Pädiatrie
Autoren
Klaus-Michael Keller

Immundefizienz und Darmkrankheiten bei Kindern und Jugendlichen

Prinzipiell werden primäre und sekundäre Immundefekte unterschieden. Erstere sind gekennzeichnet durch angeborene Defekte in der Entwicklung und Funktion von humoralen und/oder zellulären Komponenten des immunologischen Abwehrsystems. Viel häufiger sind jedoch die sekundären Immundefekte aufgrund von HIV- bzw. anderen Infektionen, iatrogenen Ursachen (Transplantation, Zytostatika, Bestrahlung) und Frühgeburtlichkeit etc. Da der Gastrointestinaltrakt als innere Barriere das größte immunologische Organ darstellt (sekretorisches Immunglobulin A, sIgA; „gut-associated lymphoid tissue“, GALT), stehen bei vielen primären und sekundären Immundefizienzen gastroenterologische und hepatologische Symptome im Vordergrund. Um die Ursachen dieser Symptome zu finden, sind neben speziellen immunologischen Testverfahren auch invasive Maßnahmen wie Endoskopien und Biopsien erforderlich.
Definition
Prinzipiell werden primäre und sekundäre Immundefekte unterschieden. Erstere sind gekennzeichnet durch angeborene Defekte in der Entwicklung und Funktion von humoralen und/oder zellulären Komponenten des immunologischen Abwehrsystems. Viel häufiger sind jedoch die sekundären Immundefekte aufgrund von HIV- bzw. anderen Infektionen, iatrogenen Ursachen (Transplantation, Zytostatika, Bestrahlung) und Frühgeburtlichkeit etc. Da der Gastrointestinaltrakt als innere Barriere das größte immunologische Organ darstellt (sekretorisches Immunglobulin A, sIgA; „gut-associated lymphoid tissue“, GALT), stehen bei vielen primären und sekundären Immundefizienzen gastroenterologische und hepatologische Symptome im Vordergrund. Um die Ursachen dieser Symptome zu finden, sind neben speziellen immunologischen Testverfahren auch invasive Maßnahmen wie Endoskopien und Biopsien erforderlich. Zur ausführlichen Darstellung dieser Immundefekte sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen.
Epidemiologie
Abgesehen vom isolierten IgA-Mangel mit einer Prävalenz von 1:333 sind die primären Immundefekte seltene Krankheiten. Bei den sekundären Immundefizienzen ist mit einer zunehmenden Häufigkeit zu rechnen: Etwa 2 % der Weltbevölkerung sind HIV-infiziert. In Onkologie und Transplantationsmedizin werden aggressivere Therapien zu mehr gastrointestinalen Komplikationen und Toxizitäten führen.

Primäre Immundefekte

IgA-Mangel

Die Mehrzahl der Patienten mit IgA-Mangel ist klinisch stumm. Eine vermehrte Anfälligkeit gegenüber Infektionen wird bei assoziiertem IgG2- oder IgG4-Subklassendefekt beschrieben. Selten, aber schwerwiegend sind anaphylaktische Reaktionen auf die Transfusion von IgA-haltigen Blutprodukten oder Immunglobulinpräparaten. Einige Krankheitsbilder kommen bei IgA-Mangel gehäuft vor: Lamblien-Infektion, noduläre lymphatische Hyperplasie, unspezifische Enteropathien unter Umständen mit bakterieller Dünndarmüberwucherung, Nahrungsmittelallergien, Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmkrankheiten, perniziöse Anämie, atrophische Gastritis und gastrointestinale Malignome. Eine Therapie des isolierten IgA-Mangels ist nicht erforderlich.

Gewöhnlicher variabler Immundefekt

Der gewöhnliche variable Immundefekt (CVID) ist der häufigste, auch klinisch signifikante Immundefekt mit großer Heterogenität. Manchmal geht er aus einem primären IgA-Mangel hervor. B- und T-Zell-Funktionen sind in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. Beim CVID kommen zu den mit IgA-Mangel häufig assoziierten Krankheiten noch die unspezifische und spezifische Enterokolitis hinzu. Außer Lamblien- finden sich Campylobacter- und Candida-Infektionen. Andere Verläufe lassen sich nicht vom schweren kombinierten Immundefekt unterscheiden: Außer Malnutrition und Malabsorption treten Autoimmunkrankheiten mit z. B. hämolytischer Anämie, chronisch-aktiver Hepatitis, Thrombopenie und Splenomegalie auf.

