Pädiatrie
Autoren
Frauke Bergmann und Ralf Knöfler

Hereditäre Thrombophilie bei Kindern und Jugendlichen

Die Thrombophilie ist definiert als Neigung zu Gefäßverschlüssen auf der Grundlage angeborener oder erworbener Defekte der Inhibitoren der Gerinnung, einzelner Gerinnungsfaktoren, der Fibrinolyse sowie von Funktion und Integrität des Endothels beeinflussender Faktoren (z. B. Verletzung). Auch über die Norm erhöhte prokoagulatorische Einzelfaktoren gehen mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Als dritter Aspekt ist die Stase, der verlangsamte Blutfluss, bei der Thrombusentstehung zu berücksichtigen – wie es bereits 1856 von R. Virchow beschrieben wurde.
Definition
Die Thrombophilie ist definiert als Neigung zu Gefäßverschlüssen auf der Grundlage angeborener oder erworbener Defekte von Inhibitoren der Gerinnung, von Faktoren der Gerinnung und Fibrinolyse sowie von Funktion und Integrität des Endothels beeinflussender Faktoren. Auch über die Norm erhöhte prokoagulatorische Einzelfaktoren gehen mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Im Kindesalter dominieren die erworbenen Ursachen der Thrombophilie (Tab. 1)
Tab. 1
Ursachen der Thrombophilie im Kindesalter (nach Raffini 2008)
Frische Thrombose
Abfall von Antithrombin, Protein C, Protein S frei
Bakterielle oder virale Infektion
Antiphospholipid-Antikörper – Induktion
Entzündungsreaktion
Anstieg des Faktor VIII, Abfall des Protein S frei
Abfall von Antithrombin, Protein C, Protein S frei
Komplexe Herzvitien
Abfall des Protein C (Antithrombin, Protein S frei)
Asparaginase-Therapie (ALL)
Abfall von Antithrombin
Lebersynthesestörungen
Abfall von Antithrombin, Protein C, Protein S frei
Heparin-Therapie (unfraktioniertes)
Abfall von Antithrombin
Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten
Abfall von Protein C und S
Homocystein-Anstieg
Epidemiologie
Venöse Thrombosen sind im Kindesalter sehr selten, sie entstehen zumeist multifaktoriell und können mit einer Mortalität von ca. 2 % ein schweres Krankheitsbild darstellen. Sie haben unter Umständen Einfluss auf Wachstum und Entwicklung und können Langzeitschäden verursachen, wie das auch bei Kindern auftretende postthrombotische Syndrom.
Die Inzidenzrate ist über die letzten Jahrzehnte ansteigend mit 0,7–1,4/100.000 Kinder. Dies erklärt sich durch den Fortschritt in der Intensivmedizin und operativen Techniken – verbunden mit dem häufigen Einsatz zentralvenöser Katheter, wodurch das Überleben sehr unreifer und sehr kranker Kinder ermöglicht wird, und nicht zuletzt mit der deutlich verbesserten Detektionsrate durch die nichtinvasive Bildgebung, wie die Dopplersonografie. Zahlen aus den USA belegen im Zeitraum 1994–2009 einen Anstieg von 4,7 auf 9,5/100.000 Krankenhausaufnahmen mit der Diagnose Thrombose. Der Anstieg betrifft besonders Kinder <1. Lebensjahr (18,1 auf 49,6/100.000), ein 2. Inzidenzgipfel liegt in der Pubertät bzw. bei den Jugendlichen. Für alle Altersgruppen ist die Verdoppelung des Einsatzes von zentralvenösen Kathetern in diesem Zeitraum als wichtiger Trigger für den Gefäßverschluss zu berücksichtigen. In der Neonatalperiode sind 90 % der Thrombosen katheterassoziiert und auch im weiteren Kindesalter liegt die Rate noch bei 50 %. Bei Kindern sind die erworbenen Ko-Risikofaktoren wichtiger Auslöser der Thrombose. Eine mögliche hereditäre Disposition spielt für die Erstmanifestation nur eine untergeordnete Rolle.
Mehr als 70 % der Kinder haben mindestens 1 klinischen Risikofaktor (Tab. 2).
Tab. 2
Komorbiditäten als Risikofaktoren für Thrombosen im Neugeborenen- und Kindesalter (nach Barthels 2013, mit freundl. Genehmigung des Georg Thieme Verlags)
Perinatale Erkrankungen
Asphyxie,
RDS/ARDS,
