Pädiatrie
Autoren
Rudolf Korinthenberg

Infantile neuroaxonale Dystrophie Seitelberger und Cockayne-Syndrom

Die infantile neuroaxonale Dystrophie (INAD) und das Cockayne-Syndrom (CS) sind zwei seltene autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankungen, die bei typischem Verlauf in den ersten beiden Lebensjahren beginnen und einen schweren, im 1. bis 2. Jahrzehnt zum Tode führenden Verlauf zeigen. Ätiologisch und pathophysiologisch haben sie nichts gemeinsam. Mutationen im PLA2G6-Gen bei INAD führen zu mitochondrialen Funktionsstörungen und Eisenakkumulation im Gehirn, während bei CS Mutationen der Gene ERCC6 oder ERCC8 zu gestörten DNA-Reparaturmechanismen und vorzeitigen Alterungsprozessen beitragen. Das Kapitel beschreibt die Wege zur Diagnose, eine spezifische Therapie ist nicht verfügbar.

Infantile neuroaxonale Dystrophie Seitelberger (INAD, NBIA2A)

Die infantile neuroaxonale Dystrophie (INAD) wurde erstmals 1952 von Seitelberger beschrieben. Es handelt sich um ein seltenes, autosomal-rezessiv erbliches Leiden, das heute als NBIA2A zu den Neurodegenerationen mit Eisenakkumulation im Gehirn gezählt wird. Das verantwortliche Gen wurde als PLA2G6 auf Chromosom 22q13.1 identifiziert. Mutationen des gleichen Gens finden sich auch bei anderen Phospholipase-A2-group 6-assoziierten Verläufen mit Beginn in Kindheit und Jugend sowie bei einem früh einsetzenden Dystonie-Parkinson-Syndrom mit kognitivem Abbau im Erwachsenenalter.
Klinische Symptome und Verlauf
Bei den typischen Verläufen entwickeln sich die betroffenen Kinder während der ersten 6–24 Lebensmonate unauffällig. Kurz vor dem Erreichen des freien Gehens tritt ein Entwicklungsstillstand ein, bald gefolgt von motorischer und mentaler Regression sowie frühem Visusverfall. Der Muskeltonus ist reduziert, vor allem im Bereich der Beine. Die Sehnenreflexe sind meist abgeschwächt, selten aber auch gesteigert. Die Pyramidenbahnzeichen sind auch bei fehlenden Sehnenreflexen positiv. Die Optikusatrophie führt nach 10–24 Monaten zur Erblindung. Die Kinder erlernen fast nie eine verständliche Sprache. Epileptische Anfälle und extrapyramidale Symptome gehören allenfalls zu den Spätsymptomen. Unter zunehmender Schwere der Behinderung mit zunehmender Spastizität versterben die Patienten meist vor dem 10. Geburtstag.
Abweichend von diesem klassischen klinischen Verlauf weisen wenige Patienten eine atypische Symptomatik, auch mit juvenilem Beginn auf (Synonym: Karak-Syndrom). Hier können die Optikusatrophie, eine Ataxie oder auch spastische Paresen für längere Zeit ganz im Vordergrund stehen, sodass die korrekte Diagnose lange verschleiert wird.
Diagnose
Die Verdachtsdiagnose der INAD ist aus der Kombination typischer, wenn auch unspezifischer klinischer, neurophysiologischer und neuroradiologischer Befunde zu stellen, nachdem vor allem die lysosomalen Krankheiten mit Untergang von Myelin ausgeschlossen wurden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt molekulargenetisch.
Die zu erhebenden Zusatzbefunde sind unspezifisch, in ihrer Kombination aber typisch. Im EEG manifestiert sich mit zunehmendem Alter eine rasche hochamplitudige β-Aktivität, die visuell evozierten Potenziale lassen eine zunehmende Leitungsstörung bei Optikusatrophie erkennen. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) ist normal, die Elektromyografie (EMG) zeigt jedoch zumindest in fortgeschritteneren Fällen Zeichen einer chronischen wie auch frischeren Denervierung. Die zerebrale Bildgebung lässt eine leicht bis mäßig ausgeprägte supratentorielle, vor allem aber infratentorielle Hirnatrophie erkennen. Im MRT zeigt die Kleinhirnrinde eine auffallende Signalanhebung. Es finden sich keine Hinweise auf eine Demyelinisierung. Die Eiweißkonzentration im Liquor cerebrospinalis ist normal.
Früher konnte die klinische Verdachtsdiagnose nur durch den elektronenmikroskopischen Nachweis typischer neuroaxonaler Spheroide in peripheren Nerven (Suralis-, Haut-, Konjunktiva- oder Rektumbiopsie) gestützt werden. Dieser Befund ist aber nicht krankheitsspezifisch, sondern er findet sich in gleicher Weise bei anderen mit axonaler Dystrophie einhergehenden Leiden. Heute gelingt die Diagnosesicherung leichter durch die molekulargenetische Analyse des PLA2G6-Gens. Etwa 85 % der Fälle können durch Sequenzierung des Gens und bis zu 12,5 % weitere durch Deletions-/Duplikationsanalysen geklärt werden. Die Genotyp-Phänotyp-Beziehung erscheint noch unsicher, obwohl sich bei den infantilen Verläufen häufig homozygote 0-Mutationen, bei den späteren Verläufen hingegen Missense-Mutationen finden sollen.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind bei typischem klinischem Verlauf vor allem die ebenfalls mit einer kombinierten Schädigung des 1. und 2. motorischen Neurons einhergehenden metabolisch definierten Leukodystrophien (Morbus Krabbe, metachromatische Leukodystrophie) abzugrenzen. In der hypotonen Phase kann das Krankheitsbild auch mit neuromuskulären Krankheiten verwechselt werden.
Therapie
Die Behandlung ist symptomatisch. Behandlungsversuche mit eisenbindenden Substanzen sind bisher nicht erfolgreich gewesen. Von außerordentlicher Bedeutung sind eine adäquate genetische Beratung und die ärztliche Begleitung des Patienten und seiner Familie.