Schwerer kombinierter Immundefekt

Typischerweise fallen Kinder mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID) während der ersten Lebensmonate mit schweren Infektionen, Gedeihstörung, chronischen Durchfällen und Malabsorption auf. Die Stühle können profus wässrig, blutig oder blutig-schleimig sein. Ursächlich kommen Rotavirus-, Adenovirus-, Norovirus-, Salmonellen-, Escherichia-coli- und Campylobacter-Infektionen in Frage. Systemische Infektionen mit Zytomegalie-, Epstein-Barr-, Herpesvirus oder Pilzen sind häufig fatal. Periphere Eosinophilie, kutane Anergie, unterschiedlich erniedrigte Immunglobuline sowie fehlende Plasmazellen in Biopsien sind wegweisend.

Septische Granulomatose

Bei der septischen Granulomatose handelt es sich um einen Phagozytendefekt mit behindertem Killing der Mikroorganismen, da Neutrophile den für die Bildung von O2-Radikalen nötigen Sauerstoff nicht bilden können. Dies wird diagnostisch z. B. in der Flusszytometrie mit Dihydrorhodamin 123 (DHR) genutzt. Klinisch manifestiert sich dieser Defekt durch rekurrierende bakterielle Infektionen, perianale Abszesse und Fisteln, Magenwandverdickungen mit Obstruktion (Abb. 1), Hepatosplenomegalie mit granulomatöser Entzündung der Leber und Darmentzündungen, die schwer vom Morbus Crohn zu differenzieren sind. Führende Symptome von Seiten des Gastrointestinaltrakts sind daher Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Fieber. 65 % der Patienten sind männlich. Histologisch sind pigmentierte, lipidgefüllte, schaumige Histiozyten in der Lamina propria des Gastrointestinaltrakts, nichtverkäsende Granulome sowie der Nachweis CD68-positiver Zellen charakteristisch. Die Therapie erfolgt mit Antibiotika, Steroiden, IFN-γ und letztlich mit einer Stammzelltransplantation.
Diagnose
Kinder mit signifikantem Immundefekt fallen meist im 1. Lebensjahr auf, zelluläre Defekte manifestieren sich früher als rein humorale Ursachen, Schweregrad und Wiederkehr einer Infektion können wegweisend sein. Chronische Durchfälle mit Gedeihstörung sind häufig. Bei febrilen, schwer kranken Patienten muss eine Sepsisdiagnostik mit dem Versuch eines Erregernachweises mittels moderner Methoden erfolgen (Stuhl, Urin, Liquor, Blut, Sputum). Die Serologie kann wegen der Unfähigkeit zur Antikörperbildung unzuverlässig sein. Differenzialblutbild, FACS-Analyse der Lymphozytensubpopulationen, Elektrolyte, Eiweißelektrophorese, Immunglobuline und IgG-Subklassen, sIgA, Hauttests, Impfantikörper, CH50, C3- und C4-Bestimmungen und Thymusschall sind entscheidend. Exzessiv hohe IgE-Antikörper oder Autoimmunphänomene kommen bei manchen Immundefekten vor.
Differenzialdiagnose
Infrage kommen je nach Leitsymptomen Krankheiten wie Mukoviszidose, Zöliakie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Morbus Behçet, bakterielle Dünndarmüberwucherung, Acrodermatitis enteropathica oder z. B. ein immotiles Ziliensyndrom.
Hinter autoimmunen Enteropathien oder frühkindlichen Manifestationen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED; VEO-IBD = very early onset inflammatory bowel disease) verbergen sich seltene, neuerdings charakterisierte Immundefekte, die prinzipiell mit einer Stammzelltransplantation heilbar sind. Dazu gehören z. B. IPEX-Syndrom („immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked“), XIAP-Mangel, IL-10-Rezeptormangel, IL-21-Mangel, LRBA-Mangel („lipopolysaccharide[LPS]-responsive beige-like anchor protein“) und andere.
Therapie
Bei schweren Immundefekten muss heute die Möglichkeit einer Immunrekonstitution durch Stammzelltransplantation erwogen werden. Je nach Schwere des Krankheitsbildes und Erregernachweis muss antibiotisch, antiviral oder antimykotisch behandelt werden. Auch bakterielle gastrointestinale Krankheiten müssen behandelt werden.
Prophylaxe
Bis auf allgemeine hygienische Maßnahmen ist eine Prophylaxe nicht möglich.