diabetische Fetopathie,
neonatale Infektionen,
Exsikkose/Dehydratation,
Medizinische Interventionen
ZVK,
operative Eingriffe,
Transplantation (Niere, Herz, Knochenmark),
Immobilisation, Gips,
ECMO-Beatmung
Akute Erkrankungen
Trauma,
Dehydratation,
akute rheumatische Erkrankung,
nephrotisches Syndrom,
HUS, TTP,
akute Leukämie
Chronische Erkrankungen
Malignome,
Nierenerkrankungen,
Herzfehler, Herzerkrankungen,
rheumatische Erkrankung,
Sichelzellanämie
Medikamente
Prednison,
E.-coli-Asparaginase,
aktivierte Gerinnungsfaktoren,
Heparin (HIT),
Antifibrinolytika,
orale Kontrazeptiva
Entspricht nicht den Erfahrungen der Autoren
ECMO extrakorporale Membranoxygenierung, HUS hämolytisch-urämisches Syndrom, TTP thrombotisch-thrombozytische Purpura, HIT Heparin-induzierte Thrombozytopenie
Daher wird zunehmend kontrovers diskutiert, ob eine Laboranalyse zu diesem Zeitpunkt indiziert ist, da das Ergebnis in den meisten Fällen weder die Behandlung der Thrombose noch die Prognose beeinflussen wird. Dies gilt nicht für die schwere, erworbene Thrombophilie, das Antiphospholipid-Syndrom und in sehr seltenen Fällen sollte auch an eine HIT (Heparin-induzierte Thrombozytopenie) gedacht werden.
Das Rezidivrisiko für Neonaten ist niedrig (ca. 3 %), für ältere Kinder wird es mit 8 % angegeben und ist häufiger mit der Kombination hereditärer Thrombophiliedefekte assoziiert.
An dieser Stelle wird auf das in Deutschland gültige Gendiagnostikgesetz von 2010 verwiesen, Abschnitt zur prädiktiven Diagnostik. Insbesondere sind auch Nachteile um das Wissen/Dokumentation eines genetischen Befundes zu bedenken, Verunsicherung der Eltern, Überbehandlung, spätere Versicherungsabschlüsse, Verbeamtung etc.
Die Prävalenz hereditärer Thrombophiliefaktoren in der Normalbevölkerung liegt bei ca. 10–15 % und ist als Selektion für den präthrombotischen Zustand anzusehen. Offensichtlich wurde von der Evolution ein effektives System zur Blutstillung nach Verletzung und insbesondere bei Frauen zur Vermeidung starken Blutverlusts im Rahmen der Regelblutung und bei Geburten begünstigt. Die negative Seite der Selektion, die Neigung zu Thrombosen, trifft das Individuum meist erst nach der Reproduktionsphase und ist damit zumindest aus evolutionärer Sicht nur von geringer Bedeutung für die Population.
Es ist zu unterscheiden, ob es sich um eine getriggerte Thrombose in einer Risikosituation handelt oder um einen Patienten mit positiver Familienanamnese (d. h. Thrombosen bei erstgradigen Verwandten vor dem 50. Lebensjahr) handelt oder um eine spontane Thrombose bei einem Jugendlichen. Im letzteren Fall wird man mit ca. 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine Thrombophilie nachweisen können. Insbesondere bei den katheterassoziierten Thrombosen erwartet man allerdings eine Rate nur entsprechend der normalen Prävalenz.
Falls unter Berücksichtigung der Regularien des Gendiagnostikgesetzes tatsächlich eine Indikation zur Testung auf hereditäre Thrombophilie gegeben ist, sollte man diese auf die empfohlenen Parameter beschränken, entsprechend der ISTH-Empfehlung (ISTH, International Society on Thrombosis and Hemostasis) sog. Level-I-Parameter (Tab. 3) da für viele andere Parameter die klinische Konsequenz für das Individuum unbekannt/nicht gegeben ist.
Tab. 3
Level-I-Analysen: Empfehlungen für die Diagnostik (nach Schneppenheim et al. aus Niemeyer und Eggert 2018, Springer-Verlag)
Hereditäre Risikofaktoren
Erworbene Risikofaktoren
Antithrombin-Aktivität
Antiphospholipid-Antikörpera: funktioneller Gerinnungstest für Lupusantikogulanz (dRVVT-Test und ggf. lupusempfindliche aPTT oder 2. unabhängiges Testsystem), Elisa-Tests für Anticardiolipin- und Anti-β2-GPI-Ak IgG und IgM
Protein-C-Aktivität
 
