Pädiatrie
Autoren
Arndt Borkhardt, Peter Bader und Thomas Klingebiel

Leukämien bei Kindern und Jugendlichen

Leukämien sind die häufigsten malignen Erkrankungen im Kindesalter. Sie sind durch die unkontrollierten, klonalen Proliferationen von Vorläuferzellen des hämatopoetischen Systems charakterisiert. Leukämien entstehen im Knochenmark und können sekundär extramedulläre Organe wie ZNS, Leber, Milz, Hoden, Ovarien u. a. infiltrieren. Das Spektrum der klinischen Initialsymptome kann außergewöhnlich breit sein. Auch bei Kindern, die bei Diagnosestellung praktisch asymptomatisch erscheinen und nur Blutbildveränderungen als Zufallsbefund aufweisen, kann sich eine schwere, vital bedrohliche Krankheitssymptomatik innerhalb von wenigen Stunden entwickeln.

Grundlagen

Definition
Leukämien sind maligne Proliferationen von Zellen des hämatopoetischen Systems. Sie entstehen im Knochenmark und infiltrieren sekundär extramedulläre Organe wie ZNS, Leber, Milz, Hoden, Ovarien u. a.
Die Erstbeschreibung der Erkrankung erfolgte fast zeitgleich vor mehr als 170 Jahren durch den Schotten John Bennet und Rudolf Virchow in Berlin. Die „Weißblütigkeit“ wird durch die erhöhten Leukozytenzahlen im peripheren Blut bedingt, wobei zu Beginn des letzten Jahrhunderts dann aber auch „aleukämische Formen der Leukämie“ – also mit normalen oder gar erniedrigten Leukozytenzahlen – bekannt wurden. Aus dieser Zeit stammt auch die bis heute geläufige Unterscheidung zwischen akuten und chronischen Leukämien.
Epidemiologie
Im Kindesalter verlaufen 98 % aller Leukämien akut. Lediglich die im Kindesalter seltene chonisch-myeloische Leukämie (CML) nimmt mit 20–30 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland einen gewissen Stellenwert ein.
Akute Leukämien hingegen sind die häufigsten malignen Erkrankungen im Kindesalter, jährlich erkranken in Deutschland ca. 650 Kinder an einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und 110–120 an einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Die Inzidenz beträgt somit 3,7:100.000 für die ALL und 0,7:100.000 Kinder unter 15 Jahre für die AML. Kinder mit Trisomie 21 weisen deutlich erhöhte Leukämieerkrankungsraten sowohl für die ALL als auch für die AML (typisch, Megakaryozytenleukämie, AML-M7!) auf. Die Trisomie 21 ist jedoch nicht mit einem generell erhöhten Tumorrisiko verbunden; im Gegenteil erkranken betroffene Kinder seltener an soliden Tumoren als Kinder mit normalem diploiden Chromosomensatz. Demgegenüber haben Kinder mit angeborenen Chromosomen-Brüchigkeitssyndromen (Ataxia teleangiectasia, Bloom-Syndrom) oder anderen Immundefektsyndromen (Wiskott-Aldrich-Syndrom, X-chromosomale Agammaglobulinämie) ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für eine Leukämie, wie auch für andere Tumoren, insbesondere Lymphome.
Durch Assoziationsstudien, Familienuntersuchungen und die breite Etablierung von Verfahren der Hochdurchsatzsequenzierung sind in den letzten Jahren eine Reihe von angeborenen Keimbahnveränderungen entdeckt worden, die das Risiko, dass Kinder nachfolgend an einer Leukämie erkranken, erhöhen.
Myelodysplastische Syndrome (MDS) und einzelne, sog. typisch-pädiatrische Sonderformen von Knochenmarkerkrankungen, wie die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) sind von den Leukämien abzugrenzen. Es bestehen auch bei diesen Erkrankungen deutliche Beziehungen zu angeborenen, syndromalen Erkrankungen (Neurofibromatose-1, Noonan-Syndrom).
Neben der morphologischen Klassifizierung werden alle Leukämieformen heute umfangreich immunologisch sowie zyto-und molekulargenetisch untersucht, was für die differenzierte Auswahl der Chemotherapie oder für die differenzierte Indikationsstellung und rechtzeitige Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation von Bedeutung ist (Kap. „Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen“).
Die Ausgangszelle der klonalen Proliferation bedingt die Einteilung in lymphatische (oder lymphoblastische) und myeloische Leukämien. Primär dysplastische Störungen der Funktion des Knochenmarks, insbesondere der Knochenmarkstromazellen und der Stammzellnische, die häufig schleichend über längere Zeit bestehen und nachfolgend zur Entwicklung von akuten myeloischen Leukämien führen können, bezeichnet man als myelodysplastische Syndrome (MDS).

