Krankheiten der extrahepatischen Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen

Choledochuszysten sind kongenitale, segmentale, zystische Erweiterungen des Gallengangssystems. Die Gruppe der Choledochuszysten wird entsprechend der Klassifikation von Todani in 5 Subtypen eingeteilt:

Die Häufigkeit der Choledochuszysten wird in unseren Breiten auf 1:13.000 geschätzt. Weltweit bestehen erhebliche regionale Unterschiede. So werden die meisten Patienten aus dem asiatischen Raum berichtet (50 % aus Japan). Etwa die Hälfte der Patienten wird in den ersten 2 Lebensjahren diagnostiziert. Am häufigsten werden die Typen I und IV beobachtet. Mädchen sind 4-mal häufiger betroffen als Jungen.

Die Ursache der Choledochuszysten ist unklar. Lokale Wandschwächen der Gallengangswand, isoliert verstärkte Proliferationen des Gallengangsepithels, Common-channel-Syndrom und Reflux von Pankreassaft in das distale Gallengangssystem mit daraus resultierenden entzündlich bedingten Stenosierungen scheinen zur Entstehung beizutragen. Das Auftreten von Choledochuszysten bei Feten weist jedoch in einer Untergruppe der Patienten auf eine pränatale Ursache hin. Choledochuszysten stellen meist eine isolierte Fehlbildung dar.

Die meisten Choledochuszysten präsentieren sich histologisch mit einer fibrotischen Verdickung der Zystenwand (2–10 mm), verbunden mit einem unterschiedlichen Ausmaß an entzündlichen Infiltraten. In vielen Fällen fehlt das charakteristische Gallengangsepithel an der Zystenwand, einhergehend mit einer unregelmäßigen, säulenartigen Anordnung von Gallengangsepithelzellen. Häufig finden sich entzündliche Veränderungen. Choledochuszysten gehen mit einem erhöhten Risiko von Gallengangskarzinomen einher. Am häufigsten werden Adenokarzinome berichtet. Eine komplette Resektion der Zysten senkt das Risiko eines Gallengangskarzinoms signifikant.

Die als charakteristisch beschriebene Symptomentrias Oberbauchschmerzen, abdominale Raumforderung und Ikterus führt nur bei ca. 20 % der Patienten zur Diagnose. Häufiger werden Choledochuszysten bei der Abklärung unspezifischer Oberbauchbeschwerden oder einer unklaren Cholestase diagnostiziert. Als häufigste Initialsymptome bei Kindern werden Ikterus (52–90 %), Erbrechen (53 %), Bauchschmerzen (42–68 %), acholische Stühle (36 %) und Hepatomegalie (36–63 %) berichtet. Ein durch eine Choledochuszyste gestörter Abfluss der Gallenflüssigkeit kann aszendierende Cholangitiden, das vermehrte Auftreten von Gallenblasen- und Gallengangssteinen und seltener rezidivierende Pankreatitiden begünstigen. Selten manifestiert sich eine Choledochuszyste als akutes Abdomen infolge einer Ruptur der Zyste. Eine chronische Cholestase und eine daraus resultierende sekundäre biliäre Zirrhose werden bei 26–30 % der Patienten beobachtet. In Tab. 1 sind die klinischen Charakteristika einer Choledochuszyste zusammengefasst.

Choledochuszysten manifestieren sich nicht selten laborchemisch durch eine Erhöhung der Cholestaseparameter und/oder durch erhöhte Lipase- oder Amylasewerte. Die wichtigste und sensitivste diagnostische Möglichkeit eröffnet die Ultraschalluntersuchung des Abdomens. Gelegentlich können Choledochuszysten schon pränatal im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen diagnostiziert werden. Die anatomischen Gegebenheiten, insbesondere Strikturen und Anomalien des Pankreasausführungsgangs, können durch eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) dargestellt werden. Die ERCP sollte jedoch nur mit strenger Indikationsstellung herangezogen werden, da die Auslösung einer akuten Pankreatitis sowie Rupturen durch Injektion des Kontrastmittels in die Zyste beschrieben werden. Ausreichende Erfahrungen des Untersuchers bei Kindern sind unabdingbare Voraussetzung.

Als therapeutische Maßnahme hat die komplette operative Entfernung der Zyste zu gelten. Versuche einer weniger aggressiven operativen Korrektur in Form einer Drainage der Zyste ohne totale Resektion waren mit einer erhöhten Inzidenz von Strikturen, Rezidiven und einem weiter bestehenden Risiko für die Entwicklung von Cholangiokarzinomen verbunden. Als operative Therapie der Wahl gilt nach wie vor die Hepatikoduodenostomie oder die Hepatikojejunostomie für Typ-I-Zysten. Selten kann eine Choledochohepatikostomie erwogen werden. Eine Entfernung der Gallenblase hat sich in allen Fällen bewährt, da durch diese Maßnahme das Risiko für die Entstehung von Gallensteinen und Cholangiokarzinomen signifikant gesenkt werden kann. Nur sehr beschränkte Erfahrungen existieren in der Therapie der seltenen Formen der Choledochuszysten. Besonders die Therapie der Typ-IV- und Typ-V-Zysten erweist sich aufgrund der intrahepatischen Dilatationen als sehr schwierig. Die laparoskopische Resektion einer Choledochuszyste ist möglich, es fehlen jedoch größere Studien zum Langzeitverlauf. Der postoperative Verlauf kann durch Strikturen, gestörten Galleabfluss, Entwicklung von intra- und extrahepatischen Konkrementen sowie durch rezidivierende Cholangitiden kompliziert werden. Der Einsatz von Ursodeoxycholsäure zur Vermeidung von Cholangitiden und zur Prävention der Konkrementbildung zeigte einen positiven Effekt, jedoch stützen sich diese Beobachtungen nicht auf Therapiestudien an größeren Patientenkollektiven.