Protein S frei und gesamt
 
aPC-Resistenz/Faktor-V-Leiden-Genmutation (FVL); p.Arg506Gln
 
Prothombingenmutation g.20210G>Ab
 
Stoffwechselparameter
 • Lp(a) (ethnische Variabilität des Referenzbereichs beachten)
 • Homocystein (Cave! Sollte nur nüchtern analysiert werden, Spezialmonovette)
 
Bevorzugtes Testsystem, da weniger präanalytische Störungen: chromogener Test; LIA-Assay; die clotbasierten Tests können durch eine pathologische aPC-Resistenz/FVL-Genmutation gestört sein
aBei Neugeborenen kann zunächst die Mutter untersucht werden, da diaplazentare Übertragung möglich
bUnterliegt den Anforderungen des GenDG, die koagulometrische Testung auf aPC-Resistenz jedoch nicht
Die MTHFR-Genmutation ist nur bei Werten >50 μM/l eine Leistung der GKV; die Analyse dieses Polymorphismus wird nicht empfohlen, da sie keine Konsequenz hat. In Deutschland sind ca. 40 % heterozygote und 10 % der Bevölkerung homozygote Merkmalsträger
Zeitpunkt der Testung: In der Akutsituation wird die Testung nicht empfohlen, da Artefakte durch die Antikoagulation oder durch den Verbrauch der Inhibitoren möglich sind, mit Ausnahme der Untersuchung auf Antiphospholipid-AK (möglichst immer im Talspiegel vor einer nächsten Heparingabe, falsch-positives Lupusantikoagulanz auch bei Gabe eines DOAK (direkten oralen Antikoagulanz)), sollte diese Diagnostik erst ca. 6–8 Wochen nach Absetzen der Antikoagulation erfolgen (Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann ca. noch 4 Wochen anhalten, falsch-niedrige Protein-S-Bestimmung).
Altersentsprechende Referenzbereiche, insbesondere für die physiologischen Inhibitoren Antithrombin, Protein C und S sind zwingend zu berücksichtigen bei der Interpretation. Trotzdem ist die Unterscheidung zwischen einem heterozygoten Mangel und dem altersentsprechenden, niedrig normalen Wert bei Kindern <1 Jahr oft nicht sicher möglich. Scheinbar pathologische Befunde müssen immer durch eine 2. Analyse nach einigen Wochen oder Monaten bestätigt werden, im Zweifelsfall ist eine molekulargenetische Bestätigung beim Indexpatienten anzustreben, insbesondere wenn die sichere Diagnosestellung über die Untersuchung der Eltern nicht möglich ist.
An dieser Stelle muss auf das Dilemma der Familienuntersuchung hingewiesen werden. Nur bei Vorliegen schwerer thrombophiler Defekte sollten nach entsprechender Aufklärung und mit schriftlichem Einverständnis der Eltern asymptomatische Geschwister auch im frühen Kindesalter untersucht werden. Momentan wird dies für die schweren Thrombophilien empfohlen. Ziel ist die Risikoreduktion durch bedarfsangepasste Thromboseprophylaxe, Lebensstilmodifikation (Rauchen, Gewicht) und insbesondere die Testung der Mädchen vor Erstverschreibung eines oralen Kontrazeptivums. Für die milden Risikofaktoren (FV-Leiden- und Prothrombin-Genmutation) wird die früher Testung nicht empfohlen, da das Risiko für eine Thrombose bei einer asymptomatischen Merkmalsträgerin mit positiver Familienanamnese gering ist (0,2–0,5/Jahr).
Die etablierten angeborenen Thrombophilie-Risikofaktoren können in folgende Gruppen aufgeteilt werden.
Angeborene Thrombophilie-Risikofaktoren
Gain-of-function-Polymorphismen:
  • Faktor V-Leiden-Genmutation (R506Q)
  • Prothrombingenmutation (20210G>A)
  • FaktorVIII-Erhöhung
Loss-of-function-Mutationen:
  • Antithrombin-Mangel
  • Protein C-Mangel
  • Protein S-Mangel
Sonstige:
  • Lp(a)-Erhöhung, beeinflusst wahrscheinlich die Fibrinolyse
  • Hyperhomocysteinämie, vermutlich langfristig endothelzellschädigend

