Pädiatrie
Autoren
Georg F. Hoffmann

Kreatinmangelsyndrome

Kreatinmangelsyndrome werden durch 3 monogene Defekte der Synthese oder des zellulären Imports von Kreatin verursacht. Seit der Erstbeschreibung 1994 wurden ungefähr 100 Patienten diagnostiziert. Hierbei wurde für den erst 2001 identifizierten Defekt des Kreatintransports eine relativ hohe Inzidenz von 0,4 % bei ungeklärter X-gebundener mentaler Retardierung nachgewiesen. Auch hemizygote Frauen können milder und variabel ausgeprägte Entwicklungsstörungen aufweisen.
Definition und Häufigkeit
Kreatinmangelsyndrome werden durch 3 monogene Defekte der Synthese oder des zellulären Imports von Kreatin verursacht. Seit der Erstbeschreibung 1994 wurden ungefähr 100 Patienten diagnostiziert. Hierbei wurde für den erst 2001 identifizierten Defekt des Kreatintransports eine relativ hohe Inzidenz von 0,4 % bei ungeklärter X-gebundener mentaler Retardierung nachgewiesen. Auch hemizygote Frauen können milder und variabel ausgeprägte Entwicklungsstörungen aufweisen.
Pathophysiologie und Diagnostik
Kreatin wird über zwei Enzymschritte, Arginin-Glycin-Amidinotransferase (AGAT) und Guanidino-Acetat-Methyltransferase (GAMT), vor allem in Leber, Nieren und Pankreas synthetisiert oder über die Nahrung aufgenommen (Abb. 1). Ein Kreatintransporter ist für den Transport in Gehirn- und Muskelzellen notwendig. Das Kreatin-/Kreatinphosphatsystem ist über die Kreatinkinase (CK) mit dem ATP/ADP-System verknüpft und dient als zytosolischer Energiespeicher und -puffer in Gehirn und Muskel. Täglich werden sehr konstant ca. 1,7 % von Kreatin und Kreatinphosphat in Kreatinin umgewandelt und über den Urin ausgeschieden. (Dies entspricht bei einem Erwachsenen 1–2 g.)
Kreatinmangelsyndrome verursachen unbehandelt eine schwere psychomotorische Retardierung , insbesondere Störungen der expressiven und rezeptiven Sprachentwicklung . Inkonstant entwickeln sich Epilepsien , autistisch-selbstaggressives Verhalten , muskuläre Hypotonie und extrapyramidale Bewegungsstörungen . Für die Pathophysiologie ist der zerebrale Kreatinmangel entscheidend. Dieser lässt sich mithilfe der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) diagnostisch eindeutig nachweisen und therapeutisch monitoren. Die Diagnosestellung gelingt für alle drei Defekte über den Nachweis abnormer Konzentrationen von Kreatin/Kreatinin und dem Vorläufer Guanidinoacetat in Serum, Urin bzw. Liquor und sollte durch Mutationsnachweis und ggf. Bestimmung der Enzymaktivität bestätigt werden.

Guanidino-Acetat-Methyltransferase-Defekt

Von einem GAMT-Defekt betroffene Patienten zeigen die schwersten Krankheitsmanifestationen mit teilweiser therapieresistenter Epilepsie und dyston-dyskinetischen Bewegungsstörungen. Oft dokumentiert die zerebrale Bildgebung Veränderungen (erhöhte Signalintensität [T2-Wichtung] im Globus pallidus, Myelinisierungsverzögerung). Diagnostisch finden sich:
  • Kreatin/Kreatinin (Urin) ↓,
  • Guanidinoacetat (Plasma, Urin, Liquor) ↑ und
  • Kreatin (MRS des Gehirns) ↓↓.
Selbst spät diagnostizierte Patienten profitieren von einer rationalen Therapie der Stoffwechselerkrankung. Insbesondere Epilepsie, Bewegungsstörung und Verhaltensstörungen werden positiv beeinflusst. Die Therapie besteht aus einer Substitution mit Kreatin (400–600 mg/kg KG/Tag in 3–6 Gaben) und einer Reduktion des sich bei diesem Defekt anhäufenden neurotoxischen Guanidinoacetats. Letztere wird mit einer diätetischen Einschränkung von natürlichem Eiweiß zur Argininrestriktion, kombiniert mit einer Ornithinsupplementation, erreicht. Es erscheint möglich, dass bei Behandlungsbeginn im frühen Säuglingsalter eine normale psychomotorische Entwicklung erreicht werden kann.

Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Defekt

Bisher wurden nur einzelne Patienten mit psychomotorischer Retardierung als Hauptsymptom diagnostiziert. Diagnostisch finden sich:
  • Guanidinoacetat (Plasma, Urin) ↓,
  • Kreatin/Kreatinin (Urin) normal bis ↓ und
  • Kreatin (MRS des Gehirns) ↓↓.
Die rationale Therapie besteht aus einer Kreatinsubstitution (400–600 mg/kg KG/Tag). Wiederum scheint ein früher Behandlungsbeginn die neurologische Symptomatik (weitgehend) zu verhindern.

Kreatintransporterdefekt

Diese Erkrankung scheint eine häufige Ursache einer X-chromosomalen mentalen Retardierung mit oder ohne Epilepsie zu sein. Diagnostisch finden sich:
  • Kreatin/Kreatinin (Urin) ↑ und
  • Kreatin (MRS des Gehirns) ↓↓.
Bei hemizygoten Frauen kann die Urindiagnostik falsch-negativ sein. Die Bestätigungsdiagnostik erfolgt über den Nachweis pathologischer Mutationen. Bei männlichen Patienten mit Kreatintransporterdefekt ist eine Kreatinsubstitutionstherapie wirkungslos; diese oder eine Supplementation mit Arginin und Glyzin kann bei symptomatischen heterozygoten Frauen hilfreich sein.
Weiterführende Literatur
Kamp JM van de, Mancini GMS, Pouwels PJW et al (2011) Clinical features and X-inactivation in females heterozygous for creatine transporter defect. Clin Genet 79:264–272
Rosenberg EH, Almeida LS, Kleefstra T et al (2004) High prevalence of SLC6A8 deficiency in X-linked mental retardation. Am J Hum Genet 75:97–105CrossRef
Schulze A, Braissant O (2017) Creatine Deficiency Syndromes. In: Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS (Hrsg) Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism, 2. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 181–190
Schulze A, Hoffmann GF, Bachert P et al (2006) Successful pre-symptomatic diagnosis and treatment from birth in GAMT deficiency. Neurology 67:719–721CrossRef