Pädiatrie

Info

Verfasst von:

Ulrike Schara

Publiziert am: 06.02.2019

Kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien

Die kongenitalen Strukturmyopathien bezeichnen eine seltene klinisch und genetisch heterogene Erkrankungsgruppe mit einer angenommenen Inzidenz von 6:100.000 Lebendgeborenen; relativ häufig sind die Nemaline-Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die zentronukleären Myopathien. Bei den kongenitalen Muskeldystrophien (CMD) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von seltenen genetisch determinierten Erkrankungen (angenommene Inzidenz aller CMD 4–5:100.000), charakterisiert durch eine Muskelschwäche seit Geburt oder frühem Säuglingsalter assoziiert mit variablen klinischen Symptomen.

Seitenanfang / Suche
Kongenitale Myopathien
Kongenitale Muskeldystrophien

Kongenitale Myopathien

Definition und Epidemiologie

Die kongenitalen Strukturmyopathien bezeichnen eine seltene heterogene Erkrankungsgruppe mit einer angenommenen Inzidenz von 6:100.000 Lebendgeborenen.

Die Einteilung erfolgt nach histologischen, immunhistologischen, ultrastrukturellen sowie molekulargenetischen Gesichtspunkten, wobei die Zahl der kausal verantwortlichen Gendefekte stetig zunimmt. Die Heterogenität der klinischen und muskelbioptischen Befunde bei Defekten im gleichen Gen oder die genetische und muskelbioptische Heterogenität bei ähnlichem klinischen Bild machen eine Einteilung allein nach Veränderungen der Muskelbiopsie zunehmend schwierig.

Zu den häufigsten Formen der kongenitalen Strukturmyopathien gehören die Nemaline-Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die zentronukleären Myopathien.

Ätiologie und Pathogenese

Die kongenitalen Strukturmyopathien sind durch folgende morphologische Phänomene in der Biopsie der quer gestreiften Muskulatur gekennzeichnet:

Ablagerungen von Proteinen des Sarkomers, sog. Stäbchen (Rods; Abb. 1a),
große zentral oder exzentrisch liegende umschriebene Sarkomerläsionen mit fehlenden Mitochondrien, sog. Cores in den oxidativen Enzymreaktionen (Abb. 1b) bei Core-Myopathie,
überwiegend zentralliegende Zellkerne in abgerundeten Muskelfasern bei myotubulärer Myopathie (Abb. 1c),
vermehrte Typ-1-Muskelfasern mit kleinerem Durchmesser im Vergleich zu den Typ-2-Muskelfasern mit größerem Durchmesser, sog. kongenitale Fasertypendisproportion,
seltene Veränderungen wie zylindrische Spiralen, tubuläre Aggregate, „fingerprint bodies“, Zebrakörper,
geringfügige, eher unspezifische morphologische Veränderungen, sog. minimal change myopathy.

Trotz zunehmender Kenntnis molekularer Ursachen sind derzeit noch nicht für alle Strukturmyopathien der Gendefekt und/oder die entsprechende Pathophysiologie bekannt. Eine Tabelle aktuell wichtiger Gendefekte findet sich in Tab. 1, weitere unter http://www.musclegenetable.fr.