Antithrombin-Mangel

Definition
Hier handelt es sich um einen erworbenen oder hereditären Mangel an dem Proteinaseinhibitor Antithrombin (Tab. 3, heute als AT, früher als AT III bezeichnet; Gen SERPINC1), der zu den schweren Thrombophilien zählt. Zur Prävalenz und Inzidenz, siehe Abb. 1.
Die hereditäre Form wird unterteilt in einen quantitativen Typ I mit paralleler Verminderung von Aktivität und Antigen und die qualitativen Typ-II-AT-Defekte. Hier ist der Typ II HBS mit einem Defekt der Heparinbindungsstelle (HBS) zu erwähnen mit normaler Serinproteaseaktivität und verminderter Heparinbindungskapazität, der nur mit einem milden Thromboserisiko assoziiert ist. Der Erbgang ist in der Regel autosomal-dominant. Ein völliges Fehlen von Antithrombin ist mit dem Leben nicht vereinbar. Entsprechend sind homozygote AT-Mutationen sehr selten, eine homozygote Missense-Mutation (Typ Budapest III, Leu99Phe) findet sich jedoch gelegentlich bei Patienten mit ausgeprägter Neigung zu arteriellen und venösen Thrombosen bereits im frühesten Kindesalter. Die Patienten sind meist südosteuropäischer Herkunft.
Pathophysiologie
Neben Thrombin inhibiert AT auch weitere Serinproteasen wie FXIIa, FXIa, FIXa und FXa des endogenen Systems, während FVIIa durch AT nur wenig inaktiviert wird. Die Wirkung von AT durch Bindung der oben genannten Serinproteasen wird in Gegenwart von Heparin durch allosterische Konformationsänderung um den Faktor 1000 gesteigert. Für die hierzu nötige Bindung von Heparin an AT existieren spezielle Bindungsstellen.
Die Vielzahl von Ursachen für einen erworbenen Antithrombinmangel muss berücksichtigt werden (Tab. 1)
Diagnose, Therapie und Prophylaxe
Ein AT-Mangel kann vermutet werden bei relativer Heparinresistenz und im Rahmen der oben genannten erworbenen Krankheiten. Bei Thrombosen im Kindesalter und bei familiärer Thromboseneigung ist die AT-Bestimmung obligatorisch. Durch Bestimmung der AT-Aktivität und des AT-Antigens lässt sich zwischen AT-Mangel Typ I und Typ II unterscheiden. Der AT-Mangel findet sich in Thrombosekollektiven bei ca. 1–2 % der Patienten. Ein hereditärer AT-Mangel ist mitunter von einem erworbenen Mangel schwer abzugrenzen. Hier können eine Familienanalyse und/oder die molekulargenetische Diagnostik (insbesondere zur weiteren Klassifikation des Typ II nötig) weiterhelfen. Unter den bekannten hereditären Thrombophilien weist der klassische AT-Mangel vom Typ I das höchste Thrombose- und Rezidiv-Risiko auf, das Lebenszeitrisiko liegt bei >50 %.
Die Rezidivprophylaxe thrombotischer Ereignisse kann vorzugsweise durch Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) erfolgen. Eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin ist eine Alternative, in besonderen Fällen auch eine passagere Substitution mit AT-Konzentrat. Bei einer Halbwertszeit von 36 Stunden sollte eine Substitution alle 3 Tage ausreichend sein (Kap. „Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. 2).
Für die Substitutionstherapie des AT-Mangels stehen mehrere virusinaktivierte AT-Konzentrate zur Verfügung. Dies sollte bei erworbenen schweren Mangelzuständen sowie bei hereditärem AT-Mangel in Verbindung mit einem schweren thrombotischen Ereignis erfolgen. Bei einer Heparingabe ist ggf. AT substituiert werden, wenn die Werte unterhalb des altersentsprechenden Referenzbereiches liegen. Die erforderlichen Dosierungen zur Substitution finden sich in (Kap. „Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. 2).

