Pädiatrie
Autoren
Ulrike Schara und Birgit Uhlenberg

Krankheiten mit Myotonie oder periodischen Paralysen

Die Chloridkanalmyotonien gehören zu den nichtdystrophen Myotonien und sind Ionenkanalkrankheiten, bei denen nur die Muskulatur betroffen ist. Das vorherrschende Symptom ist eine Störung der Muskelrelaxation (Myotonie), die von den Betroffenen als Steifheit wahrgenommen wird. Die Erkrankung kann einem autosomal-rezessiven Erbgang folgen, sog. Myotonia congenita Becker (Prävalenz 1:25.000) oder seltener autosomal-dominant vererbt werden, Myotonia congenita Thomsen (Prävalenz 1:400.000).

Chloridkanalmyotonien

Definition und Epidemiologie
Die Chloridkanalmyotonien gehören zu den nichtdystrophen Myotonien und sind Ionenkanalkrankheiten, bei denen nur die Muskulatur betroffen ist. Das vorherrschende Symptom ist eine Störung der Muskelrelaxation (Myotonie), die von den Betroffenen als Steifheit wahrgenommen wird. Die Erkrankung kann einem autosomal-rezessiven Erbgang folgen, sog. Myotonia congenita Becker (Prävalenz 1:25.000) oder seltener autosomal-dominant vererbt werden, Myotonia congenita Thomsen (Prävalenz 1:400.000).
Ätiologie und Pathogenese
Mutationen des CLCN1-Gens kodieren den Skelettmuskelchloridkanal CLC-1 auf Chromosom 7q35. In aller Regel sind Mutationen, die eine Verkürzung des synthetisierten Proteins zur Folge haben, Ursache für die rezessive Form der Myotonia congenita. Die Ursache für den dominanten Typ Thomsen ist ein dominant negativer Effekt des mutierten Proteins auf die intakten Untereinheiten des CLC-1-Kanals. Die Mutationen bedingen eine Verminderung oder das Fehlen der Chloridkanäle in der Muskelmembran. Das Ruhepotenzial des Chloridkanals ist vermindert, was zur Erhöhung der Membranerregbarkeit führt, Serien von willkürlichen und unwillkürlichen Aktionspotenzialen führen zur Muskelsteifheit. Die Schwere der Symptomatik scheint abhängig von Ausmaß und Anzahl der defekten Chloridkanäle zu sein, die Grenzen von dominant, partiell dominant und rezessiv sind fließend. In selteneren Fällen kann bei dem Phänotyp einer Chloridkanalmyotonie auch eine Mutation im SCNA4 Gen ursächlich sein.
Klinische Symptome und Verlauf
Die rezessive Myotonia congenita vom Typ Becker ist mit 80 % aller Fälle die häufigste Form und wird ohne große intra- oder interfamiliäre Variabilität des klinischen Bildes zwischen dem 3. und 30. Lebensjahr klinisch manifest mit
  • einer myotonen Muskelversteifung beginnend in den Beinen, im Verlauf Generalisierung möglich,
  • vorher und nachher möglicher begleitender Muskelschwäche,
  • einer Verspannung der Kiefer-, Nacken-, Schulter-, Arm-, Hand- oder Beinmuskulatur,
  • einer Verzögerung der initialen Willkürmotorik beim raschen Aufstehen aus sitzender Position oder beim Öffnen der Hände nach Faustschluss,
  • einer Verstärkung der Beschwerden bei Kälte, emotionalen Stresssituationen oder nach Ruhe,
  • häufig deutlicher Hypertrophie der Gluteal-, Oberschenkel- und Wadenmuskeln, selten auch generalisiert (Abb. 1), selten auch der extraokularen Muskeln,
  • einer möglichen permanenten Muskelschwäche in einzelnen Muskelgruppen und einer distalen Muskeldystrophie mit erhöhten Werten für die Kreatinkinase (CK),
  • einer Perkussionsmyotonie,
  • Lid-lag, Graefe-Zeichen (bei Blickwendung nach unten geht das Oberlid nur verzögert mit, Augenweiß bleibt sichtbar),
  • Warm-up-Phänomen (wiederholte Kontraktionsbewegungen führen zu einer Lösung der Muskelsteifheit),
  • selten kardialer Affektion, z. B. ein Wolff-Parkinson-White-Syndrom,
  • bei betroffenen Neugeborenen verzögertem Augenöffnen nach Schreien.
Väter und Brüder der Merkmalsträger mit heterozygotem Erbgut zeigen klinisch und im EMG möglicherweise eine latente Myotonie, dies ist bei den Müttern und Schwestern mit heterozygoten Mutationen nicht der Fall. Schon Becker erkannte, dass die im Vergleich zum Typ Thomsen schwerere Verlaufsform vom Typ Becker beim männlichen Geschlecht häufiger auftritt als beim weiblichen (M:W = 3:1).
Der dominante Typ Thomsen stellt in 90 % der Fälle eine leichtere Verlaufsform mit wenig ausgeprägter Symptomatik im Vergleich zum Typ Becker (s. oben). dar. Weitere 10 % der Patienten sind klinisch symptomlos, deren Erkrankung ist phänotypisch nur durch das EMG zu diagnostizieren.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Neben Anamnese (Erfragen von typischen Symptomen einer Myotonie, Verschlechterung bei Kälte) und klinischer Untersuchung ist die Elektromyografie (EMG) mit myotonen Entladungen pathologisch; laborchemisch ist die Kreatinkinase in der Regel normal bis leicht erhöht. Die Diagnosesicherung erfolgt durch die genetische Analyse im CLCN1-Gen. Eine Muskelbiopsie zeigt unspezifische Veränderungen und ist bei dieser Verdachtsdiagnose nicht indiziert.
Differenzialdiagnostisch sind andere nichtdystrophe Myotonien, die Paramyotonia congenita und die myotonischen Dystrophien (DM1 und DM2) in unklaren Fällen abzugrenzen.
Therapie
Meist ist eine Therapie nicht nötig, Verhaltensregeln für ein Warm-up sind hilfreich. Bei schwerem Verlauf oder passager abzusehenden deutlichen Belastungen sind Medikamente, die durch eine Interaktion mit den Natriumkanälen zu einer Verminderung der Exzitabilität der Membran führen, wie Mexiletin, wirksam. Die potenziell schweren Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen, Lungenfibrose oder Leukopenie sind bei der Indikation zur Therapie streng zu beachten. Mittel der zweiten Wahl sind Phenytoin und Carbamazepin.
Prognose
Die Chloridkanalerkrankungen sind nach Erreichen des klinischen Vollbildes nicht progredient, und die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt.

