Pädiatrie
Autoren
Milen Minkov und Gritta Janka-Schaub

Histiozytosen bei Kindern und Jugendlichen

Krankheiten, bei denen Monozyten, Gewebsmakrophagen (Histiozyten) und dendritische Zellen, sowie deren Knochenmarkvorläufer eine dominierende Rolle spielen, werden als Histiozytosen bezeichnet. Hauptfunktion der dendritischen Zellen ist die Antigenpräsentation, während bei den Makrophagen die Phagozytose im Vordergrund steht. Beide Zellarten haben eine hohe sekretorische Leistung, u. a. von inflammatorischen Zytokinen. Häufigste Vertreter der Histiozytosen im Kindesalter sind die Langerhans-Zell-Histiozytose (engl. Langerhans Cell Histiocytosis; LCH), ausgehend von dendritischen Zellen, und die hämophagozytischen Lymphohistiozytosen, bei denen Makrophagen beteiligt sind. Die LCH ist durch aktivierende somatische Mutationen im MAPK-Signalübertragungswegs sowie Zeichen systemischer Inflammation gekennzeichnet, weswegen diese auch als inflammatorische Neoplasie bezeichnet wird.

Grundlagen

Krankheiten, bei denen Monozyten, Gewebsmakrophagen (Histiozyten) und dendritische Zellen, sowie deren Knochenmarkvorläufer eine dominierende Rolle spielen, werden als Histiozytosen bezeichnet. Hauptfunktion der dendritischen Zellen ist die Antigenpräsentation, während bei den Makrophagen die Phagozytose im Vordergrund steht. Beide Zellarten haben eine hohe sekretorische Leistung, u. a. von inflammatorischen Zytokinen. Die Histiozytosen werden aktuell in 5 große Gruppen unterteilt. Aus kinderhämatologischer Sicht relevant sind die Gruppe L (Langerhans-Zell-Histiozytose, LCH; Erdheim-Chester-Erkrankung, systemisches juveniles Xanthogranulom), die Gruppe R (Rosai-Dorfman-Erkrankung und andere systemische Non-LCH-Syndrome) sowie die Gruppe H (hämophagozytische Lymphohistiozytosen). Die LCH ist durch aktivierende somatische Mutationen im MAPK-Signalübertragungswegs sowie Zeichen systemischer Inflammation gekennzeichnet, weswegen diese auch als inflammatorische Neoplasie bezeichnet wird. Die Erdheim-Chester-Erkrankung, das systemische juvenile Xanthogranulom (Xanthogranulomatose) und die Rosai-Dorfman-Erkrankung (Sinushystiozytose mit massiver Lymphadenopathie) werden auch als „seltene“ oder „Non-LCH“-Histiozytosen bezeichnet und kommen im Kindesalter extrem selten vor. Sie werden hier nicht näher beschrieben.