Störungen des Protein-C-Systems

Definition
Zum Protein-C-Inhibitorsystem gehören das Vitamin-K-abhängige Protein C und Protein S sowie nichtaktivierter FV. Protein S und FV sind an der Aktivierung von Protein C zu aPC (aktiviertem Protein C) beteiligt. Der Mangel an Inhibitoren der Gerinnung manifestiert sich in Form thromboembolischer Ereignisse sowie, bei schweren Mangelzuständen, mit dem charakteristischen Bild der Purpura fulminans (Abb. 2). Es gibt hereditäre und erworbene (Tab. 1) Mangelzustände dieser Faktoren. Der Erbgang der angeborenen Formen ist autosomal-dominant mit erheblicher Variation in der Expressivität, sie werden zu den schweren Thrombophilien gezählt. Das Bild der Purpura fulminans findet sich praktisch nur bei homozygotem oder compound-heterozygotem Mangel oder aber bei den erworbenen Formen, im Rahmen eines schweren hypovolämischen Schocks, einer Sepsis durch Meningokokken, Pneumokokken oder anderer bakteriellen Erregern, aber unter Umständen auch im Rahmen von schweren Varizelleninfektionen.
Zu den Defekten des Protein-C-Systems gehört auch die Resistenz des aktivierten FV gegenüber seiner proteolytischen Inaktivierung durch aktiviertes Protein C. Diese sog. APC-Resistenz ist ein intrinsischer Defekt des FV (FV-Leiden) und der häufigste angeborene, milde Thrombophiliefaktor.
Pathophysiologie
Protein C ist eine Protease, die an definierten proteolytischen Schnittstellen aktivierten FV und aktivierten FVIII inaktiviert (Abb. 3). Protein S fungiert als essenzieller Kofaktor und liegt in 2 Formen im Plasma vor: als freies, funktionell aktives Protein und in inaktiver Form im Komplex mit C4-Bindungsprotein, einem Akutphaseprotein, auch erhöht bei chronischen Nierenerkrankungen. Aktiviertes Protein C (aPC) ist auch an der Fibrinolyse durch Inaktivierung des Plasminogenaktivatorinhibitors (PAI) beteiligt (Abb. 4). Neben Antithrombin und TFPI (tissue factor pathway inhibitor) ist das Protein-C-System der wichtigste Inhibitor der Blutgerinnung. Quantitative und qualitative Defekte von Protein C und Protein S sind Ursache von je ca. 2–3 % der Thrombosen im Erwachsenenalter.
Neben den Defekten von Protein C und Protein S selbst können auch Defekte der Zielfaktoren FV und FVIII die Wirkung des Protein-C-Systems beeinträchtigen. Dies wurde eindrucksvoll am Beispiel der aPC-Resistenz (aPCR) aufgezeigt, die auf eine Punktmutation des FV an einer proteolytischen Inaktivierungsstelle zurückzuführen ist. Diese Mutation, nach dem Ort der Erstbeschreibung auch Faktor-V-Leiden genannt, verlangsamt die Inaktivierung des aktivierten FV etwa um das 10-Fache und führt hierdurch zu einer Verschiebung des hämostaseologischen Gleichgewichts in Richtung Thrombophilie. Die Prävalenz ist mit ca. 6 % in der deutschen Normalbevölkerung und mit bis zu 15 % in anderen Populationen erstaunlich hoch (Abb. 5). Der Erbgang ist autosomal-dominant. Heterozygote erwachsene Personen tragen ein 6- bis 8-fach erhöhtes Risiko für ein thromboembolisches Ereignis; Homozygotie für die Mutation ist mit einem ca. 50(-80)-fach erhöhten Thromboserisiko bei Erwachsenen verbunden. Es sind weitere, seltene Punktmutationen am FV-Gen beschrieben, die dann zu analysieren wären, sollte einer pathologischen aPC-Resistenz keine FV-Leiden-Mutation oder ein starkes Lupusantikoagulanz, welches die Messung stört, zugrunde liegen (FV-Cambridge, -Hongkong).
Diagnose
Bei einem thrombotischen Ereignis im Kindesalter sollten auch Defekte des Protein-C-Systems abgeklärt werden. Neben der Bestimmung von Protein C und freiem Protein S durch chromogene/immunologische Substrattests sollte bei pathologischen Werten auch das jeweilige Antigen bestimmt werden, um zwischen quantitativen und funktionellen Defekten zu differenzieren. Wegen der altersabhängig großen Unterschiede der Normwerte sollte die Untersuchung der Eltern zur Unterstützung der Diagnose genutzt werden, beim Indexpatienten zur Sicherung auch der molekulargenetische Nachweis eines Protein-C- bzw. Protein-S-Defekts.
Der Nachweis einer aPCR gehört inzwischen zu den Routineuntersuchungen der Thrombophiliediagnostik. Wegen der hohen Prävalenz in der Bevölkerung ist die Chance eines positiven Nachweises bei Patienten mit Thrombosen sehr hoch. Die Bestimmung kann mittels einer modifizierten aPTT-Methode und/oder molekulargenetisch erfolgen. Ein positiver hämostaseologischer Befund kann durch eine molekulargenetische Untersuchung gesichert und ergänzt werden, um zwischen hetero- und homozygoten Anlageträgern zu unterscheiden. Allerdings können aus dem Vorliegen einer aPCR keine Schlüsse auf das Rezidivrisiko gezogen werden. Diesbezügliche Studien ergaben keinen Unterschied zwischen Thrombosepatienten mit und ohne aPCR. Dies stellt die Bedeutung dieser Untersuchung für klinische Entscheidungen infrage.
Therapie und Prophylaxe
Bei den schwersten Komplikationen des Protein-C/S-Mangels der Purpura fulminans besteht die Indikation zur Substitutionstherapie mit Protein-C-Konzentrat (Ceprotin®, Fa. Takeda) bzw. FFP, da ein Protein-S-Konzentrat nicht zur Verfügung steht. In Einzelfällen kann man mit diesem Konzentrat sehr eindrucksvolle Therapieerfolge erzielen. Protein S kann nur mit gefrorenem Frischplasma substituiert werden. Die hierdurch erzielten Spiegel sind zwar nicht hoch, jedoch im Falle einer Purpura fulminans lebensrettend. Die erforderlichen Dosen für die Substitution mit Faktoren finden sich in (Kap. „Hämorrhagische Diathesen bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. 2).
Die Langzeitthromboseprophylaxe und die Reokklusionsprophylaxe sollten mit Vitamin-K-Antagonisten erfolgen.
Bei der aPCR handelt es sich nicht um einen Mangel eines Gerinnungsinhibitors, sondern um eine dominante Veränderung des FV, der gegenüber Inaktivierung resistenter ist (Gain-of-function-Mutation). Eine Substitutionstherapie ist daher wirkungslos. Therapeutisch kommt initial die Antikoagulation mit Heparin und dann die Umstellung auf einen Vitamin-K-Antagonisten in Betracht.
Die aPCR/heterozygote FVL-Mutation stellt nur einen milden Thromboserisikofaktor dar, es ergibt sich nach einem ersten Thromboseereignis in der Regel keine Indikation für eine prolongierte Antikoagulation; die Empfehlungen reichen von 3 bis zu 6 Monaten nach dem akuten Ereignis, ähnlich wie im Erwachsenenalter. Der Entschluss zu einer langfristigen Antikoagulation für mehr als 1 Jahr nach Thrombosen auf der Basis eines hereditären AT-, Protein-C- oder Protein-S-Mangels im Kindesalter ist individuell zu treffen. Das erhöhte Blutungsrisiko bei bewegungsaktiven Kleinkindern ist dabei immer mit zu berücksichtigen.
Eine Prophylaxe von Thrombosen bei milder Thrombophilie kann durch Vermeiden einer Dehydratation bei Fieber und Durchfall bei Säuglingen und Kleinkindern erzielt werden. Bei Jugendlichen spielen Rauchen, Adipositas und hormonelle Kontrazeptiva als Auslöser für Thrombosen eine Rolle.