Tab. 1

Kongenitale Strukturmyopathien – aktuelle Einteilung und genetische Aspekte

Erkrankung Vererbung	Erkrankungssymbol; OMIM	Gen/Gensymbol	Genort/Chromosom	Betroffenes Protein
Nemaline-Myopathie
AD	NEM1; 609284	TPM3	1q21.2	Tropomyosin 3
AR	NEM2; 256030	NEB	2q22	Nebulin
AD	NEM3; 161800	ACTA1	1q42.1	Skelettmuskel-α1-Aktin
AD	NEM4; 609285	TPM2	9p13	Tropomyosin 2 (β)
AR mit Escobar-Syndrom	26500	TPM2	9p13	Tropomyosin 2 (β)
AR	NEM5; 605355	TNNT1	19q13	Troponin T Typ 1
AD	NEM6; 609273	KBTBD13	15q22.31	Kelch repeat and BTB (POZ) domain-containing 13
AR	NEM7; 610687	CFL2	14q12	Cofilin 2 (Muskel)
Central-Core-Myopathie
AD	CCD; 117000	RYR1	19q13.1	Ryanodinrezeptor
AR (transiente Multi-Minicore-Myopathie)	CCD; 117000	RYR1	19q13.1	Ryanodinrezeptor
Multi-Minicore-Myopathie
AR	255320	SEPN1	1p36	Selenoprotein N1
AR mit externer Ophthalmoplegie	255320	RYR1	19q13.1	Ryanodinrezeptor
Zentronukleäre Myopathie
AD	CNM; 160150	DNM2	19p13.2	Dynamin 2
AR	CNM; 255200	BIN1	2q14	Amphiphysin
AR	CNM; 255200	RYR1	19q13.1	Ryanodinrezeptor
XR	MTM1; 310400	MTM1	Xq28	Myotubularin 1
Kongenitale Fasertypendisproportion
AR	CFTD; 255310	SEPN1	1p36	Selenoprotein N1
AD	CFTD; 255310	ACTA1	1q42.1	Skelettmuskel-α1-Aktin
AD	CFTD; 255310	TPM3	1q21.2	Tropomyosin 3
AR	CFTD; 255310	RYR1	19q13.1	Ryanodinrezeptor
AD	CFTD; 255310	MYH7	14q12	Schwere Myosinkette 7
Hyalinkörperchenmyopathie
AD (Myosinspeichermyopathie)	608358	MYH7	14q12	Schwere Myosinkette 7
Ar	255160	?	3p22.2-p21.32	?
AR (Myosinspeichermyopathie mit Kardiomyopathie		MYH7	14q12	Schwere Myosinkette 7, Herzmuskel b
Cap-Myopathie
AD		TPM2	9p13	Tropomyosin 2, b
		TPM3	1q21.2	Tropomyosin 3
		ACTA1	1q42.1	Skelettmuskel-α1-Aktin
Kongenitale Myopathie mit fataler Kardiomyopathie
AR		TTN	2q31	Titin
Kongenitale skelettale Myopathie und fatale Kardiomyopathie
AR		MYBPC3	11p11.2	Herzmyosinbindendes Protein C
Kongenitale letale Myopathie
AR		CNTN1	12q11-q12	Contactin 1
Sarkotubuläre Myopathie
AR		TRIM32	9q31	Tripartite motif containing 32 (Ubiquitin-Ligase)

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XR X-chromosomal-rezessiv

Klinische Symptome und Verlauf

Die Symptome können sehr variabel sein, manifestieren sich pränatal oder unmittelbar postnatal, im Kindesalter und seltener mit wenig ausgeprägter Symptomatik im Erwachsenenalter. Sie sind für die einzelne Erkrankung nicht spezifisch. Der Verlauf ist in der Regel nur langsam oder gar nicht progredient.

Klinische Hinweise auf eine kongenitale Strukturmyopathie können pränatal, bei Neugeborenen und jungen Säuglingen sein: fetale Minderbewegungen in utero, postnatale Muskelhypotonie und generalisierte muskuläre Schwäche im Sinne eines Floppy-infant-Syndroms, respiratorische Insuffizienz, bulbäre Symptome, hypomimische Fazies mit/ohne Ptose, selten externe Ophthalmoplegie und Katarakte, muskuläre Hypotrophie, Hypo- bis Areflexie.

Spätere Zeichen sind auch: verzögerte motorische Entwicklung, (selten) mentale Beeinträchtigung, Überstreckbarkeit der Gelenke, distal mehr als proximal, Kontrakturen und Skoliose, seltener Myalgien, Krämpfe, Muskelrigidität, Myotonie, Wadenhypertrophie, Tremor. Cave! maligne Hyperthermie bei Central-Core-Myopathie und selten assoziierte medizinische Probleme (z. B. bei myotubulärer Myopathie Gallensteine, Pylorusstenose, Vitamin-K-Blutungen, abnorme Leberfunktionsstörungen, Nephrokalzinose; bei zentronukleärer Myopathie mit DNM2-Mutationen verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten).

Diagnose und Differenzialdiagnose

Bei Verdacht auf eine kongenitale Strukturmyopathie hat sich folgendes diagnostisches und differenzialdiagnostisches Vorgehen bewährt:

Anamnese inkl. Schwangerschafts- und Familienanamnese,
ausführlicher klinischer Befund,
Ausschluss von Infektionen, zerebralen Blutungen und Fehlbildungen, Intoxikationen, Medikamenteneinfluss, metabolischen Störungen, syndromalen Erkrankungen und von Störungen der neuromuskulären Transmission (kongenitale myasthene Syndrome),
Bestimmung von Kreatinkinase (CK), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Laktatdehydrogenase (LDH),
kardiologische Untersuchungen (EKG, ggf. Langzeit-EKG, Echokardiografie) bei möglicher kardialer Beteiligung,
Lungenfunktionstest, Polysomnografie bei respiratorischer Problematik,
Myosonografie und ggf. muskuläre Kernspintomografie (MRT, Verteilungsmuster kann wegweisend für die Diagnose sein),
ggf. elektrophysiologische Abklärung (Messung der Nervenleitgeschwindigkeiten, repetitive Stimulation, selten Elektromyografie [EMG]),
augenärztlicher Befund mit der Frage nach Katarakt, Glaukom,
MRT/Sonografie des Gehirns zum Ausschluss struktureller Auffälligkeiten (dadurch möglicherweise Abgrenzung zu bestimmten Formen der kongenitalen Muskeldystrophien mit Hirnfehlbildungen, z. B. Walker-Warburg-Syndrom),
bei begründetem klinischem Verdacht Muskelbiopsie und histologische sowie elektronenmikroskopische Beurteilung,
gezielte genetische Analysen.