Insgesamt ist die Prognose einer Choledochuszyste, falls resektabel, günstig, die Mortalität der operativen Korrektur liegt unter 3 %. Entscheidend beeinflusst wird die Prognose für den einzelnen Patienten durch postoperative Komplikationen wie Cholangitis, Konkrementbildung oder die Entwicklung von Malignomen in verbliebenen Zystenanteilen. Im Langzeitverlauf ist das Risiko für die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms in verbliebenen Zystenanteilen erhöht. Eine regelmäßige Bestimmung des CA19-9 und jährliche sonografische Kontrollen werden empfohlen.

Die Gallengangsatresie zeichnet sich durch eine progrediente Obliteration der extrahepatischen Gallengänge aus, charakterisiert durch eine partielle oder komplette Atresie des extrahepatischen Gallengangssystems. Aus der Atresie der extrahepatischen Gallengänge resultiert ein Sistieren des Galleflusses auf der Ebene der intrahepatischen Gallengänge. Patienten mit extrahepatischer Gallengangsatresie werden je nach klinischer Präsentation, Mitbeteiligung anderer Organsysteme und histologischen Kriterien in verschiedene Subtypen eingeteilt. Entsprechend der Einteilung von Desmet können 2 klinische Typen der Gallengangsatresie unterschieden werden:

Der embryonale Typ wird bei ca. 35 %, der perinatale Typ bei 65 % der Patienten mit Gallengangsatresie gefunden. Die Charakteristika der klinischen Einteilung sind in Tab. 2 zusammengefasst. Hinsichtlich der Beteiligung weiterer Organsysteme werden 2 Subtypen der extrahepatischen Gallengangsatresie unterschieden: die isolierte Gallengangsatresie und die Gallengangsatresie in Kombination mit einem totalen oder partiellen Situs inversus und Atresien mit oder ohne Polyspleniesyndrom. Anatomisch werden die Gallengangsatresien in 3 Subtypen unterteilt:

Die extrahepatische Gallengangsatresie gilt als die häufigste Ursache einer neonatalen Cholestase. Die Häufigkeit beträgt 1:15.000 mit einem geringfügigen Überwiegen des weiblichen Geschlechts. In 10–20 % der Erkrankungsfälle ist die Gallengangsatresie mit weiteren Fehlbildungen assoziiert: Polysplenie, Malrotation, venöse Malformationen der V. cava inferior, präduodenaler Verlauf der V. portae, bilobäre rechte Lunge, partieller Situs inversus. Die extrahepatische Gallengangsatresie stellt im pädiatrischen Krankengut die häufigste Indikation zur Lebertransplantation dar.

Hinsichtlich der Entstehung der Gallengangsatresie werden genetische Faktoren, immunologische Prozesse und Infektionen des Gallengangssystems diskutiert. Keiner dieser Entstehungsmechanismen kann jedoch bei allen Patienten die Krankheit befriedigend erklären. Eine Assoziation mit bestimmten HLA-Typen (HLA-B12), familiäre Häufung und Assoziationen mit anderen Fehlbildungen (Polysplenie , Portalvenenanomalien ) deuten auf eine genetische Ursache hin. Jedoch wurde in Untersuchungen an eineiigen Zwillingen eine extrahepatische Gallengangsatresie bei nur einem der Zwillinge diagnostiziert, eine Beobachtung, die die Gallengangsatresie als eine hereditäre Krankheit eher in Frage stellt. Eine progrediente Destruktion der Gallengänge durch Autoimmunprozesse wurde aufgrund der vermehrten Expression von HLA-DR-Antigenen und ICAM-1 („intercellular adhesion molecule 1“) an Gallengangsepithelzellen von betroffenen Patienten vermutet. Zahlreiche Untersuchungen wurden hinsichtlich möglicher infektiöser Ursachen der Gallengangsatresie durchgeführt. So konnte in 2 Mausmodellen ein der Gallengangsatresie ähnliches Bild durch Reoviren Typ 3 und Rotaviren der Gruppe A beobachtet werden. Ein Virusnachweis bei Patienten mit Gallengangsatresie gelang jedoch bislang nur in Einzelfällen. Eine signifikant höhere Prävalenz von Zytomegalievirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde bei Kindern mit Gallengangsatresie gefunden, ein Nachweis eines direkten Zusammenhangs mit der Entstehung der Gallengangsatresie steht jedoch noch aus. Zusammenfassend ist die Ätiologie der Gallengangsatresie nicht geklärt. Es wird vermutet, dass verschiedene Faktoren bei einzelnen Patienten zu einem ähnlichen Krankheitsbild führen.

