Lymphome bei Kindern und Jugendlichen

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) stellen eine heterogene Gruppe maligner Tumoren verschiedener Subpopulationen des lymphatischen Systems dar. Die Einteilung gemäß der WHO-Klassifikation berücksichtigt neben klassischen klinischen und morphologischen auch immunologische, zytogenetische und molekulargenetische Kriterien. Hiermit gelingt die Klassifizierung von >90 % der NHL. Wie bei den akuten lymphatischen Leukämien dominieren die NHL der B-Zell-Reihe gegenüber der T-Zell-Reihe. Anders als im Erwachsenenalter kommen bei Kindern und Jugendlichen fast ausschließlich hochmaligne, rasch proliferierende Lymphome vor, die generell gut auf eine Chemotherapie ansprechen.

Leukämien und Lymphome machen zusammen fast 50 % der Tumoren im Kindesalter in Deutschland aus. Der Anteil der NHL an der Gesamtzahl aller Tumoren in dieser Altersgruppe beträgt ca. 7 %. Die jährliche Inzidenz liegt bei 0,9/100.000 Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt 2,5:1. Die Patienten sind bei Diagnosestellung im Median 9 Jahre alt. Allerdings bestehen zum Teil deutliche Unterschiede hinsichtlich der Alters- und Geschlechtsverteilung bei den einzelnen Subtypen.

In den meisten Fällen ist die Ätiologie ungeklärt. Die Entstehung von NHL kann gelegentlich mit verschiedenen Störungen des Immunsystems verknüpft sein. Dazu gehören Immundefizienz-Syndrome, wie Ataxia teleangiectatica, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom, CVID (common variable immunodeficiency), SCID (severe combined immunodeficiency). Daneben kommt der virusinduzierten Entstehung durch EBV, z. B. beim X-gekoppelten lymphoproliferativen Syndrom, und HIV eine Bedeutung zu. NHL treten gehäuft nach Transplantation solider Organe, können aber auch nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftreten (Kap. „Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen“). Hierbei sind verschiedene Faktoren von Bedeutung (Art des transplantierten Organs, Dauer und Intensität der Immunsuppression, HLA-Kompatibilität des Spenders).

Die NHL-Stadien bei Kindern werden nach der modifizierten St.-Jude-Klassifikation eingeteilt (Tab. 1) und tragen der Besonderheit der Tumorlokalisation in dieser Altersgruppe Rechnung.

NHL zeigen im Kindesalter aufgrund ihres raschen Wachstums ein durchschnittliches Intervall zwischen ersten klinischen Symptomen und Diagnosestellung von 4–8 Wochen. Die klinische Symptomatik hängt von der primär befallenen anatomischen Region ab. Nahezu alle lymphatischen Gewebe inklusive periphere Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques, Waldeyer-Rachenring, Tonsillen und Thymus können betroffen sein.

Periphere schmerzlose und verbackene Lymphknotenschwellungen stellen die häufigste klinische Präsentation in unseren Breitengraden dar. Der Befall im Kopf- und Halsbereich kann dabei initial als Tonsillitis, Otitis, peritonsillärer oder dentaler Abszess verkannt werden. Mediastinale Tumoren können zu Atemstörungen oder einer oberen Einflussstauung führen und zunächst als Pneumonie oder Asthma fehlgedeutet werden. Abdominelle Tumoren fallen durch eine palpable Resistenz und Schmerzen auf, die häufig intermittierend bzw. kolikartig sind und periumbilikal oder in den rechten unteren Quadranten lokalisiert werden. Eine Invagination bei ileozökalem Lymphknotenbefall ist häufig und sollte bei Kindern über 3 Jahren immer an ein B-NHL, speziell Burkitt-Lymphom denken lassen.

Das Blutbild kann bei Diagnosestellung normal sein. Laborchemisch kommt der Bestimmung von LDH und Harnsäure besondere Bedeutung zu, da diese Hinweise auf die Tumorzellmasse, den Zellumsatz und ein sich abzeichnendes Tumorlyse-Syndrom geben können. Eine initiale Bildgebung einschließlich einer Röntgenaufnahme des Thorax und Sonografie aller betroffenen Regionen ist unverzüglich durchzuführen. Weitere bildgebende Verfahren (Computertomografie bzw. Kernspintomografie) werden nach Lokalisation des Tumors in Abhängigkeit von dem klinischen Zustand des Kindes eingesetzt. Die Diagnose eines NHL wird zytologisch, histopathologisch, immunphänotypisch und molekularzytogenetisch gestellt. Aufgrund des raschen Tumorwachstums sollte sie zügig und so wenig invasiv wie möglich (z. B. Punktion maligner Ergüsse, Knochenmarkpunktion) erfolgen. Ein Knochenmarkbefall liegt bei ≥5 % Blasten, ein ZNS-Befall bei ≥5 Zellen/μl und Blastennachweis oder zerebralem Tumor vor.

