klinischen und radiologischen Zeichen und widerspiegelt damit das breite Spektrum von perinatal letal, schwer deformierend, bis hin zu leichten Formen der OI ohne Deformation. Die Einteilung von Sillence wurde laufend ergänzt. Aktuell wird die OI nach ätiopathogenetischer Funktion der ursächlichen Gene eingeteilt, was die genetische Heterogenität und die klinische Variabilität jedes einzelnen genetischen Lokus sowie den unterschiedlichen Vererbungsmechanismen berücksichtigt (Tab. 1).
Tab. 1
Gene, Genprodukte und Funktionen und deren Pathogenese bei der OI
Niveau der Pathogenese
Gene (Genprodukte) und Vererbung*
Vererbung. Funktion
1. Defekte Kollagen-Synthese und -Struktur
  
 
COL1A1 und COL1A2 (Kollagen α1(1)- bzw. Kollagen α2(1)-Ketten); AD
Gene für das Strukturprotein Prokollagen Typ I
2. Defekte Kollagenmodifikation
  
 
CRTAP (knorpelassoziiertes Protein des Prolyl-3-Hydroxylierungs-Komplexes: CRTAP/LEPRE1/PPIB); AR
Hydroxylierung der Proline an Positionen 986 (p.Pro986) und 707 (p.Pro707) der Kollagen α1(1)- bzw. Kollagen α2(1)-Ketten, Tripelhelixbildung (Peptidyl-Prolyl-Isomerase B) und kollagenspezifischer Chaperoneffekt
 
LEPRE1/P3H1 (Leprecan 1 des Prolyl-3-Hydroxylierungs-Komplexes: CRTAP/LEPRE1/PPIB); AR
s. CRTAP
 
PPIB (Peptidyl-Prolyl-Isomerase B [= Cyclophilin B)] des Prolyl-3-Hydroxylierungs-Komplexes: CRTAP/LEPRE1/PPIB); AR
s. CRTAP
3. Defekte Kollagen-Prozessierung und -Quervernetzung
  
 
SERPINH1 (Serpin Peptidase Inhibitor H1); AR
Tripelhelix-Bildung und Chaperon von Prokollagen Typ I
 
FKBP10 (FK506 bindendes Protein); AR
Chaperon von tripelhelikalem Kollagen Typ I im endoplasmatischen Retikulum
 
PLOD2 (Prokollagen-Lysin, 2-Oxoglutarat 5-Dioxygenase 2); AR
Hydroxylierung von Lysin in Kollagen Typ I
 
BMP1 (Bone Morphogenetic Protein 1); AR
Proteolytische Abspaltung des C-terminalen Peptides von Prokollagen Typ I
4. Defekte Osteoblasten-Differenzierung und -Funktion
  
 
SP7 (Osteoblasten spezifischer Transkriptionsfaktor); AR
Differenzierung von Preosteoblasten zu Osteoblasten
 
TMEM38B (Transmembran Protein 38B); AR
Intrazellulärer Kationenkanal (TRIC), Regulation des intrazellulären Kalziums
 
WNT1 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 1); AR (AD)
Reguliert die osteoblastenabhängige Osteoklastenbildung
 
SPARC (Osteonektin); AR
Interagiert mit SERPINH; intrazelluläres Kollagenchaperon
 
CREB3L1 (cAMP Responsive Element Binding Protein 3-Like 1; OASIS); AR
Reguliert die Prokollagen-Expression während der Knochenbildung
 
MBTPS2 (membrangebundener Transkriptionsfaktor Peptidase, 2); XR
Reguliert intramembranöse Proteolyse, Skelettentwicklung
5. Defekte Knochenmineralisation
  
 
IFITM5 (Interferon Induced Transmembrane Protein 5); AD
„Gain of function“ von Rezeptoren der Osteoblasten
 