Sekundäre Immundefekte

HIV-Infektion

Führend sind neben Lymphknotenschwellungen und schweren, andauernden respiratorischen Symptomen Hepatosplenomegalie, chronische, unter Umständen blutige Durchfälle und Malabsorption („wasting“). Außerdem werden gelegentlich Odynophagie, Dysphagie und Anorexie berichtet. Eine Verbesserung der Immunfunktion (Anstieg der CD4-Lymphozyten durch HAART [highly active anti-retroviral therapy]) ist assoziiert mit einem Rückgang opportunistischer Infektionen. Allgemein geläufige Erreger und nichtopportunistische Infektionen überwiegen bei Patienten mit >200 CD4/mm3; CD4 <100/mm3 führen eher zu CMV-, Pilz-, ungewöhnlichen Parasiten- und Mycobacterium-avium-Komplexinfektionen. Daneben sind auch unerwünschte Wirkungen von Medikamenten in Betracht zu ziehen, z. B. chronische Durchfälle durch Proteaseinhibitoren.
Diagnose
Die regelmäßig bei HIV-Infektion anzutreffenden Erreger gehen aus der folgenden Übersicht hervor. Nach diesen Erregern muss mehrfach in Stuhlproben auf geeigneten Nährböden gefahndet werden.
Erreger des Gastrointestinaltrakts bei Aids (*häufigere Erreger)
  • Viren:
    • Zytomegalievirus*
    • Rota-, Astro- und Calicivirus
    • Adenovirus
    • Coxsackie-Virus
    • Norovirus
  • Bakterien:
    • Shigellen*
    • Campylobacter*
    • Listerien
    • Mycobacterium-avium-Komplex
    • Plesiomonas shigelloides
  • Pilze:
    • Candida albicans*
    • Aspergillus
    • Histoplasma
  • Parasiten:
    • Kryptosporidien ssp.*
    • Mikrosporidien*
    • Isospora belli
    • Pneumocystis jiroveci
    • Entamöba histolytica
    • Leishmania donovani
    • Blastocystis hominis
    • Toxoplasma
    • Strongyloides
Bei anhaltenden Symptomen und negativen mikrobiologischen Befunden ist eine komplette obere und untere Endoskopie mit zahlreichen Biopsien obligat. Letztere werden speziell angefärbt (HE, PAS, Immunoperoxidase, Giemsa, Silber etc.; Abb. 2), auf Viren, Bakterien und Parasiten kultiviert und elektronenoptisch untersucht. Ergibt sich auch aus diesen invasiven diagnostischen Maßnahmen kein Erregernachweis, wird die Diagnose einer HIV-Enteropathie wahrscheinlich. Histologisch findet sich typischerweise eine partielle Zottenatrophie mit oder ohne Kryptenhyperplasie. Apoptose besonders im Bereich der Krypten wurde beschrieben. Bakterielle Erreger in der Galle, hohe Folsäurespiegel und pathologische H2-Atemtests auf Glukose oder Laktulose sind Hinweise für eine bakterielle Dünndarmüberwucherung. Endoskopisch können auch gastrointestinale Malignome oder CED diagnostiziert werden.
Therapie
Eine Candida-Ösophagitis wird über Wochen antimykotisch behandelt mit Itraconazol, Ketokonazol oder Clotrimazol. Für Kryptosporidien und Mikrosporidien wird Paromomycin bzw. Albendazol empfohlen. Bei Infektionen mit Isospora belli (Trimethoprim-Sulfomethoxazol), Lamblien (Metronidazol), Mycobacterium-avium-Komplex (Amikacin, Ciprofloxacin), pathogenen Keimen (antibiotische Therapie je nach Resistenz), Herpes-simplex-Virus (Aciclovir) und Zytomegalievirus (Ganciclovir, Valganciclovir) ist jeweils eine kausale Therapie möglich, nicht jedoch bei Adenovirus-Infektionen. Die effektivste Therapie für opportunistische Infektionen ist die Immunrekonstitution durch HAART. Die Aids-assoziierte Malnutrition bedarf einer intensiven, meist invasiven Ernährungstherapie: orale Energiesupplemente, Elementardiäten über nasogastrale Sonden, perkutane Gastrostomien oder Enterostomien oder auch parenterale Ernährungsformen. Koinfektionen mit Hepatitis B, C, und D bedürfen spezieller Therapiekombinationen. HAART kann bei Hepatitis B durch die Immunrekonstitution zu einem schwerem Krankheitsbild bis hin zum Leberversagen führen. Bei Koinfektion mit Hepatitis C kann es rasch zur Leberzirrhose kommen.