Periodische Paralysen, Paramyotonia congenita und kaliumaggravierte Myotoni

Ätiologie und Pathogenese
Die Muskelkontraktion erfordert eine intakte Signalübertragung vom Nerv zur Muskelmembran, in das T-tubuläre System und zum sarkoplasmatischen Retikulum zur Kalziumfreisetzung. In dieser Signalkaskade spielen kationische Kanäle jeweils ihre zentrale Rolle in der Signalvermittlung: Die hypokaliämische Paralyse beruht meist auf Mutationen des auf Chromosom 1q32 kodierten CACNA1C-Gens für die α1-Untereinheit des Dihydropyridin-sensitiven L-Typ-Kalziumkanals. Die hyperkaliämische Paralyse, die Paramyotonia congenita, die kaliumaggravierte Myotonie und andere Phänotypen der Myotonie sind durch Mutationen des SCN4A-Gens für die α-Untereinheit des Skelettmuskel-Natriumkanals auf Chromosom 17q23.1-q25.3 verursacht. Bei der hypokaliämischen Paralyse findet man auch Mutationen des KCNE3-Gens für die Kaliumkanal-β-Untereinheit.
Bei der hypokaliämischen periodischen Paralyse sind sekundäre Formen bei z. B. endokrinen (Thyreotoxikose) oder syndromalen Erkrankungen (Anderson-Tawil Syndrom) abzugrenzen.
Pathologie
Ein leichtes myopathisches Muster mit Faserdisproportionen und zentralen Kernen, eine Defizienz der Typ-IIb-Fasern und auch Vakuolen in den Muskelfasern sind bei der Paramyotonia congenita bekannt. Die hypokaliämische und die hyperkaliämische Paralyse sind von einer ausgeprägten Vakuolenmyopathie begleitet. Spezifisch ist keiner der Befunde. Eine Muskelbiopsie ist zur Diagnose somit nicht indiziert, allenfalls bei klinisch unklaren Fällen für die Abgrenzung möglicher Differenzialdiagnosen.
Klinische Symptome und Verlauf
Ist das Sarkolemm hyperexzitabel, so kann sich eine Myotonie entwickeln, ist die Membran hypoexzitabel, so kommt es zu einer Muskelschwäche oder -paralyse. Gemeinsam sind den hier vorgestellten Krankheiten das periodische oder anfallsartige Auftreten von Myotonie oder Muskelschwäche, die abgelöst werden von Phasen normaler Muskelfunktion. Die einzelnen Aspekte sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Klinisches Bild und Genetik der periodischen Paralysen. (Es fehlen hier die Myotonia fluctuans und permanens, s. Text)
 