Störungen der Fibrinolyse

Definition
Die Fibrinolyse ist der proteolytische Abbau von Fibrin in Thromben durch die Protease Plasmin. Letztere entsteht aus Plasminogen durch begrenzte Proteolyse mittels Plasminogenaktivatoren (t-PA; Urokinase, u-PA; Abb. 4).
Pathophysiologie
Plasminogenaktivatoren sind Serinproteasen mit hoher spezifischer Aktivität für Plasminogen. Neben t-PA und u-PA besitzen auch die Kontaktfaktoren FXII und Kallikrein die Fähigkeit, Plasminogen zu aktivieren. Die t-PA-Wirkung ist fibrinabhängig, während u-PA auch in Abwesenheit von Fibrin Plasminogen aktivieren kann. Das entstehende Plasmin wird im Plasma praktisch vollständig an α2-Antiplasmin gebunden und dadurch inaktiviert. Nur im Thrombus, in Abwesenheit von α2-Antiplasmin, kann freies Plasmin seine Wirkung entfalten. Ein weiterer Regelmechanismus besteht in der Inhibition von t-PA durch Bindung an PAI-1. Auch aPC ist an dem fibrinolytischen Regelkreis beteiligt, Bindung von aPC an PAI-1 fördert die Wirkung von t-PA und damit die Plasminbildung.
Hereditäre und erworbene Defekte des Fibrinolysesystems können Ursache von Thrombosen, aber auch von Blutungen sein. Ein erhöhter PAI-1-Spiegel kann mit einer Thrombophilie assoziiert sein. Vielfältige erworbene Ursachen und zu langes Stauen vor der Blutentnahme beeinflussen den Wert.Die Analyse wird im Rahmen einer Thrombophiliediagnostik nicht empfohlen, ebenso wenig die Bestimmung des PAI-1-Genpolymorphismus 4G/5G, da keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorliegt. Für eine Assoziation der hereditären Hypo-/Dysplasminogenämie mit einer Thrombophilie gibt es keinen eindeutigen Beweis – die Berichte hierüber sind widersprüchlich. Bemerkenswert ist, dass Patienten mit komplettem Plasminogenmangel aufgrund einer homozygoten Stoppmutation des Plasminogen-Gens klinisch nicht durch Thrombosen, sondern durch eine lignöse Konjunktivitis (seltene Form einer chronischen Konjunktivitis) auf der Basis primärer Fibrinablagerungen der konjunktivalen Membranen auffallen. Zusätzlich zu diesem Symptom, das zur Erblindung führen kann, treten tracheobronchiale Obstruktionen, Nasopharyngitis und ein Hydrocephalus internus auf. Alle Symptome sind durch exzessive Fibrinablagerungen erklärbar.
Die Produktion eines früher verfügbaren Lys-Plasminogenkonzentrats wurde eingestellt. Eine alternative therapeutische Möglichkeit ist die Gabe von Frischplasma auch als Augentropfen.
Eine hämorrhagische Diathese wird in Verbindung mit einer verstärkten Fibrinolyse beobachtet. Diese wird für den sehr seltenen hereditären α2-Antiplasminmangel und beim hereditären PAI-1-Mangel beschrieben. Ein erworbener α2-Antiplasmin-Mangel tritt im Rahmen von Lebersynthesestörungen, bei disseminierter intravasaler Gerinnung, durch Verlust beim nephrotischen Syndrom und durch eine Lysetherapie auf.
Insgesamt sind die hereditären Störungen der Fibrinolyse selten und die klinische Relevanz umstritten. Die Bestimmung dieser Parameter ist hinsichtlich der Präanalytik z. T. kritisch und hat daher keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Sie wird für die Thrombophiliediagnostik nicht empfohlen.
Die erworbenen Störungen sind klinisch von erheblicher Relevanz.

Sonstige Thrombophilien

Hierzu gehören seltene hereditäre Defekte und häufigere Varianten weiterer Faktoren, deren Bedeutung für die Thrombophilie teils relevant ist, teils aber noch diskutiert wird und damit noch nicht abschließend beurteilt werden kann.

Mutation im Prothrombin-Gen

Durch Kopplungsanalyse von Thrombosefamilien konnte ein weiterer hereditärer Thrombophiliefaktor identifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Mutation G20210A im 3′-untranslatierten Ende des Prothrombin-Gens, die mit einem erhöhten Prothrombinspiegel verbunden ist (Gain-of-function-Mutation), die Bestimmung der FII-Gerinnungsaktivität im Individuum ist als Screeningtest allerdings nicht geeignet. Bezüglich der Wertigkeit dieses Faktors gilt Ähnliches wie für die aPCR: Es ist ein milder Thromboserisikofaktor, die homozygote Ausprägung ist extrem selten, zur Prävalenz dieses Polymorphismus, Abb. 5.