SERPINF1 (Serpin Peptidase Inhibitor F1); AR
Hemmung der Knochenresorption durch verstärkte Ausschüttung von Osteoprotegerin, einem Gegenspieler von RANKL (Rezeptor-Aktivator von NF-κB-Ligand)
*AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XR X-chromosomal-rezessiv
Einteilung der Osteogenesis imperfecta
  • Typ I: leichtere Form (alte Bezeichnung: Typus Lobstein)
    • Selten Frakturen bei Neugeborenen
    • Größe evtl. etwas vermindert
    • Kaum Verkrümmungen
    • Blaue Skleren, Arcus senilis
    • Normale Zähne
    • Dünne Haut
    • Mäßig überstreckbare Gelenke
    • Vorzeitiger Hörverlust
    • Inzidenz: ca. 1:10.000
    • Autosomal-dominant: COL1A1, COL1A2
  • Typ II: perinatal letale Form (alte Bezeichnung: Typus Vrolik)
    • Steiß- und Querlagen gehäuft
    • Oft untergewichtige Frühgeborene
    • Kurze und krumme Extremitäten (Rhizomelie), Hüftluxationen
    • Weicher, minimal verkalkter Schädel
    • Schiefergrau-blaue Skleren
    • Enger Thorax, Ateminsuffizienz
    • Inzidenz: ca. 1:20.000
    • Autosomal-dominant: COL1A1, COL1A2; selten autosomal-rezessiv: CRTAP, LEPRE1, PPIB
  • Typ III: progressiv deformierende Form
    • Multiple diaphysäre und metaphysäre Frakturen
    • Dünne Rippen, zunehmend deformierter Thorax
    • Zunehmende Verkrümmungen
    • Primär rollstuhlabhängig
    • Extremer Kleinwuchs
    • Skleren blassblau, mit zunehmendem Alter oft aufhellend
    • Dentinogenesis imperfecta
    • Dreieckiges Gesicht
    • Vorzeitiger Hörverlust
    • Ateminsuffizienz, Cor pulmonale, basiläre Impression
    • Inzidenz: ca. 1:20.000
    • Autosomal-dominant: COL1A1, COL1A2; selten autosomal-rezessiv: BMP1, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT1, CREB3L1; X-chromosomal-rezessiv: MBTPS2
  • Typ IV: mäßig schwere Form
    • Evtl. (Femur-) Frakturen bei Geburt
    • Ausgeprägter Kleinwuchs
    • Mäßige Verkrümmungen
    • Skleren grau-bläulich, mit zunehmendem Alter abblassend
    • Dentinogenesis imperfecta
    • Worm’sche Schaltknochen
    • Freies Gehen oder mit Krücken
    • Vorzeitiger Hörverlust
    • Inzidenz: ca. 1:20.000
    • Autosomal-dominant: COL1A1, COL1A2; selten autosomal-rezessiv: SP7, CRTAP, PPIB, FKBP10, WNT1, SPARC
  • Typ V: OI mit hyperplastischer Kallusbildung
    • Keine intrauterinen Frakturen, normale Geburtslänge
    • Verkalkung der intraossären Membran von Radius und Ulna
    • Pronation und Supination von Vorderarm eingeschränkt
    • Bildung von hyperplastischem Kallus
    • Weiße Skleren, normale Zähne, mäßiger Kleinwuchs
    • Inzidenz: sehr selten
    • Autosomal-dominant: IFITM5
  • Typ VI: OI mit Mineralisationsdefekt
    • Ähnlich wie OI Typ IV, jedoch mehr Frakturen
    • Weiße Skleren, normale Zähne, keine Schaltknochen
    • Untermineralisierung der Osteoide
    • Inzidenz: sehr selten
    • Autosomal-rezessiv: SERPINF1
  • Typ VII: OI mit Rhizomelie
    • Kurze und krumme Extremitäten (Rhizomelie), Hüftluxationen
    • Neonatale Frakturen, breite untertubulierte lange Röhrenknochen
    • Weiße Skleren
    • Schwere Osteoporose, Schaltknochen
    • Inzidenz: selten
    • Autosomal-rezessiv: CRTAP
Weitere seltene OI-Typen sind in der OMIM-Datenbank zu finden (www.omim.org/phenotypicSeries/PS166200 mit dem weiterführenden Link „view corresponding clinical synopses as a table“).
Ätiologie und Pathogenese
Die OI wird heute als eine Gruppe von Kollagen-Typ-I-assoziierten Krankheiten gesehen.
Kollagen Typ I ist mengenmäßig im Körper das bedeutsamste Protein in Knochen, Sehnen, Ligamenten, Haut, Skleren, Mittel- und Innenohr und Zähnen. Zwei α1(I)-Ketten und eine α2(I)-Kette verdrillen sich zum stabilen Kollagen-Typ-I-Molekül. Die fehlende Expression einer α1(I)- oder α2(I)-Kette der Gene COL1A1 oder COL1A2 (Chromosomen 17q21.33 bzw. 7q21.3) führt zu einer 50-prozentigen Verminderung der Kollagensynthese. Das gebildete Kollagen ist qualitativ normal (OI Typ I). Strukturdefekte in den α1(I)- oder α2(I)-Ketten hingegen führen über Formveränderungen der Kollagenmoleküle zu gestörter Bildung von Kollagenfibrillen und damit zu schwereren Formen (OI Typen II, III und IV). Der Schweregrad hängt von der betroffenen Kollagenkette und von der Art und Lokalisation des Strukturdefekts innerhalb der Kette ab, wodurch sich die große interfamiliäre Variabilität erklären kann.
Auch die intrafamiliäre Variabilität kann beträchtlich sein und ist durch die übrige, multifaktoriell bedingte Zusammensetzung des Bindegewebes und durch exogene Faktoren wie Traumata bedingt. Während OI in etwa 80 % der Fälle durch heterozygote Sequenzvarianten in den COL1A1- oder COL1A2-Genen verursacht und dominant vererbt wird, liegt bei den restlichen OI-Patienten oft eine rezessive Vererbung vor. Die rezessiven Formen werden nicht durch strukturabnorme Kollagenketten verursacht, sondern durch Defekte in Modifikation, Prozessierung und Quervernetzung von Kollagen Typ I, nämlich durch Defekte von Prolyl-3-Hydroxylierungs-Komplex (CRTAP-, LEPRE1-, PPIB-Gene), Kollagen-Chaperonen (SERPINH1-, FKBP10-Gene), Hydroxylierung von Lysin (PLOD2-Gen), Abspaltung des C-terminalen Peptids von Prokollagen Typ I (BMP1-Gen) sowie Bildung und Homöostase des Knochengewebes (SERPINF1-, SP7-, CREB3L1-, SPARC-, MBTPS2-, TMEM38B-, WNT1- [X-chromosomal-rezessiv] und IFITM5-Gene [autosomal-dominant]).
Klinische Zeichen und Befunde
Zum typischen Krankheitsbild gehören vermehrte Knochenbrüchigkeit, Kleinwuchs, sekundäre Verbiegungen der Röhrenknochen, Kyphoskoliose, Thoraxdeformitäten wie Pectus carinatum (Abb. 2c) oder excavatum; häufig charakteristische Schädeldeformität mit ausladender Temporalregion und Brachyzephalie; je nach OI-Typ blaue, blassgraue, aber auch weiße Skleren, oft vorzeitiger Arcus senilis; Schallleitungs- oder gemischte Schwerhörigkeit durch Frakturen/Pseudarthrosen der Gehörknöchelchen und/oder Stapesfixation sowie durch Verlust von Haarzellen der Cochlea, Vertigo; Dentinogenesis imperfecta mit graublau oder bernsteinfarben durchschimmernden Zähnen (besonders die früh durchbrechenden!); dünne Haut, vermehrte Gefäßbrüchigkeit mit Blutungsneigung, überstreckbare Gelenke, Hernien, Muskelhypotonie, gelegentlich Herzinsuffizienz und Mitralklappenprolaps.
Radiologische Befunde
Je nach Schweregrad Osteoporose/Osteopenie; pathologische Frakturen mit meist guter Heilung, manchmal aber Pseudarthrosenbildung; Platyspondylie, Keil- und Fischwirbelbildung; ziehharmonikaartige Deformationen der großen Röhrenknochen und Serienfrakturen der Rippen mit „rosenkranzartigem“ Bild bei der letalen Form (Abb. 2b); Verbiegung der Röhrenknochen bei schwerer Manifestation; Schädel: Caput membranaceum, Worm’sche Schaltknochen (Abb. 2f), Flachschädel, basiläre Impression (altersabhängig, führt gelegentlich zu Hirnstammeinklemmung).
Diagnose
Die Diagnose wird klinisch und radiologisch vermutet und sollte auch im Hinblick auf weitere betroffene Familienmitglieder und pränatale Diagnostik molekulargenetisch bewiesen werden. Die Messung der Pyridinoline (Kollagenquervernetzungsprodukte) im Urin kann Hinweise auf gewisse Formen der autosomal-rezessiv vererbten OI geben und somit die Anzahl der Kandidatengene reduzieren. Die Analyse der Kollagensynthese und -struktur in der Fibroblastenkultur kann hilfreich sein. In der Regel hat jeder OI-Betroffene bzw. jede OI-Familie seine bzw. ihre eigene Mutation; die Kenntnis der Mutation hat gewissen prädiktiven Wert. Bei verstorbenen Neugeborenen ist eine klinische, fotografische und radiologische Dokumentation und das Anzüchten von Fibroblasten von besonderer Wichtigkeit – auch zur Abgrenzung gegenüber den vielen anderen letalen Skelettdysplasien – für die spätere genetische Beratung bzw. Untersuchung und für eine allfällige pränatale Diagnose!
Verlauf
Der Verlauf hängt von der Auswirkung des individuellen biochemischen Defekts ab (Übersicht „Einteilung der Osteogenesis imperfecta“ und Tab. 1). Schwerstbetroffene (OI Typ II) sterben kurz nach der Geburt an Ateminsuffizienz. Andere (OI Typ III, manche Kinder mit OI Typ IV oder Typ VII) haben bereits bei Geburt zahlreiche Frakturen, erleiden auch danach viele Brüche und lernen wegen schwerer Knochenverbiegungen das Gehen nie bzw. verlernen es wieder (Krücken, Rollstuhl!); andere wiederum haben nur gelegentlich eine Fraktur. Bei allen Typen nimmt die Frakturneigung um die Pubertät spontan ab, im höheren Alter jedoch wieder etwas zu. Brüche heilen normal, gelegentlich mit überschießender Kallusbildung, die nicht mit einem Osteosarkom verwechselt werden darf (besonders bei OI Typ V). Die Lebenserwartung ist durch Lungeninsuffizienz, Cor pulmonale und Hirnstammeinklemmung (basiläre Impression) eingeschränkt.
Differenzialdiagnose
In der Neugeborenenzeit sind andere Skelettdysplasien zu unterscheiden, z. B.
  • die infantile/neonatale Form der Hypophosphatasie (ALPL-Gen auf Chromosom 1p36.12),
  • kampomele Dysplasie (SOX9-Gen auf Chromosom 17q24.3).
Kindesmisshandlung ist oft schwierig vom OI Typ IV abzugrenzen, wobei weder biochemisch normal erscheinendes Kollagen eine OI ausschließt noch abnormes Kollagen eine Misshandlung bei OI. Auch eine molekulargenetische Untersuchung kann nicht mit absoluter Sicherheit eine Kindesmisshandlung ausschließen.
Sekundäre, endokrinologisch oder metabolisch bedingte Formen der Osteoporose sind nicht so selten, aber im klinischen Kontext leicht von der OI abzugrenzen.
Seltenere Krankheiten, die mit OI verwechselt werden können, sind:
  • Geroderma osteodysplastica hereditaria (Cutis laxa, Gelenksüberstreckbarkeit bzw. -luxationen, schwere Osteoporose, Hernien, Fußdeformitäten, Kleinwuchs; bedingt durch biallelische Mutationen im GORAB-Gen auf Chromosom 1q24.2),
  • neonataler Hyperparathyreoidismus,
  • Osteoporosis-Pseudoglioma-Syndrom (Osteoporose, Frakturen, Mikrozephalie, Kleinwuchs, Mikrophthalmie, Katarakt, Pseudogliome, oft mentale Retardation; bedingt durch biallelische Mutationen im LRP5-Gen auf Chromosom 11q13.2),
  • Hajdu-Cheney-Syndrom (Kleinwuchs, Hypertelorismus, Mikrognathie, Zahnfehlstellungen, progressive Osteoporose und Akroosteolyse; bedingt durch heterozygote Mutationen im NOTCH2-Gen auf Chromosom 1p12),
  • isolierte Dentinogenesis imperfecta Typ II (DSPP-Gen auf Chromosom 4q22.1),
  • Cole-Carpenter-Syndrom 1 bzw. 2 (Knochenbrüchigkeit, Kraniosynostosis, okuläre Proptosis, Hydrozephalus; bedingt durch heterozygote Mutationen in den P4HB- bzw. SEC24D-Genen auf Chromosomen 17q25 bzw. 4q26),
  • Grant-Syndrom (Worm’sche Schaltknochen, blaue Skleren, Hypoplasie der Mandibula, Kampomelie, Gelenksdislokationen; AD, Gen und Pathogenese unbekannt),
  • idiopathische Hyperphosphatasie oder juveniler Morbus Paget (biallelische Mutationen im TNFRSF11B-Gen auf Chromosom 8q24.12),
  • panostotische fibröse Dysplasie McCune-Albright (Haut mit Café-au-Lait Flecken, vorzeitige periphere Pubertät, pathologische Frakturen; bedingt durch heterozygote somatische Mutationen im GNAS-Gen auf Chromosom 20q13.32).
Therapie und Prophylaxe
Eine kausale Therapie gibt es nicht. Angewandt werden konservative und chirurgisch-orthopädische, odontologische, otologische Maßnahmen und Östrogensubstitution bei beginnender Menopause. Die momentan gängige Therapie mit Bisphosphonaten führt zu einer Verminderung der Frakturneigung. Noch experimentelle therapeutische Ansätze beinhalten Antikörper gegen RANKL (Denosumab imitiert die Funktion von Osteoprotegerin als RANKL-Antagonist zugunsten des Knochenaufbaus) und Antikörper gegen Sklerosin (Sklerosin hemmt den osteoanabolen Effekt von Parathormon).
Genetische Beratung
In ca. 80 % der OI-Fälle handelt es sich um autosomal-dominante Vererbung oder um heterozygote Neumutationen, in den restlichen Fällen liegt eine autosomal-rezessive oder X-chromosomal-rezessive Vererbung vor. In wenigen Ausnahmen muss auch an ein Keimbahnmosaik gedacht werden.
Das Wiederholungsrisiko bei klar familiären autosomal-dominanten Formen ist 50 %, bei autosomal-rezessiv vererbter OI 25 %, jedoch in Familien mit einem sporadischen Fall (Neumutation) 2–4 %, bedingt durch ein Keimbahnmosaik der Mutation bei Vater oder Mutter, das mit einem somatischen Mosaik einhergehen kann. Es ist also auf den möglicherweise oligosymptomatischen Elternteil mit relativem Kleinwuchs, Bandlaxität oder dünner, weicher Haut zu achten. Die pränatale Diagnose erfolgt durch direkte molekulargenetische und/oder proteinchemische Untersuchung eines Chorionzottenbiopsats oder, je nach Schweregrad, durch Ultraschalluntersuchungen ab der 14. Schwangerschaftswoche.