Hypokaliämische periodische Paralyse
Hyperkaliämische periodische Paralyse
Paramyotonia congenita
Manifestation
Frühe Kindheit bis 30. Lebensjahr
<20. Lebensjahr, auch normokaliämische Verläufe möglich
Neugeborenes kann nach dem Waschen mit kaltem Wasser Augen nicht öffnen, Anfälle: <14. Lebensjahr
Anfälle einer Myotonie
Keine
Selten
Typisch, Zunahme bei Belastung, kalter Außentemperatur, Regen: Schwierigkeiten, Augen zu öffnen, und Amimie
Anfälle einer Muskelschwäche
Oft schwer und generalisiert, transitorische Quadriplegie, Atemmuskulatur selten betroffen, Beginn nachts
Oft leicht und lokalisiert, selten generalisiert, Beginn frühmorgens
Selten, Atemmuskulatur nicht betroffen
Anfallsdauer
Stunden bis Tage
Kürzer
Sekunden (Augen) bis ein Tag (Oberarme)
Anfallsfrequenz
Niedrig, oft einige pro Jahr
Hoch, oft einige pro Tag
Bei Kälte, variabel bei normaler Temperatur
Anfallsprovokation
Kohlenhydrate, (K+↓), Stress, Ruhe nach Muskelbelastung, Provokationstest mit Glukose/Insulin
Fasten, Hunger, Ruhe nach Belastung, Kälte
Kälte, kontinuierliche Muskelbelastung
Verlauf
Nicht progredient, selten progrediente Myopathie
Wechselnde Anfallsfrequenz, nicht progredient
Nicht progredient
Vererbung
Autosomal-dominant, Penetranz
M:F = 3:1
Autosomal-dominant, vollständige Penetranz
Autosomal-dominant, hohe Penetranz
Defektes Gen
CACNA1S (Ca++-Kanal, α1-Untereinheit)
KCNE3 (K+-Kanal, β-Untereinheit)
SCN4A (Na+-Kanal, α-Untereinheit)
SCN4A (Na+-Kanal, α-Untereinheit)
Chromosom
1q32; 11q13–q14
17q23.1–q25.3 μ
17q23.1–q25.3
Die kaliumaggravierte Myotonie ist eine in der Pädiatrie wichtige Form der Natriumkanalmyotonie. Für das klinische Bild einer Myotonia fluctuans, die leicht verwechselt wird mit der Paramyotonia congenita oder Myotonia congenita, ist eine Fluktuation der Ausprägung der Myotonie von Tag zu Tag charakteristisch. Die Patienten leiden niemals unter Muskelschwäche. Die Myotonie wird durch Muskelbelastung leicht provoziert. Die Einnahme von Kalium und anderen depolarisierenden Agenzien wie dem Muskelrelaxans Suxamethonium aggraviert die Myotonie, führt aber nicht zur Provokation einer Muskelschwäche wie bei der hyperkaliämischen periodischen Paralyse. Auch die Myotonia permanens, die im Kindesalter zu der Fehldiagnose Epilepsie führen kann, und die acetazolamidresponsive Myotonie gehören in diesen Formenkreis. Die Myotonia permanens besteht aus einer kontinuierlichen Myotonie, die sich im EMG nachweisen lässt. Eine ausgeprägte Muskelhypertrophie, besonders im Nacken und Schultergürtel, ist typisch. Während der Attacken leiden die Patienten unter Ventilationsbeschwerden, die bis zur Dauerbeatmung führen können.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Verdachtsdiagnose ergibt sich meist aus der typischen Anamnese unter Nennung der Provokationssituationen durch die Betroffenen. An apparativer Diagnostik ist ein EMG hilfreich, wenn auch in vielen Fällen nicht wegweisend. Durch Molekulardiagnostik kann die klinische Verdachtsdiagnose bestätigt werden (Tab. 1). Bei der kaliumaggravierten Myotonie sind ebenfalls Mutationen im SCN4A-Gen beschrieben.
Therapie
Bei der hypokaliämischen periodischen Paralyse können Anfälle einer generalisierten Paralyse durch die perorale Einnahme von 2–10 g Kaliumchlorid abgemildert werden. Eine möglichst niedrige Dauermedikation mit Acetazolamid, der Einsatz von Diazoxid, Spironolacton, Triamteren, Betarezeptorenblockern wie Propranolol oder auch Verapamil und Lithium sollten dem Spezialisten überlassen werden. Bei der hyperkaliämischen periodischen Paralyse wirken zahlreiche kohlenhydratreiche, kaliumarme Mahlzeiten insbesondere morgens eingenommen präventiv. Anfälle von Myotonie oder Schwäche können durch die perorale Einnahme von 2 g/kg KG Traubenzucker abgefangen werden. Indikation und Einsatz einer Therapie mit Thiaziddiuretika, Acetazolamid, Inhalation β-adrenerger Medikamente wie Salbutamol, Kalziumglukonat oder der Einsatz von Mexiletin erfordern eine große Erfahrung. Bei der Paramyotonia congenita ist eine Therapie meist überflüssig. Bei der Therapie der kaliumaggravierten Myotonie haben sich Mexiletin und Carbamazepin bewährt, mit Ausnahme bei der acetazolamidresponsiven Myotonie, bei der es durch die Verabreichung von Acetazolamid zu einer dramatischen Verbesserung der Symptomatik kommt.
Prognose
Diese scheint bei den meisten Formen recht günstig zu sein, allerdings erleiden bei der hypokaliämischen Paralyse rund 30 % aller Patienten eine progrediente Myopathie.