Zum Verständnis der Pathogenese der extrahepatischen Gallengangsatresie ist die embryologische Entwicklung der Leber und des Gallengangssystems von Bedeutung. Das Gallengangssystem entwickelt sich aus 2 Komponenten. Der proximale Anteil geht aus dem kranialen Anteil des hepatischen Divertikulums hervor, welches in der 4. Gestationswoche aus dem Vordarm aussprosst und das proximale extrahepatische (bis an die Porta hepatis) und das intrahepatische Gallengangssystem ausbildet. Aus dem kaudalen Anteil des hepatischen Divertikulums entstehen Ductus choledochus, Gallenblase, Ductus cysticus und Ductus hepatici communes. Die Gallengangsatresie ist eine progredient verlaufende Krankheit, die bei einem Teil der Patienten schon intrauterin (embryonaler Typ) oder um den Geburtstermin ihren Ausgang nimmt und mit einer Obstruktion des extrahepatischen und später auch des intrahepatischen Gallengangssystems einhergeht. Unbehandelt resultiert die Atresie in einer rasch progredienten sekundär biliären Zirrhose. Histologisch besteht ein Mischbild aus Entzündung, Vernarbung und zunehmender Obliterierung der intrahepatischen Gallengänge. Typischerweise finden sich mononukleäre Infiltrate periduktulär und eine Proliferation der proximalen Gallengänge bis 200 Tage nach Geburt mit einer raschen Degeneration der intrahepatischen Gallengänge. Fibrosierung und Zirrhose stellen die Residuen einer Gallengangsatresie dar. Durch einen verhinderten Abfluss der aggressiven Gallenflüssigkeit entsteht ein cholestatisches Bild mit Gallepfröpfen in den Kanalikuli, Bilirubinostase mit Bilirubingranula in den periduktulären Hepatozyten, intrazellulären Gallepfröpfen und Riesenzelltransformationen von Hepatozyten. Im Verlauf kommt es zu einem Ödem der periportalen Zone, zu Gallengangsproliferationen durch teilweise Transformation von Hepatozyten der azinären Zone I, zu periduktulärer Fibrose und Gallepfröpfen in den Kanalikuli. Es bildet sich eine Fibrose und schließlich Zirrhose aus. Durch Redifferenzierung von gallengangsnahen Hepatozyten in der azinären Zone I zu Gallengangsepithelzellen kommt es zur charakteristischen Gallengangsproliferation. Die bei der Gallengangsatresie beobachtete intrahepatische sklerosierende Cholangiopathie bleibt auch nach Korrekturoperation und damit gewährleistetem Galleabfluss bestehen. Der Prozess verlangsamt sich aber wesentlich. Hierdurch finden die histologischen Veränderungen, die trotz funktionierender Galledrainage durch Portoenterostomie beobachtet werden, eine Erklärung.

Kinder mit Gallengangsatresie werden in der Regel zum Termin mit normalem Geburtsgewicht geboren. Mädchen sind 1,4-mal häufiger betroffen als Jungen. Der postpartale Verlauf ist bei 65 % der Patienten zunächst unauffällig (sog. perinatale Form). Zwischen dem 10. und 20. Lebenstag entwickeln die Patienten einen zunehmenden Ikterus mit einer pathologischen Erhöhung des konjugierten Anteils des Bilirubins, dunklen, bierbraunen Urin sowie entfärbte oder wechselnd gefärbte-entfärbte Stühle. Bei der Differenzierung zwischen gefärbtem und ungefärbtem Stuhl sind Stuhlfarbkarten hilfreich. Diese finden zunehmend Anwendung in geburtshilflichen Einrichtungen und erhöhen die Aufmerksamkeit von Eltern und Kinderärzten für Gallenwegserkrankungen.

Bei ca. 25 % der Patienten liegt eine embryonale Form der Gallengangsatresie vor. Bei dieser Gruppe kann sich schon wenige Tage nach der Geburt eine progrediente Cholestase entwickeln. Patienten mit Gallengangsatresie entwickeln aufgrund der fortschreitenden Fibrosierung früh eine Hepatomegalie und Splenomegalie. Neben den hepatischen Auffälligkeiten kann eine Mitbeteiligung des kardiovaskulären Systems in Form von Herzvitien (am häufigsten Atriumseptumdefekt [ASD] oder Ventrikelseptumdefekt [VSD] oder einem präduodenalen Verlauf der Pfortader und Anomalien der V. cava bestehen. Die Krankheit kann von einer Polysplenie begleitet sein. Postpartal zeigen sich im Gegensatz zur neonatalen Riesenzellhepatitis nur selten laborchemische Zeichen einer Hepatopathie, diese manifestieren sich erst im 3.–4. Lebensmonat. Bei jedem Neugeborenen mit einem konjugierten Bilirubin über 2 mg/dl¹ oder einem konjugierten Bilirubin von mehr als 15 % des Gesamtbilirubins besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer Gallengangsatresie. Die Serumtransaminasen sind in der Regel nur mäßig erhöht, jedoch bestehen auffallend hohe Werte der γ-Glutamyl-Transferase (γ-GT), alkalischen Phosphatase (AP) und der Serumgallensäuren als laborchemisches Korrelat der Galleabflussstörung. Die Synthesefunktion der Leber ist anfangs erhalten, allenfalls kommt es zu einer Einschränkung der intrinsischen Blutgerinnung durch verminderte Vitamin-K-Resorption infolge der Cholestase, die durch parenterale Vitamin-K-Substitution in der Regel behoben werden kann. Selten manifestiert sich eine Gallengangsatresie in Form einer Vitamin-K-Mangel-Blutung. Eine Kombination aus γ-GT-Erhöhung und signifikanter Erhöhung des konjugierten Bilirubins mit positivem Lipoprotein-X-Nachweis muss bis zum Beweis des Gegenteils als verdächtig für das Vorliegen einer Gallengangsatresie gelten.