Akute lymphoblastische Leukämie

Definition
Bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) handelt es sich um eine Gruppe von malignen Erkrankungen des lymphatischen Systems, die sich im Knochenmark, im peripheren lymphatischen Gewebe und auch in allen anderen Geweben manifestieren können. Mit immunologischen Methoden kann man die einzelnen Differenzierungsstufen der B-Zell-Reihe von Leukämien der T-Zell-Reihe abgrenzen, was therapeutische Konsequenzen hat. In ca. 80 % der Fälle findet man typische chromosomale Veränderungen in den Leukämiezellen, die eine Aktivierung von Onkogenen bzw. den Verlust von Tumorsuppressorgenen anzeigen (Kap. „Grundlagen der pädiatrischen Onkologie“). Die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind lokalisierte Formen derselben Krankheit, bei denen neben einem lokalen Tumor (vergrößerter Lymphknoten) im Knochenmark definitionsgemäß nicht mehr als 25 % Blasten zu finden sind. Die nachfolgende Generalisierung eines primären, an einem Lymphknoten entstandenen Tumors zu einem leukämischen Krankheitsbild wäre ohne eine eingeleitete Chemotherapie wahrscheinlich nur eine Frage der Zeit.
Ätiologie
In den vergangenen 15 Jahren haben epidemiologische, genetische und immunologische Untersuchungen zur Ätiologie der ALL einen deutlichen Wissenszuwachs erbracht. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass für die Entstehung einer akuten lymphatischen Leukämie ein komplexes Wechselspiel zwischen angeborener oder ererbter Prädisposition und externen Umwelteinflüssen entscheidend ist.
Der britische Epidemiologie Leo Kinlen untersucht seit Ende der 1980er-Jahre die Erkrankungsfälle von Kindern mit ALL im Zusammenhang mit Bevölkerungsbewegungen: Ihm zufolge ist ein erhöhtes „population mixing“ für eine Leukämieauslösung bedeutsam, insbesondere wenn Kindern aus ländlicher Umgebung mit „Stadtkindern“ in Kontakt kommen. Kinlen führt die ALL-Entstehung auf eine seltene abnormale Immunreaktion gegen einen sonst meist harmlosen (viralen?) Erreger zurück.
Die grundsätzliche Bedeutung einer abnormen Immunreaktion für die Entwicklung einer ALL wird durch weitere epidemiologische Beobachtungen gestützt: Geburt via naturalis, Stillen und früher Kindergartenbesuch ist mit einer geringfügigen, aber statistisch nachweisbaren Verringerung des Leukämierisikos im Kindesalter verknüpft. Auch die Beobachtung, dass Kinder mit einer immunologischen Grunderkrankung, wie Ataxia teleangiectatica, Agammaglobulinämie, schwerer kombinierter Immundefekt, Wiskott-Aldrich-Syndrom und Bloom-Syndrom deutlich häufiger an einer Leukämie erkranken als Kinder, deren Immunsystem nicht beeinträchtigt ist, stützt diese Theorie.
Radioaktive Strahlung ist stark leukämogen, das belegen sowohl die nuklearen Katastrophen in Hiroshima und Nagasaki als auch die Leukämieerkrankungen von Wissenschaftlern und Ärzten (Radiologen), die die Radioaktivität in den ersten 20–40 Jahren des letzten Jahrhunderts ohne entsprechende Strahlenschutzmaßnahmen erforschten. Die strengen Strahlenschutzbestimmungen in Europa und Amerika machen es unwahrscheinlich, dass radioaktive Strahlung eine relevante Bedeutung für die Entstehung von Leukämien im Kindesalter hat. So ist die von Kernkraftwerken emittierte Strahlung um ein Vielfaches geringer als die natürliche radioaktive Strahlung der Erdkruste, der jeder Mensch ausgesetzt ist. Letztlich entstehen Leukämien durch das Zusammenwirken von genetischen, immunologischen und exogenen Faktoren.
Pathogenese und Pathologie
Der Entstehungsort einer primären ALL ist das Knochenmark, das von leukämischen Blasten diffus infiltriert wird. Gleichzeitig ist die Ausreifung der normalen Hämatopoese gestört, mit der Folge einer progressiven Knochenmarkinsuffizienz. Die Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs hängt wahrscheinlich von der Proliferationsrate der Blasten ab. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Fähigkeit der Blasten, das Knochenmark zu verlassen und andere Gewebe zu infiltrieren. Die Folge sind unterschiedliche Krankheitsverläufe mit einem uneinheitlichen klinischen Bild. Obgleich die ALL-Zellen Leber, Milz und Lymphknoten bevorzugen, kann sich die ALL in allen Organen und Geweben manifestieren.
Einteilung und Klassifikation
Die Klassifikation der akuten lymphatischen Leukämien erfolgt nach unterschiedlichen Gesichtspunkten.
Morphologie
Die morphologische Einteilung der Blasten ist nicht immer einfach und selbst bei einzelnen Patienten nicht immer homogen. Die Einteilung gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB-Klassifikation) in die Subtypen L1, L2 und L3 stellt die Basis für die rasche Diagnostik dar und wird durch die Charakterisierung der zellulären Oberflächenmerkmale mittels Immunphänotypisierung ergänzt. Dabei wird wie folgt unterteilt (Abb. 1):
  • L1-Blasten werden als kleine Lymphozyten beschrieben, die meist nacktkernig und mit einem schmalen Plasmasaum versehen sind.
  • L2-Blasten sind größer, polymorpher mit zunehmendem Plasmasaum, irregulären Kernformen und prominenten Nukleoli.
  • L3-Blasten sind ebenfalls größer und haben einen fein gekörnten homogenen Kern mit prominenten Nukleoli und ein tiefblaues Plasma mit ausgeprägter Vakuolisierung. Diese L3-Blasten sind im Gegensatz zu L1- und L2-Blasten klar abgrenzbar und signalisieren das Vorliegen einer reifen B-Zell-ALL. Dies hat unmittelbar eine hohe Relevanz für die Therapieauswahl.
Durch die zusätzliche zytochemische Färbung mit der Myeloperoxidasereaktion oder der sauren Phosphatase (PAS) kann die Abgrenzung zur akuten myeloischen Leukämie in vielen Fällen erfolgreich durchgeführt werden.
Durch Markierung mit monoklonalen Antikörpern ist es zudem rasch möglich, eine Charakterisierung der verschiedenen Vorstufen von B- und T-Zellen vorzunehmen. In Europa findet nunmehr die Klassifikation der European Group for Immunological Classification of Leukemias (EGIL) Anwendung. In Tab. 1 sind die Definitionen zusammengestellt. Mehr als 80 % aller ALL-Fälle sind monoklonale Proliferationen von B-Vorläuferzellen unterschiedlichen Entwicklungsgrades. Die meisten ALL-Blasten der B-Zell-Reihe exprimieren das Antigen CD10, dieses wird deswegen auch Common-ALL-Antigen genannt.
Tab. 1
Immunologische Klassifizierung der akuten Leukämien (EGIL-Klassifikationa)
ALL-Subtyp
Charakteristisches Antigenmuster
1. B-Linien-ALL
 
2 von 3 B-Linien-Markern sind positiv:
- CD19+ und/oder
- CD22+-Zytoplasma/-Membran und/oder
- CD79a+-Zytoplasma;
meist HLA-DR+; TdT+; CD34+/−
T-Zell-Antigene sind negativ
Pro-B-ALL
CD10-Negativität,
aber Positivität weiterer B-Zell-Differenzierungsantigene
Common-ALL
CD10+,
plus weitere B-Zell-Differenzierungsantigene
Prä-B-ALL
Expressionsmuster wie Common-ALL,
zusätzlich IgM zytoplasmatisch
Mature-B-ALL
Leichtkettenrestriktion Kappa (κ) oder Lambda (λ): Zytoplasma/Membran,
CD10-Negativität,
andere B-Zell-Differenzierungsantigene sind positiv,
TdT in der Regel negativ
2. T-Linien ALL
 
CD3+-Zytoplasma/-Membran,
in der Regel HLA-DR-Negativität; TdT+; CD34+/−; CD10+/−,
B-Zell-Antigene sind negativ
Pro-T-ALL
CD3+-Zytoplasma,
CD7+,
Negativität anderer T-Zell-Antigene
Prä-T-ALL
CD3+-Zytoplasma,
CD7+; CD2+
Negativität anderer T-Zell-Antigene
Kortikale T-ALL
CD3+/−-Zytoplasma/-Membran,
CD1a+,
andere T-Zell-Antigene sind positiv (CD2+, CD7+)
Reife T-ALL
CD3+-Membran (CD3-Zytoplasma: negativ),
CD7+; CD2+,
CD1a-Negativität
Reife T-ALL Subtyp a
Wie reife T-ALL,
zusätzlich T-Zell-Rezeptor (TCR)α/β+
Reife T-ALL Subtyp b
Wie reife T-ALL,
zusätzlich T-Zell-Rezeptor (TCR)γ/δ+
3. My +-ALL
 