Marfan-Syndrom und Loeys-Dietz-Syndrom

Marfan-Syndrom

Definition und Epidemiologie
Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine autosomal-dominante, generalisierte Bindegewebskrankheit, charakterisiert durch Veränderungen in Skelett, Augen und im kardiovaskulärem System (Abb. 3). Die Prävalenz wird traditionell auf 1–2:10.000 geschätzt und aktuell bei 5:10.000 vermutet.
Ätiologie und Pathogenese
Fibrillin-1, ein Glykoprotein, ist Hauptbestandteil der freien 10- bis 12-nm-Mikrofibrillen, die entweder frei (in Zonulafasern des Auges, papillärer Dermis und hyalinem Knorpel) oder mit den elastischen Fasern assoziiert (in Arterien, Haut und Periost) vorkommen. Heterozygote Mutationen im FBN1-Gen (Chromosom 15q21.1) führen zu einem quantitativen und/oder qualitativen Mangel an Fibrillin-1, damit zu abnormen Mikrofibrillen und zur Beeinträchtigung der betroffenen Gewebe, was sich z. B. histologisch in der Aorta als zwar unspezifische, doch oft typische zystische Medianekrose mit Degeneration der elastischen Fasern zeigt. Fibrillin-1 sorgt nicht nur für die mechanische Stabilität der Mikrofibrillen, sondern auch für die Bindung und Regulierung des Wachstumsfaktors TGF-β. FBN1-Mutationen können daher zu erhöhtem Spiegel von TGF-β und dadurch zu übermäßigem Wachstum mit marfanoidem Habitus und Bindegewebsschwäche führen. In ca. 75 % der Fälle tritt das MFS familiär auf, in ca. 25 % durch Neumutationen.
Klinische Zeichen, Befunde und Verlauf
Das phänotypische Spektrum reicht vom schweren neonatalen MFS (Abb. 3a, b) über den klassischen „Lehrbuchpatienten“ (Abb. 3c, d) bis zum fast unauffälligen Habitus, hinter dem sich dennoch die Gefahr einer Aortendissektion verbirgt (Abb. 3e). Die Befunde sind altersabhängig und bis zu einem gewissen Grad auch innerhalb einer Familie verschieden.
Skelettveränderungen (Habitus)
Dolichostenomelie („Langschmalgliedrigkeit“): Die Glieder sind schlank und disproportioniert lang im Vergleich zum Rumpf, besonders die distalen Segmente. Die Patienten haben lange, schmale Hände („Madonnenhände“, Arachnodaktylie [„Spinnenfingrigkeit“], Steinberg- und/oder Murdoch-Zeichen sind positiv [Abb. 3g, h]) und auch ebensolche Füße. Das Verhältnis von oberem zu unterem Segment ist vermindert, die Spannweite ist größer als die Körpergröße. Es besteht ein Großwuchs im Vergleich zu gesunden Verwandten 1. Grades.
Weiterhin typisch sind langer und schmaler Kopf (Dolichozephalie) mit prominenten Orbitabögen und tiefliegenden Augen (Enophthalmus), nach außen abfallende (antimongoloide) Lidachse sowie Wangenknochenhypoplasie. Der Gesichtsausdruck wirkt oft älter und ernst (Abb. 3c, d). Weitere Merkmale sind gotischer Gaumen; lange, eng und unregelmäßig stehende Zähne, Malokklusion, Retrognathie; Hühner- (Pectus carinatum; Abb. 3d) oder Trichterbrust (Pectus excavatum; Abb. 3c), meist asymmetrisch, Kyphose, Skoliose >20°, Spondylolisthesis, Flachrücken; überstreckbare Gelenke, Genua recurvata, Knick- und/oder Plattfüße; gehäufte Distorsionen, habituelle Luxationen, jedoch auch eingeschränkte Ellenbogenstreckung <170°. Außerdem finden sich eine unterentwickelte Muskulatur, samtartig weiche Haut mit spärlichem subkutanem Fettgewebe, Dehnungsstreifen (Striae distensae), rezidivierende Leistenhernien, apikale Lungenzysten, rezidivierender Pneumothorax, Protrusio acetabuli und eine Ektasie der lumbosakralen Dura (im Kindesalter evtl. noch nicht ausgeprägt).
Augenveränderungen
Charakteristisch sind eine Luxation/Subluxation der Linsen, meistens bilateral und nach temporal oben (Abb. 3f), oft nur nach Mydriasis sichtbar, evtl. mit Iridodonesis (Irisschlottern, nicht etwa Linsenschlottern), zudem eine Myopie, axial und/oder durch eine Kugellinse bedingt; Netzhautablösung, enge, schlecht dilatierbare Pupillen, Iristranslumineszenz (Hypoplasie des Irisstromas und des M. dilatator pupillae) sowie oft eine Megalokornea oder Cornea plana.
Kardiovaskuläre Veränderungen
Es kommt zu einer progredienten Erweiterung des Sinus Valsalvae und der Aorta ascendens; typische Befunde sind ein dissezierendes Aortenaneurysma (evtl. Schmerz wie ein Dolchstich in Rücken oder Brust!) und eine Aortenruptur, Aorteninsuffizienz, Arrhythmie, Mitralklappenprolaps und -insuffizienz.
Diagnose
Die Diagnose soll anhand einer Kombination verschiedener gewichteter Kriterien gestellt werden (Tab. 2).
Tab. 2
(Fortsetzung)
Systemische Veränderung
Punktzahl*
Murdoch (Handgelenk)- und Steinberg (Daumen)-Zeichen
3
Murdoch (Handgelenk)- oder Steinberg (Daumen)-Zeichen
1
Hühnerbrust (Pectus carinatum)
2
Trichterbrust (Pectus excavatum) oder Brustkorbasymmetrie
1
Knickfuß
2
Plattfuß (Pes planus)
1
2
Ektasie der lumbosakralen Dura
2
Protrusio acetabuli (Vorwölbung von Hüftpfanne und -kopf in das kleine Becken)
2
Verhältnis von oberem zu unterem Segment vermindert und von Armspanne zu Größe erhöht (ohne schwere Skoliose)
1
Skoliose oder thorakolumbale Kyphose
1
Eingeschränkte Ellenbogenstreckung <170°
1
3 von 5 Gesichtszügen (Dolichocephalie, Enophthalmus, nach außen abfallende Lidachsen, Wangenknochenhypoplasie und Retrognathie)
1
Dehnungsstreifen (Striae distensae)
1
Kurzsichtigkeit (Myopie, >3 Dioptrien)
1
Mitralklappenprolaps (alle Typen)
1
*Maximal 20 Punkte
Tab.2 2010 revidierte Gent-Nosologie für die Diagnose Marfan-Syndrom (MFS)
Die Diagnose MFS kann in folgenden 7 Konstellationen gestellt werden:
  • Bei negativer Familienanamnese
    1.
    Ao (Z ≥2) und EL = MFS
     
    2.
    Ao (Z ≥2) und FBN1 = MFS
     
    3.
    Ao (Z ≥2) und Syst (≥7 Punkte) = MFS
     
    4.
    EL und FBN1-Ao = MFS
     
  • Bei positiver Familienanamnese
    5.
    EL und MFS-FA = MFS
     
    6.
    Syst (≥7 Punkte) und MFS-FA = MFS
     
    7.
    Ao (Z ≥2 über 20 Jahre, Z ≥3 unter 20 Jahre) und MFS-FA = MFS
     
Alternative Diagnosen:
  • EL und Syst (≥1 Punkt) ohne FBN1-Ao = EL-S
  • Ao (Z <2) und Syst (≥5 Punkte) ohne EL = MASS
  • MVP und Ao (Z <2) und Syst (<5 Punkte) ohne EL = MVP-S
Bemerkungen:
  • Neonatales MFS ist keine separate Entität, sondern eine schwere Form des klinischen Spektrums.
  • Da die klinischen Kriterien für MFS mit dem Alter ausgeprägter werden, sollte bei Personen unter 20 Jahren keine definitive alternative Diagnose gestellt werden. Folgende provisorische Diagnose ist zu bevorzugen:
    • Syst (<7 Punkte) und/oder Ao (Z <3) ohne FBN1 = nichtspezifische Bindegewebskrankheit („non-specific connective tissue disorder“)
    • FBN1 und Ao (Z <3) = potenzielles MFS
Abkürzungen/Erläuterungen:
Ao: Erweiterung der Aortenwurzel (Sinus Valsalvae, Aorta ascendens) >95. (Z ≥2) bzw. >99. (Z ≥3) Perzentile oder Dissektion der Aortenwurzel; EL: Linsenluxation (Ectopia lentis); EL-S: Ectopia-lentis-Syndrom; FBN1: pathogene Mutation im FBN1-Gen; FBN1-Ao: als bekannte Aortenerweiterung oder -dissektion verursachende Mutation im FBN1-Gen; MASS: Phänotyp mit Myopie, Mitralklappenprolaps, grenzwertiger Erweiterung der Aortenwurzel, Skelett- und Hautbeteiligung; MFS-FA: positive Familienanamnese für MFS (wie in den Konstellationen 1–4 definiert); MVP: Mitralklappenprolaps; MVP-S Mitralklappenprolaps-Syndrom; Syst: systemische Veränderungen (Tab. 2); Z: Z-Score (= Abweichung des Messwertes vom Mittelwert geteilt durch die entsprechende Standardabweichung).
Das MFS kommt auch ohne asthenischen Habitus vor und wird dann oft verkannt. Die Diagnose im Kleinkindesalter ist oft schwierig, da die Befunde altersabhängig auftreten. In bestimmten Situationen (Unterscheidung zwischen schlaksigen, aber gesunden und betroffenen Familienmitgliedern sowie Präfertilisations-, Präimplantations-, Pränataldiagnostik) muss die krankheitsverursachende FBN1-Mutation in der Familie nachgewiesen werden bzw. bekannt sein. In der Regel hat jeder Marfan-Betroffene bzw. jede Marfan-Familie seine bzw. ihre eigene Mutation.
Die diagnostisch relevanten Kriterien werden mit einem Punktsystem gewichtet (Tab. 2).
Zu Differenzialdiagnose, Prävention und Behandlung von MFS, Abschn. 3.2 und 3.3.

Andere FBN1-assoziierte Krankheiten (Fibrillinopathien)

Charakteristisch sind hier ein MASS-Phänotyp mit Myopie, Mitralklappenprolaps, grenzwertiger Erweiterung der Aortenwurzel, Skelett- und Hautbeteiligung sowie isolierte/syndromale Linsenluxation (Ectopia lentis), isolierter/syndromaler Mitralklappenprolaps.
Weitere Fibrillinopathien, die allerdings durch einen „anti-marfanoiden“ Habitus mit Kleinwuchs, Gelenksteifigkeit und/oder dicker Haut charakterisiert und vom Myhre-Syndrom (bedingt durch bestimmte heterozygote SMAD4-Mutationen; Cave! Starke/progrediente Fibrose) abzugrenzen sind:
  • Stiff-Skin-Syndrom (dicke und indurierte Haut, Kleinwuchs, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, nur bestimmte heterozygote FBN1-Mutationen);
  • autosomal-dominante akromikrische/geleophysische Dysplasie (dicke Haut, Kleinwuchs, kleine Hände, rundes Gesicht, „glücklicher“ Gesichtsausdruck, nur bestimmte FBN1-Mutationen, vgl. der autosomal-rezessiven geleophysischen Dysplasie liegen biallelische Mutationen im ADAMTSL2-Gen zugrunde);
  • autosomal-dominantes Weill-Marchesani-Syndrom (Linsenluxation mit Mikrosphärophakie, Kleinwuchs, Gelenksteifigkeit, Brachydaktylie aber ohne vaskuläre Manifestation, nur bestimmte FBN1-Mutationen, vgl. dem autosomal-rezessiven Weill-Marchesani-Syndrom liegen biallelische Mutationen in den ADAMTS10- oder LTBP2-Genen zugrunde).