Die Diagnose muss aufgrund der Progredienz der Krankheit und der Gefahr eines raschen zirrhotischen Umbaus rasch gestellt werden. Spät diagnostizierte Kinder (nach der 7. Lebenswoche) entwickeln eine progrediente Leberinsuffizienz, bedingt durch rapiden zirrhotischen Umbau mit laborchemischen Zeichen einer schweren Cholestase. Aufgrund der zirrhotischen Umbauvorgänge kommen komplizierend die portale Hypertension mit Hypersplenismus sowie die Ausbildung von Ösophagusvarizen dazu. Zusätzlich wird der weitere Verlauf durch eine zunehmende Beeinträchtigung der Syntheseleistung der Leber kompliziert. Kachexie, Fettmalabsorption mit daraus resultierender schwerer Gedeihstörung, Mangel an fettlöslichen Vitaminen und der erhöhte Energieverbrauch der Patienten beeinträchtigen ihre körperliche und geistige Entwicklung.

Neben den oben genannten laborchemischen Veränderungen kommt den bildgebenden Verfahren in der Diagnostik der Gallengangsatresie große Bedeutung zu. Die Sonografie des Abdomens erweist sich als hilfreich in der Diagnostik der Polysplenie, die Dopplersonografie in der Diagnostik der bei Gallengangsatresie beschriebenen Gefäßvarianten (präduodenale V. portae, unterbrochene V. cava inferior). Die Gallengangsatresie per se kann gelegentlich schon durch die Ultraschalluntersuchung diagnostiziert werden. Eine Erweiterung der intrahepatischen Gallengänge schließt eine Gallengangsatresie mit großer Wahrscheinlichkeit aus, die differenzialdiagnostische Abgrenzung der Choledochuszyste durch die Sonografie ist in der Regel möglich. Einen Bedeutungszuwachs in der Diagnostik der Gallengangsatresie erfuhr die Sonografie durch den möglichen Nachweis des sog. Triangular-cord-Zeichens: Kranial der Pfortaderbifurkation stellt sich bei Patienten mit Gallengangsatresie eine echoreiche Struktur mit der Form einer Triangel oder eines Zylinders dar. Vergleichsuntersuchungen mit den bisher üblichen Verfahren (Szintigrafie, ERCP) wiesen dieser relativ einfachen Methode einen hohen Stellenwert in der Abgrenzung anderer cholestatischer Leberkrankheiten zu. An Stellenwert in der bildgebenden Diagnostik der Gallengangsatresie verloren hat die Leberfunktionsszintigrafie. Das gut gallegängige Radionuklid ^99mTcDISIDA wird nach intravenöser Applikation ins Leberparenchym aufgenommen, in die Gallenkanalikuli sezerniert und über die extrahepatischen Gallengänge ins Duodenum ausgeschieden. Die Leberfunktionsszintigrafie erreicht in der Diagnostik der Gallengangsatresie eine Sensitivität von 97–100 %, jedoch nur eine Spezifität von 43–97 %. Die bei der Gallengangsatresie fehlende Ausscheidung ins Duodenum gilt als charakteristisch. Jedoch kann auch bei anderen cholestatischen Leberkrankheiten wie der neonatalen Riesenzellhepatitis, der zystischen Fibrose und dem α₁-Antitrypsin-Mangel eine fehlende Ausscheidung des Radionuklids das Vorhandensein einer Atresie vortäuschen. Zur Erhöhung der Spezifität wird eine Enzyminduktion mit Phenobarbital in einer Dosierung von 5 mg/kg KG 3–5 Tage vor der Szintigrafie empfohlen. Diese Induktionstherapie erhöht die Ausscheidung des Radionuklids bei Hepatitiden signifikant, sodass die Abgrenzung von der Gallengangsatresie eher möglich ist.

Routinemäßig noch nicht zum Einsatz kommt die Identifizierung von Gallensäuren und Bilirubin durch Infrarotspektroskopie im Stuhl der Patienten. Diese sehr elegante, aber aufwendige Methode erreicht eine 100-prozentige Sensitivität und eine 92-prozentige Spezifität. Der Leberbiopsie kommt eine entscheidende Rolle in der Diagnostik der Atresie zu. Die charakteristischen histologischen Veränderungen Cholestase, Gallengangsproliferation und Fibrose weisen auf das Vorliegen einer Atresie hin, jedoch werden auch die bei der neonatalen Riesenzellhepatitis charakteristischen Riesenzellformationen beobachtet. In der Diagnostik der Gallengangsatresie erreicht die Kombination aus Leberbiopsie und Szintigrafie die höchste Spezifität und Sensitivität (95 % bzw. 98 %). Elektronenmikroskopische Untersuchungen an Leberbiopsaten von Patienten mit Gallengangsatresie und neonataler Riesenzellhepatitis zeigten deutliche Unterschiede im Bereich der Portalfelder: degeneriertes Gallengangsepithel und periduktuläre Fibrose bei Patienten mit Gallengangsatresie, vergröbertes endoplasmatisches Retikulum, zytoplasmatische Hepatozytenfragmente und zytoplasmatische Nekrosen bei Patienten mit neonataler Riesenzellhepatitis. So ließen sich elektronenoptisch bei der Gallengangsatresie Veränderungen vor allem im Bereich des Portalfeldes nachweisen, bei der neonatalen Riesenzellhepatitis hingegen mehr an den Hepatozyten.