Langerhans-Zell-Histiozytose

Definition
Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist gekennzeichnet durch eine monoklonale Proliferation von dendritischen Zellen, deren Zelloberflächenphänotyp demjenigen der normalen Langerhanszellen der Haut sehr ähnlich ist. Ihre klinische Manifestation reicht vom isolierten Befall eines Organs (am häufigsten Skelett), mit exzellenter Prognose, bis hin zur multisystemischen Ausbreitung, die auch fatal verlaufen kann. Frühere Bezeichnungen waren eosinophiles Granulom für den isolierten Knochenbefall, Hand-Schüller-Christian-Krankheit für die Trias Knochenläsionen, Exophthalmus und Diabetes insipidus, und Abt-Letterer-Siwe-Krankheit für den disseminierten Befall von Haut und inneren Organen. Der frühere Begriff Histiozytose X fasste die 3 Krankheitsbilder zusammen, zwischen denen fließende Übergänge bestehen.
Epidemiologie
Die Inzidenz wird auf 0,4–1,0/100.000 Kinder <15 Jahren geschätzt. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr, die LCH kann jedoch in jedem Alter auftreten. Einen Befall mehrerer Organe findet man vor allem bei Kindern unter 2 Jahren, während ein isolierter Knochenbefall bei älteren Kindern häufiger ist. Trotz gelegentlichen Auftretens bei Geschwistern und eineiigen Zwillingen, gibt es wenig Anhalt für eine genetische Disposition. Bestimmte Risikofaktoren sind ebenfalls nicht bekannt.
Ätiologie
Aktivierende somatische Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg (an häufigsten BRAFV600E) der CD1a/CD207-positiven Histiozyten werden in bis zu 80 % der Patienten nachgewiesen. Diese Mutationen konnten die Krankheitserscheinungen in Mausmodellen reproduzieren. Aus diesem Grund wird die LCH heutzutage als myeloische Neoplasie mit inflammatorischen Eigenschaften bezeichnet.
Pathogenese
Die mutationstragenden Histiozyten weisen eine konstitutive Aktivierung der Endstrecke des MAPK-Signalübertragungswegs. Die mutierten Histiozyten weisen proinflammatorische Eigenschaften auf, mit zum Teil aberranter Zytokin- und Chemokinproduktion. Der pathologische Zellklon ist offensichtlich in der Lage, andere Entzündungszellen (T- und B-Lymphozyten, Makrophagen und Eosinophile) zu rekrutieren und gemeinsam entzündliche Infiltrate bzw. Granulome zu bilden. Auch eine Herunterregulierung von Adhäsionsmolekülen wurde beschrieben und könnte die Ausbreitung der pathologischen Zellen in verschiedene Organe erklären. Bei Patienten mit einem schweren Verlauf bestehen viele Merkmale einer Makrophagenaktivierung (Fieber, Panzytopenie, Hepatopathie, Hepatosplenomegalie, Ausschüttung von inflammatorischen Zytokinen) und dadurch eine Ähnlichkeit zu den hämophagozytischen Lymphohistiozytosen.
Pathohistologie
Die Läsionen bei der LCH sind gekennzeichnet durch Akkumulation von typischen LCH-Zellen, begleitet von Makrophagen, Lymphozyten und einer variablen Zahl von Eosinophilen und Riesenzellen. Für die definitive Diagnose einer LCH wird neben einem charakteristischen histologischen Bild auch der immunohistochemische Nachweis der Zellmarker CD1a und/oder CD207 (Langerin) an den LCH-Zellen gefordert.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Symptome der LCH sind sehr variabel und hängen von Art und Ausmaß des Organbefalls ab. Bei Säuglingen besteht häufig ein disseminiertes Krankheitsbild mit konstitutionellen Symptomen (Fieber, Gedeihstörung), Beteiligung von Haut, Leber, Milz, und Hämatopoese (Mono-, Bi- oder Panzytopenie im Blutbild), mit oder ohne Knochenläsionen. Die heute gebräuchliche klinische Einteilung der LCH wird in folgender Übersicht gezeigt.
Klinische Einteilung der LCH
Monosystemische LCH (Befall eines Organs, z. B. Haut, Knochen, Lymphknoten):
  • unifokal,
  • multifokal.
Multisystemische LCH (Befall von mindestens 2 Organen):
  • mit Befall von Risikoorganen (Leber, Milz, hämatopoetisches System),
  • ohne Befall von Risikoorganen.
Die Definition von Risikoorganen, deren Befall mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden ist, hat das frühere Konzept der Organdysfunktion abgelöst. Das Alter unter 2 Jahren wird nicht mehr als prognostisch ungünstig angesehen, wenn keine Risikoorgane betroffen sind.
Knochenläsionen
Osteolytische Knochenläsionen sind die häufigste Manifestation der LCH und treten uni- oder multifokal bei 90 % der Patienten mit monosystemischer LCH und bis zu 70–80 % im Rahmen einer multisystemischen Beteiligung auf. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind der Schädel, die langen Röhrenknochen, Becken und Wirbelsäule, wobei auch eine Beteiligung der anliegenden Weichteilstrukturen bestehen kann. Die Leitsymptome sind Weichteilschwellungen und Schmerzen. Der Befall des Mastoids kann sich durch eine persistierende Otorrhö manifestieren und dadurch eine Mastoiditis oder chronische Otitis media vortäuschen. Ein Befall der Orbita kann sich als Exophthalmus oder mit Lidschwellung präsentieren. Läsionen im Mastoid, Felsenbein und kraniofazialen Knochen haben sich als Risikolokalisationen für spätere neuroendokrine Folgen, wie Diabetes insipidus, neurodegenerative Veränderungen im Kleinhirn und in den Basalganglien, herausgestellt (dies gilt nicht für Osteolysen in der Kalotte).
