Krankheiten mit Myotonie oder periodischen Paralysen

Mutationen des CLCN1-Gens kodieren den Skelettmuskelchloridkanal CLC-1 auf Chromosom 7q35. In aller Regel sind Mutationen, die eine Verkürzung des synthetisierten Proteins zur Folge haben, Ursache für die rezessive Form der Myotonia congenita. Die Ursache für den dominanten Typ Thomsen ist ein dominant negativer Effekt des mutierten Proteins auf die intakten Untereinheiten des CLC-1-Kanals. Die Mutationen bedingen eine Verminderung oder das Fehlen der Chloridkanäle in der Muskelmembran. Das Ruhepotenzial des Chloridkanals ist vermindert, was zur Erhöhung der Membranerregbarkeit führt, Serien von willkürlichen und unwillkürlichen Aktionspotenzialen führen zur Muskelsteifheit. Die Schwere der Symptomatik scheint abhängig von Ausmaß und Anzahl der defekten Chloridkanäle zu sein, die Grenzen von dominant, partiell dominant und rezessiv sind fließend. In selteneren Fällen kann bei dem Phänotyp einer Chloridkanalmyotonie auch eine Mutation im SCNA4 Gen ursächlich sein.

Die rezessive Myotonia congenita vom Typ Becker ist mit 80 % aller Fälle die häufigste Form und wird ohne große intra- oder interfamiliäre Variabilität des klinischen Bildes zwischen dem 3. und 30. Lebensjahr klinisch manifest mit

Väter und Brüder der Merkmalsträger mit heterozygotem Erbgut zeigen klinisch und im EMG möglicherweise eine latente Myotonie, dies ist bei den Müttern und Schwestern mit heterozygoten Mutationen nicht der Fall. Schon Becker erkannte, dass die im Vergleich zum Typ Thomsen schwerere Verlaufsform vom Typ Becker beim männlichen Geschlecht häufiger auftritt als beim weiblichen (M:W = 3:1).

Der dominante Typ Thomsen stellt in 90 % der Fälle eine leichtere Verlaufsform mit wenig ausgeprägter Symptomatik im Vergleich zum Typ Becker (s. oben). dar. Weitere 10 % der Patienten sind klinisch symptomlos, deren Erkrankung ist phänotypisch nur durch das EMG zu diagnostizieren.

Differenzialdiagnostisch sind andere nichtdystrophe Myotonien, die Paramyotonia congenita und die myotonischen Dystrophien (DM1 und DM2) in unklaren Fällen abzugrenzen.

Meist ist eine Therapie nicht nötig, Verhaltensregeln für ein Warm-up sind hilfreich. Bei schwerem Verlauf oder passager abzusehenden deutlichen Belastungen sind Medikamente, die durch eine Interaktion mit den Natriumkanälen zu einer Verminderung der Exzitabilität der Membran führen, wie Mexiletin, wirksam. Die potenziell schweren Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen, Lungenfibrose oder Leukopenie sind bei der Indikation zur Therapie streng zu beachten. Mittel der zweiten Wahl sind Phenytoin und Carbamazepin.

Die Chloridkanalerkrankungen sind nach Erreichen des klinischen Vollbildes nicht progredient, und die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt.

Die Muskelkontraktion erfordert eine intakte Signalübertragung vom Nerv zur Muskelmembran, in das T-tubuläre System und zum sarkoplasmatischen Retikulum zur Kalziumfreisetzung. In dieser Signalkaskade spielen kationische Kanäle jeweils ihre zentrale Rolle in der Signalvermittlung: Die hypokaliämische Paralyse beruht meist auf Mutationen des auf Chromosom 1q32 kodierten CACNA1C-Gens für die α₁-Untereinheit des Dihydropyridin-sensitiven L-Typ-Kalziumkanals. Die hyperkaliämische Paralyse, die Paramyotonia congenita, die kaliumaggravierte Myotonie und andere Phänotypen der Myotonie sind durch Mutationen des SCN4A-Gens für die α-Untereinheit des Skelettmuskel-Natriumkanals auf Chromosom 17q23.1-q25.3 verursacht. Bei der hypokaliämischen Paralyse findet man auch Mutationen des KCNE3-Gens für die Kaliumkanal-β-Untereinheit.

Bei der hypokaliämischen periodischen Paralyse sind sekundäre Formen bei z. B. endokrinen (Thyreotoxikose) oder syndromalen Erkrankungen (Anderson-Tawil Syndrom) abzugrenzen.

Ein leichtes myopathisches Muster mit Faserdisproportionen und zentralen Kernen, eine Defizienz der Typ-IIb-Fasern und auch Vakuolen in den Muskelfasern sind bei der Paramyotonia congenita bekannt. Die hypokaliämische und die hyperkaliämische Paralyse sind von einer ausgeprägten Vakuolenmyopathie begleitet. Spezifisch ist keiner der Befunde. Eine Muskelbiopsie ist zur Diagnose somit nicht indiziert, allenfalls bei klinisch unklaren Fällen für die Abgrenzung möglicher Differenzialdiagnosen.

