Pädiatrie
Autoren
R. Pfäffle

Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen

Die Hypophyse ist das zentrale Organ bei der hormonellen Steuerung. Sie integriert eine Vielzahl von lebenswichtigen hormonellen Regelkreisen. So sezerniert die Hypophyse Peptide und Proteohormone, welche Wasserhaushalt (Hypophysenhinterlappen), Stressantwort des Organismus (Nebennierenachse), Fortpflanzung (Gonadenachse), Wachstum (Wachstumshormonachse) und Energiehaushalt (Schilddrüsenachse) steuern.

Hypophyse: Anatomie und Entwicklungsstörungen

Die Hypophyse ist das zentrale Organ bei der hormonellen Steuerung. Sie integriert eine Vielzahl von lebenswichtigen hormonellen Regelkreisen. So sezerniert die Hypophyse Peptide und Proteohormone, welche Wasserhaushalt (Hypophysenhinterlappen), Stressantwort des Organismus (Nebennierenachse), Fortpflanzung (Gonadenachse), Wachstum (Wachstumshormonachse) und Energiehaushalt (Schilddrüsenachse) steuern.

Morphologie der Hypophyse

Die Hypophyse besteht anatomisch aus 3 Anteilen: der Pars anterior und der Pars intermedia des Hypophysenvorderlappens (HVL) sowie dem Hypophysenhinterlappen (HHL).
Die Pars anterior des Hypophysenvorderlappens enthält mindestens 5 unterschiedliche Zellformen, welche nach dem Hormon, das sie vorwiegend produzieren, in somatotrophe (Wachstumshormon [GH] produzierende), laktotrophe (Prolaktin produzierende), gonadotrophe (luteinisierendes [LH] und follikelstimulierendes Hormon [FSH] produzierende) und kortikotrophe (ACTH produzierende) sowie thyreotrophe (thyreoideastimulierendes Hormon [TSH] produzierende) Zellen eingeteilt werden.
Die Pars intermedia liegt zwischen der Pars anterior des Hypophysenvorderlappens und dem Hypophysenhinterlappen; sie macht einen nur sehr kleinen Anteil der Hypophyse aus. Hier wird das sog. Proopiomelanokortin (POMC), das Prohormon für das melanozytenstimulierende Hormon (MSH) und Endorphine (β-Endorphin, lipotrophes Hormon) produziert.
Alle Hormondrüsen, die durch die Hypophyse reguliert werden, können durch eine Fehlfunktion des Organs selbst ausfallen. Im Allgemeinen spricht man von einer primären Hypothyreose, einem primären Hypogonadismus oder einer primären Nebenniereninsuffizienz, entsprechend nennt man einen Hormonmangel, der durch den Mangel des hypophysären Steuerhormons (TSH, LH/FSH und ACTH) bedingt ist, sekundär und Fehlfunktionen, die durch fehlende Sekretion der hypothalamischen Steuerfaktoren verursacht werden, tertiär.
Der Hypophysenhinterlappen ist neuroektodermalen Ursprungs und enthält axonale Ausläufer von Zellen, die im Hypothalamus (Nucleus paraventricularis und Nucleus supraopticus) gelegen sind und Oxytocin und Vasopressin sezernieren.
Der rostral gelegene Hypothalamus enthält zahlreiche Nuclei mit neuronalen Projektionen in sehr unterschiedliche Hirnregionen. Für die Regulation des Hypophysenvorderlappens sind Projektionen in den Bereich der Eminentia mediana entscheidend. Neurone aus dem Nucleus paraventricularis setzen Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) frei, während Neurone aus dem Nucleus arcuatus Dopamin und Somatostatin freisetzen, die auf die Prolaktin- und GH-Freisetzung einwirken. Von hier werden die hypothalamischen Releasing-Hormone bzw. Release-Inhibiting-Hormone in ein hypothalamisch-hypophysäres portales Gefäßnetz freigesetzt, das die Faktoren in relativ hoher Konzentration zu ihren Zielzellen im Bereich des Hypophysenvorderlappens transportiert (Abb. 1).
Das durchschnittliche Gewicht der Hypophyse beim Erwachsenen beträgt etwa 500 mg und unterliegt relativ starken interindividuellen Schwankungen von 300–900 mg. Mädchen während der Pubertät und junge Frauen haben durchschnittlich eine etwas größere Hypophyse, speziell während und nach einer Schwangerschaft. Das Gewicht der Hypophyse beim Neugeborenen beträgt zumeist schon etwa 100 mg.
Fast die Hälfte aller Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert während der Kindheit Wachstumshormon. Bei vollständigen Ausfällen der Wachstumshormonsekretion ist daher häufig eine deutliche Verkleinerung des Hypophysenvorderlappens im kraniellen MRT zu beobachten. Isolierte Ausfälle anderer Hormonachsen sind nicht immer an eine sichtbare Verkleinerung des Organs gebunden. Die starken interindividuellen Unterschiede in der Größe und Form des Hypophysenvorderlappens lassen daher zumeist Rückschlüsse auf die Funktionskapazität des Organs nicht zu. Die Diagnose einer Hypophyseninsuffizienz ergibt sich daher zunächst immer aus dem pathologischen Ergebnis eines oder mehrerer Hypophysenstimulationstests.

Embryologie des Hypophysenvorderlappens

Der Hypophysenvorder- und -zwischenlappen entwickelt sich embryonal aus der Rathke-Tasche, einer Ausstülpung des oralen Ektoderms. Anschließend kommt es im Regelfall zur Anlagerung der Rathke-Tasche an das Infundibulum (dem späteren Hypophysenhinterlappen), einer Ausstülpung des ventralen Dienzephalons. Zu Beginn der Embryonalentwicklung ist die Rathke-Tasche eine noch rudimentäre Ausstülpung, die sich in ihren kaudalen Abschnitten zunehmend ausformt und später schließt, um sich dann vom Stomadeum zu trennen.
Die Zellen des ventralen Anteils der Tasche proliferieren, differenzieren und formen in ihrer Gesamtheit die Pars anterior des Hypophysenvorderlappens. Die Zellen des dorsalen Anteils zeigen eine geringere Proliferationsrate und bilden schließlich die deutlich kleinere Pars intermedia des Hypophysenvorderlappens (auch Hypophysenmittellappen genannt). Das Lumen der Rathke-Tasche obliteriert für gewöhnlich, bleibt manchmal jedoch noch in Form von Rathke-Zysten der Hypophysen nachweisbar.

