Pädiatrie
Autoren
A. Grüters-Kieslich

Krankheiten der Schilddrüse bei Kindern und Jugendlichen

Der Begriff Hypothyreose beschreibt eine Stoffwechselsituation, bei der die Schilddrüse nicht in der Lage ist, den Bedarf des Organismus an Schilddrüsenhormon zu decken. Hierbei unterscheidet man primäre Hypothyreosen, bei denen die Ursache der Schilddrüsenunterfunktion in der Schilddrüse selbst liegt, von sekundären bzw. zentralen Hypothyreosen, bei denen die Ursache der mangelnden Hormonsekretion in einer Störung der hypothalamo-hypophysären Regulation liegt. Angeborene Hypothyreosen bestehen bereits seit Geburt, während bei erworbenen Störungen die Schilddrüsenfunktion im Neugeborenenalter nachgewiesenermaßen normal war. Bei der transienten Hypothyreose normalisiert sich die Schilddrüsenfunktion spontan.

Hypothyreose

Definition
Der Begriff Hypothyreose beschreibt eine Stoffwechselsituation, bei der die Schilddrüse nicht in der Lage ist, den Bedarf des Organismus an Schilddrüsenhormon zu decken. Hierbei unterscheidet man primäre Hypothyreosen, bei denen die Ursache der Schilddrüsenunterfunktion in der Schilddrüse selbst liegt, von sekundären bzw. zentralen Hypothyreosen, bei denen die Ursache der mangelnden Hormonsekretion in einer Störung der hypothalamo-hypophysären Regulation liegt. Angeborene Hypothyreosen bestehen bereits seit Geburt, während bei erworbenen Störungen die Schilddrüsenfunktion im Neugeborenenalter nachgewiesenermaßen normal war. Bei der transienten Hypothyreose normalisiert sich die Schilddrüsenfunktion spontan.
Epidemiologie
Die angeborene Hypothyreose ist mit einer weltweit in Industrienationen registrierten Prävalenz von 1 von 3000–4000 Neugeborene die häufigste angeborene Endokrinopathie. Die durch Jodmangel bedingte angeborene Hypothyreose erreicht in den Endemiegebieten der Entwicklungsländer Häufigkeiten von unter 1 von 50 Neugeborenen. Auch heute noch leben mehr als 100 Mio. Kinder mit einem Alter unter 10 Jahren in Regionen mit schwerem Jodmangel. Zentrale Hypothyreosen und transiente angeborene Hypothyreosen durch Jodkontamination sind mit einer Häufigkeit von 1 von 10.000 Neugeborene seltener. Angaben für die erworbene Hypothyreose im Kindesalter liegen nicht vor, jedoch ist die häufigste Ursache der erworbenen Hypothyreose die Autoimmunthyreoiditis.
Ätiologie und verschiedene Formen
Die Gruppe der permanenten angeborenen Hypothyreose kann unterteilt werden in die Formen, die auf eine Entwicklungsstörung des Organs zurückgeführt werden müssen, und die Formen, bei denen ein erblicher Defekt der Schilddrüsenhormonbiosynthese zugrunde liegt (Übersicht). Seltene Störungen sind ein angeborener TSH- oder TRH-Mangel oder eine Schilddrüsenhormonresistenz. Kürzlich wurden außerdem X-chromosomal erbliche Defekte des Schilddrüsenhormontransports (MCT8) beschrieben, die mit erheblichen Entwicklungsdefekten einhergehen (s. unten).
Differenzialdiagnose der primären angeborenen Hypothyreose
  • Schilddrüsendysgenesie:
  • Störungen der Biosynthese:
    • Jodaufnahmedefekt (z. B. Natrium-Jod-Symporter-Defekt)
    • Organifikationsdefekt (z. B. Schilddrüsenperoxidasedefekt, TPO- oder THO2-Defekt)
    • Thyreoglobulinmangel
    • Dehalogenasemangel
  • Schilddrüsenhormonresistenz:
    • Schilddrüsenhormontransportdefekt (MCT8)
Primäre angeborene Hypothyreose: Entwicklungsstörung der Schilddrüse
Die häufigste Ursache der angeborenen Hypothyreose (80–90 % der Fälle) ist eine Entwicklungsstörung des Organs. Bei den Patienten mit sog. Athyreose (30–40 % aller Patienten) kann mit der Szintigrafie (99TC oder 123 J) kein Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden, während mit der Schilddrüsensonografie häufig wenig echodichtes Gewebe in der typischen Lokalisation der Schilddrüse sichtbar wird. Hierbei ist es noch nicht geklärt, ob es sich hierbei um nicht funktionierendes Restgewebe oder fibröses Ersatzgewebe handelt.
Bei einem anderen Teil dieser Patienten (50–60 %) wird mit Szintigrafie Schilddrüsengewebe an nicht üblicher Stelle, zumeist am Zungengrund, nachgewiesen. Patienten mit einer Hypoplasie (2–5 %) weisen hypoplastisches Schilddrüsengewebe in der Szintigrafie auf.
In der Mehrzahl dieser Fälle wird eine defekte Organanlage oder ein Defekt in der embryologischen Entwicklung der Schilddrüse als Ursache angenommen. Die molekulare Pathogenese einiger Fälle von Schilddrüsendysgenesie ist geklärt. Autosomal-rezessiv vererbbare Mutationen des TSH-Rezeptor-Gens und des FOXE1-Gens sowie autosomal-dominante Mutationen in den Genen für die Transkriptionsfaktoren Glis3, NKX2.1, NKX 2.5, und Pax8 wurden bei der angeborenen Hypothyreose aufgrund unterschiedlicher Formen der Entwicklungsstörung der Schilddrüse nachgewiesen. Diese molekulargenetischen Defekte der Schilddrüsenentwicklung sind jedoch nur bei weniger als 10 % aller Patienten mit angeborener Hypothyreose nachweisbar. Daher müssen andere, z. B. epigenetische molekulare Mechanismen für die Mehrzahl der Entwicklungsstörungen angenommen werden.
Selten ist die angeborene Hypothyreose das Ergebnis einer Störung der Entwicklung des primär normal angelegten Organs durch Schilddrüsenantikörper. Hier wurden im Serum der Neugeborenen und ihrer Mütter Schilddrüsenantikörper (TSH-Rezeptor-Antikörper, wachstumsblockierende Antikörper und zytotoxische Antikörper) nachgewiesen.
Die angeborene Hypothyreose aufgrund einer Entwicklungsstörung der Schilddrüse ist bei Mädchen 2- bis 3-mal häufiger als bei Jungen – im Gegensatz zu den im Folgenden beschriebenen autosomal-rezessiv vererbten Enzymdefekten, die eine gleichmäßige Verteilung auf beide Geschlechter zeigen. Falls bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten mit Entwicklungsstörungen der Schilddrüse eine genetische oder epigenetische Ursache vorliegt, muss ein erhöhtes Risiko für weibliche Nachkommen vermutet werden.
Primäre angeborene Hypothyreose: Defekte der Schilddrüsenhormonbiosynthese
10–20 % aller Neugeborenen mit angeborener Hypothyreose haben Defekte der Schilddrüsenhormonsynthese, die autosomal-rezessiv vererbt werden.
Defekt der Jodaufnahme und Organifikationsdefekt
Neugeborene mit einem Defekt der Jodaufnahme (Jodtrapping-Defekt) haben normal große oder vergrößerte Schilddrüsen an typischer Stelle. Die Aufnahme von 123J in die Schilddrüse ist bei diesen Patienten stark erniedrigt, und da auch die Jodaufnahme in die Speicheldrüsen blockiert ist, findet sich ein stark erniedrigtes Verhältnis der Jodkonzentration im Speichel zur Jodkonzentration im Serum. Als Ursache dieser Form der angeborenen Hypothyreose sind Mutationen im Gen des Natrium-Jod-Symporters (NIS) oder des SLC26A4-Gens (Pendrin-Gen), das einen natriumunabhängigen Chlorid-Jod-Transporter kodiert, identifiziert worden. Die Diagnose eines Defekts der Schilddrüsenperoxidase (Organifikationsdefekt) mit mangelnder Jodorganifikation wurde bis vor Kurzem durch den Nachweis eines erhöhten Verlusts von 123 J aus der Schilddrüse nach der Gabe von Perchlorat gestellt (Perchlorat-discharge-Test). Sowohl komplette als auch partielle Organifikationsdefekte wurden beschrieben, die die Enzyme Schilddrüsenperoxidase (TPO) oder Schilddrüsenoxidase (DUOX 22) betreffen, aber auch Koenzyme wie das Hämatin oder das Riboflavin können theoretisch in ihrer Funktion gestört sein. Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen der Schilddrüsenperoxidase (TPO) sind die häufigste nachgewiesene Ursache von angeborenen Schilddrüsenhormonbiosynthesedefekten und gehen in der Regel mit einer schweren und dauerhaften Funktionsstörung einher, während Mutationen des DUOX- und DUOX2a-Gens häufiger zu leichten und transienten Funktionsstörungen führen.
Pendred-Syndrom
Die Kombination von angeborener Hypothyreose oder Euthyreose mit Struma und Innenohrschwerhörigkeit, das Pendred-Syndrom, wird durch autosomal-rezessive Mutationen im Pendrin-Gen (SLC26A4) verursacht. Dieses Gen kodiert für einen apikalen Jodidtransporter, der in der Schilddrüse und im Innenohr exprimiert wird, wobei die molekulare Pathophysiologie sowohl der Schilddrüsenstörung als auch der Schwerhörigkeit noch nicht geklärt ist.
Jodtyrosin-Dejodase-Mangel
Neugeborene mit einem Jodtyrosin-Dejodase-Mangel (Dehalogen-asemangel) aufgrund autosomal-rezessiver Mutationen im DEHAL1-Gen haben bei Geburt häufig eine normale Schilddrüsenfunktion, insbesondere bei supranormaler Jodzufuhr. Da sie nicht in der Lage sind, Jod aus Mono- (MIT) und Dijodthyronin (DIT) herauszulösen und für die Schilddrüsenhormonsynthese wieder zu verwenden, scheiden sie jodiertes Monojodtyrosin (MIT) und DIT (Monojodtyrosin) in so hoher Menge im Urin aus, dass es zu einer Jodverarmung der Schilddrüse kommt. Im Säuglings- und Kleinkindesalter entwickeln sie eine Hypothyreose mit Vergrößerung der Schilddrüse ohne den Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern. Die Diagnose wird durch die molekulargenetische Untersuchung gesichert.