ALL mit Koexpression myeloischer Antigene
 
Immunologisches Markerprofil wie B- oder T-Linien-ALL (siehe oben),
zusätzlich 1 oder 2 myelomonozytäre Antigene (meist CD13 und/oder CD33)
aEGIL European Group for the Immunological Characterization of Leukemias Tabellenfußzeile – bitte überschreiben]
Es bleibt zudem eine kleine Gruppe von Patienten, deren Leukämie auch mit heutigen Methoden nicht zweifelsfrei einer Differenzierungsreihe zugeordnet werden kann. Solange diese Fälle von „ambiguous lineage leukaemia“ das CD19-Antigen auf der Oberfläche tragen, sollten die Kinder nach den Prinzipien der ALL und nicht wie eine akute myeloische Leukämie behandelt werden.
Chromosomale Veränderungen und Molekulargenetik
Neben der Leukämieklassifizierung durch die Immunphänotypisierung sind für die Charakterisierung der ALL die Zytogenetik und die Molekulargenetik von großer Bedeutung. So lassen sich bei verschiedenen Subtypen der akuten Leukämien unterschiedliche Chromosomenschädigungen und Translokationen nachweisen. Die bekannteste ist die Translokation t(9;22), die zur Entstehung des Fusionsgens BCR- ABL führt. Dieses Fusionsgen ist charakteristisch für chronisch myeloische Leukämien, kommt jedoch auch bei etwa 5 % akuter lymphatischer Leukämien vor. Bei letzteren ist das Fusionstranskript etwa 160 kD schwer und wird als Minor-BCR-ABL bezeichnet, während das Fusionsprodukt bei der CML 210 kD schwer ist und Major-BCR-ABL genannt wird.
In Tab. 2 sind die häufigsten Chromosomenveränderungen bei akuten Leukämien dargestellt. Chromosomale Veränderungen werden bei bis zu 90 % der Patienten nachgewiesen. Dabei sind hyperdiploide Chromosomensätze (51–65 Chromosomen) typisch für erkrankte Klein- und Vorschulkinder, die eine besonders gute Prognose haben, während sie sehr selten bei der prognostisch ungünstigen Säuglings-ALL gefunden werden. Bei den meisten typischen Veränderungen handelt es sich um Translokationen zwischen 2 Chromosomen, was es zunehmend ermöglicht, bei der Transformation beteiligte Gene zu charakterisieren und eine prognostische Aussage zu machen. Meistens haben die durch die Translokationen entstandenen Fusionsgene wachstumsregulierende Funktionen. Durch die Translokation können solche Gene aktiviert, deaktiviert oder dysreguliert werden (Kap. „Grundlagen der pädiatrischen Onkologie“).
Tab. 2
Chromosomenveränderungen bei akuten Leukämien
Chromosomenschädigung
Häufigkeit (%)
Molekulargenetische Veränderung
Assoziierter Phänotyp
Hyperdiploidie(>50 Chromosomen)
27
Unbekannt
B-Zell-Vorstufen, bevorzugtes Alter 1–10 Jahre, niedrige Leukozytenzahl
t(12;21)(p12–13;q22)
21–24
TEL/AML1-Fusion (anderer Name ETV6/CBFA2-Fusion)
B-Zell-Vorstufen, bevorzugtes Alter 1–10 Jahre
t(1;19)(q23;p13.3)
5–6
E2A/PBX1-Fusion
B-Zell-Vorstufen, Pseudodiploidie, erhöhte Leukozytenzahl
t(4;11)(q21;q23) und andere 11q23-Translokationen
4–8
MLL/AF4-Fusion und andere MLL-Rearrangements
CD10-negative B-Zell-Vorstufen, Hyperleukozytose
t(9;22)(q34;q11)
3–4
BCR/ABL-Fusion
B-Zell-Vorstufen, höheres Lebensalter, erhöhte Leukozytenzahl
t(1;14)(p34;q11) und TAL1-Deletion
3
TAL1-(SCL-)Rearrangements
CD10-negative Zellen des T-Zellphänotyps, bevorzugt männliches Geschlecht, Hyperleukozytose
t(8;14)(q24;q32.3),
t(2;8)(q12;q24) oder
(t(8;22)(q24;q11)
2
MYC (IgA, IgG oder IgM)
B-Zell-Vorstufen, L3-Morphologie, bevorzugt männliches Geschlecht
t(11;14)(p13;q11)
1
TTG2/TCR-(RHOM2-)Fusion
T-Zellphänotyp, bevorzugt männliches Geschlecht, Hyperleukozytose, extramedullärer Befall
dic(9;12)(p11–12;?p12)
1
Unbekannt
B-Zell-Vorstufen, bevorzugt männliches Geschlecht
Hypodiploidie(<45 Chromosomen) und Nahezu-Haploploidie
1
Unbekannt
Kein bevorzugter Phänotyp
Zur Charakterisierung der Klonalität der Leukämieblasten können bei Kindern mit akuten lymphatischen Leukämien zudem auch Genrearrangements der Immunglobulin-Schwerketten und T-Zell-Rezeptor-Gene charakterisiert werden. Die gefundenen Genrearrangements sind jedoch nicht linienspezifisch. Durch die klonale Expansion der lymphatischen Blasten und der damit einhergehenden Vermehrung des charakteristischen Genrearrangements entsteht ein für die jeweilige Leukämie spezifischer „Fingerabdruck“. Diese genetischen Veränderungen lassen sich mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) nachweisen. Diesem neuen molekularbiologischen Verfahren ist es zu verdanken, dass es mittlerweile gelungen ist, eine Leukämiezelle unter 10.000–100.000 gesunden Zellen nachzuweisen. Diese Untersuchungstechnik ermöglicht dadurch den Nachweis der sog. minimalen Resterkrankung (MRD; Kap. „Grundlagen der pädiatrischen Onkologie“).
Neben dem klassischen Nachweis einzelner chromosomaler Veränderungen erlauben neuere genetische Diagnostikverfahren zunehmend den simultanen Nachweis von ganz verschiedenen genetischen Aberrationen in der Leukämiezelle. Damit können heute Risikogruppen von Patienten definiert werden, die eine besonders intensive Therapie benötigen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die klinischen Symptome und der Verlauf bis zur endgültigen Diagnosestellung variieren viel stärker als man das im Rahmen derselben Krankheit erwarten würde. Bei zwei Drittel der Kinder liegt die Anamnese dabei unter 4 Wochen. Bei dem restlichen Drittel bestehen die Beschwerden länger, manchmal über Monate hinweg. Der Verlauf ist häufiger schleichend als kurz und foudroyant. Letzteres ist besonders typisch für die T-ALL mit hoher initialer Blastenzahl (manchmal 500.000 und mehr Blasten/μl). Unspezifische Symptome wie unklare Fieberepisoden, Abgeschlagenheit, Blässe, Appetitlosigkeit oder wechselnde Schmerzzustände, insbesondere in den Beinen, erinnern initial an eine Virusinfektion. Die zunehmende Knochenmarkinsuffizienz führt dann zur Anämisierung, zu Hautblutungen aufgrund der Thrombozytopenie und schließlich zu schweren lokalen oder Allgemeininfektionen infolge der Neutropenie. Es ist wichtig zu wissen, dass nicht alle Zellreihen gleichmäßig und auch nicht unbedingt in einer bestimmten Reihenfolge reduziert werden.