Schwartz-Jampel-Syndrom

Ätiologie und Pathogenese
Das Schwartz-Jampel-Syndrom, auch chondrodystrophe Myotonie genannt, ist eine seltene Krankheit. Die meisten beschriebenen Fälle folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang und werden durch Mutationen im HSPG2-Gen (Chromosom 1p36.1) verursacht. Dessen Produkt, das Heparansulfat-Proteoglykan 2 oder Perlecan, wird in Basalmembranen und Knorpel synthetisiert.
Pathologie
Im Knorpel ist die Organisation der säulenartig angeordneten Chondrozyten gestört. Im Muskelgewebe finden sich leichte und unspezifische dystrophe Veränderungen. Eine partielle Defizienz der Acetylcholinesterase an der Endplatte ist möglicherweise ein ursächlicher Teilaspekt der Muskelsteifheit.
Klinische Symptome und Verlauf
Das Zusammentreffen der Symptome einer Myotonie und osteoartikulärer Dysplasie sollte an die Diagnose denken lassen. Die Myotonie wird im Laufe des 1. Lebensjahres manifest. Die Kinder fallen durch ein maskenartiges Gesicht mit nur minimaler Mimik und Blepharophimose auf. Die Oberschenkelmuskulatur ist oft hypertroph, der Schultergürtel eher atroph. Im EMG der Oberschenkelmuskulatur sieht man eine pseudomyotone recht monomorphe Spontanaktivität. Thoraxdeformitäten wie Pectus carinatum, Gelenkkontrakturen, irreguläre Epiphysen und eine Krümmung der Diaphysen sind typische Skelettfehlbildungen. Zu diesen gehören auch eine Platyspondylie und Kyphoskoliosen, die den Eindruck des Kleinwuchses noch verstärken. In einigen Fällen ist eine Progredienz oder eine Fluktuation der Ausprägung der Myotonie bis zur Pubertät beschrieben.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Verdachtsdiagnose ergibt sich bei der typischen Konstellation aus Myotonie und osteoartikulären Dysplasien und kann durch ein EMG und Röntgenaufnahmen der entsprechenden Regionen erhärtet werden.
Therapie
Die Therapie ist symptomatisch. Carbamazepin ist zur Behandlung der Myotonie als hilfreich beschrieben.
Weiterführende Literatur
Barchi RL (1997) Molecular pathology of the periodic paralyses. In: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL (Hrsg) The molecular and genetic basis of neurological disease, Bd 2. Butterworth-Heinemann, Boston, S 723–731
Jentsch TJ (1997) Myotonia congenita. In: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL (Hrsg) The molecular and genetic basis of neurological disease, 2. Aufl. Butterworth-Heinemann, Boston, S 715–721
Lehmann-Horn F, Rüdel R, Jurkat-Rott K (2004) Nondystrophic myotonias and periodic paralyses. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd 2, 3. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 1257–1300
Lehmann-Horn F, Jurkatt-Rott K, Rüdel R (2008) Diagnostics and therapy of muscle channelopathies – guidelines of the Ulm Muscle Centre. Acta Myol 27:98–113PubMedPubMedCentral
Mailänder V, Heine R, Deymeer F, Lehmann-Horn F (1996) Novel muscle chloride channel mutations and their effect on heterozygous carriers. Am J Hum Genet 58:317–324PubMedPubMedCentral
Miller TM, Dias da Silva MR, Miller HA et al (2004) Correlating phenotype and genotype in the periodic paralyses. Neurology 63:1647–1655CrossRef
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Stum M, Girard E, Bangratz M et al (2008) Evidence of a dosage effect and a physiological endplate acetylcholinesterase deficiency in the first mouse models mimicking Schwartz-Jampel syndrome neuromyotonia. Hum Mol Genet 17(20):3166–3179CrossRef