Wichtige neuromuskuläre Differenzialdiagnosen sind die autosomal-rezessive proximale Muskelatrophie (SMA), kongenitale Muskeldystrophien, kongenitale myasthene Syndrome und früh manifeste hereditäre Neuropathien sowie syndromale Erkrankungen (z. B. Prader-Willi-Syndrom).

Therapie und Prognose

Die Therapie ist symptomatisch und orientiert sich an den jeweiligen Symptomen; durch den multidisziplinären Therapieansatz können häufig Lebensqualität und Lebensdauer verbessert werden. Dazu gehören neben orthopädischer und rehabilitativer Intervention die Überprüfung der Notwendigkeit einer nichtinvasiven Beatmung, in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und der molekulargenetischen Diagnose kardiale Verlaufskontrollen, Ernährungsberatung und Überprüfung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie die Ausstattung mit notwendigen Hilfsmitteln und eine psychosoziale Betreuung der Familie. Es wird zunehmend auch eine Schädigung der neuromuskulären Endplatte bei einigen kongenitalen Myopathien berichtet. In Einzelfällen können positive Effekte mit Pyridostigminbromid erzielt werden (z. B. bei myotubulärer Myopathie oder RYR1-assoziierten Myopathien).

Bei erfolgter genetischer Diagnose kann für die Familien eine gezielte genetische Beratung und ggf. die pränatale Diagnostik angeboten werden. Bei notwendigen Narkosen muss die Möglichkeit der malignen Hyperthermiereaktion oder malignen hyperthermieartigen Reaktion berücksichtigt werden. Die Prognose der kongenitalen Myopathien ist im Einzelfall sehr variabel.

Nemaline-Myopathie

Die klinischen Symptome der häufigsten kongenitalen Strukturmyopathie mit einer geschätzten Inzidenz von 0,2:1000 Lebendgeborenen lassen sich unterschiedlichen Verlaufsformen zuordnen: schwer verlaufend neonatal (Abb. 2), leichter verlaufend mit Beginn in Kindheit und Jugendalter, Auftreten erster subjektiver Symptome im Erwachsenenalter.

Klinische Symptome

Das klinische Erscheinungsbild ist charakterisiert durch generalisierte Muskelschwäche mit Bevorzugung der proximalen Extremitäten- und Atemmuskulatur sowie Einbeziehung der fazialen Muskulatur und Ptosis. Die kongenitalen Formen können sich mit einer Arthrogryposis multiplex congenita manifestieren; Skoliose und Rigidität der Wirbelsäule kommen vor. Nur selten sind Kardiomyopathie und externe Ophthalmoplegie vorhanden. Die Erkrankung verläuft bei späterem Beginn oft ohne wesentlichen Progress, allerdings bestimmt sehr häufig die Ateminsuffizienz über Prognose und weiteren Verlauf.

Diagnose

Laborchemisch findet sich keine oder nur eine leichte CK-Erhöhung.

Elektrophysiologisch ist kein spezifischer Befund zu erheben, wie bei anderen Strukturmyopathien kann sich im EMG ein myopathisches Bild zeigen.

In der Muskelbiopsie zeigen sich bei schweren Fällen schon in der HE-Färbung die typischen und namensgebenden Stäbchen (Nemaline Rods), die auch schon in der Gomori-Trichrom-Färbung lichtmikroskopisch zu sehen sein können (Abb. 1a). Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht mit der Anzahl und Größe der Rods. In der Elektronenmikroskopie scheinen die Rods von der Z-Linie der Muskelfaser auszugehen (Abb. 3); bei schweren neonatalen Formen sind sie manchmal innerhalb des Nukleus zu finden.

Genetik

Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten oder autosomal-rezessiven Erbgang, Spontanmutationen vor allem im α-Aktin-Gen (ACTA1) sind bekannt. Bisher kennt man 10 die Krankheit verursachende Gendefekte (Tab. 1, und http://www.musclegenetable.fr). Die durch die Gene kodierten Proteine sind Bestandteile der dünnen Filamente des kontraktilen Apparates der Muskelzelle. Heterozygote Mutationen im NEB-Gen (ca. 50 %) und im ACTA1-Gen (ca. 20 %) stellen die häufigsten Ursachen dar.