Defekt der Thyreoglobulinsynthese
Ein Defekt der Thyreoglobulinsynthese muss besonders dann vermutet werden, wenn bei einem Neugeborenen mit angeborener Hypothyreose bei normal großer oder vergrößerter Schilddrüse Thyreoglobulin im Serum nicht nachweisbar oder stark erniedrigt ist. Da aber auch ein strukturell verändertes, biologisch inaktives Thyreoglobulin mit unveränderter Immunoreaktivität oder ein Defekt im Thyreoglobulintransport vorliegen kann, kann die Diagnose durch histochemische bzw. biochemische Untersuchungen von Biopsiematerial oder durch die Mutationsanalyse des Thyreoglobulingens gesichert werden.
Seltene Ursachen
Seltene Formen einer kombiniert primären und sekundären Hypothyreose haben als Ursache Mutationen des GNAS-Gen, das die Funktion des G-Protein α bestimmt, das essenziell für die Signaltransduktion des TRH- und auch des TSH-Rezeptors ist. Da Mutationen des G-Protein α auch zum Pseudohypoparathyereoidismus 1b führen, können kurze Finger, ein Kleinwuchs und eine mentale Retardierung trotz adäquater L-Thyroxin-Therapie auf diese Ursache der angeborenen Hypothyreose hinweisen.
Seltenere Ursachen der angeborenen Hypothyreose sind Syndrome mit einer verminderten Wirksamkeit des Schilddrüsenhormons. Patienten mit einer generalisierten Schilddrüsenhormonresistenz weisen erhöhte TSH- und erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel mit der Symptomatik einer Hypothyreose auf. Ursache dieser Störungen sind autosomal-dominant erbliche Mutationen des TR-β1-Rezeptor-Gens.
Nach dem Nachweis eines für den Transport des Schilddrüsenhormons spezifischen Transporters aus der Gruppe der Monocarboxylattransporter (MCT8) wurden Mutationen in dem X-chromosomal lokalisierten Gen nachgewiesen, die bei männlichen Patienten zu einem eindrucksvollen Phänotyp mit erheblicher mentaler und statomotorischer Retardierung und Muskelhypotonie sowie Erhöhung der zirkulierenden T3- und Erniedrigung der zirkulierenden T4-Serumspiegel bei normal oder leicht erhöhten TSH-Konzentrationen führen. Inwieweit die erhebliche Retardierung der Patienten, deren Charakteristika vor Klärung der genetischen Ursache in der Beschreibung des Allan-Herndon-Dudley Syndroms zusammengefasst worden waren, auf einen intrazellulären Schilddrüsenhormonmangel im sich entwickelnden Zentralnervensystem zurückzuführen ist, ist noch nicht geklärt.
Transiente Hypothyreose
Die Ursachen der transienten Hypothyreose sind im Folgenden zusammengefasst. Abzugrenzen sind:
  • Jodkontamination (z. B. PVP-Jod, Kontrastmittel, Amiodaron)
  • Jodmangel
  • Mütterliche Thyreostatika (z. B. bei mütterlichem Morbus Basedow)
  • Mütterliche blockierende Autoantikörper (z. B. bei mütterlicher Autoimmunthyreoiditis)
Die häufigste Ursache weltweit ist Jodmangel. Zwar sind die deletären Folgen für die körperliche und geistige Entwicklung dieser Patienten häufig irreversibel, insbesondere bei schwerem Jodmangel der Mutter während der Schwangerschaft oder bei verspäteter Behandlung, doch ist die Hypothyreose definitionsgemäß nur transient, da eine ausreichende Jodsupplementierung die Schilddrüsenhormonsekretion normalisiert. Der Jodmangel wird in einigen Regionen der Erde durch die gleichzeitige Zufuhr von Goitrogenen (z. B. aus Cassava) verstärkt, die die Jodorganifikation hemmen. Zwar gibt es auch noch heute Jodmangelgebiete in Europa, in denen noch keine ausreichende Jodsupplementierung erfolgt, jedoch werden hier nicht die typischen schweren Verlaufsformen des endemischen Kretinismus beobachtet.
In Nordamerika und Europa hat die transiente Hypothyreose erst seit der Einführung von Screeningprogrammen zur Früherkennung der angeborenen Hypothyreose Bedeutung erlangt. Eine transiente Hypothyreose ist durch den gleichzeitigen Nachweis erhöhter TSH-Spiegel und erniedrigter peripherer Schilddrüsenhormonkonzentrationen definiert, die sich spontan normalisieren. Sind nur die TSH-Spiegel bei normalen Schilddrüsenhormonspiegeln erhöht, so handelt es sich um eine Hyperthyreotropinämie.
Häufigste Ursache einer angeborenen transienten Hypothyreose ist eine Jodkontamination Neugeborener. Da sowohl die Plazenta als auch die Brustdrüse Jod aktiv über den Natrium-Jod-Symporter transportiert, kann eine prä- oder perinatale Jodverabreichung an die Mutter, z. B. in Form jodhaltiger Desinfektionsmittel (PVP-Jod), Sekretolytika (Kaliumjodatum), Kontrastmittel oder Antiarrhythmika (Amiodarone), zu einer Anreicherung des Jodids in der fetalen Schilddrüse via Plazenta oder Muttermilch führen.
Eine weitere Ursache ist die postnatale Anwendung von jodhaltigen Desinfektions- oder Kontrastmitteln beim Kind. Die Ursache dieser transienten Funktionsstörung liegt in der im Tierversuch bewiesenen höheren Empfindlichkeit der neonatalen Schilddrüse gegenüber sehr hohen Jodidkonzentrationen, die einen lang anhaltenden Wolff-Chaikoff-Effekt auslösen. Frühgeborene sind hierbei besonders gefährdet, da einerseits die Autoregulation der Schilddrüse nicht ausgereift ist, sie aber besonders häufig Kontrast- und Desinfektionsmitteln ausgesetzt sind.
Bei all den genannten Jodkontaminationen liegt die Jodiddosis im Grammbereich. Bei der Jodprophylaxe der Schwangeren, die in der Regel mit 200 μg Jodid/Tag durchgeführt wird, besteht keine Gefahr des Wolff-Chaikoff-Effekts.
Eine seltene Ursache der transienten Hypothyreose ist der transplazentare Übertritt thyreostatischer Medikamente, z. B. bei der Behandlung eines mütterlichen Morbus Basedow. Sowohl Propthiouracil (PTU) als auch Carbimazol kann die Plazenta passieren. Da der Morbus Basedow in der Schwangerschaft zumeist eine deutliche Remission aufweist und eine fetale bzw. neonatale Hypothyreose nur bei Dosierungen von mehr als 15 mg Carbimazol bzw. 200 mg PTU beobachtet werden, ist die thyreostatikaiinduzierte Hypothyreose des Neugeborenen jedoch selten. Während die Gabe von PTU oder Carbimazol in den genannten Dosierungen auch während der Stillzeit unbedenklich ist, da in der Muttermilch keine Konzentrationen erreicht werden, die eine Hypothyreose des Kindes bewirken, sollte eine schwangere Frau mit Hyperthyreose ausschließlich mit PTU behandelt werden, da bei der Behandlung mit Carbimazol oder Thiamazol teratogene Effekte (Choanalatresie, Dünndarmatresien, Ventrikelseptumdefekte) beschrieben wurden.
Mütterliche Immunglobuline, welche die Schilddrüsenfunktion oder die Proliferation von Schilddrüsenzellen hemmen, können diaplazentar zu einer transienten Hypothyreose des Fetus und Neugeborenen führen. Nach Verschwinden der mütterlichen Immunglobuline aus der kindlichen Zirkulation normalisiert sich die Schilddrüsenfunktion komplett.
Mutationen im DUOX2-Gen führen bei homozygoter Vererbung zur angeborenen permanenten Hypothyreose, bei der transienten neonatalen Hypothyreose wurden heterozygote Mutationen des DUOX2-Gens nachgewiesen.
Zentrale Hypothyreose
Bei Patienten mit zentraler Hypothyreose ist es oft schwierig festzustellen, ob die Ursache der Störung im Hypothalamus oder in der Hypophyse lokalisiert ist. Die basalen Serum-TSH-Konzentrationen sind niedrig, ebenso die Schilddrüsenhormonspiegel. Die Ursachen dieser seltenen Störungen sind zumeist Entwicklungsstörungen der Hypophyse, wobei in diesen Fällen meistens auch die Sekretion anderer Hypophysenhormone gestört ist. Isolierte TSH-Mangel-Syndrome sind selten. Molekulargenetisch erfassbare Ursachen sind beim multiplen Ausfall hypophysärer Hormone (TSH, Wachstumshormon, Prolaktin und Gonadotropine) Mutationen der Gene für die Transkriptionsfaktoren HSEX1, PIT1, PROP1, SOX2, SOX3, oder LHX3. Die ungünstige Prognose dieser Erkrankungen ist durch das gleichzeitige Fehlen von ACTH und Wachstumshormon bestimmt, das mit schweren Hypoglykämien einhergehen kann.
Beim isolierten TSH-Mangel wurden Mutationen im β-TSH-Gen und im TRH-Rezeptor-Gen identifiziert. Auch sie können zu einer schweren neonatalen Symptomatik mit persistierenden Schäden führen. Die zentrale Hypothyreose wird im Neugeborenen-TSH-Screening nicht erfasst. Kürzlich wurden X-chromosomal vererbte Mutationen im IGSF-1-Gen bei Patienten mit isolierter zentraler Hypothyreose und vergrößerten Hoden identifiziert. Das IGSF-1-Gen kodiert ein membranständiges Glykoprotein, das für die TRH-Rezeptor-Funktion in der Hypophyse verantwortlich ist.
Eine wichtige Differenzialdiagnose dieser zentralen Störungen ist der angeborene Mangel an thyroxinbindendem Globulin (TBG), bei dem ebenfalls niedrige TSH-und gleichzeitig erniedrigte Spiegel der Gesamtschilddrüsenhormonspiegel vorliegen, die TSH-Stimulation durch TRH und die freien Hormonspiegel aber im Normbereich liegen (Übersicht). Ein TBG-Mangel ist nicht behandlungsdürftig.