Loeys-Dietz-Syndrom

Das Loeys-Dietz-Syndrom (LDS, auch MFS Typ 2 bzw. Typ 3 genannt; etwa 20 % der Patienten mit Verdacht auf MFS) gilt als Variante des Marfan-Syndroms und ist klinisch charakterisiert durch Hypertelorismus, gespaltenes Halszäpfchen (Uvula bifida!; Abb. 3j), Gaumenspalte, fehlende Linsenluxation!, Dilatation der Aortenwurzel, geschlängelte Arterien, Klumpfüße, Kraniosynostose, marfanoiden Habitus, Großwuchs, Überstreckbarkeit der Gelenke, Hernien.
Das autosomal-dominante LDS ist bedingt durch heterozygote Mutationen in den Genen TGFBR1 (LDS1), TGFBR2 (LDS2), SMAD3 (LDS3), TGFB2 (LDS4), TGFB3 (LDS5) oder SMAD2 (LDS6) Frühzeitige Osteoarthrose mit klinischen Zeichen von LDS charakterisieren das Aneurysma-Osteoarthrose-Syndrom (AOS, gilt auch als eine LDS-Variante, bedingt durch heterozygote SMAD3-Mutationen).
Die klinischen Kriterien von MFS können MFS-Patienten mit FBN1-Mutationen von LDS/AOS-Patienten mit Mutationen in TGFBR1-, TGFBR2-, SMAD3-, TGFB2-, TGFB3- oder SMAD2-Genen nicht unterscheiden, wenn das Auge (Ectopia lentis) nicht betroffen ist (in ca. 50 % der MFS-Fälle). Weiterhin gilt, dass klinische Kriterien LDS von MFS nicht unterscheiden können, wenn Hypertelorismus, gespaltenes Halszäpfchen (Uvula bifida) oder Gaumenspalte nicht vorliegen. Bei der (Differenzial-) Diagnose von MFS versus LDS kommt daher der molekulargenetischen Untersuchung eine besondere Bedeutung zu (Tab. 2).
Differenzialdiagnose bei Marfan- und Loeys-Dietz-Syndrom
Auszuschließen sind:
  • Homocystinurie (mentale Retardierung, Linsenluxation nach unten [!], Thrombosen, erhöhte Homocystein-Konzentration im Plasma und vermehrte Ausscheidung von Homocystin [zwei Homocysteine durch Disulfidbrücke gebunden] im Urin, biallelische Mutationen im CBS-Gen);
  • kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie (CCA, auch Beals-Hecht-Syndrom genannt, bedingt durch heterozygote FBN2-Mutationen, MFS-ähnlicher Phänotyp mit Finger- und Ellenbogen-Kontrakturen ohne Beteiligung von Augen und in der Regel auch der Aorta, Abb. 3i);
  • hereditäre thorakale Aneurysmen und Dissektionen der Aorta (bedingt durch heterozygote Mutationen in den ACTA2-, FOXE3-, LOX-, MAT2A-, MFAP5-, MYH11-, MYLK- oder PRKG1-Genen);
  • Meester-Loeys-Syndrom (LDS/MFS-ähnlicher Phänotyp, thorakale Aneurysmen und Dissektionen der Aorta, Makrozephalie, Exophthalmus, bedingt durch hemizygote Mutationen im X-chromosomalen BGN-Gen);
  • Shprintzen-Goldberg-Syndrom (Kraniosynostose, geistige und somatische Retardierung, bedingt durch heterozygote Mutationen im SKI-Gen auf Chromosom 10q22.1);
  • isolierte/syndromale Linsenluxation (ohne FBN1-Mutation);
  • isolierter/syndromaler Mitralklappenprolaps (ohne FBN1-Mutation);
  • Arterien-Tortuositas-Syndrom (Abschn. 3.4);
  • gewisse Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ I/II, EDS Typ IV und EDS Typ VI) und der Osteogenesis imperfecta;
  • Stickler-Syndrom Typ I bzw. Typ II: vorzeitiger gemischter Hörverlust und Blindheit (Katarakt, vitroretinale Degeneration und Netzhautablösung), Gaumenspalte/gespaltenes Halszäpfchen (!), hypermobile Gelenke, spondyloepiphysäre Dysplasie, Arthrosen; bedingt durch heterozygote Mutationen in den COL2A1- bzw. COL11A1-Genen auf Chromosomen 12q13 bzw. 1p21;
  • Klinefelter-Syndrom (XXY, Großwuchs);
  • Triple-X-Syndrom (XXX, Großwuchs);
  • XYY-Syndrom (XYY, Großwuchs);
  • fragiles-X-Syndrom (Großwuchs, geistige Retardierung, langes Gesicht, große Ohren, Makroorchidismus; X-chromosomal vererbt, bedingt durch Mutationen im FMR1-Gen auf Chromosom Xq27.3).
Therapie und Prophylaxe bei Marfan- und Loeys-Dietz-Syndrom
Die Therapiemaßnahmen umfassen die Überwachung der Aorta in ihrem ganzen Verlauf (Ultraschall, CT, MRT) auf Durchmesser, Dissektion und intramurales Hämatom – speziell wichtig während der Schwangerschaft und Stillzeit; Endokarditisprophylaxe bei Klappeninsuffizienz; bei progredienter Aortenwurzelerweiterung rechtzeitiger Composite-Graft-Ersatz. Wichtig ist auch die Behandlung von Bluthochdruck mit einem systolischen Zielwert von <130 mmHg. Die Prävention der Aortendilatation bzw. deren Progression mit β-Blockern ist mittlerweile Standard, neuerdings kombiniert mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT1-Blocker) Losartan (bei Schwangerschaft kontraindiziert!).
Weiterhin werden konservative und chirurgisch-orthopädische Maßnahmen durchgeführt, evtl. frühzeitige Pubertätseinleitung zur Wachstumsreduktion und besseren Behandlung der Kyphoskoliose, außerdem Augenkontrollen (Visus, Netzhautablösung!). Eine angepasste Lebensweise ist anzustreben (Blutdruckspitzenwerte so niedrig wie möglich halten und Druckbelastung/Trauma von Köperteilen meiden): keine körperliche Überforderung, kein Leistungssport, keine Sportarten mit Körperkontakt. Ein Notfallausweis und Beratung vor Berufswahl und Familienplanung (50 % Übertragungsrisiko) sind empfehlenswert.
Die Kenntnis des zugrunde liegenden Gendefekts kann bei Therapie und Prophylaxe von MFS/LDS entscheidend sein. LDS-Patienten brauchen oft eine häufigere kardiovaskuläre Kontrolle als MFS-Patienten, da es bei Mutation in den TGFBR1-, TGFBR2- oder SMAD3-Genen auch innerhalb von Monaten zur Ruptur der Aorta bei geringer Erweiterung und selbst bei normalem Durchmesser oder gar von muskulären Arterien kommen kann.
Prognose des Marfan-Syndroms und verwandter Aortenkrankheiten
Mit Frühdiagnose, niedrigen Blutdruckspitzenwerten, entsprechendem Lebensstil, regelmäßiger Ultraschallüberwachung und elektiver Herzchirurgie kann eine weitgehend normale Lebenserwartung erreicht werden.

Arterien-Tortuositas-Syndrom

Ätiologie und Pathogenese
Das SLC2A10-Gen (Chromosom 20q13.12) kodiert für den Glukosetransporter GLUT10, der je nach Gewebe in den Membranen des Zellkerns, der Mitochondrien und des endoplasmatischen Retikulums (ER) lokalisiert ist und Glukose und Dehydroascorbinsäure transportiert. Biallelische Mutationen in SLC2A10 führen zum seltenen, autosomal-rezessiven Arterien-Tortuositas-Syndrom (ATS, Tortuositas vasorum). Die Pathogenese ist noch unklar, doch für die bindegewebigen Veränderungen bzw. für die strukturabnormen Kollagene dürfte die Fehlfunktion im ER verantwortlich sein.
Klinische Zeichen und Befunde
Meistens treten die klinischen Zeichen im Kleinkindesalter auf mit Herzgeräusch und generalisierter Bindegewebsschwäche: Tortuositas der großen und mittelgroßen Arterien, teils elongiert, teils mit Aneurysmabildung, Stenosen der Aorta- und Pulmonalgefäße (Abb. 4), dilatierte großen Venen. Typische Bindegewebszeichen sind: weiche, teigige, mäßig überdehnbare Haut; Hernien (inguinal, diaphragmatisch, hiatal); Überstreckbarkeit der Gelenke und Arachnodaktylie; Korneaverdünnung mit Keratokonus, Astigmatismus und Myopie; hoher enger (gotischer) Gaumen und eng gestellte Zähne.
Differenzialdiagnose
Cutis laxa (EFEMP2, FBLN5, LTBP4, ATP7A), LDS, Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) Typ IV.
Therapie
Chirurgie bei Aneurysmen oder Stenosen der großen Gefäße sowie der Hernien – (Cave! Verzögerte Wundheilung) gegen die später auftretende Hypertonie β-Blocker und/oder Losartan (in Erprobung); ophthalmologische und orthodontische Kontrollen und Korrekturen.

Ehlers-Danlos-Syndrom

Definition und Epidemiologie
Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist eine heterogene Gruppe1 von genetisch bedingten Bindegewebsstörungen, charakterisiert durch Überstreckbarkeit der Gelenke, Hyperelastizität der Haut und Fragilität der Gewebe (Abb. 5). Die Gesamthäufigkeit der verschiedenen Typen wird auf mindestens 1:10.000 Geburten geschätzt. Die meisten EDS-Typen sind durch Mutationen in Genen bedingt, die für diverse Kollagenketten oder Enzyme im Kollagenstoffwechsel kodieren, oder für deren Sekretion verantwortlich sind (Tab. 3). Da das EDS bezüglich Organbefall, klinischem Schweregrad, Genetik und biochemischen Defekten heterogen ist, soll für die Orientierung Tab. 3 konsultiert werden. Ferner sind biochemische und ultrastrukurelle Veränderungen für die Typisierung richtungweisend.
Tab. 3
Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS): Haupt- und Zusatzmerkmale, Vererbung und Ätiologie*
Typ
Haut
Gelenküberstreckbarkeit
Andere typische Merkmale und Komplikationen
Vererbungsmodus
Ätiologie, Gene
Relative Häufigkeit
Hyperelastisch
Zerreißlich
Ekchymosen
I [cEDS]
+++
+++
++
+++
Vaskuläre und intestinale Komplikationen gelegentlich
AD
Kollagen-V-Defekt (und evtl. andere), COL5A1, COL5A2
Häufig
II [cEDS]
++
++
+
++
II [cvEDS]
++
++
+
++
Globale Herzklappeninsuffizienz
AR
Kollagen-I-Defekt, COL1A2
Selten
III [hEDS]
[c1 EDS]
+
+
+
++
Vorzeitige Arthrose
AD
AR
Unbekannt
Tenascin-X-Mangel, TNXB
Häufig
Selten
IV [vEDS]
++++
+++
+
Dünne Haut mit gut sichtbaren Venen, Rupturen von mittelgroßen Arterien und inneren Organen
AD
Kollagen-III-Defekt, COL3A1
Nicht so selten!
VIA [kEDS-PLOD1]
+++
++
++
+++
Muskelhypotonie, Kyphoskoliose, Mikrokornea, marfanoider Habitus
AR
Lysylhydroxylasemangel,
PLOD1
Selten
VIB [mcEDS]
++
++
++
++
Adduzierte Daumen, Klumpfüße, subkutane Blutungen
AR
Dermatan-4-Sulfotransferase-1- bzw. Dermatansulfat-Epimerase-Mangel,
CHST14 bzw. DSE
Selten
VIC [spEDS]
++
++
+
+
Thenaratrophie, Skelettdysplasie mit mäßigem Kleinwuchs
 
Zinktransporter (ZIP13)-Mangel, -
SLC39A13
Selten
VID [kEDS-FKBP14]
++
+
++
++
Myopathie, Innenohrschwerhörigkeit
AR
Chaperon (FKBP14)-Mangel,
FKBP14
Selten
VIIA [aEDS]
++
+
+
+++
Kongenitale Hüftluxationen, pathologische Frakturen
AD
Deletion von Telopeptid von Kollagen I, COL1A1, COL1A2
Selten
VIIB [aEDS]
++
+
+
++
VIIC [dEDS]
++++
+++
+
Haut teigig, lax, Dysmorphien
AR
N-Proteinase-Mangel,
ADAMTS2
Selten
VIII [pEDS]
+
+
+
+
Periodontitis, vorzeitiger Zahnverlust, Hyperpigmentation prätibial, rezidivierende Infektionen
AD
C1r- bzw. C1s-Mangel,
C1R bzw. C1S
 
mEDS
teigig
Gelenkkontrakturen proximal, Überstreckbarkeit distal
Muskelhypotonie/-atrophie kongenital
AD oder AR
Kollagen-Typ-XII-Defekt,
COL12A1
 
[spEDS]
+
teigig
+
+
distale
Progeroides Aussehen; progredienter Kleinwuchs, Muskelhypotonie
AR
Enzymmangel von β4GalT7 bzw. β3GalT6, B4GALT bzw. B3GALT6
 
„neue EDS-Variante“ **
[cl2-EDS]
+
+
+
++
Verzögerte Wundheilung, dünne Haut, Osteopenie
AR
Mangel an ALCP (Aorta Carboxypeptidase-like Protein
AEBP1
 
AD: autosomal-dominant, AR: autosomal-rezessiv; − nicht, + leicht, ++ mittelschwer, +++ schwer und ++++ sehr stark ausgeprägt
*Die Nosologie 2017 schließt weitere Bindegewebskrankheiten mit verschiedenen Abkürzungen ein, die lediglich mit eckigen Klammern in der Tabelle und in den Titeln der Subkapitel eingefügt sind. ** Diese neue Entität hat noch keine offizielle Bezeichnung ausser classical-like 2 EDS [cl2-EDS]
Die Existenz von EDS Typ V (X-chromosomal), EDS Typ X (Fibronektin-Mangel) und EDS Typ XI (familiär-artikuläre Form) ist fraglich; Typ IX, Okzipital-Horn-Syndrom, ist allelisch zu Menkes-Syndrom (Abschn. 5); die Zuordnung der Varianten EDS Typ VIB, EDS Typ VIC und EDS Typ VID zum EDS VIA ist willkürlich. Das Brittle-Cornea-Syndrom (BCS) ist separat aufgeführt