Ist das Sarkolemm hyperexzitabel, so kann sich eine Myotonie entwickeln, ist die Membran hypoexzitabel, so kommt es zu einer Muskelschwäche oder -paralyse. Gemeinsam sind den hier vorgestellten Krankheiten das periodische oder anfallsartige Auftreten von Myotonie oder Muskelschwäche, die abgelöst werden von Phasen normaler Muskelfunktion. Die einzelnen Aspekte sind in Tab. 1 aufgeführt.

Die kaliumaggravierte Myotonie ist eine in der Pädiatrie wichtige Form der Natriumkanalmyotonie. Für das klinische Bild einer Myotonia fluctuans, die leicht verwechselt wird mit der Paramyotonia congenita oder Myotonia congenita, ist eine Fluktuation der Ausprägung der Myotonie von Tag zu Tag charakteristisch. Die Patienten leiden niemals unter Muskelschwäche. Die Myotonie wird durch Muskelbelastung leicht provoziert. Die Einnahme von Kalium und anderen depolarisierenden Agenzien wie dem Muskelrelaxans Suxamethonium aggraviert die Myotonie, führt aber nicht zur Provokation einer Muskelschwäche wie bei der hyperkaliämischen periodischen Paralyse. Auch die Myotonia permanens, die im Kindesalter zu der Fehldiagnose Epilepsie führen kann, und die acetazolamidresponsive Myotonie gehören in diesen Formenkreis. Die Myotonia permanens besteht aus einer kontinuierlichen Myotonie, die sich im EMG nachweisen lässt. Eine ausgeprägte Muskelhypertrophie, besonders im Nacken und Schultergürtel, ist typisch. Während der Attacken leiden die Patienten unter Ventilationsbeschwerden, die bis zur Dauerbeatmung führen können.

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich meist aus der typischen Anamnese unter Nennung der Provokationssituationen durch die Betroffenen. An apparativer Diagnostik ist ein EMG hilfreich, wenn auch in vielen Fällen nicht wegweisend. Durch Molekulardiagnostik kann die klinische Verdachtsdiagnose bestätigt werden (Tab. 1). Bei der kaliumaggravierten Myotonie sind ebenfalls Mutationen im SCN4A-Gen beschrieben.

Bei der hypokaliämischen periodischen Paralyse können Anfälle einer generalisierten Paralyse durch die perorale Einnahme von 2–10 g Kaliumchlorid abgemildert werden. Eine möglichst niedrige Dauermedikation mit Acetazolamid, der Einsatz von Diazoxid, Spironolacton, Triamteren, Betarezeptorenblockern wie Propranolol oder auch Verapamil und Lithium sollten dem Spezialisten überlassen werden. Bei der hyperkaliämischen periodischen Paralyse wirken zahlreiche kohlenhydratreiche, kaliumarme Mahlzeiten insbesondere morgens eingenommen präventiv. Anfälle von Myotonie oder Schwäche können durch die perorale Einnahme von 2 g/kg KG Traubenzucker abgefangen werden. Indikation und Einsatz einer Therapie mit Thiaziddiuretika, Acetazolamid, Inhalation β-adrenerger Medikamente wie Salbutamol, Kalziumglukonat oder der Einsatz von Mexiletin erfordern eine große Erfahrung. Bei der Paramyotonia congenita ist eine Therapie meist überflüssig. Bei der Therapie der kaliumaggravierten Myotonie haben sich Mexiletin und Carbamazepin bewährt, mit Ausnahme bei der acetazolamidresponsiven Myotonie, bei der es durch die Verabreichung von Acetazolamid zu einer dramatischen Verbesserung der Symptomatik kommt.

Diese scheint bei den meisten Formen recht günstig zu sein, allerdings erleiden bei der hypokaliämischen Paralyse rund 30 % aller Patienten eine progrediente Myopathie.

Im Knorpel ist die Organisation der säulenartig angeordneten Chondrozyten gestört. Im Muskelgewebe finden sich leichte und unspezifische dystrophe Veränderungen. Eine partielle Defizienz der Acetylcholinesterase an der Endplatte ist möglicherweise ein ursächlicher Teilaspekt der Muskelsteifheit.

Das Zusammentreffen der Symptome einer Myotonie und osteoartikulärer Dysplasie sollte an die Diagnose denken lassen. Die Myotonie wird im Laufe des 1. Lebensjahres manifest. Die Kinder fallen durch ein maskenartiges Gesicht mit nur minimaler Mimik und Blepharophimose auf. Die Oberschenkelmuskulatur ist oft hypertroph, der Schultergürtel eher atroph. Im EMG der Oberschenkelmuskulatur sieht man eine pseudomyotone recht monomorphe Spontanaktivität. Thoraxdeformitäten wie Pectus carinatum, Gelenkkontrakturen, irreguläre Epiphysen und eine Krümmung der Diaphysen sind typische Skelettfehlbildungen. Zu diesen gehören auch eine Platyspondylie und Kyphoskoliosen, die den Eindruck des Kleinwuchses noch verstärken. In einigen Fällen ist eine Progredienz oder eine Fluktuation der Ausprägung der Myotonie bis zur Pubertät beschrieben.

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich bei der typischen Konstellation aus Myotonie und osteoartikulären Dysplasien und kann durch ein EMG und Röntgenaufnahmen der entsprechenden Regionen erhärtet werden.

Die Therapie ist symptomatisch. Carbamazepin ist zur Behandlung der Myotonie als hilfreich beschrieben.