Differenzialdiagnose der zentralen Hypothyreose
  • Entwicklungsstörungen von Hypothalamus und Hypophyse:
    • PIT1-Mutation (GH-, TSH- und Prolaktinmangel)
    • PROP1-Mutation (GH-, TSH-, Prolaktin- und fakultativ Gonadotropinmangel)
    • HESX-Mutation (septooptische Dysplasie)
    • LHX3-Mutation (GH-, TSH-, Prolaktin- und Gonadotropinmangel)
    • SOX2- und SOX3-Mutation (GH-, TSH- und Gonadotropinmangel)
  • IGSF-1-Mutation (isolierter TSH-Mangel)
  • β-TSH-Mangel (isolierter TSH-Mangel)
  • TRH-Rezeptor-Defekt
Erworbene Hypothyreose
Die häufigste Ursache einer erworbenen Hypothyreose im Kindesalter ist eine Autoimmunthyreoiditis. Bei diesen Patienten führt die lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse über die direkte Zytotoxizität von T-Zellen oder durch lymphozytenvermittelte oder eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu einer Zerstörung des Schilddrüsengewebes mit Hypothyreose. Die Hypothyreose entwickelt sich häufig langsam über Jahre durch fibrotische Umwandlung des entzündeten Schilddrüsengewebes. Obwohl für eine Autoimmunthyreoiditis häufiger ein familiäres Auftreten beschrieben ist, sind bislang keine Mutationen in schilddrüsenspezifischen Genen oder in immunregulatorischen Genen beschrieben, die eine familiäre Autoimmunthyreoiditis bedingen. Allerdings scheint eine höhere Prävalenz einer Autoimmunthyreoiditis bei bestimmten Polymorphismen des CTLA4-Gens, des Thyreoglobulin-Gens und des PTPN22-Gens vorzuliegen.
Ein primäres Myxödem (primär atrophische Autoimmunthyreoiditis) ist im Kindesalter sehr selten. Die Hypothyreose bei Autoimmunthyreoiditis manifestiert sich zumeist jenseits des Kleinkindesalters. Die Häufigkeit der Autoimmunthyreoiditis ist regional unterschiedlich und wird in gut jodversorgten Gebieten mit einer Häufigkeit von 5–10 % angegeben. Bei Patienten mit Chromosomenanomalien (Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Down-Syndrom) werden hypothyreote Verlaufsformen einer Autoimmunthyreoiditis häufiger beobachtet. Hypothyreosen infolge einer Autoimmunthyreoiditis finden sich auch im Rahmen der Syndrome mit Polyautoimmunendokrinopathie. Hierbei können neben der Hypothyreose ein Diabetes mellitus, eine Nebenniereninsuffizienz, ein Hypoparathyreoidismus, eine mukokutane Candidiasis, eine Enteropathie sowie eine perniziöse Anämie und Thrombozytopenie vorkommen.
Schilddrüsengewebe kann auch durch radioaktive Strahlung zerstört werden, z. B. nach externer Bestrahlung von malignen Lymphomen und Hämangiomen im Halsbereich.
Weitere seltene Ursachen einer erworbenen Hypothyreose sind die Cystinose und Eisenablagerung bei der Transfusionsbehandlung hämolytischer Anämien wie z. B. der Thalassämie.
Medikamente, die zu einer erworbenen Hypothyreose führen können, sind jodhaltige Präparate, z. B. Amiodaron, Kaliumjodatum, PVP-Jod. Auch die Interleukin- bzw. die Interferonbehandlung von Patienten nach Knochenmarktransplantation kann über eine Störung der Immunbalance zur Hypothyreose führen.
Pathogenese
Die wesentlichen Folgen einer Schilddrüsenunterfunktion beim Kind sind Störungen des Wachstums und der mentalen Entwicklung. Neben der fehlenden Stimulierung wichtiger Stoffwechselwege, z. B. der Glykolyse, der Glukoneogenese, des Fettabbaus, der Glukuronidierung, der Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität sowie der Thermogenese, sind beim Kind die fehlende Wirkung auf das Wachstum und die Differenzierung der Zellen insbesondere des Zentralnervensystems von Bedeutung. Hierbei werden die Wirkungen auf das somatische Wachstum z. T. durch eine Stimulation des Wachstumshormons und des IGF-1 vermittelt.
Die Entwicklung des menschlichen Zentralnervensystems erfolgt hauptsächlich postnatal, mit einer besonders raschen Entwicklung in den ersten 6 Lebensmonaten. Die normale Entwicklung des ZNS während dieses kritischen Zeitraums ist von einer ausreichenden Schilddrüsenhormonzufuhr abhängig. Da die verschiedenen Regionen des Gehirns zu verschiedenen Zeitpunkten reifen, resultiert das klinische Bild in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Wirksamkeit der Hypothyreose. Schilddrüsenhormonmangel in den ersten Lebensmonaten hemmt irreversibel die Myelinisierung und führt zu strukturellen und funktionellen Veränderungen der Membranen von Gliazellen. Auf molekularer Ebene spielt Schilddrüsenhormon eine wesentliche Rolle in der Expression von Genen, die bei vielen Differenzierungsvorgängen bedeutsam sind. Das Fehlen von Schilddrüsenhormon bei der Differenzierung des Zentralnervensystems kann zu irreversibler mentaler Retardierung führen.
Trotz der gravierenden Beeinträchtigung von postnatalem Wachstum und postnataler psychomotorischer Entwicklung verläuft die somatische Entwicklung des Fetus erstaunlich normal. Selbst Neugeborene, die kaum zu einer eigenen Schilddrüsenhormonsynthese in utero fähig sind (z. B. Neugeborene mit Athyreose oder komplettem Organifikationsdefekt) zeigen bei der Geburt keine klinischen Symptome eines Schilddrüsenhormonmangels und können sich bei frühzeitiger Therapie auch mental völlig normal entwickeln. Warum eine pränatale und postnatale Hypothyreose unterschiedliche Konsequenzen haben kann, ist letztendlich nicht geklärt. Vermutlich passiert genügend mütterliches T4 die Plazenta, um pränatal die Ausbildung der Symptome einer Hypothyreose zu verhindern.
Klinische Symptome
Das klinische Bild beschränkt sich bei Neugeborenen insbesondere mit Athyreose auf einen Ikterus prolongatus, eine marmorierte Haut, Muskelhypotonie, ein „typisches Gesicht“ mit ödematöser Haut und eingesunkener Nasenwurzel (Abb. 1). Die Skelettreifung ist verzögert mit weit offenen Fontanellen und fehlenden Ossifikationskernen in den Knien. Die Klinik ist jedoch oft so diskret, dass die klinische Diagnose erst im Alter von 3–6 Monaten gestellt wird, d. h. zu einem Zeitpunkt, wenn eine Substitutionstherapie mentale Schäden nicht mehr verhindern oder rückgängig machen kann. Dann ist die psychomotorische und mentale Entwicklung beeinträchtigt, die Haut trocken, die Zunge groß, die Stimme heiser. Nabelhernien, Obstipation, Hypothermie, Muskelhypotonie und Bradykardie liegen vor. Unbehandelt stellen sich schwere neurologische Störungen wie Ataxie, choreiforme Bewegungsstörungen (insbesondere bei NKX 2.1.-Mutationen, die auch in der Entwicklung der Basalganglien von Bedeutung sind), Koordinationsstörungen und Innenohrschwerhörigkeit ein. Die Kinder sind bei Geburt normal groß, bleiben aber im weiteren Wachstum zurück.
Die späte klinische Manifestation und Notwendigkeit der Frühbehandlung begründen zum einen die Einführung der Screeningprogramme (Kap. Neugeborenenscreening). Zum anderen belegt das Vorhandensein objektivierbarer Symptome in den ersten Lebenstagen (z. B. retardiertes Knochenalter), dass trotz eines geringen diaplazentaren Transfers mütterlichen Schilddrüsenhormons dieses nicht ausreicht, den Mangel des Fetus komplett auszugleichen und die Zeitspanne zwischen maternaler Versorgung und Substitution bei betroffenen Kindern möglichst klein gehalten werden muss.
Da bei den verschiedenen Screeningprogrammen mit einer unterschiedlichen Rate von falsch-negativen Ergebnissen von bis zu 10 % gerechnet werden muss, die auf Organisationsfehler, menschliches Versagen und seltener auf Labor- oder Entnahmefehler zurückzuführen sind, und da Patienten mit einer zentralen Hypothyreose im TSH-Screening unauffällige Ergebnisse aufweisen, muss weiterhin bei jedem Säugling mit Ikterus prolongatus, offener kleiner Fontanelle, ausgeprägt marmorierter Haut und Hypothermie sowie Muskelhypotonie an eine angeborene Hypothyreose gedacht werden.
Bei älteren Kindern und Jugendlichen mit erworbener Hypothyreose steht der Kleinwuchs im Vordergrund der klinischen Symptomatik. Die Ursache der Wachstumsstörung liegt in der Verringerung der Wachstumshormonsekretion und Störung der enchondralen Ossifikation. Weitere Zeichen einer erworbenen Hypothyreose wie Obstipation, Müdigkeit, mangelndes Konzentrationsvermögen, Abnahme der Schulleistungen, trockene oder teigig geschwollene Haut, Übergewicht und Hypercholesterinämie manifestieren sich häufig erst nach längerem Bestehen einer Hypothyreose. Manchmal ist der Beginn der Störung an dem zumeist vorangehenden Abflachen der Wachstumskurve festzumachen. Die Skelettreife ist verzögert und entspricht dem Längenalter des Kindes. Die Pubertätsentwicklung ist in den meisten Fällen ebenfalls verzögert, jedoch tritt bei einigen Patienten auch eine Pubertas praecox auf. Bei Mädchen kommt es hierbei zu einer isolierten, vorzeitigen Brustentwicklung, seltener auch zur Galaktorrhö, wobei meistens eine Vergrößerung der Sella und Adenohypophyse nachweisbar ist. Nach Substitution mit Schilddrüsenhormon kann die Pubertätsentwicklung zum Stillstand kommen.
Diagnose
Bei jedem Neugeborenen, bei dem aufgrund eines pathologischen Screeningergebnisses der Verdacht auf eine angeborene Hypothyreose besteht, sollte eine ausführliche Erhebung der mütterlichen und kindlichen Anamnese unter besonderer Berücksichtigung von familiären Schilddrüsenerkrankungen, Ernährung, Medikamenten und eigenen Erkrankungen erfolgen, da diese Informationen für die Identifizierung von Patienten mit nur transienter Hypothyreose von Bedeutung sind. Eine ausführliche klinische Untersuchung des Neugeborenen schließt nicht nur die Symptome der angeborenen Hypothyreose ein, sondern sollte auch auf angeborene Fehlbildungen achten, da Neugeborene mit angeborener Hypothyreose und anderen Fehlbildungen ein höheres Risiko für eine genetisch begründete Störung haben. Besonders häufig ist die Kombination einer angeborenen Hypothyreose und angeborener Herzfehler.