Klassische Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ I und Typ II [cEDS])

Ätiologie und Pathogenese
Dies ist die erstbeschriebene, häufigste und bekannteste EDS-Form (klassisches EDS), die in eine schwerere (EDS Typ I, gravis) und leichtere Form (EDS Typ II, mitis) unterteilt wird. Ca. 90 % der Fälle ist auf Mutationen in den COL5A1- und COL5A2-Genen (Chromosomen 9q34.3 bzw. 2q32.2) zurückzuführen; dann ist das Kollagen Typ V quantitativ vermindert oder strukturabnorm, die Stabilität der aus den Kollagenen Typ I und Typ V bestehenden Kollagenfibrillen in Haut und Bandapparat geschwächt und die Fibrillenstruktur verändert. Den übrigen Fällen müssen andere genetische Defekte zugrunde liegen; so führt z. B. die COL1A1-Mutation p.Arg312Cys (historisch auch als p.Arg134Cys bekannt) zum klassischen EDS Typ I. Sehr selten kommt die valvuläre Form des EDS [cvEDS] mit schwerer Insuffizienz der Aorta- und Mitralklappen vor. Dabei besteht ein völliges Fehlen der Prokollagen α2(I)-Ketten im heterotrimeren Prokollagen Typ I bedingt durch biallelische Mutationen im COL1A2-Gen mit Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD).
Klinische Zeichen und Befunde
Die Haut ist hyperelastisch (nicht etwa lax und redundant wie bei Cutis laxa), teigig oder samtartig weich (wie nasses Wildleder), pastellfarben fahl, leicht zerreißlich, dann mit klaffenden, fischmaulartigen Wunden, die mit atrophen („zigarettenpapierähnlichen“), hämosiderotisch verfärbten oder aber hypertrophen Narben (besonders an Stirn und Schienbeinen, Abb. 5c, d) verzögert abheilen.
Weitere Zeichen sind: eine starke Tendenz zu Suffusionen; Verschieblichkeit der Haut zur Subkutis, weiche Ohrmuscheln, weiche Nasenspitze, molluskoide Pseudotumoren an Druckstellen (Ellenbogen, Knie), evtl. mit verkalkenden Fettgewebsnekrosen. Die Gelenke sind überstreckbar, oft luxierbar; habituelle Luxationen (Schulter, Patella), kongenitale Hüftluxationen und Klumpfüße sind gehäuft, außerdem sekundär rezidivierende Distorsionen und Gelenkergüsse, vorzeitige Arthroseneigung (Knie-, Kiefergelenk!), periphere Neuropathien, ferner schwaches Fußgewölbe (Knick-, Plattfuß), charakteristischer Händedruck („wie ein Wildlederbeutel voller Knöchelchen“) und das unspezifische Gorlin-Zeichen: Die Zungenspitze kann die Nasenspitze berühren; Muskelhypotonie mit verzögerter grobmotorischer Entwicklung ist recht häufig.
An den inneren Organen sind folgende Befunde zu erheben: Leistenhernien, Zwerchfellrelaxation, bei Belastung schmerzhafte Fettherniationen durch die Faszien besonders am inneren Fußgewölbe, Rektal- und Uterusprolaps, Blasendivertikel, Reflux und Niereninsuffizienz; Frühgeburtlichkeit wegen Zervixinsuffizienz oder vorzeitigen Blasensprungs, falls der Fetus ebenfalls befallen ist; Refraktionsanomalien.
Diagnose
Die (Verdachts-)Diagnose erfolgt klinisch, kann biochemisch und ultrastrukturell vermutet und soll durch molekulargenetische Analysen erhärtet werden, denn in ca. 90 % der Fälle liegt eine COL5A1- oder COL5A2-Mutation vor: Die vorgängige EM-Untersuchung einer Hautbiopsie weist charakteristische Veränderungen der Kollagenfibrillen („Blumenkohlfasern“) auf. Die klinische Diagnose im Kleinkindesalter ist oft schwierig, da die Hyperelastizität der Haut durch den „Babyspeck“ maskiert wird und eine pathologische Gelenküberstreckbarkeit von der physiologischen schwer zu unterscheiden ist.
Differenzialdiagnose
Die Muskelhypotonie ist auch typisch für neuromuskuläre Störungen. Hautlaxität bzw. -überstreckbarkeit finden sich bei Cutis-laxa-Syndromen, Geroderma osteodysplasticum, Menkes-Syndrom und Noonan-Syndrom. Eine abnorme Blutungsneigung, Verletzlichkeit und verzögerte Wundheilung lässt an Kindesmisshandlung (!), Gerinnungs- und Thrombozytenstörungen, Faktor-XIII-Mangel, Dysfibrinogenämie denken. Die Gelenküberstreckbarkeit tritt auch bei anderen EDS-Typen sowie bei Marfan-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom, Aneurysma-Osteoarthrose-Syndrom, Larsen-Syndrom und gewissen Formen der Osteogenesis imperfecta auf (Abschn. 2).
Therapie und Prophylaxe
Wegen der Hautfragilität sollten im Kindesalter Gesicht und Schienbeine vor Traumata mit Helm und Beinschienen geschützt werden. Bei Verletzung sind ein Anfrischen der Wundränder und optimale Adaptation mit feinsten atraumatischen Fäden und Pflastern indiziert, die länger als üblich belassen werden sollen. Physiotherapie zur Kräftigung der Muskulatur wirkt der Hypotonie entgegen. Gelenke können mit Stützverbänden, evtl. hohen Schuhen und Schienen, durch symptomatische Behandlung bei Distorsionen und Gelenkergüssen, allenfalls Arthrodesen geschützt bzw. behandelt werden; operative Korrektur erfolgt im Fall habitueller Luxationen. Eine Beratung sollte bzgl. der Berufswahl sowie Vererbung erfolgen: Aufklärung über Wiederholungsrisiko und Möglichkeiten der pränatalen Diagnose.

Hypermobile Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ III [hEDS und clEDS])

Ätiologie und Pathogenese
Es besteht genetische Heterogenität. Die Ursache der dominant vererbbaren Form ist unbekannt. Die Gelenke sind generell überstreckbar, die Haut überdehnbar, jedoch nicht fragil wie bei allen anderen EDS-Typen. Rasche körperliche Ermüdbarkeit, diffuse Schmerzen, Kopfweh und Zeichen der Dysautonomie herrschen vor, mit deutlicher psychischer und sozialer Beeinträchtigung, besonders bei Frauen. Die Abgrenzung gegen das marfanoide und familiäre Hypermobilitäts-Syndrom mag willkürlich sein.
Eine seltene Ursache des autosomal-rezessiven EDS Typ III [clEDS] ist der Tenascin-X(TNX)-Mangel (TNXB-Gen auf Chromosom 6p21.33). Dieser wird möglicherweise unterdiagnostiziert: Vom klassischen EDS unterscheidet er sich jedoch durch den Erbgang und die Abwesenheit von atrophen Narben, ferner durch Brachydaktylie von Händen und Füßen und peripheren Ödemen. Das immunologisch bestimmte TNX im Serum ist null und die molekulare Diagnostik ist erschwert durch das gleich danebenliegende Pseudogen TNXA.

Vaskuläre Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ IV [vEDS])

Ätiologie und Pathogenese
Kollagen Typ III besteht aus 3 α1(III)-Ketten und kommt in Haut, Arterien, Darm, Lungen und Uterus vor. Mutationen im COL3A1-Gen (Chromosom 2q32.2) führen zum qualitativen und quantitativen Mangel an Kollagen Typ III und somit zur Schwächung dieser Organe.
Klinische Zeichen, Befunde, Verlauf und Prognose
Die Haut ist im Gegensatz zu allen anderen EDS-Formen nicht überdehnbar, sondern eher straff und dünn, mit gut sichtbarem venösem Netz (besonders auffällig über dem Thorax, Abb. 5f) und ausgeprägter Suffusionsneigung. Hände und Füße sehen in der Regel älter aus (Akrogerie). Die Überstreckbarkeit ist auf die kleinen Gelenke beschränkt. Die Gesichtszüge sind oft charakteristisch (Abb. 5e) mit straffer Haut und jünger wirkendem Ausdruck (bei Erwachsenen wie nach einem Facelifting), spitzer Nase, schmalen Lippen, eingefallenen Wangen, groß wirkenden Augen, sich derb anfühlenden Ohrmuscheln mit meist fehlendem freiem Ohrläppchen; zudem besteht eine Neigung zu Alopezie.
Lebensgefährliche Komplikationen sind spontane Rupturen von Arterien mit oder ohne vorbestehende Aneurysmen in ca. 90 %, seltener von Darm oder Uterus (in der Spätschwangerschaft, peripartal, aber auch erst im Wochenbett!) und rezidivierender (Hämato-)Pneumothorax. Die mittlere Lebenserwartung ist unabhängig vom Geschlecht und beträgt ohne Therapie und Prophylaxe ca. 50 Jahre.
Diagnose
Nachweis der COL3A1-Mutation (in >95 % der Fälle liegt eine heterozygote COL3A1-Mutation vor, die in der Regel in jeder Familie verschieden ist und deren Kenntnis einen gewissen prädiktiven Wert hat); selten führt eine COL1A1-Mutation wie p.Arg574Cys oder p.Arg1093Cys zum EDS IV (vEDS). Falls die Mutationsanalyse negativ ist, lohnt sich zur Orientierung die biochemische Untersuchung der Kollagene in der Fibroblastenkultur. Die klinische Diagnose im Kleinkindesalter ist schwierig, wenn keine suggestive Familienanamnese besteht.
Differenzialdiagnose
Andere Formen der Blutungsneigung (Koagulopathien) und andere EDS-Typen (Cave! Kindesmisshandlung!).
Therapie und Prophylaxe
Wichtig ist die Kontrolle und evtl. strikte Behandlung von Bluthochdruck mit einem systolischen Zielwert von <120 mmHg; Celiprolol (β-Blocker) ist Standard und Metalloproteinase-Hemmer (Doxycyclin) zur Stärkung der Gewebe sind in Erprobung. Blutungen retroperitoneal oder interstitiell sind möglichst konservativ, intraabdominal und -thorakal dagegen rasch chirurgisch anzugehen. Zu vermeiden sind Angiografien (Gefäßruptur) und Medikamente, die mit Gerinnung oder Plättchenfunktion interferieren (Lebensgefahr!). Bei Kolonrupturen ist eine subtotale Kolektomie indiziert. Wichtig sind eine Überwachung von Risikoschwangerschaft und geplante Geburt in spezialisiertem Zentrum. Empfohlen wird ein entsprechender Lebensstil zur Vermeidung von intrathorakalem Druck (Husten, Obstipation, schwere isometrische Belastung, Alphorn!) sowie von Kontaktsportarten und Leistungssport. Eine Frühdiagnose ist anzustreben und ein Notfallausweis ist empfehlenswert. Eine Beratung sollte vor Berufswahl und Familienplanung erfolgen.