Eine mehr oder weniger ausgeprägte Splenomegalie mit oder ohne gleichzeitige Hepatomegalie findet sich bei zwei Drittel der Kinder. Eine prominente Lymphadenopathie ist im Gegensatz zur landläufigen Meinung (lymphatische Leukämie = Lymphknoten) nur bei ca. 10–20 % der Kinder ausgeprägt nachweisbar. Der Befall der Meningen (Meningiosis leukaemica) führt zu Kopfschmerzen, Erbrechen und meist zu irreversiblen Lähmungen peripherer Hirnnerven, besonders des N. facialis. Die Nieren können sonografisch massiv vergrößert sein. Ein Exophthalmus, meist beidseitig, wird durch retrobulbäre Infiltrate verursacht. Eine obere Einflussstauung ist die Folge einer massiven Thymusinfiltration im Rahmen eines des T-NHL oder einer T-ALL. Diese kann auch zur meist einseitigen Bildung eines Pleuraergusses führen und von erheblicher Dyspnoe begleitet sein.
Ein besonderes Problem der ALL, insbesondere bei kleinen Kindern, sind Knochenschmerzen, die in Ausprägung und Intensität ständig wechseln können und nicht selten initial als Krankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis fehlgedeutet werden, obgleich die Gelenke meist nicht geschwollen sind und die Schmerzen eher in der Diaphyse lokalisiert werden. Besonders häufig treten diese Schmerzen als Erstsymptome bei Kindern mit einer leukopenischen Form der ALL auf. Die Ursache hierfür ist wohl die Infiltration des perichondralen Gewebes oder wahrscheinlich sogar eher der intramedulläre Druck auf den Knochen durch die proliferierenden Leukämiezellen, die den Knochenmarkraum nicht oder nur sehr schlecht verlassen können.
Ein Hodenbefall ist selten bei der Erstdiagnose, aber nicht ungewöhnlich als Manifestation eines Rezidivs mit oder ohne gleichzeitigen Rückfall im Knochenmark.
Diagnose
In Tab. 3 ist die Häufigkeit einiger typischer klinischer Befunde von Leukämien aufgelistet. Mehr als 50 % der Kinder haben uncharakteristische Fieberschübe, und bei 50 % wird eine Blutungsneigung evident. Selten ist der Befall der Meningen so ausgeprägt, dass Leukämiezellen im Liquor nachgewiesen werden können. Hohe Leukozytenzahlen sprechen für die Ausschüttung von Blasten in das periphere Blut, was dem Ungeübten bei einer ausgeprägten L1-Morphologie entgehen kann. Schwierig kann die Diagnosestellung bei normalen oder niedrigen Leukozytenzahlen sein. In diesen, nicht seltenen Fällen (über 50 %!) sind leukämische Zellen peripher kaum oder nicht zu entdecken.
Tab. 3
Klinische Veränderungen bei akuten Leukämien
Symptome und Laborwerte
Häufigkeit (% der Patienten)
61
Blutungen (Haut und Schleimhaut)
48
Knochenschmerzen
23
Splenomegalie
63
Hepatomegalie
68
Lymphknotenvergrößerungen
50
Leukozytenzahl/μl
– >50.000
– <10.000
−17
−53
Hämoglobin (g/dl)
– >11,0
– <7,0
−12
−43
Thrombozyten/μl
– >100.000
– <20.000
−25
−28
Nieren- und Leberfunktionsparameter sind, wenn überhaupt, nur geringgradig erhöht. Allerdings können eine Hyperurikämie und eine Erhöhung der LDH den vermehrten Zellumsatz der ALL reflektieren. Plasmatische Gerinnungsstörungen bestehen meist nicht.
Knochenmarkpunktion
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer ALL muss immer eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden, die in der Regel rasch zu einer eindeutigen Diagnose führt. In Einzelfällen, besonders bei Kindern mit Leukopenie und Knochenschmerzen kann es außerordentlich schwierig sein, genügend Material für die Diagnostik zu aspirieren („Punctio sicca“). In solchen Fällen muss gelegentlich eine Stanzbiopsie für eine histologische Untersuchung durchgeführt werden.
Liquorbefund
Eine Lumbalpunktion ist obligat, um die Beteiligung des Zentralnervensystems festzustellen bzw. auszuschließen. Die zytomorphologische Beurteilung ist auch bei einer geringen bzw. normalen Zellzahl im Liquor erforderlich.
Bildgebung
Sonografische Untersuchungen dokumentieren das Ausmaß von Organvergrößerungen bzw. eines Hoden- oder Ovarbefalls. Ein Röntgenbild des Thorax ist notwendig, um eine Mediastinalvergrößerung oder einen Pleuraerguss zu entdecken. Ist dieser so groß, dass er zur Punktion Anlass gibt, kann in der Regel aus dem Punktat die Diagnose gestellt werden, da dieses sehr reichlich leukämische Blasten meist aus der T-Zell-Reihe enthält. Weitere Röntgenaufnahmen sind normalerweise nicht erforderlich.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch kommen folgende Erkrankungen in Betracht: juvenile idiopathische Arthritis (JIA), Eisenmangelanämie, infektiöse Mononukleose, aplastische Anämie, Immunthrombozytonie (ITP), AML.
Therapie
Die guten therapeutischen Chancen in der Behandlung von Kindern mit ALL basieren im Wesentlichen auf zwei Prinzipien. In den 1960er-Jahren konnte durch Donald Pinkel am St. Jude Children’s Research Hospital gezeigt werden, dass für die endgültige Heilung der Patienten eine prophylaktische Bestrahlung der Meningen notwendig ist, da selbst bei Kindern, bei denen bei Diagnosestellung keine leukämischen Zellen im Liquor nachweisbar waren, in über 50 % ein Rezidiv in den Hirnhäuten auftrat. Durch eine prophylaktische Behandlung des ZNS ließen sich diese Rezidive zu einem großen Teil verhindern. Auch heute wird diese Prophylaxe erfolgreich eingesetzt. Zumindest bei einem Teil der Kinder wird sie jedoch nur noch mit hochdosiertem intravenösen und intrathekalen Methotrexat durchgeführt. Im Gegensatz dazu müssen bei Kindern mit einem höheren Rückfallrisiko auch heute noch prophylaktische ZNS-Bestrahlungen durchgeführt werden.
Der zweite wesentliche Schritt war das in den 1970er-Jahren eingeführte Prinzip der Therapie-Intensivierung durch gleichzeitige Kombination von mehreren Medikamenten, um durch verschiedene Angriffsmodalitäten die Entwicklung chemotherapieresistenter Zellen möglichst zu verhindern.
In Deutschland werden sämtliche Kinder mit einer ALL entsprechend sog. Multicenterstudien-Protokollen behandelt, die in zwei Studiengruppen entwickelt werden. Die Größere ist die BFM-(Berlin-Frankfurt-Münster-)Studiengruppe, die kleinere ist die Hamburger Co-ALL-Studiengruppe. Beide Therapieprotokolle unterscheiden sich nicht grundsätzlich. Das Behandlungsprotokoll der BFM-Studiengruppe besteht aus einer Induktionstherapie, einer Konsolidierung, einer Prä-Intensivierung und einer oralen Erhaltungstherapie. Die Intensivphase beträgt etwa 6–8 Monate, die anschließende Erhaltungstherapie wird bis zu einer Gesamtdauer von 24 Monaten durchgeführt. Für die Remissionsinduktion werden 5 Substanzen eingesetzt: Kortikosteroide, Vincristin, Daunorubicin, Asparaginase und intrathekales Methotrexat. Dieses Therapieprinzip wird prinzipiell seit den 1970er-Jahren angewandt.