Central-Core-Myopathie

Die Central-Core-Myopathie ist gekennzeichnet durch zentrale oder exzentrisch gelegene umschriebene Sarkomerläsionen, die infolge fehlender Mitochondrien in diesen Läsionen in oxidativen Enzymreaktionen des Muskelgewebes durch Substratdefekte als Cores sichtbar sind (Abb. 1b).

Klinische Symptome

Die klinischen Symptome variieren von leichter Muskelschwäche, insbesondere der proximalen und axialen Muskulatur und Muskelhypotonie, verzögerter motorischer Entwicklung ohne deutliche Progredienz und teilweise sogar erfreulicher Verbesserung während der Kindheit bis hin zu schweren Verläufen mit intrauteriner Akinesie. In der Regel zeigen sich die typischen Zeichen der Erkrankung mit Muskelhypotonie und Muskelschwäche bereits in der Neonatalzeit. Eine leichte faziale Muskelschwäche kann vorhanden sein, eine Ptosis findet sich meistens nicht, ebenso ist eine externe Ophthalmoplegie selten. Schluckstörungen und respiratorische Insuffizienz sind zu berücksichtigen, besonders bei der neonatalen Manifestation; Zwerchfell und Herz sind selten betroffen. Eine Beteiligung des Knochen- und Bänderapparats tritt fast immer auf und betrifft neben einer frühen Skoliose Brustwanddeformitäten sowie Fußdeformitäten, frühe Hüftluxationen und Kontrakturen. Bei den seltenen sehr leichtgradigen Verläufen klagen die Patienten oft nur über muskuläre Schmerzen.

Diagnose

Laborchemisch zeigen sich normale bis möglicherweise bis auf das 5- bis 10-Fache der Norm erhöhte CK-Werte.

Kernspintomografisch stellen sich selektive Muskeln betroffen dar und erlauben so möglicherweise eine Differenzialdiagnose. In der T1-Wichtung sind am Oberschenkel betroffen: Mm. vastus, sartorius, adductor magnus; ausgespart sind: Mm. rectus, gracilis, adductor longus. Am Unterschenkel sind betroffen: Mm. soleus, gastrocnemius, peronaeus; ausgespart ist: M. tibialis anterior.

Elektrophysiologisch finden sich in der Regel normale Nervenleitgeschwindigkeiten, im EMG kann sich ein unauffälliger Befund ebenso wie ein myopathisches Bild mit niedrigen Amplituden und polyphasischen Entladungen zeigen.

Die Muskelbiopsie zeigt eine Prädominanz der Typ-1-Fasern mit typischerweise Cores in den oxidativen Enzymreaktionen, die Elektronenmikroskopie teilweise eine Verdichtung von Myofibrillen und eine Verminderung oder ein Fehlen von Mitochondrien in diesen Arealen. Die Verteilung und Größe der Cores ist sehr variabel, die Entwicklung dieser auch erst im Verlauf möglich. Die phänotypisch-klinische Überlappung zu Myopathien mit multiplen Cores (Multi-Minicore-Myopathie) ist breit.

Genetik

Genetisch folgen die Central-Core-Myopathien in der Regel einem autosomal-dominanten Erbgang. Es liegen auch Berichte über eine autosomal-rezessive Vererbung sowie Spontanmutationen (ca. 10 %) vor (Tab. 1). Bei Patienten mit einer autosomal-dominanten Vererbung finden sich häufig Mutationen im Ryanodinrezeptor kodierenden Gen RYR1 auf Chromosom 19q13.1. Die Central-Core-Myopathie ist eine allelische Erkrankung mit der Disposition zur malignen Hyperthermie (MH); für 50 % der Fälle einer Disposition zur malignen Hyperthermie konnten RYR1-Mutationen nachgewiesen werden. Die Aufklärung über die Vermeidung von Triggersubstanzen im Rahmen von Narkosen (Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxanzien) ist sehr wichtig, ein Muskelpass muss ausgestellt werden. Familienangehörige sind auf ein Betroffensein zu überprüfen.

Zentronukleäre Myopathie

Namengebend für diese Untergruppe sind die zentralliegenden Zellkerne in den Muskelfasern. Bei der X-chromosomal vererbten myotubulären Myopathie (MTM1) handelt es sich um eine Reifestörung der Muskelfasern, die bei Geburt noch den Myotuben ähnlich sind.