Kyphoskoliotische Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ VIA [kEDS-PLOD1])

Ätiologie und Pathogenese
Die Kollagenlysylhydroxylase (PLOD1-Gen auf Chromosom 1p36.22) ist inaktiv, dadurch bleibt die Quervernetzung der Kollagenmoleküle unzureichend. Heterozygote Mutationsträger haben intermediäre Enzymaktivität und sind gesund. (Das Nevo-Syndrom ist allelisch und klinisch identisch mit EDS Typ VIA!)
Klinische Zeichen, Befunde und Verlauf
Ausgeprägte Muskelhypotonie im Säuglings- und Kleinkindesalter (floppy infant) mit früh beginnender, schwerer, progredienter Kyphoskoliose (Abb. 5g) und hyperelastischer, fragiler Haut sind pathognomonisch. Dazu kommen marfanoider Habitus und Osteoporose, oft Mikrokornea und gelegentlich Ruptur des Augenbulbus nach inadäquatem Trauma. Die Lebenserwartung ist durch spontane Arterienrupturen, Lungeninsuffizienz und Cor pulmonale deutlich vermindert.
Diagnose
Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose durch etwa 30-fach erhöhtes Verhältnis von Deoxypyridinolin zu Pyridinolin (Kollagenquervernetzungsmoleküle; das normale Verhältnis der Pyridinolinen beträgt ungefähr 0,20) im Urin mittels HPLC, einer hochspezifischen, sensiblen, raschen und billigen Analyse, gefolgt durch direkten Mutationsnachweis im PLOD1-Gen.
Differenzialdiagnose
Im Kleinkindalter sind neuromuskuläre Störungen abzugrenzen, weiterhin andere Formen des EDS, besonders von EDS Typ VIB, EDS Typ VIC und EDS Typ VID (Abschn. 4.5), Brittle-Cornea-Syndrom, Marfan-Syndrom sowie das Loeys-Dietz-Syndrom.
Therapie
Kausale Therapie oder biochemische Beeinflussung (u. a. durch Vitamin C) sind bisher nicht möglich; konservative oder chirurgisch orthopädische Maßnahmen der Kyphoskoliose sind anspruchsvoll und oft wenig erfolgreich.

Seltene Formen der EDS

Diese Varianten sind klinisch dem EDS Typ VIA ähnlich, unterscheiden sich jedoch durch spezifische Symptome und die zugrunde liegenden mutierten Gene.

Muskulokontrakturelle Form (EDS Typ VIB [mcEDS])

Diese Form wird autosomal-rezessiv vererbt und ist bedingt durch einen Mangel an Dermatan-4-Sulfotransferase-1 (CHST14-Gen auf Chromosom 15q15.1) oder Mangel an Dermatansulfat-Epimerase (DSE-Gen auf Chromosom 6q22.1). Das vermehrte Chondroitinsulfat kann das fehlende Dermatansulfat nur ungenügend kompensieren. Klinisch treten zusätzlich zum EDS Typ VIA adduzierte Daumen, adduzierte Klumpfüße, subkutane Massenblutungen und Retinaablösungen auf.

Spondylocheirodysplastische Form (EDS Typ VIC [spEDS])

Auch diese Form wird autosomal-rezessiv vererbt. Sie ist bedingt durch einen Mangel des intrazellulären Zinktransporters ZIP13 (SLC39A13-Gen auf Chromosom 11p11.2), der zu ER-Stress führt und damit zu Unterhydoxylierung der Kollagene und, diagnostisch wichtig, somit zum etwa 5-fach erhöhten Verhältnis von Deoxypyridinolin zu Pyridinolin im Urin (Cave! Beim EDS Typ VIA ist dieses Verhältnis etwa 30-fach erhöht). Klinische Befunde zusätzlich zum EDS Typ VIA sind Befall der Wirbelsäule (spondylo; mit mäßigem Kleinwuchs und spezifischen radiologischen Befunden) und der Hände (cheiro; mit Thenaratrophie, fein gefälteter Handinnenfläche, schmalen spitz zulaufenden Fingern und ebenfalls spezifischen radiologischen Befunden); ferner prominente Augen mit großer Kornea (Megalokornea, Durchmesser >13 mm).

Myopathische Form mit Schwerhörigkeit (EDS Typ VID [kEDS-FKBP14])

Diese ebenfalls autosomal-rezessiv vererbte Form wird bedingt durch das inaktive kollagenspezifische Chaperon (FKBP14-Gen auf Chromosom 7p14.3). Klinisch zusätzlich zu EDS Typ VIA: Myopathie und in sehr vielen Fällen Innenohrschwerhörigkeit. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind Bethlem-Myopathie und kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich (beide bedingt durch Kollagen-Typ-VI-Defekte in den Genen COL6A1, COL6A2 und COL6A3).

Progeroide Form des EDS [spEDS]

Diese ebenfalls sehr seltene Formen von EDS sind abgesehen von der hyperelastischen Haut und den atrophen Narben charakterisiert durch progeroiden Anblick, spärliches Haar an Kopf, Augenbrauen und -wimpern, Kleinwuchs, mentale Retardierung, Periodontitis und Osteopenie. Die beiden Formen sind bedingt durch biallelische Mutationen in den B4GALT7- bzw. B3GALT6-Genen (Chromosomen 5q35.3 bzw. 1p36.33), die zu fehlender Galaktosylierung von Kollagen führen.

Arthrochalasis (EDS Typen VIIA [aEDS] und VIIB [aEDS]) und Dermatosparaxis (EDS Typ VIIC [dEDS])

Ätiologie und Pathogenese
Beim autosomal-dominanten EDS Typ VIIA und Typ VIIB kommt es durch heterozygote Mutationen in den COL1A1- bzw. COL1A2-Genen (Chromosomen 17q21.33 bzw. 7q21.3) zur Deletion des N-terminalen Telopeptides der α(I)- bzw. α2(I)-Kette von Kollagen Typ I. Beim autosomal-rezessiven EDS Typ VIIC führt die fehlende Enzymaktivität der Prokollagen-N-Protease, kodiert durch das ADAMTS2-Gen (Chromosom 5q35.3), zu einer Persistenz des N-terminalen globulären Peptids. In beiden Fällen sind Kollagenfibrillenbildung und -quervernetzung gestört und führen zu charakteristischen, diagnostischen EM-Veränderungen.
Klinische Zeichen und Befunde
Charakteristisch sind beidseitige kongenitale Hüftluxation und extreme Überstreckbarkeit sämtlicher Gelenke (Abb. 5h, i), mäßige Hyperelastizität und Fragilität der Haut, Osteopenie und gelegentlich pathologische Frakturen, wobei die Symptomatik beim EDS Typ VIIA stärker ausgeprägt ist als beim EDS Typ VIIB.
Bei der Dermatosparaxis sind die Gelenke mäßig überstreckbar, die Haut aber ist zerreißlich (sparaxis) und lax, zudem bestehen zusätzliche Zeichen wie Mikrognathie, blaue Skleren, geschwollene Augenlider, weite große Fontanelle und große Nabel- und Leistenhernien sowie postnataler Kleinwuchs.
Diagnose
Die (Verdachts-)Diagnose wird klinisch gestellt, es folgt der molekulargenetische Mutationsnachweis und falls dieser negativ ist, lohnen sich die ultrastrukturelle Untersuchung der Haut und die Biochemie der in der Fibroblastenkultur produzierten Kollagene. Die pränatale Diagnose ist möglich, wenn die Krankheitsursache (Mutation) bekannt ist.
Differenzialdiagnose
Zu unterscheiden sind Larsen-Syndrom (primärer Kleinwuchs, multiple Luxationen [Hüfte, Knie, Ellbogen, Fuß], Fuß- und Schädeldeformitäten; AD) sowie eine schwer ausgeprägte Gelenkshypermobilität beim EDS Typ III.
Therapie/Krankheitsmanagement
Indiziert sind konservative oder chirurgisch-orthopädische Maßnahmen, besonders an Hüfte und Knie.

Periodontale Form des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ VIII [pEDS])

Ätiologie und Pathogenese
Heterozygote Mutationen in den Genen C1R und C1S (beide auf Chromosom 12p13), die für die ersten Komponenten des klassischen Komplementsystems kodieren, führen zum dominant vererbten EDS Typ VIII; die Pathogenese ist noch unklar.
Klinische Zeichen und Befunde
Schwere Periodontitis mit Schwund der Gingiva und frühzeitigem Zahnverlust, dünnes Zahnfleisch und häufiges Zahnfleischbluten, nichthaftende Gingiva, prominente Gefäßzeichnung am Gaumen; Gelenküberstreckbarkeit, geringe Hautbeteiligung, prätibiale Hyperpigmentation, rezidivierende Infekte (Blase, Mittelohr, Epididymis) wohl als Ausdruck des gestörten Komplementsystems.
Differenzialdiagnose
Nicht-syndromale Periodontitis, EDS.
Therapie
Strikte Mundhygiene und häufige professionelle Zahnreinigungen.

Myopathische Form des Ehlers-Danlos-Syndroms [mEDS]

Ätiologie und Pathogenese
Heterozygote bzw. biallelische Mutationen im COL12A1-Gen (auf Chromosom 6q13-q14), das für Kollagen Typ XII kodiert, führen zum autosomal dominanten mEDS bzw. zur autosomal-rezessiv vererbten, schwereren Form des mEDS.
Klinische Zeichen und Befunde
Die kongenitale Muskelhypotonie bzw. -atrophie bessert sich mit zunehmendem Alter, proximale Gelenkkontrakturen (Hüfte, Knie, Ellbogen), verzögerte grobmotorische Entwicklung, Gelenküberstreckbarkeit distal (Hände, Finger, Füße), weiche teigige Haut mit atrophen Narben.
Differenzialdiagnose
Muskeldystrophie Ullrich und Bethlem-Myopathie, beide bedingt durch Mutationen in den Genen COL6A1, COL6A2 und COL6A3, die Kollagen Typ VI kodieren.

Ehlers-Danlos Syndrom vom Classical-like Typ 2 [cl2-EDS]

Ätiologie und Pathogenese
Biallelische Mutationen im AEBP1 Gen (Chromosom 7p13) kodieren für das Carboxypeptidase-like Protein (ACLP), das in der extrazellulären Matrix besonders mit den Kollagen Typen I, III und V assoziieren und (auch) eine Rolle bei der Kollagenfibrillen-Bildung spielt. Der Mangel an ACLP führt zu einer verminderten Kollagenablagerung in den Geweben und elektronenoptisch zu Blumenkohl-artige Kollagenfibrillen in der Haut, ähnlich wie bei der klassischen Form des EDS.
Klinische Zeichen und Befunde
Die Haut ist hyperelastisch, weich, dünn, zerreißlich mit verzögerter Wundheilung und atropher Narbenbildung und Akrogerie-artigem Aspekt aber auch lax; die Gelenke überstreckbar mit Tendenz zu (Sub-)Luxationen und vorzeitiger Arthrosebildung, Skoliose, kongenitale Hüftluxationen; schwere Osteopenie; Mitralklappenprolaps und Dilatation der Aortenwurzel.