Schon mit der Gabe von Prednisolon und Vincristin allein können 90 % aller Kinder mit ALL in eine Remission gebracht werden. Das Ansprechen der Leukämie auf Steroide wird in der BFM-Studiengruppe zunächst über 1 Woche ausgetestet, da das Nichtansprechen in Kombination mit anderen Risikofaktoren zu einer Therapieintensivierung zwingt.
Konsolidierung
Nach Erreichen einer Remission wird die Therapie mit der Konsolidierungsphase fortgesetzt. Dies ist eine Polychemotherapie mit Zyklophosphamid, Cytarabin, 6-Mercaptopurin und intrathekalen Methotrexatgaben. Zur Konsolidierung der präventiven Behandlung des ZNS sowie anderer Kompartimente wie der Hoden werden hoch dosiertes Methotrexat und intrathekale Methotrexatgaben eingesetzt.
Reintensivierung
Es folgt dann die Phase der Reinduktion. Diese Therapie besteht aus einer verkürzten Induktionsphase. Die Wichtigkeit dieser Reinduktion konnte erstmals in der Studie ALL-BFM 76 gezeigt werden.
Hochrisikobehandlung
Patienten mit einem Hochrisikoprofil erhalten im Anschluss an die Induktionstherapie hochdosierte Hochrisikoblöcke. Ein Teil dieser Patienten qualifiziert sich zudem direkt für eine allogene Stammzelltransplantation in erster Remission.
Im Anschluss an die Reinduktion erfolgt die Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin und Methotrexat. Diese Behandlung wird bis zum Abschluss von 24 Monaten durchgeführt.
In jüngster Zeit werden zunehmend monoklonale Antikörper als neues Therapieprinzip – sowohl in der Initialbehandlung als auch in der Rezidivsituation – in die komplexen Behandlungsprotokolle integriert.
Prognose
Die Gesamtprognose, ausgedrückt als Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens, hat sich dramatisch verbessert und liegt heute bei ca. 80 %. In Abb. 2 ist das ereignisfreie Überleben für verschiedene Risikogruppen aufgezeigt. Es ergibt sich daraus, dass es Patientengruppen mit unterschiedlichen Überlebenschancen gibt. Anhand von bestimmten Prognoseparametern kann das individuelle Risiko der Patienten abgeschätzt werden. Einige dieser Faktoren können bereits bei Diagnose erfasst werden. Dazu gehören u. a. die Leukozytenzahl im Blut, das Alter, der Immunphänotyp, das Vorhandensein von bestimmten Translokationen wie der Translokation t(9;22) oder der Translokation t(4;11). Andere Faktoren zeigen sich erst im Laufe der Therapie.
Für die ALL-BFM-Studiengruppe ist ein sehr wichtiger Prognoseparameter das Ansprechen auf die initiale Behandlung mit Prednisolon bis zum Tag 8. Patienten, die zu diesem Zeitpunkt <1000 Leukämieblasten/μl im peripheren Blut aufweisen, besitzen eine bessere Prognose. In der vergangenen Dekade ist es gelungen, mithilfe der Polymerasekettenreaktion zum Nachweis der MRD das Ansprechen auf die Therapie noch sensitiver beurteilen zu können (Kap. „Grundlagen der pädiatrischen Onkologie“). Erkenntnisse darüber, wie schnell und gründlich die Leukämie auf die angebotene Chemotherapie anspricht, haben dazu geführt, dass die weiterführende Therapie zunehmend individualisiert werden konnte.
Komplikationen der Therapie
Wie in den vorangegangenen Abschnitten dargestellt, ist die Therapie der akuten lymphatischen Leukämie sehr erfolgreich, gleichzeitig aber auch sehr komplex geworden. Die Therapie-Intensivierung hat zu einem weiten Spektrum von möglichen Therapiekomplikationen geführt, die akut lebensbedrohlich oder aber lebensqualitätsbeschränkend sein können. Zu den Ersteren zählt das Tumorlyse-Syndrom. Darunter versteht man eine lebensbedrohliche Störung des Elektrolythaushalts durch massiven Zerfall von Tumorzellen, die meist mit einem Nierenversagen assoziiert ist. Ursache ist ein rasches Ansprechen auf die Therapie.
Die gefürchtete Uratnephropathie im Rahmen einer Hyperurikämie lässt sich heutzutage meist durch die Gabe von Uratoxidase verhindern. Eine weitere gefürchtete Komplikation ist die systemische Blutungsneigung durch die beim Zelluntergang freigesetzten proteolytischen Enzyme. Verbunden mit den zu diesem Zeitpunkt meist niedrigen Thrombozytenwerten können Blutungen besonders auch im ZNS auftreten.
Sowohl die Leukämie an sich als auch die Therapie führen zu einer deutlichen Herabsetzung der Immunkompetenz der kleinen Patienten, sodass die Kinder während der Anfangsphase der Therapie nicht nur von schweren bakteriellen Infektionen, sondern auch von Pilz-Infektionen bedroht sind.
Darüber hinaus entwickeln fast alle Kinder unter Polychemotherapie regelmäßig eine Alopezie und durch die Gabe der hochdosierten Steroide ein transientes Cushing-Syndrom.
Die in der Therapie eingesetzten Chemotherapeutika können weitere spezifische Nebenwirkungen auszulösen. Eine davon ist die Nierenfunktionsstörung mit verzögerter MTX-Ausscheidung im Rahmen hochdosierter Methotrexat-Therapien. Aber auch die ZNS-Toxizität durch die verzögerte MTX-Ausscheidung ist gefürchtet. Aus diesen Gründen muss die Chemotherapie sehr genau überwacht werden. Unter Asparaginase-Therapie kommt es regelmäßig zu erheblichen Störungen der Blutgerinnung, die entweder in Blutungskomplikationen oder aber auch in thromboembolischen Komplikationen enden können.
Als Langzeitfolge kann sich bei einem Teil der Kinder eine Osteonekrose entwicklen, die vorrangig die untere Extremität betrifft. Sie tritt besonders bei älteren Kindern (>10 Jahre) auf und ist vereinzelt auch schon bei Diagnosestellung der ALL vor der Einleitung der eigentlichen antileukämischen Chemotherapie nachzuweisen.
Zur Vermeidung der genannten Komplikationen müssen die Patienten zusätzliche Supportivtherapien erhalten. Hierzu zählen neben Antimetika und Analgetika auch prophylaktisch verabreichte Antibiotika, Antimykotika und Virostatika.
Insgesamt soll die Therapie von Kindern mit akuten Leukämien nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden.