Die Untersuchung der Schilddrüsenfunktion bei einem pathologischen Screeningergebnis umfasst immer die Bestimmung von TSH, T4 (fT4) und T3 im Serum (Abb. 2). Die Diagnose einer angeborenen Hypothyreose kann niemals allein aufgrund des erhöhten TSH-Werts im Screening gestellt werden, da eine Hyperthyreotropinämie oder eine transiente Hypothyreose vorliegen kann. Ist jedoch nicht damit zu rechnen, dass das Ergebnis der Untersuchung des TSH und der Schilddrüsenhormone im Serum innerhalb von 48 h vorliegt, sollte zunächst eine Substitutionstherapie begonnen werden. Bestätigt sich das Vorliegen einer Hypothyreose durch erhöhte TSH- und erniedrigte Schilddrüsenhormonspiegel im Serum, so sollte auch Blut für die Bestimmung von Thyreoglobulin und Schilddrüsenantikörper entnommen werden. Bei einem fehlenden Nachweis von Thyreoglobulin muss mit einer Athyreose gerechnet werden. TSH-Rezeptor-Antikörper weisen darauf hin, dass möglicherweise nur eine transiente Störung vorliegt. Die Jodbestimmung im Urin klärt das Vorhandensein einer Jodkontamination.
Anschließend wird die Schilddrüse sonografisch untersucht und das Knochenalter anhand einer Röntgenaufnahme oder einer Ultraschalluntersuchung des Fußes und Knies bestimmt. Ist Schilddrüsengewebe an typischer Stelle nachweisbar, so handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um einen Defekt der Schilddrüsenhormonbiosynthese, sofern eine transiente Hypothyreose ausgeschlossen werden kann. Kann kein Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden und ist sowohl die T4- als auch die Thyreoglobulinkonzentration im Serum niedrig, so ist es unwahrscheinlich, dass funktionierendes Schilddrüsengewebe vorhanden ist. Kann kein Schilddrüsengewebe in loco typico dargestellt werden und ist T4 und Thyreoglobulin messbar, ist wahrscheinlich Schilddrüsengewebe in ektoper Lage vorhanden. In diesen Fällen kann in einem Auslassversuch der Substitutionstherapie nach dem 2. Lebensjahr durch Szintigrafie mit 123J oder 99Tc geklärt werden, ob und in welcher Position Gewebe vorhanden ist.
Bei Verdacht auf eine zentrale Hypothyreose klärt die Bestimmung der freien Hormone und des TBG das Vorliegen eines angeborenen und nicht behandlungsbedürftigen TBG-Mangels ab. Der TRH-Test und die Stimulation anderer Hypophysenhormone, z. B. durch CRF und GHRH, gibt Aufschluss über das Vorhandensein einer multiplen hypothalamohypophysären Insuffizienz, z. B. bei Entwicklungsstörungen der Hypophyse aufgrund einer PIT1- oder PROP1-Mutation oder einer septooptischen Dysplasie.
Die Diagnostik der erworbenen Hypothyreose umfasst neben der Anamnese mit Wachstumsverlauf die Bestimmung von TSH, T4 (fT4) und T3 im Serum. Die Durchführung eines TRH-Tests ist nicht erforderlich. Der Nachweis von Autoantikörpern spricht für eine Immunthyreoiditis, die auch durch ein echoarmes Muster im Ultraschall belegt wird. Eine Feinnadelbiopsie ist in der Regel nicht erforderlich und bleibt auf die Fälle beschränkt, in denen Sonografie und Antikörperbestimmung keinen aussagekräftigen Befund ergeben.
Therapie
Das primäre Ziel der Behandlung Neugeborener mit angeborener Hypothyreose ist die rasche, ausreichende Substitution von Schilddrüsenhormon. Der Zeitraum des absoluten Thyroxinmangels ist möglichst gering zu halten, da andernfalls mit einer schlechteren mentalen und psychomotorischen Entwicklung zu rechnen ist, insbesondere bei Patienten mit schwerer angeborener Hypothyreose. Eine Anhebung des T4-Spiegels in den oberen Normbereich bei Patienten mit Entwicklungsstörungen der Schilddrüse ist auch deshalb erforderlich, weil die fehlende T3-Sekretion der Schilddrüse (die 20 % der Gesamtsekretion ausmacht) durch ein gesteigertes Substratangebot für die hepatische Monodejodierung kompensiert werden muss.
Zur Substituierung ist das synthetische L-Thyroxin zu empfehlen, da im ZNS die Bereitstellung von T3 aus der lokalen Dejodierung von T4 erfolgt. T3 eignet sich nicht, da es schlechter steuerbar ist und häufig zur Überdosierung führt. Studien haben gezeigt, dass auch eine Kombinationstherapie von L-T4 und T3 der Monotherapie mit L-T4 nicht überlegen ist.
Wenn bei reifen Neugeborenen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 3,5–4,5 kg eine tägliche Dosis von 10–15 μg/kg KG verabreicht wird (entsprechend einer täglichen Dosis von ca. 50 μg), normalisieren sich die T4- und auch die TSH-Spiegel binnen weniger Tage. Werden hingegen nur 6–9 μg/kg KG/Tag verabreicht, wie es zu Beginn der Erfahrungen mit durch Screening entdeckten Patienten der Fall war, dauert es 2–3 Monate bis zur vollständigen Normalisierung der T4- und TSH-Werte.
Bei einigen Patienten bleiben die TSH-Spiegel trotz der in Tab. 1 empfohlenen T4-Dosen erhöht. Ein Grund kann bei Neugeborenen eine mangelnde Resorption von T4 sein. Mit zunehmendem Alter erhöht sich die Gesamtdosis des T4, während die Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, bis auf 2–3 μg/kg KG/Tag abnimmt.
Tab. 1
Substitutionstherapie der angeborenen Hypothyreose mit L-Thyroxin (Tabletten)
Alter
L-Thyroxin (μg/kg KG/Tag)
L-Thyroxin (μg/Tag)
0–3 Monate
10–15
50
4–24 Monate
8–10
50–75
2–10 Jahre
4–6
75–125
10–16 Jahre
3–4
100–150
>16 Jahre
2–3
125–200
Die Substitutionstherapie sollte in den ersten 3 Monaten zunächst in 4- bis 6-wöchigen Abständen, und bis zum Ende des 2. Lebensjahrs vierteljährlich überprüft werden. Nach Ende des 2. Lebensjahrs sollte nach einem 4-wöchigen Auslass der Substitution geklärt werden, ob immer noch eine hypothyreote Stoffwechsellage vorliegt. Bei Patienten mit fehlendem Nachweis von Schilddrüsengewebe im Ultraschall kann jetzt durch Szintigrafie geklärt werden, ob eine ektope Schilddrüsenanlage nachweisbar ist. Eine Szintigrafie im Neugeborenenalter ist nicht sinnvoll, da die 123J- oder 99Tc-Aufnahme durch eine Jodkontamination (z. B. bei peripartaler Desinfektion mit PVP-Jod) oder mütterliche Antikörper blockiert sein kann. Bei Patienten, bei denen durch die Anwesenheit mütterlicher TSH-Rezeptor-Antikörper oder die erhöhte Jodausscheidung im Urin eine nur transiente Hypothyreose wahrscheinlich ist, kann ein Auslassversuch bereits mit 6–12 Monaten durchgeführt werden.
Die Substitution einer erworbenen Hypothyreose im Kindesalter erfolgt mit einer Dosierung von ca. 100 μg/m2 KOF. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Autoimmunthyreoiditis sollte die Therapie kompensierter Formen der Hypothyreose (erhöhtes TSH bei normalen peripheren Schilddrüsenhormonspiegeln) erwogen werden, da somit eine Ausbildung hypothyreoter Symptome vermieden wird. Der Verlauf der Erkrankung und selbst die Bildung von Autoantikörpern werden durch eine Schilddrüsenhormongabe nicht beeinflusst. Die Kontrolle einer Substitutionstherapie erfolgt durch die Bestimmung des TSH und der Bestimmung des T4 (fT4) und T3 (mit letzter Tabletteneinnahme am Tag vor der Kontrolluntersuchung) im Serum. Die T4-Spiegel sollen im oberen Normbereich liegen und die TSH-Spiegel sollen nicht supprimiert sein, sondern um 0,5–3,0 mU/l liegen, um eine Überbehandlung zu vermeiden. Eine Kontrolluntersuchung der Skelettreife ist nur erforderlich, wenn die Hormonbestimmung pathologische Werte aufweist oder klinische Zeichen einer nicht ausreichenden oder überschießenden Behandlung nachweisbar sind (z. B. Wachstumsretardierung oder Beschleunigung). Mindestens 2-mal sollte das Hörvermögen im Säuglings-und Kleinkindalter audiometrisch geprüft werden. Standardisierte psychometrische Tests sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.
Prävention
Das Hypothyreosescreening wird zusammen mit dem erweiterten Neugeborenenscreening zur Früherkennung anderer Stoffwechselerkrankungen (z. B. Phenylketonurie, Galaktosämie, MCAD) in getrockneten Blutproben durchgeführt (Kap. Neugeborenenscreening). Das Blut hierfür wird in der Regel am 2. oder 3. Lebenstag entnommen.
Prognose
Wenn die Richtlinien der Substitutionstherapie berücksichtigt werden, ist das Risiko einer körperlichen und geistigen Retardierung bei früh entdeckter angeborener Hypothyreose nach dem heutigen Stand des Wissens nahezu vollständig gebannt. Bei bis zu 10 % der früh diagnostizierten Fälle von angeborener Hypothyreose bleiben jedoch trotz frühzeitiger und ausreichender Therapie unabhängig vom Schweregrad der Hypothyreose Defizite in der Entwicklung feststellbar. Ob ein besonders niedriger Spiegel der Schilddrüsenhormone bei Geburt die Prognose hinsichtlich der mentalen Entwicklung verschlechtert, ist offen. Eine ausreichende Thyroxinsubstitutionsdosis und ein früher Behandlungsbeginn sind jedenfalls unverzichtbar.