In einigen Fällen ist die Diagnose einer Gallengangsatresie durch die Kombination folgender Kriterien zu stellen:

Hier kann von einem erfahrenen Pädiater auf die Szintigrafie verzichtet werden.

Die Rolle der endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikografie (ERCP) in der Diagnostik der Gallengangsatresie ist nur in wenigen Zentren etabliert. Es wird von einer Sensitivität der ERCP in der differenzialdiagnostischen Abklärung der Gallengangsatresie von 88 % berichtet.

Eine Darstellung des Gallengangssystems mittels Magnetresonanztomografie (MRCP) kann im Diagnostikprozess der Gallengangsatresie noch nicht generell empfohlen werden, wenngleich Untersuchungen an allerdings kleinen Kollektiven vielversprechende Ergebnisse vorweisen.

Vor einer operativen Korrektur der Gallengangsatresie sind eine direkte Darstellung des extrahepatischen Gallengangssystems und der Versuch einer intraoperativen Cholangiografie in jedem Fall indiziert, da nur so eine zufriedenstellende Darstellung der anatomischen Gegebenheiten möglich ist und unter Umständen unnötige Operationen bei intrahepatischen Hypoplasien und erhaltenem extrahepatischem System vermieden werden können.

Die extrahepatische Gallengangsatresie ist als häufigste Ursache einer neonatalen Cholestase zu sehen. Ein ähnliches klinisches Bild kann aber auch durch eine Vielzahl anderer Krankheiten hervorgerufen werden. Die wichtigsten Krankheiten, die zu einer neonatalen Cholestase führen, und ihre mögliche Abgrenzung von der Gallengangsatresie sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Ziel der operativen Therapie einer extrahepatischen Gallengangsatresie ist eine suffiziente Galledrainage. Im Jahre 1959 wurde erstmals die nach Kasai benannte operative Korrektur der Gallengangsatresie beschrieben, die modifiziert auch heute noch als Standard gilt. Am Prinzip des operativen Vorgehens hat sich bis heute nichts Wesentliches geändert: Über einen Oberbauchquerschnitt wird die Porta hepatis freigelegt und das extrahepatische Gallengangssystem inspiziert. In den meisten Fällen finden sich nur rudimentäre, strangförmige extrahepatische Gallengänge. Nach Mobilisation der Leber und Freilegung der Porta hepatis werden die Gallenblase und die Residuen der extrahepatischen Gallengänge entfernt, notfalls wird die Resektion bis zur Bifurkation der V. portae ausgedehnt. Eine Jejunumschlinge wird an die Portalplatte der Porta hepatis als galledrainierendes Conduit angelegt (Roux-en-Y-Schlinge). Ist der Ductus hepaticus communis oder die Gallenblase vorhanden und nur der distale Choledochusanteil atretisch, kann eine Portocholezystostomie erfolgversprechend sein.

Eine deutliche Besserung der Prognose der extrahepatischen Gallengangsatresie erbrachten die Fortschritte der Lebertransplantation, insbesondere die Einführung der Split-Technik und der Living-related-Transplantation.

Zahlreiche Untersuchungen setzten ihren Schwerpunkt auf die Bedeutung prognostischer Faktoren der operativen Korrektur einer extrahepatischen Gallengangsatresie. Die wichtigsten seien hier genannt.

Entscheidend ist das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Portoenterostomie. Somit ist eine rasche Klärung der Diagnose für die Therapie und Gesamtprognose essenziell. Eine operative Korrektur vor dem 60. Lebenstag geht mit einer Erfolgsrate von bis zu 75 % für die Kasai-Operation einher. Verzögerungen in der Diagnostik und eine operative Therapie nach dem 60. Lebenstag lassen die Chance einer erfolgreichen biliären Drainage auf 20–30 % sinken.

Entscheidend ist das Ausmaß der Fibrose und der Degeneration der intrahepatischen Gallengänge. Bei einer bereits vorliegenden Zirrhose wird die primäre Lebertransplantation empfohlen.

Eine suffiziente Galledrainage zeigt sich in einem signifikanten Abfall der Serumgallensäuren, der γ-GT- und der Bilirubinwerte im Serum bereits 5 Wochen nach Kasai-Operation. Eine signifikant höhere Gallensäurenausscheidung wurde bei Patienten beobachtet, die 3 Monate nach Kasai-Operation ikterusfrei wurden, im Vergleich zu solchen, bei denen die Operation keinen Erfolg erbrachte. Eine deutlich höhere Bilirubin-Clearance zeigt sich zwischen der 4. und 24. postoperativen Woche bei Survivern im Vergleich zu Nicht-Survivern. Eigene Untersuchungen an 36 Patienten mit Gallengangsatresie zeigten, dass Patienten mit einer γ-GT über 100 U/l und einem konjugierten Bilirubin über 5 mg/dl 5 Wochen nach Kasai-Operation mit einer ungünstigen Prognose einhergingen.