Akute myeloische Leukämie

Definition
Unter akuten myeloischen Leukämien (AML) werden die akuten Leukämien zusammengefasst, deren Zellen sich von verschiedenen Vorläuferstadien der Granulopoese, Monozytopoese, Erythropoese und Thrombopoese ableiten. Die einzelnen Subtypen lassen sich morphologisch unter Zuhilfenahme von zytochemischen Färbungen definieren. Mithilfe der Immunphänotypisierung können sie von der ALL abgrenzt werden.
Epidemiologie
Die AML repräsentiert etwa 15–20 % aller Leukämien bei Kindern unter 15 Jahren. Es erkranken jährlich etwa 0,7 von 100.000 Kindern unter 15 Jahren an einer Form der AML. Die AML ist die häufigste Form der Leukämie beim Neugeborenen. Mit Ausnahme einer etwas erhöhten Inzidenz im Säuglings- und Kleinkindesalter ist die AML gleichmäßig über das gesamte Kindes- und Jugendalter verteilt. Jungen erkranken nur minimal häufiger als Mädchen. Eine Zunahme der Erkrankung wurde nicht beobachtet.
Ätiologie
Auch wenn die Ursachen der Entwicklung einer AML noch weitgehend unbekannt sind, gibt es einige genetische oder kongenitale Faktoren, die mit dem Auftreten einer AML assoziiert sind. Das trifft auf die Trisomie 21, die Fanconi-Anämie, die Blackfan-Diamond-Anämie, das Kostmann-Syndrom, das Chediak-Higashi-Syndrom und das Bloom-Syndrom zu. Die AML gehört auch zum Spektrum von Erkrankungen, welche bei dem universellen Li-Fraumeni Tumorprädispositionssyndrom typischerweise vorkommen können. Gut dokumentiert ist auch eine familiäre Häufung der AML bei Keimbahnveränderungen in speziellen Genen, die wichtige Faktoren in der Regulation der Hämatopoese darstellen.
Eine akute Leukämie als Zweiterkrankung nach einer anderen Krebstherapie ist meist ebenfalls eine AML. Eine wichtige Rolle spielen dabei bestimmte Zytostatika (Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan). Sekundäre Leukämien treten 4–5 Jahre nach der Primärbehandlung auf, mit einem abnehmenden Risiko nach 12 Jahren. Belegt ist, dass eine über längere Zeit niedrig dosierte Gabe von Etoposid (VP16) eine AML bei Kindern auslösen kann. Auch erworbene schwere aplastische Anämien können nach längerer Zeit in eine AML übergehen.
Pathogenese und pathologische Physiologie
Der Entstehungsort der AML ist das Knochenmark, isolierte Tumoren ohne Knochenmarkbeteiligung sind seltene Einzelfälle (Chlorome). Auch für die AML gibt es eine FAB-Klassifikation, die grundsätzlich auf morphologischen Kriterien basiert, aber auch histochemische Färbungen in der Immunphänotypisierung von Oberflächenmarkern den Karyotyp mit einbezieht. Es lassen sich 7 Formen unterscheiden, die unterschiedlich häufig auftreten (Tab. 4). Histochemische Untersuchungen ergänzen die morphologische Zuordnung: Die myeloische Reihe ist regelmäßig Myeloperoxydase-positiv, die non-spezifische Esterase markiert die monozytären Zellen. Die Immunphänotypisierung ist besonders wichtig für die Monozytenleukämie, die sich morphologisch oft nur schwer von der lymphatischen L2-Morphologie abgrenzen lässt.
Tab. 4
Subtypen der akuten myeloischen Leukämie und deren relative Häufigkeit in Abhängigkeit vom Alter
FAB-Typ
Name
Patienten <2 Jahre (%)
Patienten >2 Jahre (%)
M1
Akute Myeloblastenleukämie ohne Ausreifung
7
25
M2
Akute Myeloblastenleukämie mit Ausreifung
 
27
M3
Akute Promyelozytenleukämie
  
M4
Akute myelomonozytäre Leukämie
30
26
M5
Akute Monozytenleukämie
52
16
M6
Erythroleukämie
 
2
M7
Akute Megakaryozytenleukämie
 
5–7
Gerinnungsstörungen können bei allen Typen der AML auftreten, sind aber besonders typisch für die bei Kindern insgesamt seltene M3-(Promyelozyten-)Leukämie. Wichtig ist bei der AML-M3 die frühe Ausstauschtransfusion, selbst bei nur moderat erhöhten Leukozytenzahlen, um das Risiko für Blutungskomplikationen zu Therapiebeginn zu minimieren. Bei diesem Subtyp wird praktisch immer eine t(15;17)-Translokation nachgewiesen, die zu einem Fusionsgen führt, das das Gen für den α-Retinoidsäurerezeptor beinhaltet. Mittels Retinoidsäure (ATRA) kann bei diesen Patienten rasch eine Remission mit verschwindender hämorrhagischer Diathese erreicht werden, die als Monotherapie allerdings nicht von Dauer ist. Es muss sich zwingend eine Therapie mit Arsentrioxid anschließen. Eine Inversion inv16 ist häufig beim M4-Typ mit Eosinophilie, einem prognostisch günstigen Subtyp, und eine t(8;21)-Translokation ist für die FAB-M2-Variante charakteristisch.
Klinische Symptome und Verlauf
Grundsätzlich unterscheiden sich die klinischen Symptome aufgrund der Knochenmarkinsuffizienz nicht von denen der ALL. Es gibt jedoch einige Besonderheiten. Eine disseminierte intravasale Gerinnung begleitet nicht selten die Erstmanifestation und kann sich durch den Blastenzerfall bei der initialen Therapie dramatisch verschlimmern. Besonders für Kinder mit M4- oder M5-Typ ist eine ausgeprägte Lymphadenophathie nicht ungewöhnlich. Unerklärliche Gingiva-Hyperplasien oder Parotis-Schwellungen sind zwar nicht häufig, aber ein wichtiger klinischer Hinweis auf das Vorliegen einer AML. Ein meningealer Befall tritt in bis zu 15 % der Fälle auf und ist damit häufiger als bei der ALL, während die Hoden als extramedullärer Manifestationsort eine Seltenheit darstellen.
Beim Neugeborenen manifestiert sich der M5-Typ nicht selten in Form von leicht bläulichen oder farblosen Hautinfiltraten.
Die Anamnese der Kinder mit AML ist meist kürzer und stürmischer als die der ALL.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose muss aus dem Knochenmark gestellt werden. In der Regel ist das Mark hyperzellulär und enthält 30–100 % Blasten. Bei geringerer Blastenzahl handelt es sich per definitionem um ein myelodysplastisches Syndrom. Morphologie und Histochemie zusammen versagen in bis zu 5 % der Fälle mit akuter Leukämie. Dann hilft meist die Immuntypisierung weiter. Eine klare Unterscheidung zur ALL ist schon wegen der unterschiedlichen Therapieprotokolle notwendig. Pathognomonisch für einige Formen der AML sind Auer-Stäbchen (azurophile Granula im Zytoplasma von Myeloblasten und Promyelozyten). Die Leukämiezellen bei der Promyelozytenleukämie weisen oft ganz massiv Auerstäbchen auf, welche in Büscheln zusammenliegen können. Man spricht auch von Fagott-Zellen.
Therapie
Kinder mit AML werden in Deutschland ebenfalls nach einheitlichen Therapiestandards behandelt. Das hier eingesetzte BFM-Protokoll hat Ähnlichkeiten mit dem ALL-Protokoll. Zu Beginn steht jedoch eine sehr aggressive Induktionstherapie, die mit einer ausgeprägten Aplasie des Knochenmarks einhergeht. In dieser Zeit kommt es nicht selten zu lebensbedrohlichen Infektionen und Blutungen. Der Konsolidierungstherapie schließt sich wie bei der ALL eine Dauertherapie an, hier mit 6-Thioguanin und Zytosinarabinosid.
Prognose
Die Heilungsaussichten sind schlechter als bei der ALL, jedoch deutlich besser als für die myeloische Leukämie des Erwachsenenalters. Knapp 20 % der Kinder erreichen keine Remission, von den übrigen Kindern können etwas mehr als die Hälfte geheilt werden, sodass die Gesamtheilungsrate mittlerweile bei 50 % liegt. Eine deutlich bessere Prognose besteht für Kinder mit Down-Syndrom und AML, insbesondere beim Subtyp M7.
Darüber hinaus können Neugeborene mit Down-Syndrom Symptome und Blutbildveränderungen im Sinne einer Myeloproliferation aufweisen, die nicht sicher von einer echten Leukämie abgegrenzt werden können, sich im Verlauf aber spontan zurückbilden (transitorische Leukämie). Ungefähr ein Fünftel dieser Kinder mit Trisomie 21 und postnataler transitorischer Leukämie entwickelt später, meist im Alter von 2–4 Jahren, eine echte AML-M7.