Hyperthyreose

Definition und Häufigkeit
Eine Hyperthyreose wird durch eine gesteigerte Schilddrüsenhormonsekretion und deren Wirkung auf den Organismus definiert. Sie wird im Kindesalter selten beobachtet und beruht zumeist auf einer Stimulation der Schilddrüse durch Autoantikörper (Morbus Basedow oder Autoimmunthyreoiditis). Die Häufigkeit liegt bei 1:50.000 bis 1:100.000 Kinder unter 18 Jahren. Differenzialdiagnostisch müssen Situationen abgeklärt werden, in denen zwar vermehrt Schilddrüsenhormone im Serum nachgewiesen werden, die Stoffwechsellage jedoch euthyreot ist (Übersicht).
Differenzialdiagnose der Hyperthyreose/Autoimmunhyperthyreose
  • Neonataler (transienter) Morbus Basedow bei mütterlichem Morbus Basedow
  • Morbus Basedow
  • Autoimmunthyreoiditis (hyperthyreote Phase)
  • Aktivierende TSH-Rezeptor-Mutation
  • Toxisches Adenom
  • TSH-sezernierendes Adenom
  • Hyperthyreosis factitia
    • Akzidentelle oder iatrogene L-T4-Intoxikation
    • Verunreinigung von Nahrungsmitteln durch Schilddrüsenhormon
  • Jodinduzierte Hyperthyreose
    • Differenzialdiagnose bei erhöhtem Gesamt-T4 und normalem freien T4
  • Familiäre TBG-Erhöhung
  • Familiäre Dysalbuminämie
  • Schwangerschaft und Östrogene („Pille“)
Ätiologie und Pathogenese
Morbus Basedow
Die Ätiologie des Morbus Basedow ist letztlich nicht geklärt. Es gibt eindeutige Hinweise für eine genetische Prädisposition, da gehäuft Hyperthyreosen oder Autoimmunthyreoiditiden in den betroffenen Familien vorkommen. Ferner weisen Patienten mit Morbus Basedow eine erhöhte Inzidenz an bestimmten HLA-Haplotypen auf, insbesondere HLA-DR3. Hier scheint das Vorhandensein eines Arginin an Position 74 der DRβ1-Kette des HLA-DR3 für ein 3- bis 4-fach erhöhtes Risiko verantwortlich zu sein.
Eine Kopplung mit weiteren chromosomalen Loci wurde in informativen Familien mit mehrfachem Auftreten eines Morbus Basedow beschrieben. Hierzu gehört insbesondere das CTLA4-Gen, das für ein Membranprotein der Immunglobulin-Superfamilie kodiert. Bei Patienten mit Morbus Basedow wurde gehäuft ein Graves'-spezifischer CTLA4-Polymorphismus (A/G49-Polymorphismus) beschrieben, der mit einem Auftreten im Kindesalter, schwerer Thyreotoxikose und vermindertem Ansprechen auf eine thyreostatische Therapie einhergeht.
Die Pathogenese der Hyperthyreose beim Morbus Basedow im Kindes- und Erwachsenenalter wird durch Immunglobuline erklärt, die – seltener – auch im Verlauf einer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) produziert werden. Ihre stimulierende Aktivität resultiert in einer vermehrten Bildung von cAMP nach Bindung des Immunglobulins an die TSH-Rezeptoren der Schilddrüsenzellmembran. TSH-Rezeptor-Antikörper sind Immunglobuline der IgG1-Subklasse. Sie werden als TSH-bindungsinhibierende Immunglobuline (TBII oder TRAK) bezeichnet, wenn sie mit Methoden bestimmt wurden, die nur die Verdrängung von radioaktivem TSH an TSH-Rezeptoren der Schilddrüsenmembran nachweisen. Sie werden als schilddrüsenstimulierende Immunglobuline bezeichnet (TSI), wenn auch eine Steigerung der cAMP-Sekretion nachgewiesen wurde. Weitere Antikörper, die bei der Pathogenese des Morbus Basedow eine Rolle spielen, sind (Anti-TPO-, Anti-Thyreoglobulin-Antikörper und zytotoxische Antikörper.
Eine Hyperthyreose aufgrund eines Morbus Basedow manifestiert sich in der Regel in der Pubertät, selten werden aber auch Manifestationen im Kleinkindalter beobachtet. Die Erkrankung weist eine erhöhte Inzidenz beim weiblichen Geschlecht auf. Das Verhältnis von Mädchen zu Jungen beträgt 3–5:1.
Die endokrine Ophthalmopathie, die bei der kindlichen Hyperthyreose nur selten zu beobachten und im Gegensatz zum Erwachsenenalter nie das einzige Symptom der Hyperthyreose ist, wird durch kollagenstimulierende Antikörper und zytotoxische Antikörper gegen Augenmuskelgewebe erklärt. Auch TSH-Rezeptor-Antikörper spielen in der Pathogenese der endokrinen Ophthalmopathie eine Rolle, wobei die molekularen Mechanismen nicht geklärt sind. Eine behandlungsbedürftige Ophthalmopathie im Kindesalter ist extrem selten.
Nicht autoimmune Hyperthyreose
Bei einigen Patienten mit hyperthyreoter Symptomatik gelingt der Nachweis von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern trotz deutlich hyperthyreoter Stoffwechsellage nicht. Bei diesen Patienten können Mutationen des TSH-Rezeptor-Gens, die den Rezeptor konstitutiv aktivieren, d. h. ohne Bindung des Liganden. Der Manifestationszeitpunkt der Hyperthyreose ist hierbei sehr variabel und reicht vom Neugeborenen über das Kleinkind- bis zum Erwachsenenalter. Die überwiegende Mehrzahl der Mutationen liegt im transmembranären Teil des Rezeptors, der besonders bedeutsam für die G-Protein-Kopplung ist. Andere Mutationen liegen in der extrazellulären Domäne des Rezeptors und führen durch Konfigurationsänderung zur ligandenunabhängigen Rezeptoraktivierung.
Neonatale Hyperthyreose
Die neonatale Hyperthyreose wird in Kap. Metabolische Störungen bei Neugeborenen beschrieben.
Autonome Adenome
Toxische Adenome mit einer vermehrten Produktion von Schilddrüsenhormonen werden im Kindes- und Jugendalter nur extrem selten beobachtet. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt, und stimulierende Immunglobuline können nicht nachgewiesen werden. Die Häufigkeit einer bösartigen Entartung dieser Knoten liegt bei weit unter 1 %.
TSH-induzierte Hyperthyreose
Eine durch eine vermehrte TSH-Sekretion verursachte Hyperthyreose kann auf 2 Ursachen zurückgeführt werden: TSH-produzierende Hypophysenadenome und eine isolierte hypophysäre Schilddrüsenhormonresistenz. Beide Erkrankungen sind im Kindesalter selten. TSH-produzierende Hypophysentumoren sind chromophobe oder basophile Adenome.
Bei Patienten mit einer überwiegend hypophysären Resistenz (T3-Rezeptor-Defekt) gegenüber Schilddrüsenhormon durch Mutationen im TR-β1-Gen steigt durch eine mangelnde Feedback-Regulation die Sekretion von TSH und Schilddrüsenhormon an. Dies führt zu einer deutlichen Schilddrüsenvergrößerung bei peripher hyperthyreoter Stoffwechsellage. Im Unterschied zum Morbus Basedow sind die TSH-Spiegel nicht supprimiert und Schilddrüsenautoantikörper fehlen. Die Abgrenzung gegenüber TSH-produzierenden Adenomen erfolgt durch bildgebende Verfahren und durch den fehlenden Nachweis erhöhter α-Untereinheiten des TSH.
Klinische Symptome und Verlauf
Morbus Basedow
Der kindliche Morbus Basedow verläuft zumeist schleichend und beginnt nicht mit einer thyreotoxischen Krise. Häufig werden unspezifische Symptome wie eine gesteigerte Unruhe und Nervosität sowie ein deutlicher Leistungsabfall in der Schule berichtet. Dies führt häufig zur (Fehl-)Diagnose eines ADHS-Syndroms. Nykturie, sekundäre Enuresis nocturna und häufiges Wasserlassen auch über Tag können der durch die hyperthyreote Stoffwechsellage gesteigerten glomerulären Filtration zugeschrieben werden und sind bereits nach wenigen Tagen einer thyreostatischen Therapie verschwunden. Gesteigertes Schwitzen, Ein- und Durchschlafstörungen, die mit Abgeschlagenheit und Müdigkeit tagsüber einhergehen, Muskelschwäche und schließlich Gewichtsverlust deuten auf eine Hyperthyreose.
Meistens ist eine deutliche Struma vorhanden, die weich und gut schluckverschieblich ist und ein deutliches Schwirren aufweist. Geringe Symptome einer Hyperthyreose bzw. erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel ohne Schilddrüsenvergrößerung im Kindesalter schließen einen Morbus Basedow nahezu aus und sprechen eher für eine exogene Schilddrüsenhormonzufuhr, ein Adenom, die thyreotoxische Phase einer Autoimmunthyreoiditis oder eine gar euthyreote Stoffwechselsituation mit erhöhten Schilddrüsenhormonkonzentrationen (z. B. eine familiäre Dysalbuminämie oder durch andere Ursachen einer erhöhten Bindungskapazität). Sie sind durch normale freie Hormonspiegel leicht abzugrenzen.
Ein weiteres wichtiges Symptom sind die sog. Augenzeichen, während die endokrine Ophthalmopathie sich im Kindesalter nur sehr selten findet. So finden sich zwar häufig eine erweiterte Lidspalte, ein seltener Lidschlag und eine leichte Protrusio bulbi, jedoch keine Doppelbilder, Konjunktivitis, Schmerzen, Tränenfluss oder periorbitale und konjunktivale Ödeme.
Die Blutdruckamplitude ist meistens erhöht, und es besteht eine Tachykardie (seltener auch eine Arrhythmie). Die Muskeleigenreflexe sind gesteigert, und es findet sich ein deutlicher Ruhetremor.
Angeborene Hyperthyreose
Neugeborene mit einer angeborenen Hyperthyreose haben häufig eine ausgeprägte pränatale Dystrophie oder werden zu früh geboren. Die Symptomatik bei Neugeborenen ist geprägt durch Unruhe, schlechte Gewichtszunahme, gesteigerte Irritabilität und eine Tachykardie, die in ein Herzversagen übergehen kann. Sie lässt oft zuerst an ein Drogen- oder Nikotinentzugssyndrom denken. Treten eine Hepatosplenomegalie, Hyperbilirubinämie, Polyglobulie und Thrombozytopenie hinzu, so muss eine Sepsis ausgeschlossen werden. Wegweisend ist in der Regel der bekannte Morbus Basedow der Mutter. Fehlt er, so beruht er auf konstitutiv aktivierenden TSH-Rezeptor-Mutationen und die Diagnose wird oft erst sehr spät gestellt, wenn bleibende Komplikationen, z. B. eine prämature Schädelsynostose, bereits aufgetreten sind.