Klinische Symptome

Die klinischen Symptome sind sehr variabel: Sie betreffen bevorzugt die Gliedergürtel- sowie die paravertebralen Muskeln. Eine ein- oder beidseitige Ptose kommen ebenso vor wie eine externe Ophthalmoplegie; es besteht eine Areflexie. Die X-chromosomale Form (geschätzte Inzidenz 2:100.000 männliche Lebendgeborene) ist bei männlichen Individuen überwiegend durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet mit muskulärer Schwäche, Muskelhypotonie, fazialer Schwäche mit externer Ophthalmoplegie und Ateminsuffizienz. Verminderte fetale Bewegungen, Polyhydramnion und radiologisch verschmälerte Rippenzwischenräume sind bekannt, Zeichen der peripartalen Asphyxie können vorkommen. Betroffene Neonaten zeigen nicht selten eine Makrosomie mit einem Körpergewicht über der 90. Perzentile sowie einen Nondescensus testis. Fehlgeburten oder Totgeburten kommen in den betroffenen Familien häufiger vor. Liegt bei Konduktorinnen eine skewed X-Inaktivierung vor, können auch Mädchen und Frauen klinisch betroffen sein.

Diagnose

Laborchemisch ist eine normale bis geringfügige CK-Erhöhung zu diagnostizieren.

In der Kernspintomografie sind die Mm. adductor magnus, gracilis, sartorius, semitendinosus, vastus lateralis, vastus medialis und peronaeus weitgehend ausgespart. Die erhöhte Signalintensität der T1-Wichtung als Zeichen des Betroffenseins findet sich in den Mm. adductor longus, semimembranosus, rectus femoris, biceps femoris, vastus intermedius, gastrocnemius, soleus und tibialis anterior.

Elektrophysiologisch finden sich in der Regel normale Nervenleitgeschwindigkeiten; im EMG zeigt sich ein unauffälliger Befund oder ein myopathisches Bild mit niedrigen Amplituden und polyphasischen Entladungen.

Muskelbioptisch lassen sich bei der MTM1 ein bis mehrere zentral lokalisierte Kerne in den meist abgerundeten Muskelfasern darstellen. In direkter Umgebung der Kerne fehlen die Myofibrillen. Eine Typ-1-Faser-Prädominanz sowie eine Typ-1-Faser-Atrophie sind mit den anderen Auffälligkeiten evtl. diagnostisch beweisend (Abb. 1c). Bei den autosomal-dominanten und -rezessiven Formen kann das Ausmaß dieser Veränderungen variieren.

Genetik

Genetisch konnten für die autosomal-dominante Form Mutationen im Dynamin-2-Gen (DNM2), für die autosomal-rezessive Form u. a. Mutationen im Amphiphysin-2-Gen (BIN1) entdeckt werden (Tab. 1). Die funktionelle Interaktion zwischen den Proteinen Amphiphysin 2 und Dynamin 2 scheint sowohl für die normale Muskelfunktion als auch für die Lage der Kerne in den Muskelfasern verantwortlich zu sein. Die X-gebundene Form verläuft meist schwer und beruht auf einer Mutation im Myotubularin-Gen (MTM1). Es findet sich eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation. So ist bei Splice- und Nonsense-Mutationen mit schwereren Verläufen, Respiratorabhängigkeit und frühem Tod zu rechnen, wohingegen bei Missense-Mutationen und der Deletion lediglich einer Aminosäure leichtere Verläufe möglich sind. Weitere Gene sind in den letzten Jahren beschrieben worden (http://www.musclegenetable.fr). Wichtig ist die zusätzliche Beteiligung anderer Organe wie dilatative Kardiomyopathie, externe Ophthalmoplegie und frühes respiratorisches Versagen zu berücksichtigen.

Kongenitale Muskeldystrophien

Definition und Epidemiologie

Kongenitale Muskeldystrophien (CMD, Tab. 2) sind eine heterogene Gruppe von genetisch determinierten Erkrankungen charakterisiert durch eine Muskelschwäche seit Geburt oder frühem Säuglingsalter assoziiert mit variablen klinischen Symptomen besonders der Augen, des Herzens und des zentralen Nervensystems. Die Muskelpathologie zeigt dystrophe oder myopathische Veränderungen. Der Verlauf variiert von sehr schwer mit frühem Tod in den ersten Lebensjahren bis leicht mit Erreichen des Jugend- und Erwachsenenalters. Die Erkrankungen sind selten, die Inzidenz aller CMD wird mit 4–5:100.000 angenommen.