Chronisch myeloische Leukämie

Definition
Die chronisch myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale maligne Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen, die charakterisiert ist durch eine typische chromosomale Translokation, eine Hyperplasie der Myelopoese mit massiver Expansion der granulozytären Vorläuferzellen im peripheren Blut und einem häufig langjährigen Verlauf. Nicht selten ist die Diagnose ein Zufallsbefund.
Epidemiologie
Die CML ist eine Erkrankung des mittleren Erwachsenenalters und macht bei Kindern nur etwa 2 % aller Leukämien und 0,5 % aller malignen Erkrankungen aus. Die Mehrzahl der betroffenen Kinder ist älter als 4 Jahre.
Ätiologie und Pathogenese
Charakteristisch ist die zum Philadelphia-Chromosom führende balancierte Translokation t(9;22)(q34;q1), bei der das c-abl-Gen vom Chromosom 22 neben das bcr-Gen auf Chromosom 9 positioniert wird. So entsteht das typische Fusionsprotein bcr/abl, das in 90 % aller Fälle nachweisbar ist. Das Philadelphia-Chromosom kommt aber auch bei akuten Leukämien vor, insbesondere bei der ALL.
Pathologie und Pathophysiologie
Die Entwicklung der CML kann in mehreren Schritten erfolgen. Der erste Schritt ist wahrscheinlich die Translokation, die zum Philadelphia-Chromosom führt, und die Entwicklung eines prämalignen Klons. Als nächstes gewinnt dieser Klon Wachstumsvorteile gegenüber normalen Stammzellen mit der Folge der Überproduktion relativ normaler, überwiegend granulozytärer Zellen (chronischer Phase der CML). In der Folge treten weitere Chromosomenveränderungen auf, und es entwickelt sich eine zunehmende Dissoziation zwischen Proliferation und Differenzierung. Schließlich entstehen unreife Blasten der myeloischen und der lymphatischen Reihe, und es kommt zum akuten Blastenschub, der ohne Vorkenntnisse nicht von der entsprechenden ALL oder AML zu unterscheiden ist. Beim lymphatischen kann im Gegensatz zum myeloischen Blastenschub in der Regel mit Chemotherapie eine Remission erzielt werden, und es entsteht erneut eine chronische Phase, die dann zur Diagnose CML führt.
Klinische Symptome und Verlauf
Unspezifische Symptome wie Fieber, Schwitzen, Schmerzen im linken Oberbauch durch eine Splenomegalie und Knochenschmerzen kommen vor. In seltenen Fällen kommt es zur Leukostase aufgrund der Hyperleukozytose und zu Symptomen wie neurologischen Ausfällen, Atemnot, Sehstörungen oder Priapismus. Der Übergang in eine Blastenkrise kann explosionsartig verlaufen, er kann aber auch ganz langsam vor sich gehen mit allmählich zunehmenden klinischen Beschwerden.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die CML manifestiert sich typischerweise mit einer Hyperleukozytose mit einem durchschnittlichen Wert von 250.000/μl. Eine leichte normozytäre, normochrome Anämie und eine Thrombozytose sind weitere häufige Befunde. Der Blutausstrich zeigt Zellen aller Reifungsstufen der Granulopoese, wobei Myeloblasten und Promyelozyten zusammen weniger als 15 % ausmachen. Eine Vermehrung von basophilen und eosinophilen Granulozyten ist ebenfalls auffällig. Harnsäure und LDH sind aufgrund des vermehrten Zellumsatzes erhöht. Das Knochenmark ist hyperzellulär und weist eine massive Vermehrung der Granulopoese und oft auch der Megakaryozyten auf. Der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms ist pathognomonisch. Differenzialdiagnostisch ist an eine juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML), an andere myeloproliferative Erkrankungen sowie an eine leukämoide Reaktion im Rahmen einer schweren Infektion zu denken. Die oben erwähnten Laborwerte helfen bei der Diagnosestellung weiter.
Therapie
Durch die Entwicklung und klinische Erprobung des selektiven Inhibitors der ABL-Tyrosinkinase Imatinib wurde die Behandlung der CML sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern in den vergangenen Jahren revolutioniert. Dieses oral applizierbare Medikament induziert bei fast allen Kindern hämatologische und auch zytogenetische Vollremissionen. Gegenwärtig wird geprüft, wie lange Kinder mit Imatinib oder verwandten Medikamenten behandelt werden müssen. Neben Befürchtungen, dass die Leukämiezellen unter jahrelanger Therapie eine Imatinib-Resistenz erlangen können, ist es gut dokumentiert, dass unter Imatinib-Therapie bei Kindern eine deutliche Wachstumsverzögerung auftreten kann. Nach Absetzen der Therapie zeigen die Kinder zwar ein partielles kompensatorisches Aufholwachstum, es ist aber sehr fraglich, ob diese Kinder nach Imatinib-Therapie ihre genetisch bestimmte reguläre Endgröße erreichen werden.
Prognose
Die Prognose ist exzellent. Seit der breiten Einführung und Etablierung der spezifischen Therapie mit Imatinib oder dessen Abkömmlingen wird nur noch eine kleine Minderheit von Kindern mit CML allogen stammzelltransplantiert. Die Imatinib-Therapie bei Kindern sollte jedoch engmaschig in kinderonkologischen Behandlungszentren bezüglich der Effektivität und möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.