Störungen während der embryonalen Entwicklung der Hypophyse

Während der Entwicklung des Hypophysenvorderlappens differenzieren sich hormonproduzierende Zellen der Pars anterior nach einem festen Zeitplan und unter dem Einfluss verschiedener Differenzierungsfaktoren. Bei den initialen Differenzierungsschritten der Rathke-Tasche sind primär Faktoren beteiligt, welche dem ventralen Dienzephalon entspringen.
Die unterschiedlichen Zelllinien des Hypophysenvorderlappens entwickeln sich hingegen unter der Kontrolle einer Kaskade sich wechselseitig regulierender hypophysär exprimierter Entwicklungsfaktoren. Diese folgen einem festen zeitlichen und räumlichen Expressionsmuster (Abb. 2). Störungen in diesem Netzwerk von Entwicklungsfaktoren führen zu bleibenden funktionellen Defekten der Hypophyse, welche das klinische Bild eines multiplen hypophysären Hormonausfalls zur Folge hat (multiple pituitary hormone deficiency, MPHD). Das Ausfallmuster dieser Defekte lässt sich jedoch nur bedingt aus den Expressionsmustern innerhalb der Zelllinien erklären.
Entwicklungsfaktoren, die zu einem relativ späten Zeitpunkt der embryonalen Hypophysenentwicklung exprimiert werden und die eine Funktion in der adulten Hypophyse besitzen, wie der Pituitary factor 1 (PIT1 oder POU1F1), weisen bei Mutationen meist einen klar umrissenen Phänotyp auf. Der hormonelle Ausfall ist hierbei identisch mit dem embryonalen Expressionsmuster dieses Faktors innerhalb der Zelllinien im Hypophysenvorderlappen.
Betrifft eine Mutation einen Faktor, der die frühen Entwicklungsschritte des Hypophysenvorderlappens begleitet, so sind die beobachteten hormonellen Ausfälle deutlich variabler. Während z. B. Defekte des Prophet-of-PIT1-Gens (PROP1-Gen) einen noch relativ uniformen, aber in seiner Ausprägung bereits variablen Ausfall des Hypophysenvorderlappens verursachen, kommt es bei Mutationen innerhalb der während der Embryonalentwicklung früh exprimierten Transkriptionsfaktoren (HESX1, PITX, LHX3 und LHX4) zu sehr unterschiedlichen Ausprägungen des hypophysären Hormonausfalls. Dieser Hormonausfall des Hypophysenvorderlappens ist zudem oft noch mit weiteren syndromalen Auffälligkeiten assoziiert (eine septooptische Dysplasie oder weitere Mittelliniendefekte im Falle des HESX1 und Störungen der Innervation der Nackenmuskulatur im Falle von LHX3). Genetische Defekte dieser frühen Entwicklungsfaktoren führen nicht in jedem Fall zu einem kompletten hypophysären Hormonausfall. Entsprechend fallen die Kinder nicht unmittelbar nach der Geburt klinisch auf (Tab. 1). Die in Tab. 1 aufgeführten bei einem Gendefekt regelhaft nachweisbaren Hormonausfälle X sind ebenso angegeben wie fakultativ oder inkomplett zu beobachtende Hormondefizite (X). Die Vererbung der Ausfälle erfolgt je nach betroffenem Gen und Lokalisation der Mutation entweder autosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder X-chromosomal gebunden. Isolierte Hormonausfälle resultieren häufig aus genetischen Störungen der am Regelkreis beteiligten Faktoren bzw. deren Rezeptoren. Kombinierte Hypophysenvorderlappenausfälle resultieren meist aus genetischen Störungen der an der Hypophysenentwicklung beteiligten Transkriptionsfaktoren.
Tab. 1
Genetisch bedingte Hormonausfälle des Hypophysenvorderlappens (Einzelheiten im Text)
Gen
Hypophysärer Phänotyp; Ausfall von:
Zusätzliche Symptome
Vererbungsmodus
GH
TSH
Prolaktin
LH/FSH
ACTH
Isolierte Hormonausfälle
GH-1
x
     
AR, AD
GHRHR
x
     
AR
TSHβ
 
x
    
AR
TRHR
 
x
    
AR
TPIT
    
x
 
AR
GnRHR
   
x
  
AR
PCI
    
x
AR
POMC
    
x
Adipositas, rote Haare
AR
DAXI
   
x
 
Kongenitale adrenale Hypoplasie
XL
CRH
    
x
 
AR
KALI
   
x
 
Kallmann Syndrom (Anosmie), Nierenagenesie, Synkinesie
XL
FGFR I
   
x
 
Kallmann Syndrom, LKG-Spalte, faziale Dysmorphien
AD, AR
PROK2
   
x
 
Kallmann Syndrom, Anosmie, Adipositas, Schlafstörungen
AD
PROK2R
   
x
 
Kallmann Syndrom (Anosmie)
AD, AR
Leptin
   
x
 
Adipositas
AR
Leptin-R
   
x
 
Adipositas
AR
GPRS4
   
x
  
AR
Kisspeptin
   
x
  
AR
FSHβ
   
x
 
Primäre Amenorrhoe, fehlende Spermatogenese
AR
LHβ
   
x
 
Verspätete Pubertät
AR
Kombinierte Hypophysenvorderlappenausfälle
PIT-1 (POU1F1)
x
x
x
   
AR, AD
PROP1
x
x
x
x
(x)
Teilweise vergrößerte Hypophyse
AR
Kombinierte Hypophysenvorderlappenausfälle mit syndromalen Krankheitsbild
HESX1
(x)
(x)
(x)
(x)
(x)
Septo-Optische-Dysplasie
AR, AD
LHX3
x
x
x
x
(x)
Kurzer Hals mit eingeschränkter Nackenrotation
AR
LHX4
x
(x)
(x)
(x)
(x)
Fehlbildung von Hypophse und Sella, zerebelläre Hypoplasie
AD
SOX3
x
(x)
(x)
(x)
(x)
Mentale Retardierung
XL
GLI2
x
(x)
(x)
(x)
(x)
AD
SOX2
x
(x)
(x)
(x)
(x)
Anophtalmie
AD
GLI3
(x)
(x)
(x)
(x)
(x)
Pallister-Hall-Syndrom
AD
PITX2
(x)
(x)
(x)
(x)
(x)
Rieger-Syndrom
AD
Die bei einem Gendefekt regelhaft nachweisbaren Hormonausfälle X sind ebenso angegeben wie fakultativ oder inkomplett zu beobachtende Hormondefizite (X). Die Vererbung der Ausfälle erfolgt je nach betroffenem Gen und Lokalisation der Mutation entweder autosomal-rezessiv (AR), autosomal-dominant (AD) oder X-chromosomal gebunden (XL)
Bei vielen dieser genetischen Störungen der Hypophysenentwicklung findet sich der Hypophysenvorderlappen hypoplastisch. Bei einigen Patienten mit vor allem PROP1- und LHX3-Defekten ist der Hypophysenvorderlappen deutlich vergrößert, möglicherweise als Folge der embryonalen Fehlentwicklung einzelner noch undifferenzierter hypophysärer Zelllinien. Diese „Hypophysentumoren“ bilden sich in der Regel im Erwachsenenalter zurück und es resultiert auch hier letztendlich eine Hypophysenhypoplasie.
Eine molekulargenetische Untersuchung der bislang bekannten hypophysären Transkriptionsfaktoren kann bei ca. 20 % der Patienten mit einem multiplen hypophysären Hormonausfall die Ursache klären. Neben dem Umfang des Hormonausfalls sind dann Aussagen über die zu erwartenden morphologischen Veränderungen möglich. Vor allem auch in Hinsicht auf die beobachtete tumorartige Vergrößerung der Hypophyse können so Fehlinterpretationen und falsche Therapieentscheidungen vermieden werden.