Brittle-Cornea-Syndrom

Ätiologie und Pathogenese
Zwei Gene, ZNF469 und PRDM5 (Chromosom 16q24.2 bzw. 4q27), regeln in einem gemeinsamen Prozess die Expression von Proteinen der extrazellulären Matrix und somit die Entwicklung und Erhaltung von Geweben wie besonders der Kornea. Biallelische Mutationen in beiden Genen führen zum genetisch heterogenen, klinisch nicht unterscheidbaren autosomal-rezessiven BCS1 (ZNF469-Gen) bzw. BCS2 (PRDM5-Gen).
Klinische Zeichen und Befunde
Dünne zentrale Kornea (ca. 300 μm; normal ca. 550 μm), Keratokonus, starke Myopie, Glaukom, Kornearupturen spontan oder nach geringfügigem Trauma, Blindheit, bläuliche Skleren, gemischte Innenohr- und Schallleitungsschwerhörigkeit (in der Tympanometrie: hypermobile Trommelfelle) sind zusätzlich zu den für das EDS typischen Merkmale wie Hyperelastizität der Haut und generalisierte Gelenküberstreckbarkeit vorhanden. Es besteht eine deutliche inter- und intrafamiliäre Variabilität; heterozygote Mutationsträger weisen diskrete Bindegewebsveränderungen auf.
Therapie
Protektive und korrektive Brillengläser, nach Ruptur chirurgische Versorgung, Korneatransplantation, Hörgeräte, genetische Beratung.

Cutis laxa

Definition und Einteilung
Cutis laxa (CL, „lockere Haut“) umfasst eine genetisch heterogene Gruppe von Krankheiten, bei denen die Haut lose, redundant und überschüssig ist (wie ein zu großes „Übergewand“) und sich in Falten abheben lässt, ohne dass diese zurückschnellen (im Gegensatz zur hyperelastischen Haut beim EDS, Abb. 6). Säuglinge sehen unterernährt aus, sodass Eltern etwa der Vernachlässigung beschuldigt werden. Betroffene haben oft eine tiefe heisere Stimme, rezidivierende Inguinalhernien, sehen deutlich älter aus als sie sind, benötigen kosmetische Korrekturen und haben häufig eine supravalvuläre Aortenstenose.
Es sind sowohl autosomal-dominante, autosomal-rezessive als auch X-chromosomal vererbte Formen der CL bekannt, die sich im Schweregrad und den betroffenen Organsystemen voneinander unterscheiden (Tab. 4).
Tab. 4
Cutis Laxa (CL): Klinik, Ätiologie und Vererbung
Name/Gen
(Protein und Funktion)
Charakterisierende klinische Merkmale
Cutis laxa
Emphysem
Aneurysma
Spezielles
Autosomal-dominant vererbte CL (klassische CL, ADCL)
ELN-assoziiert
(Elastin; elastisches Faserprotein der ECM)
++
+
Selten
(Aortenbogen)
CL im Säuglingsalter erkennbar
IQ normal
FBLN5-assoziiert
(Fibulin 5; kalziumabhängig, an Elastin gebunden)
+
+
CL im Säuglingsalter erkennbar
IQ normal
Autosomal-rezessive CL Typ I (klassisch rezessive CL, ARCL)
EFEMP2-assoziiert
(Fibulin 4 hält die elastischen Fibrillen zusammen)
+++
+++
Häufig
(Aortenbogen)
CL bei Geburt erkennbar, IQ normal
letal (bedingt durch Lungenemphysem)
FBLN5-assoziiert
(Fibulin 5, kalziumabhängig, an Elastin gebunden)
+++
+++
CL früher und stärker erkennbar als bei der autosomal-dominanten Form
LTBP4-assoziiert
+++
+++
Darmvolvulus, Blasendivertikel
Autosomal-rezessive CL Typ II (metabolisch bedingte CL)
Congenital Disorder of Glycosylation (CDG) Typ IIe (COG7, Conserved Oligomeric Golgi Complex)
++
EWR
Gedeihstörung
Skelettanomalien (s. Text)
früh letal
Glykosylierungsdefekt*
V-ATPase Komplex mit 3 Untereinheiten, kodiert durch
ATP6V0A2-CDG
ATP6V1E1
ATP6V1A
++
?
Leichter EWR
ZNS: kortikale und zerebrale Malformationen
Gedeihstörung
Glykosylierungsdefekt*
ALDH18A1-assoziiert
1-Pyrroline-5-Carboxylat-Synthase [P5C])
+
?
Leichter EWR
Gedeihstörung
Katarakt
Plasma-Aminosäuren: Prolin↓, Ornithin↓, Citrullin↓, Arginin↓
PYCR1-assoziiert
(Pyrroline-5-Carboxylat-Reduktase-1; [Enzym der Prolin-Biosynthese])
++
?
EWR nicht obligat
Gedeihstörung
Corpus-callosum-Hypoplasie
Plasma-Aminosäuren: normal
X-chromosomal-rezessive CL
Okzipital-Horn-Syndrom, ATP7A
(Copper-transporting ATPase; transmembranöser Kupfertransport)
+
?
Selten
(Pulmonalarterie)
Leichter EWR
spärliches, hypo- oder de-pigmentiertes Haar (pili torti)
Blasendivertikel
Skelettveränderungen (Verkalkungen am Ansatz der Mm. trapezius und sternocleidomastoideus am Okziput [Okzipital Horn], Pectus excavatum)
Plasma: Cu++↓; intrazellulär Cu++
allelisch zu Menkes-Syndrom
− nicht, + leicht, ++ mittelschwer und +++ schwer ausgeprägt;
EWR: kognitiver Entwicklungsrückstand; ECM: extrazelluläre Matrix; * Glykosylierungsdefekt (abnorme N- und O-Glykosylierung); ?: keine Angaben
Die klassische autosomal-dominante CL (ADCL) wird häufig bereits im Säuglingsalter diagnostiziert und ist eher leichterer Natur mit nur geringgradigen systemischen Symptomen (Hernien, Blasen- und Darmdivertikeln).
Im Gegensatz dazu unterscheidet man 2 Gruppen mit autosomal-rezessiver Vererbung: ARCL Typ 1 (Tab. 4) sind generalisierte Bindegewebskrankheiten, die durch strukturelle Defekte der extrazellulären Matrix bedingt sind, bereits nach der Geburt erkannt werden und infolge Lungenemphysem, arterieller Aneurysmen und Blasendivertikel oft einen frühen letalen Ausgang nehmen. Hingegen sind ARCL Typ 2 und ARCL Typ 3 metabolisch bedingt, im Verlauf mit wesentlich leichteren Bindegewebsveränderungen, gehen aber mit Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung sowie skelettalen Veränderungen (adduzierter Daumen, Kontrakturen der Finger- und Grundgelenke und ulnare Deviation der Hand) einher.
Ätiologie und Pathogenese
Defekte Elastin-Synthese und strukturelle Abnormalitäten der ECM-Proteine, welche sekundär Elastinveränderungen hervorrufen und in der Haut licht- und elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden können, führen zu CL. Die elastischen Fasern erscheinen oft stark fragmentiert oder aufgelöst (Elastolysis).
Differenzialdiagnose
Zu unterscheiden sind diverse Syndrome mit Cutis laxa als Begleiterscheinung:
  • Geroderma osteodysplasticum (Cutis laxa, Gelenksüberstreckbarkeit bzw. -luxationen, schwere Osteoporose, Hernien, Fußdeformitäten, Kleinwuchs; bedingt durch biallelische Mutationen im GORAB-Gen auf Chromosom 1q24.2);
  • William-Beuren-Syndrom (Entwicklungsrückstand, Kleinwuchs, hypoplastische Fingernägel, raue Stimme, supravalvuläre Aortenstenose, passagere Hyperkalzämie im Säuglingsalter; bedingt durch hemizygote Deletionen im Chromosom 7q11.23);
  • Lenz-Majewski-Syndrom (hyperostotischer Minderwuchs, Entwicklungsrückstand, kraniofaziale, dentale und dermatologische (Cutis laxa) Auffälligkeiten; bedingt durch heterozygote Mutationen in PTDSS1 auf Chromosom 8q22.1);
  • Tortuositas vasorum (Abschn. 3.4);
  • Costello-Syndrom (grobe Gesichtszüge, Entwicklungsrückstand, Kleinwuchs; bedingt durch heterozygote Mutationen im HRAS-Gen auf Chromosom 11p15);
  • De-Barsy-Syndrom (Progeroid, Skelettmalformationen, Trübungen am Auge; autosomal rezessiv);
  • RIN2-Syndrom (Makrozephalie, Alopezie, Skoliosis; bedingt durch biallelische Mutationen im RIN2-Gen);
  • verschiedene Formen von EDS und Progerie (= vorzeitige Alterung ohne Cutis laxa);
  • erworbene Formen der CL (aktinische CL, lokalisiert; nach schneller Gewichtsreduktion und schweren generalisierter Dermatitiden; als Nebenwirkung von D-Penicillamin; bei Hypophysenstörungen, Plasmozytom oder monoklonaler Gammopathie, Morbus Hodgkin).

Hereditäre Kalzifikationssyndrome

Ektopische Bindegewebsverkalkungen charakterisieren 3 Krankheiten:
Physiologischerweise verhindern diverse Substanzen die pathologische Verkalkung der Gewebe. Am besten bekannt ist das Pyrophosphat (PPi), das durch das Enzym Ekto-Nukleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase-1 (ENPP1-Gen auf Chromosom 6q23.2) generiert wird (defekt bei GACI). Das ABCC6-Gen (auf Chromosom 16p13.11) kodiert in Leber und Niere den Transporter MRP6 für einen noch unbekannten Liganden (defekt bei PXE). Das GGCX-Gen (auf Chromosom 2p11.2) kodiert das Enyzm γ-Glutamyl-Karboxylase, das unter anderem essenziell ist für die Reifung von Matrix-Gla-Protein (MGP, kodiert durch MGP-Gen auf Chromosom 12p12.3), das ebenfalls ein starker Inhibitor ektopischer Verkalkung ist, und ferner das auf Plasmamembranen von Endothel- und glatten Muskelzellen exprimierte Enzym 5′-Ribonukleotidphosphohydrolase (CD73, NT5E-Gen auf Chromosom 6q14.3), das AMP zu Pi und Adenosin spaltet, wobei das generierte Adenosin die alkalische Phosphatase hemmt und so die Konzentration von PPi erhöht. Meistens führen biallelische Mutationen in den einzelnen Genen, aber auch in Kombination untereinander (digene Vererbung), zu einem breiten klinischen Spektrum, von schwerer infantil letaler GACI bis zum oligosymptomatischen PXE und zu Mischbildern.