Röntgenologisch stellt sich der Knochenbefall in Form osteolytischer Herde dar (Abb. 1). An der Wirbelsäule kommt es häufig zur Frakturen der Wirbelkörper mit Ausbildung einer Vertebra plana. Knochenläsionen können eine Progredienz oder eine spontane Regression zeigen, aber auch über lange Zeitabschnitte unverändert persistieren.
Haut- und Schleimhautläsionen
Hautbefall ist bei ca. 20 % der Patienten das erste Symptom; bei multisystemischer LCH ist zu über 60–70 % auch die Haut betroffen. Das klinische Bild ist variabel mit seborrhoischen, schuppenden oder xanthomatösen Papeln, Knoten sowie petechialen Blutungen (Abb. 2). Bevorzugte Stellen sind die intertriginösen Bezirke inguinal, perineal und axillär. Den seltenen isolierten Hautbefall findet man fast ausschließlich bei Säuglingen; spontane Remissionen sind häufig, möglich ist aber auch eine Progression mit Befall weiterer Organe. Kongenitale isolierte noduläre Hautläsionen, die sich oft innerhalb weniger Wochen spontan zurückbilden, werden auch als Hashimoto-Pritzker-Krankheit bezeichnet.
Schleimhautbefall äußert sich als ulzerative Gingivostomatitis oder als ulzerierende Läsionen im Anogenitalbereich.
Zerebrale Manifestation
Ein Diabetes insipidus ist das Kardinalsymptom der häufigsten zerebralen Manifestation der LCH im Hypophysen-/Hypothalamusbereich. Er kann Jahre vor anderen Symptomen der Krankheit, gleichzeitig mit ihnen oder als Spätfolge auftreten. In der Kernspintomografie lassen sich eine Verdickung des Hypophysenstiels bis hin zur Tumorbildung und ein fehlendes Signal („posterior bright spot“) der Neurohypophyse feststellen (Abb. 3). Auch ein Ausfall der Hormone der Adenohypophyse kann auftreten. Neurodegenerative Veränderungen im Kleinhirn, den Basalganglien und im Hirnstamm mit zerebral-pontiner Symptomatik oder Verhaltensstörungen sind in seltenen Fällen ebenfalls möglich. Diese werden als immunmediierte Folgen der Grundkrankheit gesehen und können erst mehrere Jahre später auftreten.
Weitere Symptome
Lungenbefall wird häufig bei Patienten mit disseminierter Erkrankung gefunden und ist gekennzeichnet durch Husten, Tachypnoe und Dyspnoe. Röntgenologisch sind diffuse interstitielle Infiltrate typisch, später können sich Zysten – Gefahr des Pneumothorax – und eine Fibrose entwickeln.
Ein Lymphknotenbefall kann isoliert vorkommen, ist aber meist im Rahmen eines polysystemischen Befalls zu finden.
Die Zytopenie im peripheren Blut korreliert weder mit dem Ausmaß der Knochenmarkinfiltration noch mit der Splenomegalie. Sie hängt wahrscheinlich vor allem mit der systemischen Hyperzytokinämie zusammen, die die Hämatopoese beeinträchtigt.
Der Leberbefall präsentiert sich als Hepatomegalie mit oder ohne Funktionsstörung (erhöhte Transaminasen, Hypoalbuminämie, Hyperbilirubinämie). In seltenen Fällen entwickelt sich im Verlauf als Folge der LCH eine sklerosierende Cholangitis, die zu Cholestase und Zirrhose führt.
Andere selten befallenen Organsysteme sind der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Obstruktionen im oberen Gastrointestinaltrakt; chronische, zum Teil blutige Diarrhö bei Darmbefall), die Schilddrüse und der Thymus.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose ist bei typischen Haut- und Knochenläsionen nicht schwierig zu stellen. Die Knochenläsionen bei LCH verlangen eine breite Differenzialdiagnose mit anderen gutartigen (septische und chronische nichtbakterielle Osteomyelitis/Osteitis, fibröse Dysplasie, aneurysmatische Knochenzyste, Dermoidzysten etc.) und malignen (Ewing-Sarkom, Osteosarkom) Knochenerkrankungen. Eine histologische Diagnosesicherung ist auch bei „typischen“ klinisch-radiologischen Erscheinungen unerlässlich. Der Hautbefall im Windelbereich kann mit einer Windeldermatitis, im Kopfbereich mit seborrhoischer Dermatitis verwechselt werden.
Hepatosplenomegalie und Blutbildveränderungen können an eine Infektion, Speicherkrankheit oder eine maligne Erkrankung (Leukämie, vor allem juvenile myelo-monozytäre Leukämie) denken lassen, der Befall anderer Organe ist hier jedoch wegweisend. Eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie findet man auch bei der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (Abschn. 3.1), bei der aber Hautbefall und Knochenläsionen fehlen. Das Omenn-Syndrom, ein schwerer kombinierter Immundefekt, der sich meist in den ersten Lebenswochen manifestiert und bei dem neben exsudativen Hautveränderungen, Fieber und Durchfällen auch eine Hepatosplenomegalie mit histiozytärer Infiltration bestehen kann, muss durch die entsprechende Immundiagnostik abgegrenzt werden.