Toxisches Adenom
Ein toxisches Adenom, das im Kindesalter sehr selten ist, fällt durch eine ähnliche Symptomatik wie der Morbus Basedow auf, wobei die Augensymptome fehlen und die Schilddrüse insgesamt nicht vergrößert ist.
Diagnose
Die Bestimmung der Schilddrüsenhormone im Serum ergibt erhöhte Werte, wobei die T3-Spiegel manchmal deutlicher erhöht sind als die T4-Spiegel (Abb. 3). Die TSH-Spiegel, gemessen mit sensitiven TSH-Methoden, sind supprimiert (<0,01 μU/ml). Bei der Benutzung sensitiver TSH-Methoden ist der Nachweis eines fehlenden Anstiegs im TRH-Test (negativer TRH-Test) nicht mehr erforderlich. Der positive Nachweis von TSH-Rezeptor-Antikörpern (TSI oder TBII) bestätigt die Verdachtsdiagnose Morbus Basedow auch ohne Feinnadelbiopsie. Die Ultraschalluntersuchung objektiviert die Vergrößerung des Schilddrüsenvolumens und macht die inhomogene Echotextur sichtbar, wie sie für die Thyreoiditis typisch ist.
Verschwinden TSH-Rezeptor-Antikörper im Verlauf der Erkrankung, so lässt sich daraus nicht auf eine Remission schließen, wie umgekehrt ihr erneutes Auftreten nicht in jedem Fall ein Rezidiv ankündigt. Eine Szintigrafie ist beim Morbus Basedow nicht in jedem Fall, wohl aber bei sonografischem Nachweis von Knoten nötig, um autonome Adenome zu erkennen. Speichert bei einer hyperthyreoten Funktion nur der Knoten 123J, so spricht man von einem toxischen Adenom, speichert auch das den Knoten umgebende Schilddrüsengewebe, so spricht man von einem kompensierten Adenom. Um die Autonomie eines kompensierten Adenoms zu beweisen, kann ein Suppressionsszintigramm angefertigt werden, da bei Autonomie eines Knotens nach exogener Zufuhr von T4 oder T3 zwar die Jodaufnahme in das umgebende Schilddrüsengewebe, nicht aber in den Knoten verhindert wird.
Ist der basale TSH-Spiegel trotz deutlicher Erhöhung der Schilddrüsenhormone nicht supprimiert, so sollten, falls nicht primär geschehen, zunächst die freien Hormone bestimmt werden, um eine erhöhte Bindungskapazität des Serums auszuschließen. Sind die freien Hormonspiegel ebenfalls erhöht, ist ein TSH-produzierendes Adenom dann wahrscheinlich, wenn der TRH-Test bei einem erhöhten basalen TSH keinen weiteren TSH-Anstieg zeigt und die TSH-α-Untereinheiten erhöht sind.
Bei einer hypophysären Resistenz steigt TSH nach TRH-Gabe normal oder vermehrt an.
Beim Neugeborenen einer Mutter mit Morbus Basedow sollten im Nabelschnurblut nach 8–10 Tagen und nach 6–8 Wochen T3-, T4-, TSH- und TSH-Rezeptor-Antikörper im Serum bestimmt werden. Die Bestimmung im Nabelschnurblut ermöglicht eine frühe Diagnosestellung bei gestörter Funktion. Da nach 1 Woche keine Wirkung mütterlicher Thyreostatika mehr zu erwarten ist, wird eine bis dahin „mitbehandelte“ Hyperthyreose des Kindes erkennbar. Bei der Untersuchung nach 6–8 Wochen, bei bis dahin unauffälliger Funktion, kann mit dem Abbau blockierender Immunglobuline gerechnet werden.
Therapie
Zur Behandlung des Morbus Basedow stehen prinzipiell 3 Alternativen zur Verfügung: thyreostatische Medikamente, Schilddrüsenchirurgie und die Radiojodtherapie.
Medikamentöse Therapie
Behandlung der Wahl im Kindesalter ist die thyreostatische Therapie. Während in den USA meistens Propylthiouracil (PTU) verordnet wird, bevorzugt man in Europa Carbimazol oder Methimazol. Diese haben den Vorteil, dass sie nur einmal täglich verabreicht werden müssen, während PTU 2- bis 3-mal/Tag gegeben werden muss. Dieser Vorteil ist entscheidend, da die Therapiecompliance eine Vorbedingung für eine erfolgreiche konservative Therapie ist. Der Vorteil der PTU-Therapie, der in der Hemmung der hepatischen Dejodierung von T4 liegt, ist zu vernachlässigen, da dieser Effekt nur bei Dosierungen erreicht wird, die oberhalb der normalerweise verabreichten Dosierung des PTU liegen. Die Gesamtdosis des PTU liegt bei 4–6 mg/kg KG/Tag verteilt auf 3 Einzeldosen, während Methimazol bzw. Carbimazol in einer Dosierung von initial 0,5 mg/kg KG verabreicht werden.
Als Dauertherapie sollte eine möglichst geringe Dosierung gewählt werden, da die Nebenwirkungen stark dosisabhängig sind. Nebenwirkungen im Kindesalter sind zwar selten, können jedoch letal verlaufen, z. B. durch Agranulozytose und Leberversagen. Beim Auftreten von Nebenwirkungen kann auf das Thyreostatikum der anderen Substanzgruppe gewechselt werden.
Die peripheren Schilddrüsenhormone sinken unter suffizienter thyreostatischer Therapie innerhalb weniger Wochen in den Normbereich ab. Die TSH-Spiegel können noch längere Zeit supprimiert sein. Für die weitere thyreostatische Therapie ist es möglich, die Thyreostatikadosis langsam zu reduzieren. Bei Kindern und Jugendlichen wird eine höhere Thyreostatikadosis mit zusätzlicher L-Thyroxin-Substitution bevorzugt, bis eine euthyreote Stoffwechselsituation erreicht ist. Dies erlaubt Kontrolluntersuchungen in längerfristigen Intervallen. Ob die Kombination von Thyreostatika und Schilddrüsenhormonen einen günstigen Einfluss auf die Rate der Dauerremissionen hat, wird kontrovers diskutiert.
In einigen Fällen, insbesondere bei thyreotoxischen Krisen, ist eine symptomatische Therapie mit β-Blockern erforderlich. Bei ausgeprägter Tachykardie und Herzrhythmusstörungen werden 10 mg alle 6–8 h verabreicht. Bei thyreotoxischer Krise können außerdem hohe Steroiddosen (z. B. Dexamethason) oder Jodid verabreicht werden, um die Schilddrüsenhormonbiosynthese zu blockieren. In extremen Fällen muss eine Plasmapherese in Betracht gezogen werden.
Auch bei Neugeborenen mit Hyperthyreose und mütterlichem Morbus Basedow muss in der Regel eine vorübergehende thyreostatische Therapie (z. B. mit Carbimazol 1 mg/kg KG/Tag) ggf. mit adjuvanter β-Blocker-Therapie eingeleitet werden.
Bei Patienten mit einer Hyperthyreose aufgrund einer aktivierenden Mutation im TSH-Rezeptor führt eine thyreostatische Therapie nur selten zu einer dauerhaften euthyreoten Stoffwechselsituation, so dass bei Kindern frühzeitig eine komplette Thyreoidektomie angestrebt werden sollte, um die langfristigen Folgen einer Hyperthyreose zu vermeiden.
Da der Morbus Basedow bei Kindern eine höhere Rezidivneigung aufweist, wird empfohlen, eine längerfristige thyreostatische Therapie (für 2 Jahre) durchzuführen. Zwar wird bei Kindern und Jugendlichen (z. B. bei großen Strumen, Kleinkindern, langer Dauer bis zum Erreichen der Euthyreose) auch eine Therapiedauer von 4–5 Jahren als gerechtfertigt angesehen, es gibt jedoch keine Studien, die belegen, dass hierbei keine gravierende Langzeitfolgen inkauf genommen werden.
Operative Therapie
Eine primär operative Therapie ist bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Basedow in der Regel nicht angezeigt, bei initial hohen Schilddrüsenvolumina (>20 ml) ist die Rezidivrate jedoch >90 %, und eine definitive Therapie sollte nach Erreichen einer Euthyreose diskutiert werden. Treten ernsthafte Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie auf oder kommt es bereits unter der thyreostatischen Therapie oder nach ihrem Absetzen zum Rezidiv, ist ebenfalls die chirurgische Therapie indiziert. Es wird in der Regel eine komplette oder nahezu komplette Thyreoidektomie durchgeführt. Die Thyreoidektomie erfolgt nach Darstellung aller Nebenschilddrüsen und des N. recurrens durch einen erfahrenen Schilddrüsenchirurgen. Bei diesem Vorgehen ist die Gefahr einer Rekurrensparese und eines Hypoparathyreoidismus sehr gering. In den meisten Fällen, wenn auch manchmal mit gewisser Latenz, stellt sich eine Hypothyreose ein, die dann substituiert werden muss. Die operative Therapie durch Enukleation ist die Therapie der Wahl bei autonomen Adenomen.
Radiojodtherapie
Eine Radiojodtherapie wird in der Bundesrepublik bislang zur Behandlung des Morbus Basedow nur sehr selten vor dem 20. Lebensjahr eingesetzt. In den USA wird die Radiojodtherapie aus Gründen der Effektivität und Wirtschaftlichkeit auch bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Rezidive, die eine erneute Radiojodtherapie erforderlich machen, sind häufig und werden durch eine meist ungenügende Initialdosis verursacht. Bei Anwendung sicher ablativer Dosen treten jedoch keine Rezidive auf. Dosis-Wirkungs-Ergebnisse liegen aufgrund der limitierten Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen nicht vor.
Das karzinogene oder teratogene Risiko scheint aufgrund von Untersuchungen einer großen Zahl von Kindern und Jugendlichen, die in den USA behandelt wurden, nicht erhöht zu sein. Daher sollte bei begründeten Indikationen (z. B. initial große Strumen, mehrfaches Rezidiv oder nichtautoimmune Hyperthyreose) auch bei Kindern und Jugendlichen eine Radiojodtherapie als therapeutische Option ins Auge gefasst werden.