Iatrogen induzierte Immunsuppression

Zu den bei der HIV-Infektion genannten Symptomen kommen bei der durch Transplantation oder Bestrahlung ausgelösten Immunsuppression die Beschwerden der Mukositis und der akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD). Stärkste Schmerzen, Schleimhautblutungen, blutige Durchfälle, Dysphagie, Anorexie und Bauchkrämpfe sind die typischen Symptome der Mukositis, die mit beginnender hämatopoetischer Regeneration ausheilen. Fieber und unterschiedlich ausgeprägte Hautausschläge weisen auf eine akute GvHD hin. Die gastrointestinale Beteiligung kann schwerwiegend (Blutung und Hypalbuminämie) oder auch diskret sein: Übelkeit trotz antiemetischer Medikation, Erbrechen, Anorexie mit oder ohne Durchfälle, Bauchschmerzen oder intestinalem Eiweißverlust. Häufig kommen hepatobiliäre Symptome hinzu. Perianale Schmerzen bei Granulozytopenie müssen den Verdacht auf eine bakterielle Infektion lenken. Eine Zusammenfassung der möglichen gastrointestinalen Komplikationen nach Transplantation findet sich in Tab. 1.
Tab. 1
Gastrointestinale Komplikationen nach Transplantation
Zeitpunkt nach Tranplantation
Art der Komplikation
Früh (Tag 0–30)
Mukositis mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Anorexie
Venenverschlusskrankheit (sinusoidales Obstruktionssyndrom)
Gastrointestinale Blutungen
Medikamentös-toxischer Leberschaden
Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten)
Spät (Tag 30–100)
Akute GvHD
Hepatitis B, C und D
Zytomegalievirus-, Herpes-simplex-Virus-, Varicella-Zoster-Virus-, Epstein-Barr-Virus-Infektion
Diagnose
Diagnostisch hilfreich sind wie bei der HIV-Infektion eine intensive Erregersuche und endoskopische Verfahren inklusive Biopsien. Infektionserreger werden viel seltener entdeckt als die GvHD. Dabei finden sich unterschiedlich stark ausgeprägte Schleimhautrötungen, -verletzlichkeiten und -einblutungen. Histologisch fallen ein Ödem der Lamina propria, verstärkte entzündliche Infiltrate, apoptotische Kryptenzellen und eine Epithelatrophie auf. Moderne Bildgebungen wie Sonografie, Röntgen, CT, MRT, PET oder Kapselendoskopie sind weitere diagnostische Möglichkeiten.
Differenzialdiagnostisch kann die Histologie zwischen einer GvHD und einer infektiösen Darm- oder auch Leberkrankheit unterscheiden helfen. Oft übersehen wird der unkritische Einsatz von Protonenpumpenhemmern als möglicher Risikofaktor für eine Clostridium-difficile-Colitis.
Therapie
Für die GvHD ist generell eine Intensivierung der Immunsuppression erforderlich. Behandelt wird mit Prednisolon in einer Dosierung von 1–2 mg/kg KG/Tag, je nach Zentrum auch noch höher. Ferner kommen Antithymozytenglobulin (ATG), OKT3 und monoklonale Antikörper gegen IL-2-Rezeptor zum Einsatz. Bei Dünndarmtransplantation hat man mit ATG bei Abstoßungen keine guten Erfahrungen gemacht. Symptomatisch können bei schweren Durchfällen Racecadotril und Octreotid erfolgreich sein. Übelkeit und Erbrechen ohne organische Ursache kann mit Ondansetron begegnet werden. Die Mukositis kann durch Spülungen mit Lösungen gelindert werden, die unter anderem Lokalanästhetika, Virostatika, Dexpanthenol, Kamille und Myrrhe enthalten.
Prophylaxe
Maßnahmen zur Vorbeugung gegen gastrointestinale Komplikationen sind derzeit weder bei primären noch sekundären Immundefekten in Sicht. Eine Prävention der vertikalen Transmission von Mutter auf Kind ist möglich. Eine Reduktion der Intensität der myeloablativen Konditionierung ist hilfreich zur Prävention fataler hepatologischer Komplikationen, Ursodesoxycholsäure zur Vermeidung einer infektiösen oder GvHD-Cholangitis. Aciclovir kann zur Prophylaxe von Herpes-simplex-Virus und Varicella-Zoster-Virus zum Einsatz kommen.
Prognose
Entscheidend für die Prognose und frühe Behandlung ist eine frühzeitige und auch invasive Diagnostik.
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