Folgende Komplikationen können auftreten:

Bakterielle Cholangitiden durch aszendierende Keime gelten als die häufigste Komplikation nach erfolgreicher Kasai-Operation, begünstigt durch die ausgeschaltete Dünndarmschlinge (Roux-en-Y-Anastomose) und einen verminderten Gallefluss. Die Inzidenz schwankt in verschiedenen klinischen Untersuchungen zwischen 0 und 100 %. Eine niedrigere Inzidenz dieser gefürchteten Komplikation wurde nach modifizierten Kasai-Operationen (Portocholezystostomie und Jejunalklappe) beobachtet. Des Weiteren geht ein ausreichender Gallefluss mit einem niedrigeren Cholangitisrisiko einher. Der Effekt prophylaktischer Antibiotikagaben wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Eine perioperative antibiotische Therapie ist essenziell in der Vermeidung einer Frühcholangitis. Empfohlen wird in der Literatur eine Sulfametoxazol- oder Amoxycillintherapie über 1 Jahr. Klinisch präsentiert sich die bakterielle Cholangitis relativ uncharakteristisch: Fieber, Leukozytose, Bilirubinanstieg in 75 % der Fälle, erneuter γ-GT-Anstieg in 80–100 % bis hin zum schwer septischen Krankheitsbild. Nicht selten wird die Cholangitis durch eine plötzliche Entwicklung von Aszites klinisch apparent. Ein Keimnachweis gelingt nur selten bei schwer septischem Krankheitsbild in der Blutkultur oder im Aszitespunktat. Stuhlkulturen sind nicht hilfreich. Therapie der Wahl sind intravenös verabreichte Antibiotika: Ampicillin, Gentamycin, Cephalosporine der 3. Generation, Imipenem. Aufgrund der Häufung von Enterokokken als infektiösem Agens der bakteriellen Cholangitis hat sich eine Kombinationstherapie bestehend aus Mezlocillin und Cefotaxim besonders bewährt. Als supportive Maßnahme wird nach wie vor der Einsatz von Steroidboli über 4 Tage bei therapierefraktärer Cholangitis empfohlen: Die antiinflammatorische Wirkung der Steroide führt zu einer Steigerung des Galleflusses durch Herabsetzung entzündlicher Veränderungen und ödematöser Prozesse an den verbliebenen Gallengängen. Die Wirksamkeit von Steroiden wurde jedoch bislang nicht durch größere Studien untermauert.

Ein verminderter Gallefluss wird in der Regel bei Patienten beobachtet, bei denen Diagnose und Therapie relativ spät erfolgen (nach der 9. Lebenswoche), ebenso bei Patienten mit chirurgischen Komplikationen oder nicht regelrecht durchgeführter Kasai-Operation. Vor allem im Hinblick auf eine bevorstehende Lebertransplantation sollte die Indikation zur Revision eines Kasais sehr streng gestellt werden. Die Rolle von Choleretika bei Patienten mit Gallengangsatresie nach Kasai-Operation ist noch nicht ausreichend geklärt, größere Untersuchungen hierzu stehen noch aus. Sinnvoll erscheint jedoch die medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure in einer Dosierung von 15–25 mg/kg KG bei Patienten mit initialem Gallefluss postoperativ. Diesem Medikament kommt eine choleretische Wirkung zu, und es scheint aufgrund einer Herabsetzung von MHC-II-Oberflächenantigenen die lokale immunologische Situation des Gallengangsepithels günstig zu beeinflussen.

Eine portale Hypertension wird bereits bei 68 % der Patienten mit Gallengangsatresie zwischen dem 2. und 4. Lebensmonat beschrieben. Eine erhebliche Progredienz erfährt die portale Hypertension durch Cholangitiden, es besteht ferner ein direkter Zusammenhang mit dem Erfolg der Kasai-Operation. Eine ausreichende Drainage der Gallenflüssigkeit und die sich daraus ergebende Besserung der Cholestase verzögert die Entwicklung einer portalen Hypertension erheblich, verhindert diese jedoch nicht. So entwickeln 67 % der Patienten nach Kasai-Operation Ösophagusvarizen, davon manifestieren sich 28 % mit Blutungen. Umstritten ist nach wie vor der Einsatz portosystemischer Shunts, die präventive Sklerotherapie bleibt trotz des Risikos von Strikturen das Mittel der Wahl. Eine Reduktion des Risikos wiederholter Blutungen kann so auf 10 % gesenkt werden. Der endoskopischen Ligatur von Ösophagusvarizen kommt zunehmend eine wichtige Bedeutung zu.

Persistierende Cholestase bei extrahepatischer Gallengangsatresie geht mit einer verminderten Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen einher. Zusätzlich vermindert eine portale Hypertension die Resorption aus dem Darm. Störungen der Prostaglandinsynthese werden durch verminderte Aufnahme essenzieller Fettsäuren beobachtet. Häufig findet sich ein erheblicher Zinkmangel. Eine verminderte Nahrungsaufnahme steht einem erhöhten Ruhegrundumsatz gegenüber. Kinder mit chronischer Cholestase benötigen 150–200 % des altersentsprechenden Energiebedarfs. Eine suffiziente hochkalorische Ernährung ist vor allem entscheidend in Hinblick auf eine bevorstehende Transplantation. Gewichtszunahme und Ernährungssituation spielen eine zentrale Rolle in der Therapie der Gallengangsatresie. Neben hochkalorischer enteraler Ernährung gewinnt die parenterale Teilernährung besonders bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose an Bedeutung. Die ausreichende Substitution von fettlöslichen Vitaminen (Vitamin A, D, E, K) und Spurenelementen sollte bei jedem Patienten immer wieder aufs Neue überprüft werden.