Autoimmunthyreoiditis

Definition
Die chronische Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der es durch zelluläre und humorale Mechanismen zu einer Infiltration des Schilddrüsengewebes kommt. Manchmal kann sie nach vorübergehender Stimulation der Schilddrüsenfunktion zum Funktionsverlust des Organs führen. Man unterscheidet hierbei die im Kindesalter häufigere, primär hypertrophe Verlaufsform mit deutlicher Struma (Hashimoto-Thyreoiditis) und die im Kindesalter seltene, primär atrophische Form, die mit frühzeitiger Hypothyreose einhergeht.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis ist multifaktoriell und polygen. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen liegt eine genetische Prädisposition vor. Assoziationen mit bestimmten HLA-Varianten sind beschrieben worden. So scheint die Hashimoto-Thyreoiditis mit HLA-DR4 und -DR5 gekoppelt zu sein, die primär atrophischen Verlaufsform mit HLA-DR und -DQw7. Mädchen sind 3-mal häufiger als Knaben betroffen. Eine Autoimmunthyreoiditis findet sich gehäuft bei Patienten mit Ullrich-Turner-Syndrom und Trisomie 21. Die Autoimmunthyreoiditis ist ein wichtiges Symptom der hereditären Polyautoimmunendokrinopathien. Für die Polyautoimmunendokrinopathie Typ 1 wurden Mutationen im APECED-Gen beschrieben, das auf dem Chromosom 21 lokalisiert ist. Umweltfaktoren begünstigen die Entwicklung einer Autoimmunthyreoiditis. So kann bei genetischer Prädisposition eine Erhöhung der Jodzufuhr eine Autoimmunthyreoiditis auslösen. Die kausale Rolle von Virus- oder bakteriellen Infektionen ist ungeklärt.
Pathogenetisch wird ein Suppressordefekt der T-Zellen angenommen. Er lässt einen sog. forbidden clone von T-Lymphozyten überleben, die sich gegen eigene Schilddrüsenantigene richten. Gewebe geht nach Infiltration zytotoxischer T-Zellen (Killerzellen) direkt unter, oder es wird über die Interaktion von T-Helferzellen mit B-Lymphozyten destruiert, die Antikörper gegen verschiedene Schilddrüsenzellantigene produzieren. Die Antikörper können gegen verschiedene, teilweise noch nicht definierte Schilddrüsenzellantigene gerichtet sein. Das klinische Erscheinungsbild der Autoimmunthyreoiditis richtet sich nach der Wirkung der produzierten Antikörper, so kann es bei Produktion von stimulierenden Antikörpern auch zu einer vorübergehend hyperthyreoten Stoffwechsellage kommen (Hashimoto-Toxikose). Bei Erwachsenen mit einer primär atrophischen Verlaufsform wurden wachstumsblockierende Immunglobuline nachgewiesen.
Klinische Symptome
Eine Autoimmunthyreoiditis manifestiert sich zumeist in der Pubertät, kann aber in jedem Alter auftreten. Zu Beginn der Manifestation kann eine hyperthyreote Symptomatik vorliegen. Dabei kann es bei Vorliegen einer Struma meist schwierig sein, einen Morbus Basedow abzugrenzen, vor allem wenn stimulierende TSH-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen werden. Manchmal dauern diese Symptome nur wenige Tage, weil die Follikel durch den akuten Entzündungsprozess entleert werden.
Die meisten Patienten mit Autoimmunthyreoiditis werden wegen einer Struma vorgestellt. Auch in der Bundesrepublik ist nach Eliminierung des Jodmangels jetzt die Autoimmunthyreoiditis die häufigste Ursache einer Struma im Kindes-und Jugendalter. Handelt es sich um primär atrophische Verlaufsformen, so stehen die klinische Symptomatik einer erworbenen Hypothyreose (Abschn. 1) mit Verlangsamung von Wachstum und Entwicklung sowie ein Leistungsknick in der Schule im Vordergrund. Meistens ist die Schilddrüsenfunktion jedoch euthyreot. Die Schilddrüse ist bei der Palpation von fester Konsistenz, die regionalen Lymphknoten können angeschwollen sein. Die Schilddrüsenvergrößerung verursacht allenfalls Schluckbeschwerden, sie ist aber bei der Autoimmunthyreoiditis nie schmerzhaft.
Liegt eine schmerzhafte Vergrößerung der Schilddrüse vor, so kann es sich um eine subakute Thyreoiditis (Riedel-Struma) oder eine Thyreoiditis de Quervain handeln. Bei diesen Formen kommt es ebenfalls manchmal zu einer gesteigerten Freisetzung von Schilddrüsenhormonen, wobei die Szintigrafie im Gegensatz zum Morbus Basedow eine stark herabgesetzte Jodaufnahme zeigt. In der Punktionszytologie finden sich typischerweise Riesenzellen. Diese subakuten Thyreoiditiden stellten bei Kindern und Jugendlichen eine extreme Rarität dar.
Diagnose
Die Diagnose einer Autoimmunthyreoiditis wird gestellt durch den Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern und die Sonografie der Schilddrüse, die meist eine vergrößerte oder eine verkleinerte Schilddrüse mit einem typisch echoarmen, hyporeflexivem Muster zeigt. Die Bestimmung von TSH, T4 (fT4) und T3 im Serum sollte durchgeführt werden, um eine Hypo- bzw. Hyperthyreose frühzeitig zu diagnostizieren. Da mit der Antikörperbestimmung und Sonografie bei 95 % der Patienten die Diagnose zu stellen ist, sind weitergehende diagnostische Maßnahmen wie eine Feinnadelpunktion oder szintigrafische Untersuchungen auf unklare Fälle zu beschränken. Hierbei weist eine lymphozytäre Infiltration im zytologischen Präparat auf eine Autoimmunthyreoiditis hin. Die Punktion ist zwingend bei dem Nachweis von Knoten erforderlich. Meistens sind die TPO-Antikörper stärker als die Thyreogobulin-Antikörper (TG-Antikörper) erhöht, aber auch das isolierte Vorkommen von TG-Antikörpern ist möglich.
Therapie und Verlauf
Besteht eine Hypothyreose (erniedrigte Schilddrüsenhormone und erhöhtes basales TSH), so ist eine Substitution mit L-Thyroxin zwingend (Dosierung in Abschn. 1). Vermieden werden sollte unter allen Umständen eine Gabe von Jodid, da sie den Autoimmunprozess noch verstärken kann. Kontrovers wird die Behandlungsindikation bei basal erhöhtem TSH mit normalen Schilddrüsenhormonspiegeln diskutiert. Für eine Therapie spricht die Annahme, dass die Substitution zu einer Ruhigstellung des Organs mit verminderter Antigenpräsentation führt und somit einem Übergang in die Hypothyreose vorbeugen kann. Durch die Substitution wird außerdem eine Volumenreduktion angestrebt. Diese Annahmen sind jedoch nicht durch prospektive, kontrollierte Studien belegt.
Nicht indiziert ist die Behandlung eines Nachweises von Autoantikörpern bei euthyreoten Verlaufsformen und normaler Schilddrüsengröße, da sie keine günstige Auswirkung auf den Krankheitsverlauf hat.
Alle 6–12 Monate sollten die Schilddrüsenfunktion und der Ultraschallbefund kontrolliert werden. Da es auch bei hypothyreoten Verlaufsformen eine signifikante Rate (20 %) von selbstlimitierenden Verläufen mit Rückkehr zur Euthyreose gibt, sollte nach Abschluss des Wachstums und der Pubertät ein 4- bis 6-wöchiger Auslassversuch der Therapie durchgeführt werden.
Allen Kindern und Jugendlichen mit Autoimmunthyreoiditis, auch denen mit euthyreoten Verläufen oder nach Remission, sollte nahegelegt werden, auch im späteren Leben die Schilddrüsenfunktion in regelmäßigen Abständen überprüfen zu lassen, insbesondere in Belastungssituationen, z. B. in der Schwangerschaft und in der Postpartalperiode, da es dann zu erneuter Dekompensation kommen kann.

Schilddrüsenknoten

Definition
Schilddrüsenknoten sind im Kindesalter selten. Ihnen können regressive Veränderungen, insbesondere Zysten, oder Neoplasien zugrunde liegen.
Die Schilddrüsenneoplasien im Kindesalter umfassen papilläre, follikuläre Karzinome und C-Zell-Karzinome. Adenome sind eine Rarität. Metastatische Tumoren der Schilddrüsen sowie intrathyreoidale Lymphome sind ebenfalls selten. Mit den Fortschritten in der Ultraschalltechnologie werden zunehmend kleine Gewebeveränderungen (<1 cm) in der Schilddrüse sichtbar gemacht, deren Relevanz unklar ist und für die bei Risikopatienten für bösartige Schilddrüsentumoren, z. B. nach Chemo- oder Strahlentherapie bösartiger Neubildungen sowie nach Stammzelltransplantationen, keine eindeutigen Empfehlungen hinsichtlich des Procedere bestehen.
Ätiologie und Pathogenese
Bei Kindern mit solitären oder multiplen Schilddrüsenknoten muss immer zunächst die Möglichkeit einer bösartigen Neubildung in Betracht gezogen werden und mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Nach einer höheren Inzidenz in den 1950er-Jahren aufgrund der damals praktizierten Röntgenbestrahlung von Hämangiomen, Akne, vergrößerten Tonsillen oder Thymushyperplasie sind sie in den letzten 10–15 Jahren jedoch noch seltener geworden. Aber auch heute werden Schilddrüsentumoren bei Kindern nach Strahlentherapie im Halsbereich, z. B. wegen einer Leukämie oder wegen eines malignen Lymphoms, oder nach zytostatischer Primärbehandlung von Leukämien und soliden Tumoren sowie Stammzelltransplantationen beobachtet.
Strahleninduzierte Schilddrüsenkarzinome werden ab einer Dosis von 750 rad gesehen. Die Intervalle zwischen Strahlentherapie und Nachweis der Neoplasien liegen bei 3–14 Jahren, wobei nach 10 Jahren die Inzidenz signifikant ansteigt. Erstaunlich war daher der frühzeitige Anstieg der Häufigkeit von Schilddrüsenmalignomen bei Kindern und Jugendlichen in den Gebieten mit starker Kontamination durch strahlende Nuklide nach der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl im Jahre 1986. Bereits Anfang der 1990er-Jahre wurde eine hohe Rate von Schilddrüsenmalignomen bei Kindern festgestellt. Jüngere Kinder und Mädchen hatten ein höheres Risiko. Derzeit scheint die Häufigkeit zu stagnieren bzw. abzunehmen. Die Ätiologie der Schilddrüsenkarzinome, die als Strahlenfolge auftreten, ist unbekannt, wobei auch hier ein häufigeres Auftreten bei Mädchen beobachtet wird. Bei einigen Patienten können somatische Mutationen in den Tumoren (Rearrangements im RET-Protoonkogen, PPRγ/PAX8-Fusionsgene) identifiziert werden.