Therapie und Prognose
Aufgrund der Seltenheit und Vielfältigkeit der Krankheit ist die Evidenz über die Wirksamkeit der herkömmlichen Therapie bei bestimmten klinischen Konstellationen schwach oder gar fehlend. Daher soll die Behandlung der Patienten nach Möglichkeit in erfahrenen Zentren und im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Die Therapie der LCH richtet sich nach der Ausbreitung der Krankheit.
Monosystemische LCH
Prospektive randomisierte Studien für die Behandlung der monosystemischen LCH (engl. „single system LCH“, SS-LCH) wurden nie durchgeführt. Die Grundprinzipien der Therapiewahl beruhen auf Erfahrungen aus retrospektiven Kohorten. Patienten mit Befall nur eines Organs haben eine Überlebenswahrscheinlichkeit von fast 100 %. In Anbetracht der sehr guten Prognose werden die lokalisierten LCH-Formen möglichst konservativ behandelt. Die Behandlungsoptionen variieren von abwartender Haltung, über chirurgische Eingriffe oder topische Medikamentenapplikation, bis hin zur systemischen Therapie. Ausschlaggebend für die Behandlungsentscheidung bei solitärer Kochenläsion sind Eigenschaften wie Lokalisation (gewichttragend oder nicht, Kompression von benachbarten Strukturen), Größe, Zugänglichkeit, Vorhandensein von klinischen Symptomen oder Funktionsstörungen. Bei Befall eines Knochens genügt die Kürettage; auch eine intraläsionale Kortikoidapplikation mit 50–150 mg Methylprednisolon in Depotform ist eine Option. Es muss betont werden, dass eine „radikale“ Operation im onkologischen Sinne nicht notwendig ist. Bei nicht gewichttragenden Knochen (z. B. Schädelkalotte) ist die Biopsie ausreichend, um einen Heilungsanreiz zu setzen. Dabei ist mit einer Reconstitutio ad integrum zu rechnen, bei einer radikalen Resektion hingegen entstehen bleibende Gewebsdefekte.
Sind mehrere Knochen betroffen, wäre eine systemische Therapie mit Steroiden und Vinblastin den lokalen Maßnahmen vorzuziehen. Eine Radiotherapie mit kleinen Dosen (6–10 Gy) sollte nur bei Läsionen erfolgen, die vitale Strukturen gefährden (z. B. N. opticus, Innenohr). Ansonsten wird diese Option bei LCH nicht mehr angewendet. Beim isoliertem Hautbefall (vor allem bei umschriebenen nodulären Effloreszenzen) kann die spontane Regression abgewartet werden oder eine Resektion unternommen werden. Bei diffusen Exanthemen wird gelegentlich auch ein Übergang in eine generalisierte Erkrankung beobachtet, sodass eine lange Nachbeobachtung angezeigt ist. Bei hartnäckigem symptomatischem Hautbefall soll eine systemische Therapie erwogen werden.
Multisystemische LCH
Bei multisystemischer LCH ist eine systemische Chemotherapie die Therapie der Wahl. Seit 1991 werden im Rahmen der Histiocyte Society internationale Therapiestudien durchgeführt. Als Standardtherapie wird ein 6-wöchiger Prednisolon/Vinblastin-Zyklus, mit evtl. Wiederholung bei nicht optimalem Ansprechen, empfohlen. Danach wird eine Dauertherapie (Prednisolon/Vinblastin Pulse ± 6-Mercaptopurin) bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von mindestens 12 Monaten angeschlossen. In der früheren deutsch-österreichischen Studie DAL-HX 83 konnte gezeigt werden, dass eine intensivere und längere Therapie Reaktivierungen der LCH verringern kann, ohne jedoch die Letalität von ca. 20 % in der gesamten multisystemischen LCH-Gruppe zu beeinflussen. Patienten mit Befall von Leber, Milz oder Insuffizienz des hämatopoetischen Systems gehören dabei zur Hochrisikogruppe in Bezug auf Mortalität.
Ein Nichtansprechen dieser Patienten auf die Initialtherapie (nach 6, spätestens 12 Wochen) ist mit einem Mortalitätsrisiko von 60–70 % verbunden. Erfolgversprechende Optionen bei solchen Patienten sind eine Kombination aus 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA; Cladribin) und Cytarabin und die allogene Stammzelltransplantation nach nichtmyeloablativer Konditionierung. Kürzlich wurden erste Berichte über den erfolgreichen Einsatz gezielter Therapie mittels BRAF-Inhibitoren (wie z. B. Vemurafenib) bei Kindern veröffentlicht. Der therapeutische Effekt ist verblüffend rasch, aber derzeit bleibt es noch unklar, ob damit eine definitive Heilung erzielt werden kann. Aus diesem Grund und aufgrund weiterer offener Fragen (wie z. B. optimale Dosis, Therapiedauer, Langzeitfolgen etc.) gilt diese Therapieoption immer noch als experimentell.
Spätschäden, die vor allem durch erneute Schübe (Reaktivierungen) der Krankheit entstehen, sind ein erhebliches Problem bei der LCH und betreffen insbesondere das Skelett, endokrine Organe und das ZNS. Ein standardisiertes Vorgehen bei LCH-Reaktivierungen existiert nicht und muss erst im Rahmen einer klinischen Studie etabliert werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytosen

Definition
Die hämophagozytischen Lymphohistiozytosen (HLH) sind reaktive, oft tödlich verlaufende hyperinflammatorische Syndrome, bei denen es auf dem Boden einer Immundysregulation zu einer überschießenden, ineffektiven Immunantwort mit Aktivierung von Lymphozyten und Histiozyten (Makrophagen) mit Hämophagozytose kommt. Der zugrunde liegende Immundefekt bei der primären (familiären) hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FHL) und bei den Immundefektsyndromen Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS), Griselli-Syndrom-2 (GS-2), und X-linked lymphoproliferativem Syndrom (XLPS) ist vererbt. Erworbene Formen treten vor allem im Rahmen von Infektionen, bei autoinflammatorischen/autoimmunologischen Erkrankungen (Makrophagenaktivierungssyndrom, MAS) und bei malignen Erkrankungen auf. Nur wenige Patienten mit erworbener HLH haben eine zugrunde liegende iatrogene Immundefizienz, z. B. unter immunsuppressiver Therapie oder nach Transplantationen.
Da sowohl bei der primären als auch erworbenen HLH infektiöse Erreger die Krankheit auslösen können und die klinischen Symptome und Laborwerte sich nicht unterscheiden, ist eine Abgrenzung zwischen beiden aufgrund der Klinik nicht möglich.