Hyperhomocysteinämie

Homocystein-Werte >12–30 μMol/L werden als moderate Erhöhung angesehen, 30–100 μMol/l als intermediäre und >100 μMol/l als schwere Hyperhomocysteinämie definiert.
Eine schwere Hyperhomocysteinämie, wie sie von der seltenen Stoffwechselkrankheit Homocystinurie bekannt ist, geht mit einer arteriellen und venösen Thromboseneigung einher. Pathophysiologisch wird ein Endothelschaden, hervorgerufen durch erhöhte Homocysteinspiegel, diskutiert. Reduzierte Aktivitäten der Enzyme Cystathionin-β-Synthase und 5-Methyltetrahydrofolsäure-Homocystein-Methyltransferase führen zur Akkumulation von Homocystein. Die Aktivität der 5-Methyltetrahydrofolsäure-Homocystein-Methyltransferase wiederum ist vom Angebot an 5-Methyltetrahydrofolsäure abhängig, dessen Spiegel u. a. durch 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Reduktase (MTHFR) reguliert wird. Eine häufige genetische thermolabile MTHFR-Variante (MTHFR, 677C > T) geht unter Umständen in ihrer homozygoten Form mit einem mäßig erhöhten Homocysteinspiegel im Blut einher. Es besteht aber keine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Das thermolabile MTHFR-Allel findet sich zu ca. 40 % der kaukasischen Normalbevölkerung, ca. 10 % sind homozygot. Somit ist die Definition eines Polymorphismus erfüllt. Diese genetische Analyse wird heute nur bei Homocysteinwerten >50 μM/l empfohlen und ist auch nur dann eine Leistung der Krankenkasse.
Frühere Berichte eines Zusammenhangs zwischen der MTHFR-Mutante und thromboembolischen Ereignissen auch im Kindesalter konnten nicht bestätigt werden. Metaanalysen zahlreicher Studien zum Einfluss der MTHFR-Mutante auf das Auftreten von Thromboembolien ließen ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang erkennen, was durch den Einfluss des Folsäureangebots mit der Nahrung erklärt wird. Da der Homocysteinspiegel auch vom Angebot an Folsäure und Vitamin B12 abhängig ist, lässt er sich diätetisch beeinflussen. Allerdings konnte eine Metaanalyse verschiedener Studien keinen Effekt einer Folsäure-Supplementation auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nachweisen – die langfristige Einnahme wird nicht empfohlen, da auch pathologische Zellen zum Wachstum angeregt werden können. Diätetische Maßnahmen sind zu bevorzugen.
Eine Vielzahl von erhöhten Homocysteinwerten ist auf eine falsche Präanalytik zurückzuführen und daher kritisch zu prüfen, ob die Blutentnahme morgens nüchtern erfolgte (ein eiweißreiches Frühstück erhöht den Wert) und ob eine Spezialmonovette eingesetzt wurde, um die kontinuierliche Freisetzung von Homocystein aus den Erythrozyten zu blocken. Alternativ kann Homocystein aus Serum bestimmt werden, welches binnen 1 Stunde nach Entnahme vom Blutkuchen separiert wurde.

Erhöhter Lipoprotein(a)-Spiegel

Ein erhöhter Spiegel von Lipoprotein(a) (Lp[a]) wurde ebenfalls als erblicher Thrombophiliefaktor beschrieben. So scheint Lp(a) mit der koronaren Herzkrankheit und mit zerebrovaskulären Ereignissen und in jungen Jahren auch mit venösen Thrombosen zu korrelieren.
Lp(a) besteht aus einem Low-density-Lipoproteinanteil und einem Glykoproteinanteil, dem Apolipoprotein a (Apo[a]). Apo(a) besitzt eine hohe strukturelle Homologie mit Plasminogen ohne dessen funktionelle Aktivität. Der pathophysiologische Mechanismus könnte daher auf einer kompetitiven Hemmung von Plasminogen beruhen. Gegen diese Hypothese spricht das Fehlen einer ausgesprochenen Thromboseneigung bei Patienten mit komplettem Plasminogenmangel.
Lp(a)-Spiegel sind in der Bevölkerung sehr variabel und meist genetisch determiniert. Die Normwerte liegen zwischen 7,2 ± 13,1 mg/dl bzw. 17 ± 31 nmol/l (ist die heute gebräuchliche Einheit) bei Singapur-Chinesen und 45,7 ± 25,9 bzw. 110 ± 62 nmol/l bei Schwarzafrikanern sowie bei Kaukasiern bei 18,7 ± 23,1 bzw. 45 ± 55 nmol/l. Diese großen Unterschiede in den bisher untersuchten Populationen relativieren die Bedeutung von Lp(a) als etabliertem Risikofaktor für Thrombosen im Kindesalter.
Die Prävalenz erhöhter Werte bei Kaukasiern wird mit 7–8 % angegeben, in einigen Studien bei Kindern mit Gefäßverschlüsse zeigte sich eine ähnliche Prävalenz, es konnte auch kein erhöhtes Rezidivrisiko für die isolierte Lp(a)-Erhöhung gezeigt werden, anders für die Kombination mit weiteren hereditären Risikofaktoren.

Faktor-VIII-Erhöhung

Persistierend erhöhte Faktor-VIII-Plasmaspiegel über der >90er-Perzentile des altersentsprechenden Referenzbereiches bzw. bei Jugendlichen >150 % gelten auch im Kindesalter als milder Risikofaktor (Level I). Vermutet wird ebenfalls eine genetische Disposition, da es ein familiäres Vorkommen gibt. Der FVIII ist aber ein Akutphaseprotein, erhöhte Werte müssen daher mehrfach bestätigt werden und die erstmalige Bestimmung sollte frühestens 2–3 Monate nach der akuten Thrombose erfolgen. Bei parallel erhöhten CRP-Werten ist von einer erworbenen, passageren Störung auszugehen, die weniger thrombogen ist.
Der Faktor VIII ist nicht transportstabil und sollte daher nur aus frisch entnommenem Zitratblut bestimmt werden.