Die medullären Schilddrüsenkarzinome umfassen 4–10 % aller Schilddrüsentumoren. Hereditäre Fälle zeigen einen autosomal-dominanten Erbgang und gehören meistens zum Krankheitsbild der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN). Ein C-Zell-Karzinom ist eine häufige Manifestation der MEN 2A und 2B, wobei der Krankheitsverlauf bei der MEN 2B aggressiver ist. Für die MEN 2A und B sind Mutationen im RET-Protoonkogen verantwortlich. Diese können auch bei Familien mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nachgewiesen werden. Das RET-Protoonkogen kodiert für eine transmembranäre Tyrosinkinase. Die Mutationen des MEN 2A betreffen 5 Cysteine der extrazellulären Domäne. Die häufigste Mutation betrifft das Cystein in Codon 634 (zu 90 % bei MEN 2A) und wird auch bei 74 % aller Fälle des familiären medullären Karzinoms gefunden. Beim MEN 2B handelt es sich meistens um die gleiche Mutation in Codon 918. Diese Mutation wird auch bei 30–40 % der sporadischen C-Zell-Karzinome als somatische Mutation entdeckt.
Klinische Symptome
Ein Schilddrüsenknoten wird bei Kindern oft zufällig durch Palpation oder mit Ultraschall bei einer Routineuntersuchung entdeckt. Bei Vorliegen eines Karzinoms sind häufig bereits die zervikalen Lymphknoten vergrößert. Oftmals sind vergrößerte Halslymphknoten sogar das erste Symptom. In Anbetracht der Häufigkeit zervikaler Lymphknotenschwellungen im Kindesalter vergehen häufig Monate bis zur Diagnosestellung. Die Schilddrüsenkarzinome sind vom Tastbefund eher derb, schmerzlos und nicht verschieblich. Eine Heiserkeit des Patienten, die auf einen Rekurrensbefall hindeutet, oder eine fixierte Stellung des Knotens weisen auf Malignität.
Bei Patienten mit Innenohrschwerhörigkeit muss an das Pendred-Syndrom gedacht werden, das häufig ab der Pubertät eine knotige Umwandlung der Struma aufweist. Schilddrüsenzysten weisen bei der Ultraschalluntersuchung einen typischen Befund mit echoarmen Binnenmuster auf. Jedoch wurden auch bei sonografisch nachgewiesenen Schilddrüsenzysten mit soliden Anteilen Karzinome beobachtet.
Die C-Zell-Karzinome bei der MEN 2B werden im Gegensatz zur MEN 2A bereits im Kindesalter manifest (das jüngste beschriebene Kind ist 14 Monate alt), und sie metastasieren rascher. Pathognomonisch für die MEN 2B sind Neurome der Mundschleimhaut und Lippen sowie der marfanoide Habitus, der vielen Patienten ein typisches Aussehen gibt.
Die C-Zell-Karzinome bei der MEN 2A verharren meist lange Zeit als benigne Hyperplasien und ausgeprägte Krankheitsbilder sind im Kindesalter selten. Die MEN hat jedoch eine so hohe Mortalität, dass ihre Früherkennung – möglichst im Kindesalter vor Manifestation – eine wichtige Aufgabe des Kinderarztes ist.
Diagnose
Die Abklärung eines Schilddrüsenknotens erfolgt zunächst mit der Sonografie (Abb. 4). Handelt es sich um eine Zyste ohne solide Anteile, so ist eine abwartende Haltung gerechtfertigt. Bei allen soliden oder inhomogenen Knoten sollte durch eine Szintigrafie die Funktionslage des Gewebes abgeklärt werden. Weisen eine vorangehende Strahlentherapie, der Tastbefund eines derben Knotens bzw. eine zervikale Lymphknotenschwellung auf eine Malignität hin, so ist bereits primär ein diagnostisch aggressiveres Vorgehen gerechtfertigt. Die Szintigrafie mit 123J oder 99Tc ist wegweisend für die weitere Diagnostik. Eine Anreicherung des Tracers in solitären Knoten macht ein Karzinom unwahrscheinlich und legt die Diagnose eines Adenoms nahe. Alle Knoten, die in der Szintigrafie nicht zur Darstellung kommen (kalte Knoten), auch die mit zystischen Anteilen, müssen hinsichtlich ihrer Dignität abgeklärt werden. Wegen der Häufigkeit falsch-negativer Befunde (bis 10 %) bei der Feinnadelpunktion sollten solitäre kalte Knoten im Kindesalter – auch bei unauffälligem Punktionszytologiebefund – als weiterhin malignomverdächtig betrachtet werden.
Eine abwartende Haltung bzw. der Versuch einer medikamentösen Therapie mit L-Thyroxin ist nur bei fehlenden klinischen Malignitätskriterien, dem Nachweis einer Unterfunktion oder einer Thyreoiditis sowie bei sehr kleinen Veränderungen (<0,5–1 cm) gestattet, und auch nur dann, wenn die Verlaufskontrolle gewährleistet ist. In allen anderen Fällen sollte der Knoten entfernt und histologisch untersucht werden. Wegen der hohen Rate von Schilddrüsenkarzinomen in knotigen Veränderungen bei Kindern und Jugendlichen muss in diesem Alter eine Maximaldiagnostik bis zum Ausschluss eines Karzinoms durchgeführt werden. Der Nachweis von Schilddrüsenantikörpern weist zwar auf eine Thyreoiditis hin, schließt aber ein Karzinom keinesfalls aus. Schilddrüsenkarzinome kommen auch bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow jedoch zumeist in höherem Lebensalter vor. Eine Unter- bzw. Überfunktion der Schilddrüse macht ein malignes Geschehen zwar unwahrscheinlicher, doch wurden auch bei gestörter Funktionslage Schilddrüsenkarzinome beobachtet.
Bei Patienten mit Schilddrüsenknoten und Verdacht auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom sind meistens bereits die Kalzitoninspiegel im Serum erhöht. In Zweifelsfällen kann ein Pentagastrintest zur Klärung herangezogen werden. Molekulargenetisch kann durch Mutationsnachweis im RET-Protoonkogen die Disposition für eine MEN noch vor Manifestation erkannt werden. Bei Kindern mit Mutationen im RET-Protoonkogen, die mit einem MEN 2b oder einer aggressiven Verlaufsform der MEN 2a assoziiert sind, sollte eine Thyreoidektomie nach Diagnostik auch bereits im Kleinkindalter durch einen erfahrenen Schilddrüsenchirurgen erfolgen, da Karzinome auch in einem Alter von unter 2 Jahren beschrieben wurden.
Therapie
Bei der operativen Entfernung eines Knotens orientiert sich das Vorgehen an den Voruntersuchungen und am intraoperativen Schnellschnitt. Bei Nachweis eines Schilddrüsenkarzinoms muss die Schilddrüse in jedem Fall total entfernt werden. Eine subtotale oder Hemithyreoidektomie ist wegen des multifokalen Auftretens von Karzinomen nicht vertretbar. Eine zweizeitige Operation sollte möglichst vermieden werden. Die zervikalen Lymphknoten werden exstirpiert, eine prophylaktische radikale Neck dissection scheint keine Vorteile hinsichtlich der Prognose zu bringen. Bei papillären und follikulären Karzinomen wird in der Regel eine postoperative Radiojodtherapie durchgeführt, bei der nach Entfernung der Schilddrüse auch kleinere, vorher nicht sichtbare Metastasen zur Darstellung kommen. Sie werden durch die Radiojodgabe gleichzeitig eliminiert.
Nach erfolgter Radiojodtherapie muss die Hypothyreose substituiert werden. Hierbei wird die Substitutionsdosis so gewählt, dass die TSH-Spiegel supprimiert sind, um eine TSH-vermittelte Proliferation von Metastasen zu verhindern.
Die Kontrolle von Patienten mit papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen erfolgt durch regelmäßige Thyreoglobulin- und TSH-Messungen.
Bei nachgewiesenem C-Zell-Karzinom muss ebenfalls eine komplette Thyreoidektomie durchgeführt werden. Das Auftreten von Metastasen wird durch postoperative Kalzitoninmessungen kontrolliert. In der Hand von erfahrenen Schilddrüsenchirurgen sind operativ bedingte Rekurrensparesen oder ein Hypoparathyreoidismus selten.
Prävention und Prognose
Das Mutationsscreening bei Verwandten von Patienten mit MEN oder Familien mit medullären Karzinomen erlaubt den Nachweis einer Disposition für die Entstehung eines C-Zell-Tumors. Obgleich die Penetranz nicht 100 % ist, erscheint wegen der Bösartigkeit der C-Zell-Tumoren bei MEN 2a eine prophylaktische Thyreoidektomie im Kleinkindesalter gerechtfertigt, wenn eine Mutation nachgewiesen wird.
Prognostisch werden die papillären und gemischt papillär-follikulären Karzinome zusammengefasst. Diese Tumoren machen die Mehrzahl aller Schilddrüsentumoren im Kindesalter aus. Meistens findet sich eine multizentrische Ausbreitung des Tumors in beiden Schilddrüsenlappen. Ihr Wachstum ist in der Regel langsam, und obwohl bei Diagnosestellung häufig bereits Lymphknotenmetastasen vorhanden sind und in manchen Fällen die Schilddrüsenkapsel durchbrochen ist, dauert es meistens 20 Jahre, bis auch eine Metastasierung auf dem Blutweg erfolgt. Selbst bei dem Nachweis beidseitiger Lymphknotenmetastasen ist die Prognose dieses Tumors bei Kindern wesentlich günstiger als bei Erwachsenen. Die Lebenserwartung von Kindern mit komplett entfernten papillären Karzinomen ist nicht schlechter als die Lebenserwartung gesunder Kinder. 20 % aller Kinder mit papillären Karzinomen haben Fernmetastasen, wobei die Lunge und seltener auch das Skelett betroffen sind.
Die rein follikulären Karzinome sind im Kindesalter sehr selten. Das follikuläre Karzinom ist nur selten multizentrisch und zeigt häufig bereits bei Diagnosestellung einen Einbruch ins Gefäßsystem. Dementsprechend finden sich bei 30–40 % der Kinder bereits Fernmetastasen in Lungen oder Skelett.
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