Genetische Formen der HLH

Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose und Immundefektsyndrome

Die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit und wurde 1952 erstmals von Farquhar und Claireaux beschrieben. Ihre Inzidenz wird auf 1/50.000 Geburten geschätzt. Jungen und Mädchen erkranken gleich häufig. In ethnischen Gruppen mit konsanguinen Ehen tritt die FHL gehäuft auf.
Während bei der familiären Form die Symptome der HLH die primäre und einzige Manifestation sind, gehen die Immundefektsyndrome CHS, GS-2 und XLPS mit noch anderen Auffälligkeiten einher, z. B. Albinismus bei CHS und GS-2. Das Auftreten einer HLH ist nicht obligat, jedoch sehr häufig, und dann nicht selten eine Erstmanifestation der Erkrankung.
Ätiologie und Pathogenese
Für die FHL wurden bislang 4 genetische Defekte beschrieben: Mutationen im Gen
  • für Perforin (10q24) (FHL-2),
  • für UNC13D (17q25) (FHL-3),
  • für Syntaxin-11 (6q24) (FHL-4) und
  • für STXBP2 (UNC18D) (19p13.2-3) (FHL-5).
Ein weiterer Genort (FHL-1) wurde noch nicht näher charakterisiert. Die 4 Gendefekte und die Gendefekte bei Patienten mit CHS und GS-2 betreffen den komplexen Vorgang der Bereitstellung oder die Funktion der zytolytischen Granula in natürlichen Killer(NK)-Zellen und zytotoxischen T-Zellen (CTL). Die Granula enthalten Perforin und Granzyme, die durch Exozytose in die immunologische Synapse abgegeben werden und dann in der (infizierten) Zielzelle zur Apoptose führen. Bei den 2 Gendefekten, die bei XLPS gefunden werden (SH2D1A; XLP-1 und BIRC4; XLP-2), führen andere Mechanismen zu einer gestörten Zytotoxizität der CTL. In Deutschland lassen sich etwa 10 % der Patienten mit genetischer HLH keinem der obigen Gendefekte zuordnen.
Die unkontrollierte Aktivierung von Histiozyten und Lymphozyten, die Ausdruck einer ineffektiven und nicht mehr abschaltbaren Immunantwort ist, führt zu einer starken Ausschüttung von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen. Trotz der exzessiven Aktivierung und Expansion zytotoxischer Zellen zeigen Patienten mit HLH einen schweren Funktionsdefekt der NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen (CTL).
Pathohistologie
Charakteristisch ist eine diffuse Infiltration mit Lymphozyten und Histiozyten vor allem in Leber, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und ZNS. Die Histiozyten sind morphologisch benigne und zeigen Phagozytose von Erythrozyten, aber auch von kernhaltigen Zellen oder Thrombozyten (Abb. 4). Ein weiteres Charakteristikum ist eine Atrophie des lymphatischen Gewebes, die auch bei Patienten ohne Vorbehandlung gefunden wird.
Das Knochenmark ist anfangs zellreich mit stark gesteigerter und oft dysplastischer Erythropoese, kann später aber aplastisch werden. Die Infiltration mit Histiozyten ist selten massiv. Periportale Leberinfiltrate können mit einer Hepatitis verwechselt werden.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Krankheit beginnt bei 70 % der Patienten im Säuglingsalter, meist nach einem symptomfreien Intervall nach der Geburt. Die genetische HLH galt früher als alleinige Krankheit des Säuglings- und Kindesalters. In letzter Zeit werden jedoch zunehmend Jugendliche und auch Erwachsene mit genetischer HLH diagnostiziert, bei denen die Mutationen weniger schwerwiegend sind.
Die Initialsymptome sind hohes Fieber, Hepatosplenomegalie und Zytopenien, oft verbunden mit einem Infekt der oberen Luftwege oder einer Gastroenteritis. Einige Kinder haben Lymphknotenschwellungen, Ikterus, Ödeme oder Hautausschläge. Ein Drittel weist neurologische Symptome wie opisthotone Haltung, Krampfanfälle und Hirnnervenlähmungen auf. Eine nur mäßige Erhöhung von mononukleären Zellen und Eiweiß im Liquor findet man bei der Hälfte der Patienten. Schwere protrahierte Diarrhöen, Tieftonschwerhörigkeit und Hypogammaglobulinämie sind für die FHL ungewöhnliche Symptome, die bei STXPB2-Mutationen beschrieben wurden.
Als pathologische Laborbefunde finden sich eine Erhöhung von Ferritin, Triglyzeriden, Transaminasen, Laktatdehydrogenase (LDH) und direktem Bilirubin, sowie ein erniedrigtes Fibrinogen. Das CRP ist außer bei MAS nur mäßig erhöht. Die typische Hämophagozytose im Knochenmark fehlt initial bei vielen Patienten. Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor ist als Ausdruck der T-Zellaktivierung erhöht.