Hypothalamische Störungen der Hormonsekretion

Grundlagen

Isolierte Ausfälle der Produktion eines der hypothalamischen Releasing-Hormone als Ursache eines hypophysären Hormonausfalls sind selten. Bei fast allen im Bereich der Eminentia mediana sezernierten Releasing-Faktoren handelt es sich um relativ kompakte Polypeptide (TRH: 3 Aminosäuren, LHRH: 9 Aminosäuren, GHRH: 44 Aminosäuren, CRH: 41 Aminosäuren). Sie werden in den Kernen des Hypothalamus als Prä(pro)hormone synthetisiert, die erst nach einer enzymatischen Spaltung ihre aktive Form erhalten. Defekte der kodierenden Gene wurden bislang nur in seltenen Fällen nachgewiesen.
Genetisch bedingte isolierte Sekretionsstörungen eines hypothalamischen Releasing-Hormons sind öfter Folge einer Störung in der Ausdifferenzierung und Migration der hypothalamischen neuroaxonalen Systeme während der Embryonalentwicklung (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Beispiel einer genetisch bedingten hypothalamischen Störung ist das Kallmann-Syndrom. Aufgrund der während der Embryogenese gemeinsamen Migration von olfaktorischen Fasern und GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon) produzierenden Zellen aus der Riechplakode in den Hypothalamus tritt bei Störungen dieses embryonalen Entwicklungsschritts eine Kombination aus einem tertiären Hypogonadismus und einer Anosmie bzw. einer Hyposmie auf.
Mutationen des Kal1-Gens, dessen Genprodukt, das Anosmin, auf der Zelloberfäche der GnRH-Neurone exprimiert wird, führen zu einer unzureichenden Aussprossung der GnRH-Axone und Riechfasern. Das Kal1-Gen liegt auf dem X-Chromosom. Defekte des Kal1-Gens führen daher in der Mehrzahl bei Jungen zu einem tertiären Hypogonadismus verbunden mit einer Riechstörung. Mutationen im Kal2-Gen, dessen Genprodukt, der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGF1R), bei der Migration der GnRH-Neurone ebenfalls eine Rolle spielt, führen zu einem gleichen Phänotyp. Der Vererbungsmodus ist in diesen Fällen autosomal-dominant.
Bei Patienten mit einem zentralen Hypogonadismus sollte in jedem Fall ein differenzierter Riechtest durchgeführt werden, da die betroffenen Kinder einen Verlust des Geruchsinns subjektiv meist nicht wahrnehmen.

Strukturelle Veränderungen im Bereich des Hypothalamus

Raumfordernde Tumoren im Bereich des Hypothalamus können zu einer Defizienz eines oder mehrerer der hypothalamischen Releasing-Faktoren führen. Oft sind die Symptome, die der entsprechende Hormonausfall bewirkt, das erste Zeichen eines solchen Tumors. Eine Verlangsamung des Wachstums, diskrete Zeichen einer Hypothyreose, eine fehlende oder sistierende Pubertätsentwicklung oder aber eine zunehmende Adynamie bei zuvor lebhaften Kindern können daher erste Symptome einer solchen zentralen Raumforderung sein. Da die Symptome schleichend beginnen und unspezifisch sind, werden sie oft spät erkannt. Sehr typisch für hypothalamische Schädigungen sind Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus und/oder der Appetitregulation. Letztere können Ursache für eine Adipositas oder aber (seltener) eine Anorexie sein.
Vor allem Kraniopharyngeome führen aufgrund ihres lokalen Wachstums primär zu einem Ausfall der hypothalamischen Releasing-Hormone und/oder der hypophysären Hormonsekretion selbst. Seltener sind Hamartome, Optikusgliome, Ependymome und Astrozytome hierfür verantwortlich.
Da die hypothalamische zyklische GnRH-Sekretion vom Zeitpunkt der Geburt an bis zur Pubertät zentral aktiv supprimiert ist, führen Raumforderungen in und am Hypothalamus bei Kindern im vorpubertären Alter zu einer Entzügelung dieses Mechanismus und damit klinisch zur Entwicklung einer Pubertas praecox, welche häufiger und vor allem früher beobachtet wird als ein sich später entwickelnder tertiärer Hypogonadismus. Eine Ausnahme stellt hierbei das Kraniopharyngeom dar, welches praktisch nie als Ursache einer Pubertas praecox vera beobachtet wird, wahrscheinlich weil neben der hypothalamischen immer auch die hypophysäre Hormonsekretion betroffen ist.
Fehlbildungen oder Traumen mit Auswirkungen auf den Hypothalamus können so ebenfalls eine Pubertas praecox vera hervorrufen, so z. B. bei Patienten mit Spina bifida oder einem Hydrozephalus. Strukturelle Auffälligkeiten im Bereich des Hypothalamus finden sich deutlich öfter bei Jungen; nur 5–8 % der Mädchen, bei denen eine sog. idiopathische Pubertas praecox vera wesentlich häufiger vorkommt, weisen eine solche strukturelle, organische Ursache auf. Insgesamt empfiehlt sich jedoch bei jedem Kind mit einer Pubertas praecox vera eine feinstrukturelle Untersuchung der Hypothalamus-Hypophysen-Region im MRT durchzuführen.

Gestörte Signalübertragung durch Verletzungen des Hypophysenstiels

Verletzungen des Hypophysenstiels (nach Schädel-Hirn-Trauma, chirurgischen Eingriffen oder Tumoren) und damit eine Unterbrechung des hypothalamohypophysären Portalkreislaufs haben zur Folge, dass die hypothalamischen Releasing-Hormone und Release-Inhibiting-Faktoren die Zielzellen im Hypophysenvorderlappen nicht in ausreichenden Konzentrationen erreichen. Eine solche „Isolation“ der Hypophyse von ihren hypothalamischen Signalen führt zu einem charakteristischen Muster hypophysärer Ausfälle. Verletzungen nahe am Hypothalamus führen fast immer zu einem Diabetes insipidus, während dies bei distaleren Verletzungen der Axone nicht unbedingt zu beobachten ist. Direkt nach der Schädigung lässt sich die klassische klinische Trias einer initialen oligurischen Phase, bedingt durch eine inadäquate Sekretion von Vasopression (SIADH), abgelöst von einer kurzen Phase mit einer scheinbar normalen Flüssigkeitsregulation und schließlich die typischen Symptome eines Diabetes insipidus beobachten. Die Abfolge dieser Symptome erstreckt sich meistens über 1–2 Wochen. Nach Traumen kann sich der Hypophysenhinterlappen jedoch noch nach Monaten bis Jahren funktionell wieder erholen und ein Diabetes insipidus damit zurückbilden.
Nach der Durchtrennung des Hypophysenstiels ist die Sekretion fast aller Hormone des Hypophysenvorderlappens ebenfalls deutlich erniedrigt. Eine gestörte ACTH-Sekretion führt zu einer verminderten Kortisolproduktion, die TSH-, LHRH- und die GH-Sekretion sind zumeist ebenfalls deutlich vermindert. Der auffälligste Unterschied von Patienten mit einer Durchtrennung des Hypophysenstiels gegenüber Patienten mit Läsionen des Hypophysenvorderlappens selbst zeigt sich jedoch in einer vermehrten Sekretion von Prolaktin. Einige Patienten entwickeln als Folge eine Galaktorrhö. Ursache ist die Aufhebung der tonischen Inhibition der Prolaktinproduktion durch Wegfall des hypothalamischen Prolaktin-Inhibiting-Faktors (PIR) Dopamin.

Gestörte Wirkung hypothalamischer Signale am Hypophysenvorderlappen

Jeder der hypothalamischen Releasing- oder Release-Inhibiting-Faktoren findet auf der spezifischen Zelle des Hypophysenvorderlappens einen spezifischen Rezeptor vor, der das Signal an die entsprechende Zelllinie vermittelt. Die Mehrzahl dieser Rezeptoren an den hormonproduzierenden Zellen des Hypophysenvorderlappens gehört zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GHRH-Rezeptor, LHRH-Rezeptor, TRH-Rezeptor, CRH-Rezeptor). Ihr gemeinsames Strukturmerkmal ist eine jeweils spezifische hormonbindende extrazelluläre Domäne, eine Domäne, welche mit 7 transmembranären Anteilen in wechselnder Orientierung die Zellwand durchsetzt, und ein intrazellulärer Abschnitt. Der intrazelluläre Anteil des Rezeptors hat Kontakt mit den intrazellulären G-Proteinen, welche für die weitere Transduktion des hormonellen Signals wichtig sind. Defekte innerhalb solcher Rezeptoren können eine fehlende Aktivierung dieses G-Protein-Komplexes zur Folge haben und somit zu einer jeweils isolierten defizienten Hormonfreisetzung aus der Hypophyse führen.
So wurden bislang Mutationen im GHRH- und LHRH-Rezeptor als Ursachen eines isolierten GH-Mangels bzw. als Ursache eines isolierten Hypogonadismus nachgewiesen. Mutationen innerhalb des GHRH-Rezeptors verursachen etwa nur ca. 3 % der Fälle mit einem schweren isolierten Wachstumshormonmangel.