Cockayne-Syndrom

Beim Cockayne-Syndrom (CS) handelt es sich um eine seltene, autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung, deren klinische Aspekte erstmals 1950 beschrieben wurden. Wachstumsstörung, Neurodegeneration und eine erhöhte Empfindlichkeit von Haut und Fibroblastenkulturen gegenüber UV-Bestrahlung führten schon früh zu der Erkenntnis, dass die Erkrankung in die Gruppe der Störungen von DNA-Reparaturmechanismen fällt, zusammen mit Xeroderma pigmentosum (XP). Auf molekulargenetischer Ebene wurden bisher zwei verantwortliche Gene identifiziert. Mutationen im „group 8 excision-repair cross-complementing protein“ (ERCC8) auf Chromosom 5q11 liegen dem Cockayne-Syndrom Typ A zugrunde, solche im ERCC6-Gen auf 10q11.23 dem Typ B. Mutationen weiterer Gene finden sich bei Patienten im Übergang zwischen XP und CS.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Symptomatik entwickelt sich meist am Ende des 1. Lebensjahres mit nachlassender Gewichts-, Längen- und Kopfumfangsentwicklung. Die Haut zeigt eine erhöhte Lichtempfindlichkeit mit Fotodermatose und Atrophie. Schwund des Unterhautfettgewebes führt zu einem präsenilen Aspekt mit tief liegenden Augen und spitzer Nase (sog. kachektischer Zwergwuchs). Progressive Beugekontrakturen der großen Gelenke führen zu einer abnormen Haltung im Stand und beim Gehen. Die psychomotorische Entwicklung verläuft verzögert, und bald tritt ein progressiver demenzieller Abbau hinzu. Eine progrediente Retinopathie und sensorineurale Schwerhörigkeit tragen zur Behinderung bei. Die mittlere Lebenserwartung wird mit 12,5 Jahren angegeben (CS Typ I).
Es gibt aber auch leichtere Verläufe mit Überleben bis in die späte Adoleszenz und das Erwachsenenalter (CS Typ III). Ein besonders schwer verlaufender kongenitaler Typ manifestiert sich unter Umständen bereits pränatal und führt sehr früh zum Tode (CS Typ II). Im Unterschied zum XP zeigen die Patienten keine erhöhte Tumorrate.
Paraklinische Befunde und Diagnose
Im Bereich der Stammganglien finden sich schon früh im Krankheitsverlauf diffuse Verkalkungen, die am besten und frühesten im CCT nachweisbar sind. Neurografisch und myografisch kann eine gemischt axonale/demyelinisierende Neuropathie nachgewiesen werden, die aber klinisch nicht im Vordergrund steht. Augenärztliche und HNO-ärztliche Befunde ergeben die oben genannten Auffälligkeiten. Evozierte Potenziale können zur Aufdeckung der neuralen Funktionsstörungen beitragen. Der gestörte DNA-Reparaturmechanismus ist in Fibroblastenkulturen aus einer Hautbiopsie nachweisbar.
Die Diagnose beruht auf dem charakteristischen klinischen Verlauf, insbesondere dem „Knick“ in der Wachstumskurve für alle 3 Wachstumsmaße bei einem retardierten Kleinkind. Relativ spezifisch erscheint in dieser Situation der Nachweis diffuser Stammganglienverkalkungen. Der Nachweis der gestörten DNA-Reparatur tritt heute gegenüber dem Nachweis einer Mutation in einem der beiden ursächlichen Gene zurück. 65 % der Patienten zeigen Mutationen im ERCC6- und 35 % im ERCC8-Gen, die durch Gensequenzierung, zum Teil aber auch nur durch Deletions-/Duplikationsanalyse nachgewiesen werden können.
Differenzialdiagnose
Andere Erkrankungen mit Gedeihstörung (Zöliakie, zystische Fibrose), Fotodermatose (XP, Dubowitz-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom), Progerie (Hutchinson-Gilford-Syndrom) oder progredienter „Leukodystrophie“ und Stammganglienverkalkungen (Hypoparathyreoidismus und Pseudo- Hypoparathyreoidismus, Fahr-Syndrom).
Therapie
Die Behandlung ist symptomatisch mit Physiotherapie, heilpädagogischer Förderung, orthopädischer Behandlung der Kontrakturen. Eine Lichtschutzsalbe zum Schutz der Haut ist notwendig. Einzelne Autoren gaben anekdotisch eine Verminderung der Progression bei Behandlung mit L-DOPA + Carbidopa oder 5-OH-Tryptophan an. Bedeutsam sind die adäquate genetische Beratung und die ärztliche Begleitung der Familie.
Weiterführende Literatur
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