Anfänglich kann das Krankheitsbild wie eine normale Infektion aussehen. Es ist die Progressivität der Befunde, die an die Diagnose denken lassen muss: Das Fieber ist andauernd und das Ausmaß von Panzytopenie und Hepatosplenomegalie sehr ungewöhnlich für eine normal verlaufende Infektion. Todesursachen sind Multiorganversagen, Infektionen durch Bakterien oder Pilze bei progredienter Neutropenie oder ein Versagen der zentralen Regulation durch den ZNS-Befall. Neben diesen klassischen Verläufen gibt es Patienten, die mit unspezifischen Maßnahmen wie Antibiotika und Transfusionen oder einer kurzfristigen Therapie mit Glukokortikoiden mehrere Remissionen haben, ehe es zur Notwendigkeit einer intensiveren Therapie kommt.
Diagnostik
Die für die Diagnose einer HLH (Ausnahme MAS) geltenden Richtlinien sind in der Übersicht zusammengefasst.
Diagnostische Kriterien für hämophagozytische Lymphohistiozytosen
  • Familiäre Erkrankung/bekannter genetischer Defekt
  • Klinische und Laborkriterien (5/8 Kriterien):
    • Fieber (≥7 Tage, ≥38,5 °C)
    • Splenomegalie (≥3 cm unter Rippenbogen)
    • Zytopenien (≥2/3 Zellreihen des peripheren Bluts):
      • Hämoglobin <9 g/dl (unter 4 Wochen 12 g/dl)
      • Thrombozyten <100×109/l
      • Neutrophile <1,0×109/l
    • Hypertriglyzeridämie und/oder Hypofibrinogenämie (Triglyzeride ≥3,0 mmol/l, Fibrinogen ≤1,5 g/l)
    • Ferritin ≥500 μg/l
    • sCD25 ≥2400 U/mla
    • Verminderte oder fehlende NK-Zellaktivität
    • Hämophagozytose in Knochenmark, Liquor oder Lymphknoten
  • Zusätzliche Kriterien, die die Diagnose stark stützen:
    • ZNS-Symptome mit Liquorpleozytose (mononukleäre Zellen) und/oder erhöhtem Liquoreiweiß
    • Erhöhte Transaminasen, Bilirubin, LDH
aα-Kette des löslichen Interleukin-2-Rezeptors
Diagnostische Probleme können durch die initial oft fehlende Hämophagozytose entstehen. Sie ist aber nicht obligat und sollte nicht höher gewertet werden als die anderen diagnostischen Kriterien. Als guter, schnell verfügbarer Parameter hat sich das Ferritin erwiesen. Die Präsentation der Erkrankung als Leberversagen oder chronische Enzephalitis stellt eine diagnostische Herausforderung dar.
Während die Unterscheidung einer genetischen und erworbenen HLH bislang nur über den klinischen Verlauf oder den Nachweis einer Mutation möglich war, lassen sich heute die genetischen Formen in der Durchflusszytometrie durch die Messung der Degranulation von NK-Zellen und CTL (evtl. ergänzt durch Zytotoxizitätsteste) sowie die Expression von Perforin, SAP (XLP-1) und XIAP (XLP-2) diagnostizieren. Ein CHS lässt sich durch einen Blut- oder Knochenmarkausstrich erkennen. Die Suche nach einem geeigneten Stammzellspender kann somit rasch eingeleitet werden. Die Bestätigung des genetischen Defekts erfolgt gezielt nach dem Ergebnis der obigen Tests.
Differenzialdiagnose
Auch bei einer normal verlaufenden Infektion können einzelne diagnostische Parameter der HLH erfüllt sein. Die Progredienz und das Ausmaß der Laborveränderungen helfen bei der Abgrenzung. Die disseminierte LCH lässt sich meist durch andere klinische Symptome und durch die Pathohistologie unterscheiden. Schwierigkeiten können bei der Differenzialdiagnose seltener Immundefekte im Säuglingsalter auftreten. Hier helfen spezielle immunologische Untersuchungen.
Therapie und Prognose
Unbehandelt ist die FHL tödlich. Die Suche nach einem behandelbaren infektiösen Agens, der die HLH getriggert hat, ist wichtig. Meist reicht eine antiinfektiöse Therapie jedoch nicht aus. Steroide, Etoposid und Ciclosporin A sind Standardmedikamente für die Therapie. Auch die gegen T-Zellen wirksamen Medikamente Antithymozytenglobulin und Alemtuzumab wurden erfolgreich eingesetzt. Bei Patienten mit EBV-getriggerter HLH ist Rituximab eine wertvolle Ergänzung zur Therapie. Bei ZNS-Befall ist eine zusätzliche intrathekale Methotrexat/Kortikoid-Therapie üblich. Neuere Medikamente wie der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib und ein Antikörper gegen Interferon-γ, das eine zentrale Rolle in der Pathogenese der HLH spielt, sind in klinischer Erprobung.
In den meisten Fällen gelingt es, die Hyperzytokinämie und damit die Krankheitssymptome durch die Behandlung zu unterdrücken, neue Schübe unter der Therapie sind jedoch häufig. Ereignen sie sich im ZNS, kann es zu irreversiblen Schäden kommen. Wie andere Immundefekte sind genetische Formen der HLH nur durch eine Stammzelltransplantation (SZT) heilbar, die möglichst zügig eingeleitet werden sollte. Die Ergebnisse bei Transplantation von verwandten Spendern oder passenden Fremdspendern sind dabei gleich gut. Ist die HLH durch die medikamentöse Therapie gut in Kontrolle gebracht worden, wird heute wegen der geringeren Toxizität eine SZT mit reduzierter Konditionierung bevorzugt. Die frühere gesamte Überlebensrate von 50–60 % konnte dadurch deutlich gesteigert werden.