Störungen der Hormonproduktion und -sekretion auf hypophysärer Ebene

Mehr als 50 % des Hypophysenvolumens besteht aus somatotrophen GH-produzierenden Zellen. Aufgrund dieser Tatsache kommt es zu einer fast regelhaft festgelegten Abfolge von Ausfällen der hypophysären Hormonachsen, wenn das Organ durch Druck von außen oder innen Schaden nimmt. Meist wird im Kindesalter zunächst ein Wachstumshormonmangel manifest, bei schwereren Störungen ein sekundärer Hypogonadismus und ein ACTH-Mangel, bevor auch die thyreotrophen Zellen mit einbezogen werden. Andere Krankheitsbilder können jedoch durchaus eine andere Abfolge von Ausfällen zur Folge haben. Bei einer Hämochromatose entwickelt sich aufgrund einer besonderen Empfindlichkeit der gonadotrophen Zellen gegenüber dem abgelagerten Hämosiderin ein Hypogonadismus, lange bevor weitere hypophysäre Zellen betroffen sind.
Eine Bestrahlung der Hypophyse (>40 Gy) im Rahmen von Tumorbehandlungen führt zu einer langsam progredienten Hypophyseninsuffizienz, die alle hypophysären Zelllinien betrifft. Ähnliches gilt für Patienten nach schweren Schädel-Hirn-Traumen. Kinder nach einer Schädelbestrahlung und nach schweren Schädel-Hirn-Traumen müssen daher aufmerksam auxologisch verfolgt und bei ersten Symptomen eines eingeschränkten Wachstums sorgfältig endokrinologisch untersucht werden.