Myelodysplastisches Syndrom

Definition
Beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) handelt es sich um eine erworbene Erkrankung multipotenter hämatopoetischer Progenitorzellen, die eine ineffektive Hämatopoese bedingen, aus der sich häufig eine AML entwickelt. Einer peripheren progressiven Zytopenie steht ein normo-/hyperzelluläres Knochenmark gegenüber. Morphologische Veränderungen kommen in allen Zellreihen, bevorzugt jedoch der Erythropoese vor. Deletionen von Teilen von Chromosomen, im Besonderen von Chromosom 5 und 7 sind häufig, ebenso eine Trisomie 8 oder eine Monosomie 7.
Mehr als ein Drittel aller Kinder mit MDS und Monosomie 7 weist eine Keimbahnmutation in dem Regulationsfaktor GATA2 auf.
Pathologie und Pathophysiologie
Die Einteilung des MDS geht auf die 1982 vorgeschlagene FAB-Klassifikation von Bennett et al. zurück. Dieses System fand lange auch bei pädiatrischen Hämatologen Akzeptanz, gleichwohl es auf der Auswertung von Blut und Knochenmarkaspiraten erwachsener Patienten basierte. Im Jahr 2003 wurde dann eine pädiatrische Version der WHO-Klassifikation von Hasle et al. vorgestellt. Diese Einteilung berücksichtigt 3 Gruppen maligner Erkrankungen mit myelodysplastischen Veränderungen. Das myelodysplastische Syndrom wird zunächst in ein primäres und ein sekundäres MDS unterteilt. Jeweils 3 Untergruppen werden beschrieben:
  • refraktäre Zytopenie (RC; PB-Blasten >2 % und KM-Blasten <5 %),
  • RAEB (refraktäre Anämie mit Blastenexzess; periphere Blut-Blasten 2–19 % oder KM-Blasten 5–19 %) und
  • RAEB-t (RAEB in Transformation; PB- oder KM-Blasten 20–29 %).
Klinische Symptome, Differenzialdiagnose, Therapie und Prognose
Die klinischen Symptome sind sehr variabel mit entsprechenden differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten. Um die Diagnose zu stellen, ist die Knochenstanzbiospie obligat, da aus der zytologischen Beurteilung des Knochenmarkaspirats allein die Diagnose meist nicht gestellt werden kann. Eine Knochenmarkinsuffizienz äußert sich in der Notwendigkeit, regelmäßig Thrombozyten und Erythrozyten substituieren zu müssen. Die Kinder sind infektionsgefährdet.
Bei den meisten Patienten geht die Krankheit nach kurzer oder auch längerer Zeit in eine AML über. Die einzig echte Heilungschance besteht für diese Patienten in einer allogenen Stammzelltransplantation, welche in erfahrenen Zentren sehr gute Ergebnisse erzielt.

Juvenile myelomonozytäre Leukämie

Die früher auch als juvenile Form der CML bezeichnete juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) wird heute als eigenständiges Krankheitsbild gesehen. Die meisten Kinder sind bei Diagnosestellung älter als 2 Jahre. Ursächlich sind bei einem Teil der Kinder Keimbahnmutationen im RAS-Signalweg, sog. Rasopathien. Hierzu zählen u. a. das Noonan-Syndrom, das Leopard-Syndrom, die Neurofibromatose Typ 1, das Costello-Syndrom und das CBL-Syndrom.
Klinische Symptome sind Hautläsionen wie Ekzeme, Exantheme und Café-au-lait-Flecken, Lymphodenopathie, Hepatosplenomegalie und Blutungsneigung. Das Blutbild ist gekennzeichnet von Anämie und Thrombozytopenie und Hyperleukozytose mit Werten meist um 50.000/μl. Im Ausstrich finden sich reichlich an Monozyten erinnernde Blasten, oft mit Granulozytopenie. Im Knochenmark sieht man eine Hyperplasie von Erythropoese und Granulopoese bei weitgehendem Fehlen der Megakaryozyten. Unreife monozytäre Zellen sind prominent. Der Wert des fetalen Hämoglobin (HbF) ist deutlich erhöht (bis 15 %). Anders als bei der CML ist das Philadelphia-Chromosom nicht nachweisbar. Wichtig ist die weitere differenzierte genetische Analyse der JMML-Zellen im Vergleich zur Keimbahn des Patienten. Die Unterscheidung zwischen Keimbahnmutation und erworbenen somatischen Mutationen im Ras-Signalweg ist klinisch bedeutsam. Patienten mit zugrundeliegendem Noonan- oder CBL-Syndrom können transitorische Verläufe der JMML aufweisen, die ein abwartendes Verhalten mit einer milden symptomatischen Therapie mit 6-Mercaptopruin rechtfertigen. Kinder mit erworbenen Mutationen im RAS-Signalweg sollten in der Regel rechtzeitig einer Stammzelltransplantation unterzogen werden (Kap. „Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen“). Die Rezidivrate ist auch nach allogener Transplantation mit 30–40 % immer noch hoch.
Weiterführende Literatur
Dongen JJM van, Seriu T, Panzer-Grümayer ER et al (1998) Prognostic value of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia: a prospective study of the International BFM Study Group. Lancet 352:1731–1738
Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al (2003) A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic myeloproliferative diseases. Leukemia 17:277–282CrossRefPubMed
Hrusak O, de Haas V, Stancikova J, Vakrmanova B, Janotova I, Mejstrikova E, Capek V, Trka J, Zaliova M, Luks A, Bleckmann K et al (2018) International cooperative study identifies treatment strategy in childhood ambiguous lineage leukemia. Blood 132(3):264–276CrossRefPubMed
Ritter J (1998) Acute myeloid leukemias. Eur J Cancer 34:862–872CrossRefPubMed
Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD et al (2000) Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL BFM-90. Blood 95:3310
Stackelberg A von, Locatelli F, Zugmaier G et al (2016) PhaseI/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 34(36):4381–4389
Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M et al (2018) IKZF1plus defines a new minimal residual disease-dependent very-poor prognostic profile in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 36(12):1240–1249CrossRefPubMed
Suttorp M, Schulze P, Glauche I et al (2018) Front-line imatinib treatment in children and adolescents with chronic myeloid leukemia: results from a phase III trial. Leukemia. https://​doi.​org/​10.​1038/​s41375-018-0179-9CrossRefPubMed