Daten zum 10-Jahres-Überleben von Patienten mit korrigierter Gallengangsatresie spiegeln die Notwendigkeit einer frühen Diagnose wider: Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 73 % bei Patienten, die vor dem 60. Lebenstag operiert wurden, und nur 20 % bei Patienten mit Diagnose nach dem 60. Lebenstag. Insgesamt kann jedoch nur bei 50 % der Patienten von einem Langzeitüberleben berichtet werden. Diese relativ niedrige Überlebensrate ist vermutlich auf die Progredienz der Krankheit zurückzuführen, die zwar durch eine frühe operative Therapie verzögert, jedoch nicht verhindert werden kann. Nach Kasai-Operation können die Patienten in 3 Gruppen eingeteilt werden:

Nur in Ausnahmefällen kann ein Patient mit Gallengangsatresie durch eine Kasai-Operation dauerhaft geheilt werden, die Kasai-Operation und ihre Modifikationen sind vielmehr als passagere und palliative Maßnahme zu sehen. Als einzige kurative Maßnahme steht somit die Lebertransplantation zur Verfügung. Die Gallengangsatresie stellt die häufigste Indikation zur Lebertransplantation im Kindesalter dar. Die Ergebnisse sind mit Posttransplantationsüberlebensraten zwischen 80 und 91 % ausgezeichnet. Bei Patienten, bei denen bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Zirrhose vorliegt, sollte die primäre Lebertransplantation erwogen werden.

Über die Prävalenz des Gallensteinleidens im Kindesalter gibt es nur sehr wenige Informationen. Screeninguntersuchungen in Schweden und Italien mittels Ultraschall an Schulkindern ergaben eine Prävalenz von Gallensteinen zwischen 0,1 und 0,14 % für das Gesamtkollektiv an untersuchten Kindern, bei Mädchen über 13 Jahren lag die Prävalenz bei 0,26 %.

Gallensteine werden bei Kindern häufig zufällig im Rahmen von Sonografien des Abdomens entdeckt. Nur selten gehen sie mit charakteristischen kolikartigen Beschwerden einher.

Asymptomatische Gallensteine bedürfen nur einer regelmäßigen klinischen und sonografischen Kontrolle, eine operative Therapie ist nur symptomatischen Gallensteinen vorbehalten.

Hinsichtlich ihrer Ätiologie und Beschaffenheit werden 3 Typen von Gallensteinen unterschieden: Cholesterinsteine, Bilirubinsteine und gemischte Cholesterin-Bilirubin-Steine. Ihre Charakteristika sind in Tab. 4 zusammengefasst. Während bei Erwachsenen die Cholesterinsteine und die gemischten Steine überwiegen, finden sich bei Kindern vor allem die Bilirubinsteine (70 %; Cholesterinsteine 25 %; gemischte Steine 5 %).

Unterschieden in Bilirubinsteine, Cholesterinsteine und gemischte Steine:

Hämolytische Prozesse führen zu einer signifikanten Erhöhung von Bilirubin in der Galle, welches sich mit Kalzium zum schwer löslichen Kalziumbilirubinat verbindet. Diese Verbindung lagert sich aufgrund bislang unbekannter Faktoren zu Polymeren zusammen. Durch Anlagerung von Kalziumphosphat und Kalziumkarbonatverbindungen sowie durch den Einbau von Gallenbasenmuzin entstehen die Bilirubinsteine. Im Kindesalter stellen diese Steine den häufigsten Steintyp dar. Besonders hämolytische Krankheiten (Sichelzellanämie, Thalassämie, Sphärozytose, Eliptozytose, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Pyruvatkinasemangel, künstliche Herzklappen, Autoimmunhämolyse) begünstigen infolge des vermehrten Anfallens von unkonjugiertem Bilirubin die Entstehung von Pigmentsteinen. Varianten im Gen für die Uridin 5´-Diphosphat-Glukuronyltransferase werden in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einer Bilirubinsteinentwicklung gebracht. In Tab. 5 sind die ätiologischen Faktoren zusammengefasst.

Cholesterinsteine finden sich bei Kindern in ca. 25 % der Fälle. Sie treten vor allem nach der Pubertät gehäuft auf, vor dem 5. Lebensjahr werden sie sehr selten beobachtet. Bei Kindern unter 5 Jahren wurde nur in Ausnahmefällen eine Übersättigung der Galle mit Cholesterin beobachtet – ein Grund, warum in dieser Altersgruppe Cholesterinsteine sehr selten auftreten. Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde hingegen eine Cholesterinübersättigung der Galle schon vor dem 10. Lebensjahr beobachtet, ein Umstand, der bei dieser Patientengruppe das deutlich erhöhte Risiko der Cholesterinsteinentstehung erklärt. Neben der Mukoviszidose spielen vor allem familiäre Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Cholesterinsteinen. Das Risiko der Bildung von Cholesterinsteinen ist auf das 10- bis 15-Fache erhöht bei Kindern, deren Eltern an Cholezystolithiasis leiden. Mutationen im ABCB4- und ABCG5-Gen spielen hier eine Rolle. 90 % der Patienten mit Adipositas haben eine cholesterinübersättigte Galle. Hormonelle Faktoren wie orale Antikonzeptiva, Schwangerschaft und Hypothyreose können zu einer Cholesterinübersättigung in der Galle führen und stellen weitere Risikofaktoren für die Entstehung der Cholesterinsteine dar. Malabsorptionssyndrome, entzündliche Darmkrankheiten und Ileumresektion führen zu einer Verminderung des Gallensäurenpools und so zu einer Verminderung der gemischten Mizellen. Die ätiologischen Faktoren, die zur Cholesterinsteinentstehung bei Kindern beitragen, sind in Tab. 6 zusammengefasst.