Pathogenese und Klinik isolierter hypophysärer Hormonstörungen

Wachstumshormon

Physiologische Grundlagen
Das menschliche Wachstumshormon (Synonyme: Somatropin/somatotropes Hormon: STH, „human growth hormone“: hGH) ist ein nichtglykolisiertes Peptidhormon, mit einer Länge von 191 Aminosäuren.
Neben STH mit einem Molekulargewicht von 22 kD (ca. 90 %) entsteht durch ein alternatives Splicing eine Proteinvariante mit 20 kD (ca. 10 %). Im Serum liegt GH zum Teil gebunden an das STH-Bindungsprotein vor, das in seiner Struktur und Ursprung dem extrazellulären Anteil des STH-Rezeptors entspricht.
Sowohl die Synthese als auch die Sekretion von STH bzw. GH wird durch 2 hypothalamische Faktoren reguliert:
  • GHRH als Releasing-Faktor,
  • Somatostatin (GHRIH) als Release-Inhibiting-Faktor.
Die pulsatile Natur der STH-Freisetzung beruht auf dem Zusammenspiel der beiden hypothalamischen Faktoren. GHRH reguliert hierbei vor allem den Umfang der GH-Synthese, während das Nachlassen des Somatostatin-Tonus den Zeitpunkt und die Höhe eines GH-Pulses bestimmt. Die Pulse haben einen Abstand von etwa 3–4 h; die höchsten Amplituden finden sich nachts etwa 1–2 h nach dem Einschlafen. Bei Neugeborenen und Säuglingen sind diese Sekretionspulse besonders hoch. Während der kindlichen Entwicklung nimmt ihre Höhe ab, um während der Pubertät noch einmal größer zu werden. Im Erwachsenenalter nimmt die Wachstumshormonsekretion dann zunehmend ab.
Wachstumshormon wirkt über einen membranständigen Wachstumshormonrezeptor. In dimerisierter Form binden die extrazellulären Domänen das STH-Molekül mit hoher Affinität. Dies aktiviert eine intrazelluläre Signalkaskade, die vor allem in den Zielzellen des Knochengewebes, im Fettgewebe, an Muskeln und in einer Vielzahl weiterer Gewebe zellproliferative Effekte zur Folge hat.
Zu den wichtigsten Mediatoren der Wachstumshormonwirkung gehören die sog. Insulin-like-growth-Faktoren 1 und 2 (IGF-1 und IGF-2), 2 Proteinen mit einer engen strukturellen Verwandtschaft zum Insulin. Die Hauptwirkung des STH auf das postnatale Wachstum wird über IGF-1 vermittelt. Dieses wird zu einem großen Anteil in der Leber gebildet, daneben aber auch in vielen anderen Geweben. IGF-1 ist im Serum an IGF-Bindungsproteine (IGFBP) gebunden. IGFBP-3 ist mengenmäßig und funktionell das wichtigste Bindungsprotein für IGF-1. Wie IGF-1 wird auch seine Synthese durch STH beeinflusst. Das heißt, niedrige STH-Spiegel haben niedrige IGF-1- und niedrige IGFBP-3-Serumspiegel zur Folge. Für die Diagnostik eines STH-Mangels besteht der Vorteil beider Faktoren darin, dass sie keiner pulsatilen Sekretion unterliegen. Ein Nachteil jedoch ist, dass Synthese und Freisetzung von IGF-1 und IGFBP-3 durch eine mangelhafte Ernährung oder Vielzahl von chronischen Erkrankungen beeinflusst werden kann. Dies bedeutet, dass ein niedriger IGF-1- oder IGFBP-3-Serumspiegel zum Nachweis eines STH-Mangels zwar eine gute Sensitivität aufweist, die Spezifität jedoch niedrig ist, ein niedriger IGF-1-Spiegel einen STH-Mangel somit nicht beweisen kann. Erhöhte IGF-1- und IGFBP-3-Serumspiegel (> + 2 SD) weisen hingegen auf eine vermehrte Wachstumshormonsekretion hin.
Hypophysärer Riesenwuchs durch Wachstumshormonexzess
Ätiologie und klinische Symptome
Eine übermäßige Wachstumshormonsekretion ist beim Kind im Gegensatz zur Akromegalie des Erwachsenen sehr selten. Ursache ist ein eosinophiles Adenom der Hypophyse, das durch seine Ausdehnung oft die Funktion anderer hypophysärer Zellen beeinträchtigt, am häufigsten tritt begleitend ein sekundärer Hypogonadismus hinzu. Patienten mit einem hypophysären Großwuchs haben eine pathologisch erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit und eine Akzeleration des Knochenalters.
Diagnose
Da Patienten mit einem konstitutionellen Hochwuchs häufig ebenfalls IGF-1- und IGFBP-3-Werte im oberen Normbereich aufweisen, muss bei großwüchsigen Patienten häufig weitere Diagnostik durchgeführt werden. Hierfür empfiehlt sich die Durchführung eines oralen Glukosebelastungstests (1,75 g/kg KG) mit einer halbstündlichen Bestimmung von STH im Serum über 3 h. Eine Suppression des STH-Werts unter 2 ng/ml schließt ein STH-produzierendes Adenom der Hypophyse praktisch aus. Bei Patienten mit einem hypophysären Riesenwuchs lassen sich die STH-Werte im Serum nicht supprimieren, oft kommt es bei den Patienten sogar zu einem paradoxen Anstieg des Serum STH-Werts. Eine MR-tomografische Untersuchung der Hypophyse ist bei begründetem Verdacht obligatorisch.
Therapie
Das wichtigste Anliegen ist die komplette chirurgische Entfernung des Tumors meist durch einen transsphenoidalen Eingriff. Falls der Tumor noch innerhalb der Sella liegt, stehen die Chancen für eine komplette Entfernung gut. Therapeutisches Ziel ist der Abfall der IGF-1-Spiegel auf normale oder subnormale Werte. Vielfach gelingt dies nur um den Preis eines postoperativen kompletten Hypophysenvorderlappenausfalls, der entsprechend substituiert werden muss. Ist eine vollständige Entfernung des Tumors nicht möglich und bleiben die IGF-1-Spiegel postoperativ erhöht, wird eine dauerhafte medikamentöse Therapie notwendig. Inzwischen steht jedoch eine Anzahl wirksamer pharmakologischer Substanzen zur Verfügung, die je nach histologischem Aufbau des Tumors die Wachstumshormonsekretion wirkungsvoll hemmen und zum Teil die Größe des Resttumors reduzieren können. Zu ihnen gehören die Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid sowie die Dopaminagonisten Bromocriptin und Cabergolin, die häufig in Kombination eingesetzt werden. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist jedoch eine einheitliche therapeutische Strategie bei Kindern und Jugendlichen nicht festgelegt. Bei Kindern gibt es auch nur in Einzelfällen Erfahrungen mit dem in der Erwachsenenmedizin erfolgreich eingesetzten Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten Pegvisomant.
Wachstumshormonmangel
Epidemiologie
Die Schätzungen über die Häufigkeit eines isolierten STH-Mangels variieren deutlich (auch abhängig von der Definition des sog. Cut-off-Werts in einem Hypophysenstimulationstest), sie reichen von 1:4000 bis 1:10.000. Die meisten Fälle eines hypophysären Kleinwuchses treten sporadisch auf. Geburtstraumatische Faktoren, wie die Spontanentbindung aus einer Beckenend- oder Querlage wurden früher mit einem gehäuften Auftreten eines Hypophysenvorderlappendefekts in Verbindung gebracht. Das männliche Geschlecht überwiegt.
Klinische Symptome
Die klinische Manifestation eines STH-Mangels hängt stark vom Alter des Patienten bei seinem Auftreten ab. Generell findet sich bei einem Patienten mit STH-Mangel ein Kleinwuchs bei relativ gutem Ernährungsstatus (BMI). Ein neonataler STH-Mangel fällt häufig durch Hypoglykämien auf, die Anlass zu Krampfanfällen sein können, vor allem dann wenn zusätzlich ein Ausfall der ACTH-Sekretion vorhanden ist. Das Neugeborene mit einem angeborenen STH-Mangel zeigt keine oder nur eine geringfügige Wachstumsretardierung, da das intrauterine Wachstum zwar vom IGF-1-Spiegel des Feten abhängt, dieser jedoch noch nicht über die fetale STH-Sekretion reguliert wird. Ein hypophysärer Kleinwuchs ist daher erst gegen Ende des 1. Lebensjahres durch eine pathologische Wachstumsrate auffällig.
Typische Merkmale eines Kleinkindes mit STH-Mangel sind neben dem Kleinwuchs ein puppenartiges Gesicht mit relativ prominenter Stirn, kleine Hände und Füße (Akromikrie), eine Stammadipositas, sowie ein Mikropenis bei Jungen.
Ähnliche Merkmale weisen Patienten mit einem STH-Rezeptor-Defekt auf. Im klassischen Fall des sog. Laron-Kleinwuchses findet man erniedrigte IGF-1-Werte und meist stark erhöhte STH-Werte im Serum vor. Diese Patienten haben jedoch schon meist ein erniedrigte Geburtslänge und ein erniedrigtes Geburtsgewicht. Bei dieser sehr seltenen Erkrankung findet man klinisch neben den oben genannten Zeichen eines STH-Mangels eine auffällig dünne faltige Haut, welche den Patienten bald ein greisenhaftes Aussehen gibt, und eine hohe piepsende Stimme.
Diagnose
Ein STH-Mangel, der sich postnatal einstellt, zeigt sich klinisch in erster Linie durch eine verminderte Wachstumsgeschwindigkeit. Die Wachstumskurve des Kindes schneidet die Perzentilen in den entsprechenden populationsspezifischen Referenzkurven. Eine pathologische Erniedrigung der Wachstumsgeschwindigkeit gilt daher als ein wesentlich sensibleres Merkmal zum Aufdecken einer Wachstumsstörung als allein die Größe des Kindes. Wachstumsraten unterhalb der 25. Perzentile, berechnet aus 3 verschiedenen Messdaten mit jeweils mindestens 6 Monaten Abstand, gelten als auffällig. Zur Überprüfung der STH-Sekretion stehen eine Reihe standardisierter Stimulationstests zur Verfügung: Die gebräuchlichsten sind der Arginin-Test, der Clonidin-Test, der Insulin-Hypoglykämie-Test und der Glukagon-Test. Nach den neuen S2-Leitlinien gilt ein Wachstumshormonmangel dann als bestätigt, wenn bei 2 nacheinander durchgeführten Tests der maximale STH-Wert im Serum eine Konzentration von 8,0 ng/ml nicht überschreitet. Bei 2 Werten unterhalb von 3 ng/ml spricht man von einem absoluten Wachstumshormonmangel.
Der früher als Goldstandard geltende Insulin-Hypoglykämie-Test wird aufgrund vereinzelt beobachteter schwerer Nebenwirkungen heute seltener durchgeführt, er bedarf einer ständigen intensiven Überwachung durch einen Arzt mit der Möglichkeit zu raschen, auch intensivmedizinischen Interventionen.
In der derzeitigen S2-Leitlinie der AWMF zur Diagnostik des STH-Mangels bei Kindern wird diesen Tatsachen Rechnung getragen. So empfiehlt die Leitlinie nach umfassender Berücksichtigung der auxologischen Merkmale des Patienten die sequenzielle Durchführung einer IGF-1-Bestimmung im Serum und eine Bestimmung des Knochenalters, bevor die genannten Stimulationstests eingesetzt werden.
Von dem beschriebenen diagnostischen Algorithmus darf in folgenden seltenen Fällen abgewichen werden, wenn aufgrund anderer Untersuchungsergebnisse ein hypophysärer Schaden als sicher gilt:
  • bei Patienten in der Neugeborenenperiode mit klinischen Zeichen eines STH-Mangels und pathologisch niedrigen STH-Werten in Phasen einer Hypoglykämie;
  • bei Patienten, bei denen aufgrund einer genetischen Untersuchung eine Entwicklungsstörung der Hypophyse nachgewiesen wurde (z. B. PIT1- oder PROP1-Defekte);
  • bei Patienten, bei denen neben den klinischen und laborchemischen Zeichen eines Wachstumshormonmangels weitere Ausfälle der Hypophysenvorderlappenfunktion vorliegen. In diesen Situationen kann nach einem pathologischen Stimulationstest auf weitere Tests verzichtet werden.
In jedem Fall ist bei einem nachgewiesen Wachstumshormonmangel eine bildgebende Untersuchung von Hypothalamus und Hypophyse (vorzugsweise durch ein kranielles MRT) notwendig, um Raumforderungen in diesem Bereich vor einem Behandlungsbeginn auszuschließen.
Der Stimulationstest mit GHRH kann dazu dienen, zwischen einem hypothalamischen und einem hypophysären STH-Mangel zu unterscheiden.
In Einzelfällen setzen Patienten trotz normalen Stimulationstests STH spontan nur unzureichend frei. In diesen Fällen einer sog. neurosekretorischen Dysfunktion (NSD), kann die spontane STH-Sekretion durch serielle STH-Messungen in 20- bis 30-minütlichen Abständen bestimmt werden. Es besteht aber bisher wenig Konsens über eine standardisierte Durchführung und vor allem Auswertung dieses Testverfahrens. Die Interpretation gestaltet sich daher schwierig.
Therapie
Das grundsätzliche Ziel einer Wachstumshormonbehandlung von Kindern mit einem Wachstumshormonmangel ist es, die Endgröße als Erwachsener zu verbessern. Die Behandlungserfolge mit Wachstumshormon wurden vor fast 60 Jahren mit aus Leichenhypophysen extrahiertem STH erreicht. Diese Behandlungsmethode wurde aber ab 1985 abrupt abgebrochen, nachdem Fälle einer Creutzfeld-Jakob-Erkrankung bei Patienten beobachtet wurden, die zuvor mit extraktivem Wachstumshormon behandelt worden waren.
Seit 1986 wird zur Behandlung des hypophysären Kleinwuchses ausschließlich rekombinant hergestelltes humanes Wachstumshormon rhGH eingesetzt. Die Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon sollte möglichst in den Händen eines erfahrenen pädiatrischen Endokrinologen liegen. Die Therapie eines hypophysären Wachstumshormonmangels erfolgt durch tägliche subkutane Injektion mit 0,025–0,035 mg/kg KG. Um der unter physiologischen Bedingungen nachts vermehrten Sekretion Rechnung zu tragen, wird die Injektion abends durchgeführt. Die Injektion erfolgt hierbei meist in das Subkutangewebe von Oberschenkeln, Hüfte oder Bauchdecke.
Erfahrungsgemäß ist das Ansprechen auf die Therapie im ersten Behandlungsjahr besonders eindrucksvoll. Üblicherweise kommt es jedoch mindestens zu einer Verdopplung der Wachstumsgeschwindigkeit. Bei Fällen eines scheinbaren Therapieversagens sollte die Compliance des Patienten hinterfragt oder aber die ursprüngliche Diagnose in Zweifel gezogen werden. In diesen Situationen können sich die messbaren Veränderungen des IGF-1-Spiegels zu Therapiebeginn helfen. In dem sehr seltenen Fall einer Wachstumshormonresistenz kommt es bei Therapiestart zu keinem oder nur sehr geringfügigem Anstieg des IGF-1-Spiegels. Ein Anpassen der Wachstumshormondosis auf 0,03–0,035 mg/kg KG täglich kann je nach den beobachteten Wachstumsraten erfolgen, es sollte jedoch immer unter Kontrollen des IGF-1-Spiegels geschehen. IGF-1-Spiegel größer als +2 SD der Altersnorm erfordern unter Umständen eine Reduktion der Dosis.
Nebenwirkungen der Therapie sind insgesamt jedoch selten, sie können aus Reizungen an der Injektionsstelle, Hautverfärbungen, Rötungen etc. bestehen. Eine ernst zu nehmende Nebenwirkung stellt das Auftreten einer pathologischen Glukosetoleranz dar. Des Weiteren wird unter einer Therapie gehäuft das eine Hypothyreose beobachtet, weshalb regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenparameter durchgeführt werden sollten und bei Anzeichen hierfür frühzeitig mit Thyroxin substituiert werden muss. Eine seltene Komplikation stellt bei diesen Patienten auch die Epiphysiolysis capitis femoris dar. Bei einzelnen Patienten kommt es meist zu Behandlungsbeginn zu einer vermehrten Flüssigkeitseinlagerung, die vorübergehend Weichteilödeme verursacht und sich selten in Form eines Pseudotumor cerebri manifestiert.
Die Induktion von Antikörpern gegen Wachstumshormon durch die Therapie ist unter der Verwendung der hochgereinigten rekombinanten Präparate selten geworden, nur in extremen Ausnahmen sind diese Antikörper so hochtitrig nachweisbar, dass sie sekundär zu einem Wirkungsverlust der Therapie führen.
Da diese Therapie mit rhGH seit ca. 25 Jahren an vielen Tausend Kindern durchgeführt wurde, ließ sich diese relativ geringe Nebenwirkungsrate unter der Therapie bestätigen, auch gilt es als sicher, dass es während einer solchen Substitutionstherapie nicht zu einer Häufung von Tumorerkrankungen kommt. Weniger lässt sich bislang jedoch zu möglichen Langzeitfolgen einer rhGH-Therapie bei Erwachsenen sagen, bei denen die Therapie unter Umständen bereits Jahrzehnte zurückliegt. Hierzu gibt es derzeit europaweite Studien (SAGHE-Projekt), welche die Langzeitgesundheit und Lebensqualität von ehemals mit rhGH behandelten Patienten an einem möglichst großen Patientenkollektiv untersuchen.

Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Systems

Pathophysiologie
Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH), das Tripeptid pyro-(Glu-His-Pro-NH2), wird in der Eminentia mediana und im N. paraventricularis gebildet und gelangt von dort über das Portalgefäßsystem zu den thyreotrophen Zellen der Adenohypophyse. Seine biologische Halbwertszeit ist sehr kurz. TRH bindet an den membranständigen Rezeptor der thyreotrophen Zelle und induziert dort die Synthese und Freisetzung von Thyreotropin (TSH). Gleichzeitig kommt es zu einer vermehrten Sekretion von Prolaktin (PRL). TSH ist ein Glykoprotein, das aus einer α- und einer β-Untereinheit besteht und neben der Regulation durch TRH einer negativen Feedback-Regulation durch T3 unterliegt.
Klinische Symptome und Diagnose
Die primäre Hypothyreose hat über eine vermehrte Freisetzung von TRH eine vermehrte Sekretion von TSH zur Folge. Hierbei kommt es vereinzelt auch zu einer deutlich vermehrten Sekretion von Prolaktin (PRL) mit einer Galaktorrhö. Dieses Syndrom des sog. hormonal overlap kann zu einer Vergrößerung der Hypophyse führen, welche jedoch unter Substitution mit Thyroxin rückläufig ist. Patientinnen mit hormonal overlap entwickeln zudem noch eine Pubertas pracox mit zum Teil großen Ovarialzysten, die ebenfalls unter Thyroxinsubstitution rückläufig sind. Die Pathogenese der Ovarialzysten ist jedoch bislang nicht eindeutig geklärt.
Eine sekundäre Hypothyreose tritt als isolierte Hormonstörung sehr selten auf und ist klinisch meist von geringerer Ausprägung als eine primäre Hypothyreose. Die seltenen Formen eines genetisch bedingten TSH-Mangels aufgrund von Mutationen im Gen für die TSH-β-Untereinheit manifestieren sich hingegen schon meist kurz nach Geburt in Form einer schweren Hypothyreose. Sie sind für das Neugeborene deshalb gefährlich, da sie im TSH-Neugeborenenscreening nicht nachgewiesen werden und so oft spät zur Behandlung gelangen.
Wesentlich häufiger manifestiert sich eine sekundäre Hypothyreose in Kombination mit anderen hypophysären Hormonausfällen. Hilfreich bei der Diagnose ist der TRH-Test. Der TSH-Anstieg nach TRH-Gabe sollte mindestens 2,5 μU/ml betragen. Hinweise auf eine tertiäre, d. h. hypothalamische Hypothyreose, ergeben sich indirekt aus einem verspäteten „treppenförmigen“ Anstieg des TSH nach 90–120 min.
Während der TRH-Test in der Schilddrüsendiagnostik aufgrund der empfindlichen Messmethoden für das Serum-TSH nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt wird, kommt ihm bei der funktionellen Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achse weiterhin eine wichtige Rolle zu.
Eine durch einen TSH-produzierenden Tumor bedingte Hyperthyreose ist eine ausgesprochene Rarität.

Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Systems

Pathophysiologische Grundlagen

Gonatropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist eine Decapeptid, das im N. arcuatus und in der Eminentia mediana gebildet wird. Die pulsative Freisetzung von GnRH regelt die hypophysäre Sekretion von LH und von FSH. Die tonische Sekretion von GnRH führt hingegen durch eine Herabregulation der GnRH-Rezeptoren zu einer Verminderung der Gonadotropinsekretion, weshalb synthetische GnRH-Analoga durch ihre langen Halbwertzeiten die Sekretion von LH und FSH vermindern. Die Regulation hypothalamischer GnRH-produzierender Zellen ist sehr komplex und in weiten Teilen noch nicht verstanden. Die wichtigste Funktion der übergeordneten neuronalen Netzwerke jedoch ist, dass sie vom Zeitpunkt der Geburt bis zur Pubertät eine aktive Suppression der hypothalamischen GnRH-Sekretion gewährleisten. Raumforderungen im oder am Hypothalamus manifestieren sich klinisch bei Kindern im Alter bis 8 Jahre daher häufig als eine Pubertas praecox vera, ein tertiärer Hypogonadismus hingegen bleibt meist bis in die Adoleszenz unentdeckt.
LH stimuliert in den Ovarien die Östrogenproduktion und in den Leydig-Zellen der Hoden die Testosteronsyntese. Über eine negative Feedback-Regulation wird daher die LH-Sekretion herabgesetzt. FSH fördert das Wachstum der Follikelzellen in den Ovarien bzw. das Tubulussystem in den Hoden. Eine negative Feedback-Regulation erfolgt durch die Sekretion von Inhibin aus den Sertoli- bzw. Granulosa-Zellen.

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Klinische Symptome und Diagnose
Bei den angeborenen Formen eines isolierten hypogonadotropen Hypogonadismus überwiegt deutlich das männliche Geschlecht (m:w = 10:1), im Rahmen eines angeborenen Panhypopituitarismus oder als Folge eines Hypophysentraumas entwickelt sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus bei beiden Geschlechtern jedoch etwa gleich häufig. Bei einem Panhypopituitarismus kann ein hypogonadotroper Hypogonadismus je nach Ätiologie frühzeitig erkannt werden. Die Diagnostik, welche die definitive Diagnose eines hypogonadotropen Hypogonadismus sichert, gestaltet sich jedoch häufig schwierig.
Die Überprüfung der gonadotrophen Achse erfolgt zunächst mit einem GnRH-Test. Ein fehlender Anstieg des LH/FSH kann in diesem Test einen permanenten hypogonadotropen Hypogonadismus von einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung nicht sicher unterscheiden. Bei dieser Fragestellung sind dann eine Stimulation mit einem sog. GnRH-Agonisten (Leuporelin oder Triptorelin) und Blutentnahmen nach 4 und 24 h notwendig.
Eine Unterscheidung einer hypothalamischen von einer hypophysären Störung gelingt erst nach einer technisch aufwendigen pulsatilen GnRH-Stimulation der Hypophyse („Hypophysentraining“) mittels einer Pumpe. Ein hiernach durchgeführter GnRH-Test spricht bei fehlendem LH/FSH-Anstieg für eine hypophysäre, bei einem normalen Anstieg für eine hypothalamische Störung.
Die Diagnose eines isolierten hypogonadotropen Hypogonadismus wird meist spät gestellt (bei Mädchen nach dem 14. Lebensjahr und bei Jungen nach dem 16. Lebensjahr), da diese Erkrankung sehr selten (1:70.000) ist und die wichtigste Differenzialdiagnose, eine konstitutionelle Verzögerung der Pubertätsentwicklung, dagegen relativ häufig beobachtet wird (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Therapie
Für die Behandlung eines hypogonadotropen Hypogonadismus stehen drei verschiedene Therapieansätze zur Verfügung:
  • gonadale Sexualhormone (Östrogene, Gestagene oder Testosteron),
  • humane Gonadotropine (HCG und HMG) oder
  • GnRH.
Während die letzten beiden Optionen darauf abzielen, neben der sexuellen Reifung auch Fertilität herzustellen, fördert die Behandlung mit Sexualsteroiden bei Mädchen und Jungen die äußerliche Reifung der sekundären Geschlechtsmerkmale und die pubertäre Zunahme an Knochen- und Muskelmasse, eine Reifung der Gonaden bleibt aus. Da die Fertilitätsbehandlung mit Gonadotropinen oder GnRH technisch aufwendig und gleichzeitig sehr kostenintensiv ist, werden sie meist erst im Erwachsenenalter eingesetzt, wenn ein konkreter Kinderwunsch besteht.
Bei Mädchen werden zur Substitution ab einem Knochenalter von etwa 11 Jahren Östrogene eingesetzt. Man beginnt die Behandlung ohne Unterbrechung niedrig dosiert und steigert langsam, bis nach dem 2.–3. Behandlungsjahr durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens über 7–10 Tage jeden Monat einen Zyklus zu induziert wird.
Bei Jungen erfolgt die Substitution meist mit Testosteronenantat, welches intramuskulär verabreicht wird. Man beginnt mit einer niedrig dosierten Substitution alle 4 Wochen i.m. und steigert die Dosis im Verlauf von 1–2 Jahren bis auf die endgültige Substitutionsdosis. Ziel ist dann ein morgendlicher Serumtestosteronspiegel von 8–12 nmol/l unmittelbar vor der nächsten Injektion. Die direkt nach der Injektion beobachteten relativ hohen Testosteronspiegel werden von einigen Patienten zum Teil als sehr unangenehm empfunden. Geringere Schwankungen des Testosteronserumspiegels, die bei den Depotpräperaten fast unweigerlich auftreten, versprechen täglich zu applizierende transdermale Testosteronpräparate (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).

Pubertas praecox vera

Klinische Symptome und Diagnose
Eine sorgfältige Abklärung auf eine Pubertas praecox sollte bei Kindern durchgeführt werden, die eine Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale aufweisen und jünger sind als 8 Jahre bei Mädchen und 9 Jahre bei Jungen (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen). Die wichtigsten differenzialdiagnostisch zu erwägenden Entwicklungsauffälligkeiten sind die isolierte prämature Thelarche beim Mädchen und die isolierte prämature Adrenarche bei Jungen und Mädchen. Liegt der konkrete Verdacht auf eine Pubertas praecox vera vor, so sind folgende klinische Informationen wichtig:
  • die Wachstumsgeschwindigkeit,
  • das Knochenalter,
  • das Volumen des Hodens beim Jungen oder die sonografisch bestimmte Größe von Uterus und Ovar bei Mädchen.
Bei einem Patienten mit Pubertas praecox vera liegt typischerweise eine signifikante Akzeleration des Knochenalters um mehr als 1 Jahr vor, bei Jungen findet sich ein stimulierter Hoden mit einem Volumen von >3 ml, bei Mädchen sind der Uterus und das Ovar über die in der Präpubertät gefundene Größe gewachsen.
Die Überprüfung der gonadotrophen Achse erfolgt mit einem GnRH-Test. Die Differenzierung erfolgt anhand des stimulierten LH/FSH-Quotienten. Dieser liegt bei einer Pubertas praecox vera >1. In diesem Fall empfiehlt sich eine MR-tomografische Darstellung von Hypothalamus und Hypophyse zum Ausschluss einer Raumforderung.
Therapie
Die Behandlung der zentralen Puberta praecox erfolgt mit GnRH-Analoga (z. B. Leuporelin) als Depotpräparation durch s.c.-Gaben. GnRH-Analoga induzieren nach der Injektion kurzfristig eine Freisetzung der hypophysären Gonadotropine LH und FSH, dann kommt es aufgrund des konstanten GnRH-Spiegels im Serum zu einer Blockade und Herabregulation des GnRH-Rezeptors in der Hypophyse und damit zum Versiegen der Gonadotropinsekretion (genauere Informationen zur Behandlung der Pubertas praecox in Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).

Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems

Pathophysiologie
Die Steuerung der hypohysären ACTH-Sekretion erfolgt hauptsächlich durch das 41 AS lange Peptid Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH). CRH-haltige Neurone finden sich vorwiegend im Bereich der Eminentia mediana und des N. paraventricularis. CRH bewirkt in den ACTH-produzierenden Zellen der Hypophyse eine vermehrte Sekretion von Proopiomelanokortin (POMC), aus dem durch Proteolyse ACTH, MSH und β-Endorphin freigesetzt werden. Das 39 AS lange ACTH reguliert die Funktion der Nebennierenrinde (NNR).

Sekundärer Hypokortisolismus

Klinische Symptome und Diagnose
Eine Unterfunktion der Nebenniere durch ACTH-Mangel (der sog. weiße Addison) tritt isoliert sehr selten auf, z. B. im Rahmen von Mutationen im sog. T-PIT-Gen. Mit Ausnahme dieser kongenitalen Formen entwickeln sich die Symptome eines sekundären Hypokortisolismus meist schleichend. Es kommt zur Adynamie, Müdigkeit, oft einer Verschlechterung der schulischen Leistungen, Anorexie mit Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen.
Die Überprüfung der Sekretionsreserve für ACTH kann mittels des CRH-Tests erfolgen. Eine Interpretation ist anhand des Anstiegs des Serum-ACTH und Kortisols möglich. Der Anstieg soll mindestens das 2- bis 4-Fache erreichen. Die differenzierte Beurteilung der gesamten hypothalamisch-hypophysären Nebennierenachse gelingt jedoch erst mit anderen Stimuli: Im Metopirontest folgt einer Suppression der Kortisolsynthese durch negativen Feedback ein Anstieg der CRH- und ACTH-Sekretion, im Insulintest wird dies mit einer durch Hypoglykämie induzierten Stressreaktion erreicht.
Therapie
Da keine umfassende Störung der NNR-Funktion vorliegt, beschränkt sich die Substitution auf Glukokortikoide. Die Substitutionsdosis orientiert sich an der basalen Sekretionsrate von Kortisol aus der Nebennierenrinde, die zwischen 6 und 14 mg/m2 KOF/24 h liegt. Bei einer oralen Substitution mit Hydrokortison wird jedoch lediglich etwa die Hälfte des Steroids systemisch, so dass eine Anfangsdosierung zwischen 10 und 20 mg/m2 KOF/24 h, verteilt auf 3 Dosen täglich, sinnvoll ist. Ein ACTH-Mangel führt allerdings meist nicht zu einem vollständigen Verlust der adrenalen Kortisolsekretion. Zur Überprüfung der „Stressreserve“ der adrenokortikotropen Achse kann daher die Durchführung eines niedrig dosierten (1 μg) ACTH-Tests sinnvoll sein. Obwohl bei milden Manifestationen theoretisch nur die Gabe einer „Stressdosis“ bei körperlichem Stress wie Infekten mit Fieber oder operativen Eingriffen notwendig wäre, empfiehlt sich eine dauerhafte sehr niedrige Substitution mit Hydrokortison, da der Patient die potenzielle Gefahr, die eine solche Stresssituation für ihn darstellt, ansonsten vergisst. Verpflichtend ist in jedem Fall das Tragen eines Notfallausweises, in dem die Diagnose und das therapeutische Vorgehen bei medizinischen Notfällen dokumentiert sind.

Sekundärer Hyperkortisolismus (Morbus Cushing)

Klinische Symptone und Diagnose
Der Morbus Cushing ist im Kindesalter selten. Er fällt klinisch durch einen Wachstumsstillstand mit stammbetonter Adipositas auf. Der kindliche Patient zeigt häufig aber nicht immer das ansonsten typische Vollmondgesicht, Striae distensae, vermehrte Körperbehaarung, Muskelschwäche sowie die verminderte Glukosetoleranz. Das Adenom, welches zu einer hypophysären Hypersekretion von ACTH führt, ist im Gegensatz zu den STH-produzierenden Adenomen klein. Als Mikroadenom hat es zumeist eine Ausdehnung von <1 cm. Komplikationen durch Verdrängung umliegender Strukturen ergeben sich daher nur in seltenen Fällen. In etwa 30–40 % der Fälle lässt sich selbst in einer hochauflösenden MRT-Untersuchung eine hypophysäre Läsion nicht nachweisen. Zum Nachweis einer hypophysären Überproduktion von ACTH kommt neben der Bestimmung des Kortisoltagesprofils und der Bestimmung des Kortisols im Sammelurin der Dexamethason-Hemmtest zur Anwendung. Der niedrig dosierte Test (1 mg) weist bei fehlender Suppression des Serumkortisols einen Hyperkortisolismus nach, während der hoch dosierte Dexamethason-Hemmtest (8 mg) in der Mehrzahl der Fälle (ca. 80 %) zwischen einer vermehrten hypophysären oder einer ektopen ACTH-Bildung unterscheiden kann. In Kombination mit einem CRH-Test ist in fast allen Fällen eine eindeutige Unterscheidung möglich, so dass in den meisten Fällen auf ein sog. Sinus-Petrosus-Sampling zur Klärung dieser Frage verzichtet werden kann.
Therapie
In Anbetracht der langfristigen Komplikationen ist die primäre Entfernung des Adenoms das wichtigste Therapieziel bei einem Patienten mit einem Morbus Cushing. Die Diagnostik im Vorfeld einer chirurgischen Therapie konzentriert sich daher nicht nur auf den Nachweis des Morbus Cushing, sondern auch auf die Lokalisation des Adenoms. Zudem ist die Erfahrung eines in der Hypophysenchirurgie versierten Neurochirurgen gefragt, der häufig erst intraoperativ erkennen kann, welche Region der Hypophyse betroffen ist. Die primären Heilungsraten liegen in erfahrenen Zentren zwischen 70 und 90 %. Eine Hydrokortisonsubstitution sollte bei allen Patienten direkt postoperativ in Stressdosis durchgeführt und danach langsam über 1–2 Wochen auf eine Substitutionsdosis reduziert werden. Diese kann trotz erfolgreicher Operation bei Patienten mit einem Morbus Cushing für mehrere Monate notwendig sein, da davon auszugehen ist, dass die kortikotrophen Zellen selbst bei funktionell intakter Resthypophyse durch den vorbestandenen Hyperkortisolismus in ihrer Funktion supprimiert sind. Eine fortbestehende Notwendigkeit zur Substitution von Hydrokortison lässt sich aus den Ergebnissen eines CRF-Tests erkennen.
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