Schwerer ADAMTS13-Mangel

ADAMTS13, die spezifische VWF-spaltende Metalloprotease, wurde 2001 identifiziert. Das ADAMTS13-Gen ist 37 kb groß und liegt auf Chromosom 9q34. Das Gen, verteilt auf 29 Exons, kodiert für ein Protein von 1427 Aminosäuren. Die Protease spaltet normalerweise die besonders großen VWF-Multimere, die in der primären Hämostase, vor allem unter Bedingungen hoher Scherkräfte, wie sie in der Mikrozirkulation vorherrschen, eine besondere Rolle spielen. Die proteolytische Schnittstelle des VWF liegt in dessen A2-Domäne zwischen Y1605 und M1606.
Der schwere ADAMTS13-Mangel ist für das lebensbedrohliche Krankheitsbild der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) in ca. 50 % der Fälle verantwortlich (Mortalität ohne Therapie 80–90 %). Ihr liegt eine Mikroangiopathie mit hyalinen Thromben in der Mikrozirkulation zugrunde, die erstmals 1924 von Moschkowitz beschrieben wurde. Es existieren eine hereditäre, autosomal-rezessiv vererbte Form, die auch Upshaw-Schulman-Syndrom (USS) genannt wird, und eine erworbene Form auf der Basis von Autoantikörpern gegen die Protease. Beim USS findet man homozygote und compound-heterozygote ADAMTS13-Mutationen, die über das gesamte Gen verteilt sind. Bisher wurde nur eine einzige Mutation identifiziert, die häufiger auftritt (4143insA). Sie ist auf Patienten aus Zentral- und Nordeuropa beschränkt.
Fehlt die Protease als Regulator der VWF-Multimergröße, findet eine unkontrollierte Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten in der Zirkulation statt, mit der Folge der Bildung der oben genannten hyalinen Thromben. Diese findet man in vielen Organen, insbesondere in den Nieren, dem ZNS, der Lunge und den Mesenterialgefäßen, dem Herzen, weniger in der Leber.
Bei Kindern mit einer TTP ist die hereditäre Form häufiger, während bei Erwachsenen meist durch Antikörper bedingte Formen vorherrschen. Beiden Formen gemeinsam ist klassischerweise die hämolytische Anämie mit Fragmentozyten und erhöhter LDH, die Thrombozytopenie, eine mehr oder weniger ausgeprägte neurologische Symptomatik und eine unterschiedlich schwere Einschränkung der Nierenfunktion. Die Unterscheidung zum hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) ist manchmal schwierig, aber von besonderer Bedeutung, da die therapeutischen Optionen unterschiedlich sind (Kap. „Hämolytisch-urämisches Syndrom“). Hier hilft die rasche Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität aus Zitratblut in einem Speziallabor.
Klinische Symptome und Diagnose
In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität kann die Symptomatik sehr heterogen sein. Oligosymptomatische Formen machen die Abgrenzung zu verwandten Krankheitsbildern schwierig. Beispielsweise kann eine Thrombozytopenie auch isoliert vorkommen und führt dann zur Verwechslung mit der ITP. So konnten bei 3 von 50 Kindern mit der vorherigen Diagnose einer ITP ein schwerer ADAMTS13-Mangel und damit eine TTP diagnostiziert werden. Meist ist aber auch eine Hämolyse nachweisbar, wenn auch nicht immer sehr ausgeprägt. Finden sich nur diese beiden Symptome, ist die Verwechslung mit einem Evans-Syndrom (sehr seltene autoimmunhämolytische Anämie in Kombination mit einer autoimmunen Thrombozytopenie) möglich, wobei beim Evans-Syndrom ein positiver Coombs-Test zur richtigen Diagnose führen sollte. Weiterführend ist hier auch die Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität.
Wegen der klinisch individuell sehr unterschiedlichen Verläufe kann die klinische Manifestation bereits beim Neugeborenen, aber durchaus auch erst beim älteren Erwachsenen erfolgen. Die Neugeborenenperiode bietet allerdings ein diagnostisches Fenster, da praktisch alle erst später diagnostizierten Kinder retrospektiv eine passagere Thrombozytopenie und einen prolongierten Ikterus bereits postpartal aufwiesen.
Therapie
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen der hereditären Form und der erworbenen Form durch Antikörper wegen der unterschiedlichen therapeutischen Optionen. Während erstere allein durch die Gabe von Frischplasma behandelt werden kann, erfordert letztere einen wiederholt durchgeführten täglichen Plasmaaustausch bis zur Stabilisierung der Thrombozytenzahlen (ca. 150 G/l) und zusätzliche immunsuppressive Maßnahmen. Die Prognose verbessert sich durch diese Therapie dramatisch von 10–20 % auf 80–90 % Überleben. Für die hereditäre Form wird derzeit ein rekombinant hergestelltes ADAMTS13-Konzentrat im Rahmen einer Phase-3-Studie getestet.
Weiterführende Literatur
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