Tab. 2

Häufige kongenitale Muskeldystrophien (CMD) – Einteilung und klinische Aspekte

Erkrankung	Bekannte Gendefekte	Klinische Symptome
Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindefizienz (MDC1A) AR	LAMA2	Beginn prä-/postnatal, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, gute mentale Entwicklung, deutlich erhöhte Kreatinkinase, im cMRT leukenzephalopathische Veränderungen, seltener Polymikrogyrie oder fokale kortikale Dysplasien bevorzugt okzipital, zerebrale Krampfanfälle in 30 % der Fälle, begleitende Neuropathie und Kardiomyopathie möglich, maximale motorische Entwicklung bis zum freien Sitzen und Stehen mit Unterstützung, respiratorische Beeinträchtigungen bis zur Insuffizienz zu beachten, Prognose eingeschränkt
Kongenitale Muskeldystrophie mit partieller Merosindefizienz (MDC1B) AR	zum Teil LAMA2	Seltener als der komplette Merosinmangel, Manifestation von postpartal bis zu 12 Jahren, Verlauf variabel, freies Laufen möglich, häufig Muskelpseudohypertrophie, Gliedergürtel-Muskelschwäche, Kreatinkinase erhöht, im cMRT leukenzephalopathische Veränderungen und zerebrale Krampfanfälle möglich, respiratorische Beeinträchtigungen bis zur Insuffizienz zu beachten, Prognose variabel
Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormer Glykosylierung von α-Dystroglykan
- CMD mit Defizienz des Fukutin-assoziierten Proteins (MDC1C) AR	FKRP	Beginn in ersten 6 Lebensmonaten, klinisches Bild ähnlich der MDC1A, aber Verlauf variabler, Kontrakturen in Ellbogen-, Knie- und Fingergelenken, keine zerebralen Krampfanfälle, im cMRT Normalbefunde und Strukturauffälligkeiten berichtet, Kreatinkinase oft deutlich erhöht, überwiegend normale mentale Entwicklung, in Einzelfällen mentale Retardierung berichtet, Prognose variabel
- LARGE-assoziierte CMD (MDC1D) AR	LARGE	Beginn im 1. Lebensjahr, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cMRT Störungen der weißen Substanz, Pachygyrie, Hirnstammhypoplasie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Walker-Warburg-Syndrom/Muscle-eye-brain-Krankheit, Prognose eingeschränkt
- Kongenitale Muskeldystrophie Typ Fukuyama AR	FKTN	Häufiger in Japan, Manifestation neonatal, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung in bis zu 50 % der Fälle, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cMRT Migrationsdefekte, Kardiomyopathie möglich, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Muscle-eye-brain-Krankheit, freies Laufen wird nicht erreicht, Prognose eingeschränkt
- Walker-Warburg-Syndrom (WWS) AR	FKTN FKRP POMT1 POMT2 POMGNT1	Manifestation neonatal, schwere generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung mit Mikrophthalmie, Kolobome, Katarakte, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cMRT Pflasterstein-Lissenzephalie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Muscle-eye-brain-Krankheit, schwerer Verlauf mit Tod in den ersten Lebensjahren bei ausgeprägter zentralnervöser Beteiligung
- Muscle-eye-brain-Krankheit (MEB) AR	POMGNT1 FKRP POMT2	Manifestation neonatal, schwere generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung mit schwerer Myopie, retinaler Dysplasie, großer Kopf, betonte Stirn, flaches Mittelgesicht, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, motorisch eingeschränkt bei sich zusätzlich entwickelnder Spastik, im cMRT Pflasterstein-Lissenzephalie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Walker-Warburg-Syndrom, freies Laufen wird nur selten erreicht, Prognose eingeschränkt
Kongenitale Muskeldystrophie mit rigidem Wirbelsäulensyndrom
- CMD mit Selenoprotein-N1-Defizienz AR	SEPN1	Manifestation in den ersten Lebensmonaten, Hypotonie und axial betonte Schwäche, unzureichende Kopfkontrolle, keine Kontrakturen, keine hyperlaxen Gelenke, frühe rigide Wirbelsäule und Skoliose, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cMRT Normalbefund, normale mentale Entwicklung, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, motorische Meilensteine werden im 1. Lebensjahr verzögert, das freie Laufen aber häufig normal erreicht, respiratorische Beeinträchtigung bis zur Insuffizienz regelhaft, häufig bei noch erhaltener Gehfähigkeit, Prognose variabel
Kollagen-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie
- Ullrich-Syndrom (UCMD) und Bethlem-Myopathie AR und AD	COL6A1 COL6A2 COL6A3	Manifestation im 1. Lebensjahr, generalisierte Muskelschwäche distal > proximal, Kontrakturen der großen Gelenke, Tortikollis, hyperlaxe distale Gelenke, keine Augenbeteiligung, normale mentale Entwicklung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cMRT normaler Befund, follikuläre Hyperkeratose, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, Erreichen motorischer Fähigkeiten variabel, in Einzelfällen bis zum freien Laufen für einige Jahre, respiratorische Beeinträchtigung möglich, auch bei noch erhaltener Gehfähigkeit. Bei diesen beiden Erkrankungen können die Symptome ähnlich sein, wobei sie bei der UCMD schwerer ausgeprägt sind, Prognose variabel
Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt AR	ITGA7	Selten, Manifestation in den ersten 2 Lebensmonaten, muskuläre Hypotonie und proximal betonte Schwäche, Tortikollis, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cMRT Normalbefund, mentale Retardierung bis zu 30 %, Kreatinkinase leicht erhöht, motorische Meilensteine werden verzögert erreicht, freies Laufen mit 2–3 Jahren, Prognose variabel
Lamin-A/C-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie AR	LMNA	Manifestation bei Geburt, Hypotonie und axial betonte Schwäche, unzureichende Kopfkontrolle, Kontrakturen distal > proximal, keine hyperlaxen Gelenke, frühe rigide Wirbelsäule und Skoliose, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cMRT Normalbefund, normale mentale Entwicklung, Kardiomyopathie und Reizleitungsstörungen möglich, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, motorische Meilensteine werden verzögert erreicht, Prognose variabel

AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, cMRT kranielle Magnetresonanztomografie

Ätiologie und Pathogenese

Derzeit sind Mutationen in einer Vielzahl verschiedener Gene bekannt (über 30, Tab. 2; http://www.musclegenetable.fr), die eine CMD verursachen können. Bei weiteren ist eine Zuordnung des Defekts zu einem Chromosom, aber noch nicht die Identifikation des Gens gelungen, oder der Defekt ist molekular bekannt, aber die chromosomale Zuordnung ist noch zu bestimmen. Diese genetischen Veränderungen bedingen Defekte von Strukturproteinen der Skelettmuskelfaser, Defekte der Proteinglykosylierung und Defekte der Proteine im endoplasmatischen Retikulum oder im Nukleus. Trotz der stetig zunehmenden Anzahl bekannter Gene können mit den aktuellen diagnostischen Möglichkeiten nur ca. 30–50 % aller CMD genetisch aufgeklärt werden. Weitere Zuordnungen sind durch die zunehmende Nutzung des next genereation sequencing zu erwarten.

Klinische Symptome und Verlauf

Als wesentliche Symptome für eine CMD gelten:

Muskelhypotonie und generalisierte muskuläre Schwäche im Sinne eines Floppy-infant-Syndroms postnatal oder in den ersten Lebensmonaten,
Kontrakturen und Skoliose (Abb. 4), neonatal Arthrogryposis multiplex congenita möglich,
histologische Befunde im Sinne eines dystrophen Prozesses (d. h. Degeneration, Regeneration, Fibrose und Lipomatose),
normale bis erhöhte CK im Serum,
normale oder beeinträchtigte psychomotorische Entwicklung,
komplexe Hirnfehlbildungen, z. B. Veränderungen der weißen Substanz (Abb. 5), Störungen der Migration und Kleinhirn- oder Hirnstammdefekte.

Zusätzlich können auftreten:

Kardiomyopathien, Herzrhythmusstörungen,
fetale Minderbewegungen in utero,
hypomimische Fazies mit/ohne Ptose,
Hypo- bis Areflexie,
fortbestehende Hypotonie und Muskelschwäche (Abb. 6a),
bulbäre Symptome,
respiratorische Insuffizienz, Trichterbrust (Abb. 6b),
komplexe Augenfehlbildungen mit Sehstörungen unterschiedlichen Ausmaßes,
Hörstörungen,
zerebrale Krampfanfälle,
Gedeihstörung.

Häufig ist die Symptomatik schwerer und komplexer als bei den kongenitalen Myopathien. Phänotyp und Verlauf variieren von einer schweren kongenitalen Arthrogrypose bis zur Gehfähigkeit für viele Jahre mit/ohne assoziierte Fehlbildungen.

Die häufigste Form der kongenitalen Muskeldystrophie ist die α2-Lamininopathie (sog. merosin-negative CMD, MDC1A); sie macht ca. 30–40 % aller CMD in der kaukasischen Bevölkerung aus. Die Gruppe der merosin-positiven CMD ist heterogen; hier sind besonders die CMDs mit Glykosylierungsstörungen und die kollagenassoziierten CMDs (UCMD, Bethlem-Myopathie) zu nennen. Weitere Details zu den häufigeren CMD-Subtypen finden sich in Tab. 2 und unter http://www.musclegenetable.fr).