Diese Gallensteinart tritt im Kindesalter sehr selten auf. Nicht mehr als 5 % der bei Kindern gefundenen Gallensteine zeigen die Charakteristika der gemischten Steine. Meist führt ein Abflusshindernis in den abführenden Gallenwegen zu einem erhöhten Cholangitisrisiko. Durch Stase der Gallenflüssigkeit, vermehrten Zelldetritus und neutrophile Ganulozyten kommt es zur Entstehung der gemischten Steine.

Die klinischen Zeichen einer Gallensteinkrankheit können im Kindesalter sehr unspezifisch sein. Die charakteristischen kolikartigen Oberbauchschmerzen werden nur bei größeren Kindern beobachtet. Bei Kindern unter 3 Jahren können motorische Unruhe, Erbrechen, Diarrhö und eine pathologische Erhöhung der γ-GT auf das Vorliegen von Gallensteinen hinweisen. Das laborchemische Korrelat einer Cholestase findet sich bei Kindern über 3 Jahren nur sehr selten in Zusammenhang mit Gallensteinen. Lediglich Gallengangssteine und Begleitcholezystitiden zeigen laborchemische Auffälligkeiten. Insgesamt verhalten sich Gallensteine im Kindesalter häufig stumm.

In der Labordiagnostik geben Cholestaseparameter und Leberenzyme nur sehr selten einen Hinweis auf das Vorliegen von isolierten Gallensteinen. Lediglich Steine infolge einer Choledochuszyste oder stenosierender Prozesse in den abführenden Gallenwegen und intrahepatische Steine manifestieren sich mit den Zeichen einer Cholestase.

Die Ultraschalluntersuchung ist als bildgebendes Verfahren die Methode der Wahl. Mit einer Spezifität von 96 % und einer Sensitivität von 98 % kann ein Großteil der Steine allein durch die Sonografie diagnostiziert werden. Abb. 1 zeigt ein charakteristisches Oberbauchsonogramm eines Patienten mit 2 Gallenblasenkonkrementen.

Vorstufen der Gallensteine präsentieren sich im Ultraschall als Sludge oder Sludgeball. Es fehlt die dorsale Schallauslöschung. Intrahepatische Gallensteine oder Steine im Ductus choledochus entgehen häufig dem Ultraschall, hier können bei einer Erweiterung der intrahepatischen Gallenwege Gallensteine nur vermutet werden. Besteht der Verdacht einer intrahepatischen Konkrementansammlung, kann dieser nur durch direkte Darstellung des Gallengangssystems bestätigt werden. Hierzu bietet sich die ERCP als invasives Verfahren oder die MR-Cholangiografie als nichtinvasives, bildgebendes Verfahren an. Die ERCP galt bislang als Standardmethode zum Nachweis von intrahepatischen Steinen, da sie den Vorteil der möglichen therapeutisch-endoskopischen Intervention (endoskopische Steinextraktion) bietet. Jedoch ist die Anwendung dieser Methode nicht ohne Risiken für den Patienten. Pankreatitiden und Choledochusperforationen stellen die schwerwiegendsten Komplikationen dieser Methode dar. Im Gegensatz dazu ist die MRCP nicht mit Komplikationen verbunden, ermöglicht aber auch keine direkte therapeutische Intervention und gilt aufgrund mangelnder Erfahrungen bei Kindern noch nicht als Standardverfahren. Wie in der ERCP stellen sich auch in der MRCP intraluminale Konkremente als Kontrastmittelaussparung dar.

Die operative Entfernung der Gallenblase stellt nach wie vor die therapeutische Methode der Wahl dar. Hier hat die laparoskopische Choleszystektomie aufgrund geringerer Traumatisation, kürzerer Verweildauer in der Klinik und guter Ergebnisse hinsichtlich Komplikationen die herkömmliche offene Cholezystektomie abgelöst. Aufgrund einer bis zu 70-prozentigen Rezidivrate wird das Verfahren der Stoßwellenlithotrypsie nicht mehr angewandt.

Eine medikamentöse Therapie der Gallensteine gelingt auch im Kindesalter nur in seltenen Fällen. Eine choleretische Therapie mit Ursodeoxycholsäure ist eine sinnvolle therapeutische Option bei Gallenblasensludge und kleinen, solitären Konkrementen bei Erwachsenen. Bei Kindern existieren hierzu jedoch keine Daten. Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure ist jedoch nur bei Cholesterinsteinen sinnvoll. Ursodeoxycholsäure findet vor allem Anwendung in der Prävention von Steinrezidiven. Da aber im pädiatrischen Krankengut die Bilirubinsteine überwiegen, kommt dieser Therapieansatz bei Kindern nur selten zum Einsatz.

Patienten mit asymptomatischen Gallensteinen sollten klinisch regelmäßig untersucht werden, von einer operativen Therapie ist jedoch Abstand zu nehmen.