Pseudoxanthoma elasticum (PXE)

Die Krankheit befällt hauptsächlich Haut, Augen und kleinere Arterien. Die Inzidenz von PXE beträgt ca. 1:25.000. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv, selten dominant, bedingt durch Mutationen im ABCC6-Gen (Chromosom 16p13.11). Die meistens schon in der 2. Dekade auftretenden, oft symmetrischen Hautläsionen bevorzugen Hals, Achselgegend, Leisten und Beugeseite von Ellbogen und Knie und bestehen in gelblich-orangenen, papulösen Verdickungen der Haut (= Pseudoxanthoma; „wie eine Orangenschale“, peau d’orange). Die progredienten Veränderungen der Netzhaut gehen den Hautläsionen voraus, werden aber meistens erst später erkannt: fleckige, orangene Verfärbung der Netzhaut, Risse in der Bruch-Membran zwischen Retina und Chorioidea (angioid streaks, weil sie leicht mit Gefäßen verwechselt werden), Retinablutungen mit zentralem Visusverlust. In den peripheren Arterien entstehen unregelmäßig verteilte, progrediente Verkalkungen von Intima und Media, oft mit arterieller Hypertonie und Klaudikatio, die meist in der 3. oder 4. Dekade, gelegentlich jedoch schon beim Teenager auftreten. Seltener kommen Magen-Darm-Blutungen vor.
Weil typische Befunde sich oft bereits in jugendlichem Alter zeigen, kann die Diagnose vom Pädiater gestellt werden, besonders bei positiver Familienanamnese. Eine kausale Therapie gibt es nicht, Bisphosphonate und Magnesiumsupplementation gegen Verkalkungen und intraokuläre Injektionen von Angiogenese-Hemmern (Avastin [Bevacizumab]) sind in Erprobung. Regelmäßiges körperliches Training, Blutdruck-, EKG- und Ultraschall-Kontrollen von peripheren Arterien, Senkung der oft (sekundär?) erhöhten Blutlipide, Einschränkung der Kalziumzufuhr und Vermeidung von Aspirin (Magenblutung!) werden empfohlen.
Differenzialdiagnose
Zu unterscheiden sind Sonnenelastosis, Buschke-Ollendorf-Syndrom, Cutis laxa, Folge von D-Penicillamin-Medikation, Elastosis perforans serpiginosa Miescher (papilläre dermale Elastolyse der Halsregion), Angioid streaks der Retina (bedingt durch starke Myopie, Thalassämien, Hämochromatose, Morbus Paget, Tumorkalzinose, Sichelzellanämie, Akromegalie, Hyperphosphatämie).

Generalisierte infantile Arterienverkalkung (GACI)

Die Krankheit hat eine Inzidenz von mindestens 1:100.000 (Cave! Dunkelziffer). Sie ist bedingt durch biallelische Mutationen im Gen ENPP1 (Chromosom 6q23.2; GACI Typ I), gelegentlich im Gen ABCC6 (Chromosom 16p13.11; GACI Typ II) und charakterisiert durch Verkalkungen der Lamina elastica interna und myointimale fibrotische Proliferation der muskulären Arterien, was teils schon im frühen Kleinkindesalter zu arteriellen Stenosen, Hypertension, Herzinsuffizienz und -infarkt führt; ferner durch periartikuläre Verkalkungen, hypophosphatämische Rachitis und Schwerhörigkeit.
Die Therapie ist symptomatisch: Antihypertensiva, Bisphosphonate in Erprobung.

Singleton-Merten-Syndrom

Diese äußerst seltene (Cave! Dunkelziffer), autosomal-dominant vererbte Krankheit ist bedingt durch heterozygote Mutationen in den Genen IFIH1 (Chromosom 2q24.2; Singleton-Merten-Syndrom Typ I) bzw. DDX58 (Chromosom 9p21.1; Singleton-Merten-Syndrom Typ II) und charakterisiert durch Verkalkung des Bindegewebes, besonders der Herzklappen (Stenosen und Insuffizienz von Aorten- und Mitralklappen), der Aorta ascendens und des Bindegewebes zwischen Radius und Ulna sowie subungual, und schließlich Tod durch Herzinsuffizienz; generalisierte Osteoporose (die Kortikalis der Röhrenknochen ist dünn und die Markräume der Metakarpalia und Metatarsalia sind erweitert wie bei Thalassämie oder lysosomalen Speicherkrankheiten); Akroosteolyse; Muskelschwäche (ab dem 1.–2. Jahr) mit sekundären Fuß- und Hüftdeformitäten; Kleinwuchs bei normaler Intelligenz; Zahndysplasie (vorzeitiger Verlust und Karies der Milchzähne sowie dysplastische, spät auftretende oder fehlende permanente Zähne und vorzeitiger Verlust der wurzellosen Frontzähne); Glaukom.
Als „calcification paradox“ werden die divergenten Mineralisationsprozesse (Osteoporose und Weichteilverkalkung) bei dieser Krankheit bezeichnet.

Progerie

Definition
Als Progerie bezeichnet man das klinische Bild einer vorzeitigen Alterung, die im Rahmen verschiedener Syndrome auftreten kann.
Ätiologie und Pathogenese
Während das klassische Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) vornehmlich mit einer bestimmten Spleißmutation (c.1824C>T) im LMNA-Gen (Chromosom 1q22) assoziiert ist, können andere Mutationen in diesem Gen je nach Position und Art einen HGPS-Phänotyp (progeroide Laminopathie) oder andere Laminopathien verursachen, z. B.:
Fast ausschließlich dominante Neumutationen bei älteren Vätern („paternal age effect“) im LMNA-Gen führen zu einem abnormen Lamin-A/C-Protein und dadurch zu Progerie. Lamine A/C sind intermediäre Filamente, bilden ein Netzwerk an der inneren Zellkernmembran differenzierter Gewebe und sind in DNA-Replikation, Chromatinorganisation, räumlicher Anordnung von Nukleoporen und Verankerung von integralen Proteinen an die Kernmembran involviert. Lamin-A/C-Spleißvarianten können zur Folge haben, dass Form und Größe der Zellkerne unregelmäßig sind und es zum Chromatinaustritt vom Kern ins Zytoplasma kommen kann. Die Pathogenese der LMNA-assoziierten Krankheiten ist wohl bedingt durch verstärkte posttranslationale Farnesylierung des Lamin-A-Proteins (Progerin), weshalb Hemmer dieses Prozesses (Lonafarnib, Pravastatin, Zoledronat) für die experimentelle Therapie eingesetzt werden.

Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) ist eine extrem seltene (1:4–8 Mio.), charakteristische Einheit mit postnatalem Minderwuchs und frühzeitiger körperlicher, karikaturartiger Vergreisung (Progerie). Zeichen sind: Geburtsgewicht meist um 2500 g, Gedeihstörung und Minderwuchs ab 1. Lebensjahr, trockene Haut, sklerodermieartige Hautläsionen, gleichzeitig beginnende Vergreisung (Abb. 7a, b): Verlust von Kopfhaar, Augenbrauen und -wimpern, Schwund des subkutanen Fettgewebes, Hervortreten der Schädelvenen, Ausbildung eines sog. Vogelgesichts mit schnabelartiger Nase, prominenten Augen, fliehendem Kinn, fehlenden Ohrläppchen bei normal großem, aber hydrozephaloid wirkendem Hirnschädel (Abb. 7c).
Hinzu kommen folgende Befunde: verzögerter Fontanellenschluss, numerische und strukturelle Zahnanomalien, Beugekontrakturen großer Gelenke und Fingergelenke, Nageldystrophie und Akromikrie bei Osteolyse von Endphalangen; atrophisch-dyspigmentierte, trockene und gefältelte Haut; kümmerliche Muskulatur ähnlich der Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie; vorstehendes Abdomen; Endgröße und -gewicht kaum über 115 cm und 15 kg; metabolisches Syndrom (Insulinresistenz, Serumlipidanomalien), kein Wachstumshormonmangel; Knochen osteoporotisch, grazil modelliert, Schlüsselbeine hypoplastisch, Coxa vara; fehlende oder unvollständige Geschlechtsreifung; hohe piepsige Stimme; normale Intelligenz.
Zum Tod führt meistens eine dilatative Kardiomyopathie im 1. bis spätestens 3. Lebensjahrzent, gelegentlich entwickelt sich frühzeitig eine Atherosklerose (Herzinfarkt, Zerebralinsult). Auffallend ist das Fehlen einiger physiologischer Alterungserscheinungen wie Katarakt, Altersschwerhörigkeit und -sichtigkeit, Arcus senilis, Osteoarthrose, Immunschwäche, verzögerte Wundheilung und Demenz.
Die Therapie ist nur symptomatisch möglich: Sonnenschutz, fettende Hautcreme, evtl. Aspirin 2–3 mg/kg, Überwachung.
Differenzialdiagnose
Verschiedenste Krankheitsbilder mit vorzeitiger Vergreisung sind abzugrenzen, teils mit Lichtüberempfindlichkeit und Malignomtendenz:
  • mandibuloakrale Akrodysplasie mit Lipodystrophie Typ B und restriktive Dermatopathie („tight skin“), beide Folge von Reifungsstörungen der Lamin-A/C-Proteine durch biallelische Mutationen im ZMPSTE24-Gen (Chromosom 1p34.2);
  • Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom (neonatales pseudohydrozephales Progerie-Syndrom; AR);
  • De-Barsy-Syndrom (ARCL3A, bedingt durch biallelische Mutationen im ALDH18A1-Gen [Chromosom 10q24]);
  • progeroide Form des EDS (Abschn. 4.5);
  • Lenz-Majewski-Syndrom im Kindesalter mit schütterem Haar, dünner hypotropher Haut, prominenten Kopfvenen, Gedeihstörung, weiter großer Fontanelle, hyperostotischer Minderwuchs; bedingt durch heterozygote Mutationen im PTDSS1-Gen [Chromosom 8q22]), s. auch DD Cutis laxa;
  • Mulvihill-Smith-Syndrom (progeroider Kleinwuchs, Mikrozephalie, mentale Retardierung, Innenohrschwerhörigkeit, Pigmentnävi, Immunmangel);
  • Hallerman-Streiff-Syndrom (Brachyzephalie, Hypotrichosis, Mikrophthalmie und Katarakt, Zahnanomalien, Hautatrophie, proportionierter Kleinwuchs; Erbgang unklar);
  • Trichothiodystrophie Typ I (brüchiges helles Haar, Ichthyosis, Kleinwuchs, mentale Retardierung, Phototoxizität, bedingt durch biallelische Mutationen im ERCC2/XPD-Gen [Chromosom 19q13]);
  • Cockayne-Syndrom und Xerodermie (langsames Wachstum und Entwicklung, Phototoxizität, bedingt durch biallelische Mutationen im ERCC8-Gen [Chromosom 5q12]; diverse Komplementierungsgruppen);
  • Akrogerie Gottron (Entität und Vererbung unklar);
  • Geroderma osteodysplasticum (Cutis laxa, Gelenksüberstreckbarkeit bzw. -luxationen, schwere Osteoporose, Hernien, Fussdeformitäten, Kleinwuchs; bedingt durch biallelische Mutationen im GORAB-Gen auf Chromosom 1q24.2);
  • Chromosomenbruch-Syndrom (Louis-Bar; zerebelläre Ataxie, Teleangiektasien, Immundefekt, Malignome, bedingt durch biallelische Mutationen im ATM-Gen [Chromosom 11q22])
  • Werner-Syndrom (adulte Form der Progerie, biallelische Mutationen im WRN-Gen auf Chromosom 8p12);
  • Néstor-Guillermo-Progerie-Syndrom (früh manifeste Progerie, jedoch leichter als HGPS, bedingt durch biallelische Mutationen im BANF1-Gen auf Chromosom 11q13.1).
Fußnoten
1
Die Nomenklatur der diversen EDS-Typen wird in Text und Tabelle wie folgt gehandhabt: „EDS Typ I bis Typ VIII“ gemäß McKusick; die „klassische Form des EDS“ bis „Dermatosparaxis“ gemäß Villefranche Nosologie; sowie „classical EDS“ bis „classical-like2 EDS“ jeweils in eckigen Klammern [„cEDS“] gemäß Nosologie 2017.
 
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