Diagnose und Differenzialdiagnose

Bei der phänotypischen Vielfalt sind folgende diagnostische und differenzialdiagnostische Untersuchungen sinnvoll:

Anamnese, inklusive Schwangerschafts- und Familienanamnese,
ausführlicher klinischer Befund,
Bestimmung von CK, GOT, GPT, LDH,
kardiologische Untersuchungen (EKG, ggf. Langzeit-EKG, Echokardiografie) bei möglicher kardialer Beteiligung,
Polysomnografie bei respiratorischer Problematik, bei älteren Kindern vorher evtl. Lungenfunktion, wenn Mitarbeit möglich,
Myosonografie und ggf. muskuläre Kernspintomografie (MRT, Verteilungsmuster kann wegweisend für die Diagnose sein),
ggf. elektrophysiologische Abklärung (Messung der Nervenleitgeschwindigkeiten, repetitive Stimulation, selten EMG),
augenärztlicher Befund bei assoziierten Fehlbildungen der Augen,
pädaudiologische Untersuchung bei möglicher assoziierter Hörstörung,
MRT/Sonografie des Gehirns bei möglicher Fehlbildung des zentralen Nervensystems (z. B. Lissenzephalie, Walker-Warburg-Syndrom, Muscle-eye-brain-Krankheit),
bei begründetem klinischem Verdacht Muskelbiopsie mit histologischen, immunhistologischen und Western-Blot-Untersuchungen; eine elektronenmikroskopische Beurteilung ist selten notwendig,
Veranlassung gezielter genetischer Analysen.

Wichtige neuromuskuläre Differenzialdiagnosen sind die autosomal-rezessive proximale Muskelatrophie (SMA), kongenitale Strukturmyopathien, kongenitale myasthene Syndrome und früh manifeste hereditäre Neuropathien sowie selten syndromale Erkrankungen (z. B. Prader-Willi-Syndrom).

Therapie und Prognose

Die Therapie ist symptomatisch und orientiert sich an dem jeweiligen Erscheinungsbild. Durch den multidisziplinären Therapieansatz können häufig Lebensqualität und Lebensdauer verbessert werden. Dazu gehören neben orthopädischer (Kontrakturlösungen, Skoliosekorrektur) und rehabilitativer Intervention die Überprüfung der Notwendigkeit einer nichtinvasiven Beatmung, kardiale Verlaufskontrollen und ggf. medikamentöse Therapie bei Kardiomyopathie oder Rhythmusstörungen. Die Indikation zu invasiven Maßnahmen bei Rhythmusstörungen oder zu einer Herztransplantation ist immer interdisziplinär unter Berücksichtigung der Gesamtsituation zu diskutieren. Die Ernährungsberatung und Überprüfung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie die Ausstattung mit notwendigen Hilfsmitteln und eine psychosoziale/palliative Betreuung der Familie sind unerlässlich, ebenso die opthalmologischen und pädaudiologischen Interventionen bei Bedarf sowie die antikonvulsive Therapie bei zerebralen Krampfanfällen. Bei erfolgter genetischer Diagnose können für die Familien eine gezielte genetische Beratung und ggf. die pränatale Diagnostik angeboten werden. Bei notwendig werdenden Narkosen muss die Möglichkeit der malignen Hyperthermiereaktion oder malignen Hyperthermie-artigen Reaktion berücksichtigt werden. Die Prognose der kongenitalen Muskeldystrophien ist grundsätzlich eingeschränkt, kann im Einzelfall aber variabel sein.

Weiterführende Literatur

Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only) (2011) Neuromuscul Disord 21:833–861. http://www.musclegenetable.fr

Lutz S, Stiegler B, Kress W, von der Hagen M, Schara U (2009) Kongenitale Strukturmyopathien. Eine Übersicht Medgen 21:316–321CrossRef

North K (2004) Congenital myopathies. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd 2, 3. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 1473–1533

North K (2008) What’s new in congenital myopathies? Neuromuscul Disord 18:433–442CrossRef

Schorling DC, Kirschner J, Bönnemann CG (2017) Congenital muscular dystrophies and myopathies: an overview and update. Neuropediatrics 48:247–261CrossRef

Sparks SE, Escolar DM (2011) Congenital muscular dystrophies. In: Amato AA, Griggs RC (Hrsg) Muscular dystrophies, Handbook of child neurology (3rd series), Bd 101. Elsevier, Amsterdam, S 47–79CrossRef

Voit T, Tomé FMS (2004) Congenital muscular dystrophies. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd 2, 3. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 1203–1238

Wang CH, Bonnemann CG, Rutkowski A et al (2010) Consensus statement on standards of care for congenital muscular dystrophies. J Child Neurol 25:1559–1581CrossRef