Erworbene Formen der HLH

HLH bei Infektionen

Das Krankheitsbild wurde erstmals bei Patienten mit einer Virusinfektion unter Immunsuppression beschrieben. Neben Viren können auch Bakterien, Pilze, Rickettsien und Protozoen eine HLH auslösen, wobei ein Immundefekt (z. B. Therapie mit Immunsuppressiva; AIDS) nur bei einer Minderzahl der Patienten vorliegt. Die Mechanismen, die zu einer erworbenen HLH führen, sind wahrscheinlich multifaktoriell und bedürfen weiterer Klärung. Diskutiert werden u. a. Polymorphismen in Genen der Immunantwort und die Beeinflussung der Apoptose durch Viren.
Bei den pädiatrischen Fällen war das Epstein-Barr-Virus der führende Erreger, gefolgt von anderen Viren der Herpesgruppe, aber auch von Leishmanien. Da bei letzteren eine alleinige Therapie mit liposomalem Amphotericin ausreicht, sollte eine Leishmaniose stets ausgeschlossen werden.
Klinische Symptome und Laborbefunde unterscheiden sich nicht von denen der FHL. Die Degranulation und Perforinexpression sind jedoch bei Patienten mit erworbener HLH normal. Die Letalität ist hoch: Sie betrug bei Kindern mehr als 50 %. Die Therapie richtet sich nach der Schwere der Erkrankung. Einige Patienten sprechen auf Immunglobuline oder nur Steroide an. Bei schwerer Symptomatik ist eine Therapie wie bei den genetischen Formen indiziert.

HLH bei autoinflammatorischen/autoimmunologischen Erkrankungen

Für eine HLH als Komplikation bei diesen Erkrankungen, speziell bei der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still) wurde der Ausdruck Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) geprägt. Häufig wird der Begriff MAS allerdings auch für alle nichtgenetischen Formen der HLH verwendet, insbesondere in der internistischen Literatur. Die Inzidenz des MAS beim Morbus Still wird auf 10 % geschätzt. Die Letalität beträgt zwischen 10 und 20 %. Alle typischen klinischen Symptome und Laborwerte einer HLH können vorhanden sein. Nur ein Teil der Patienten erfüllt jedoch die diagnostischen HLH-Kriterien, sodass andere Kriterien erarbeitet wurden. Therapeutisch kommen üblicherweise hoch dosierte Kortikosteroide, Ciclosporin A und in letzter Zeit zunehmend der Interleukin-1β-Rezeptorantagonist Anakinra zur Anwendung. Die enge Verwandtschaft des MAS zur HLH zeigt sich durch eine häufig verminderte NK-Zellfunktion und Perforinexpression sowie genetische Veränderungen in FHL-Genen.

HLH bei malignen Erkrankungen

Eine erworbene HLH bei malignen Erkrankungen, insbesondere bei Leukämien und Lymphomen, ist bei Kindern seltener als bei Erwachsenen. Sie kann vor, mit oder nach der Diagnose der malignen Krankheit auftreten. Für die Pathogenese werden Infektionen, bzw. die Produktion antiapoptotischer Moleküle oder spezieller Zytokine durch die malignen Zellen diskutiert.
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