Die Prognose der NHL im Kindesalter ist bei korrekt durchgeführter Therapie sehr gut; das ereignisfreie Überleben beträgt für die Gesamtgruppe >80 %. Mit den aktuell durchgeführten risikoadaptierten und auf die Entitäten abgestimmten Polychemotherapie-Regimen kommt dem histologischen Subtyp praktisch keine prognostische Bedeutung mehr zu. Ein Befall des ZNS, fehlendes initiales Therapieansprechen und Alter (bei einigen Subgruppen, z. B. junges Alter bei lymphoblastischen Lymphomen vom B-Zell-Vorläufertyp, adoleszente Patientinnen mit lymphoblastischen Lymphomen vom T-Zelltyp) stellen ungünstige Faktoren dar. Innerhalb der Therapiegruppe für Burkitt-Lymphome/reifzellige B-ALL (ALL: akute lymphatische Leukämie) bestehen stadien- und LDH-abhängige Unterschiede der Ergebnisse. Die Rezidivkaskade bei B-NHL und großzellig anaplastischem Lymphom (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) ist deutlich kürzer als bei B-Zell-Vorläufer ALL, dieses trifft vor allem für Burkitt-Lymphome bzw. B-ALL zu. Hier kann nach 9-monatiger rezidivfreier Nachbeobachtung praktisch von einer Heilung ausgegangen werden. Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten scheint dem ALK-Status (ALK: anaplastische Lymphomkinase) per se bei Kindern keine prognostische Bedeutung zuzukommen. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation stellt eine Therapieoption bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären Lymphomen dar (Kap. „Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen“).

Das erstmals 1832 bei einem Kind beschriebene Hodgkin-Lymphom (früher Hodgkin-Krankheit, Lymphogranulomatose) gehört zur Gruppe der malignen lymphatischen Systemerkrankungen. Im Gegensatz zu den etwas häufiger vorkommenden Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) handelt sich um einen paucizellulären Tumor, der durch den Nachweis klonaler, einkerniger (Hodgkin)- und zwei- oder mehrkerniger (Reed-Sternberg)-Zellen bei klassischen Hodgkin-Lymphomen bzw. lymphozytischer (L)- und histiozytischer (H-) Zellen bei nodulären Paragranulomen charakterisiert wird. Die Anzahl der Tumorzellen an der Gesamtzellpopulation liegt bei <1 %. Es überwiegt ein buntes Infiltrat umgebender reaktiver Zellen.

Hodgkin-Lymphome machen etwa 5 % aller pädiatrisch-onkologischen Patienten (<15 Jahren) in Deutschland aus. Hodgkin-Lymphome weisen einen ersten Altersgipfel zwischen 20 und 30 Jahren und einen zweiten jenseits des 70. Lebensjahres auf. Jährlich erkranken in Deutschland knapp 150 Patienten bis zum 18. Lebensjahr, entsprechend einer Inzidenz von 0,7/100.000. Ein Auftreten vor dem 3. Lebensjahr wird selten beobachtet. Jungen sind generell etwas häufiger als Mädchen betroffen (1,5:1).

Bezüglich des Vorkommens bestehen erhebliche geografische und soziokulturelle Unterschiede. So ist die Prävalenz von Hodgkin-Lymphomen bei Kindern in Mittel- und Südamerika erhöht, wohingegen sie in Japan äußerst gering ist.

Die Ätiologie ist unbekannt. Eine Häufung von Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Immundefekten, z. B. Ataxia teleangiectasia, Wiskott-Aldrich-Syndrom oder AIDS ist wiederholt beschrieben. Daneben ist eine Assoziation mit autoimmunhämolytischen Anämien bekannt. Familiär auftretende Fälle von Hodgkin-Lymphomen sind selten. Eine virale Genese des Lymphoms wird seit langem diskutiert. Ein Bezug zur Epstein-Barr-Virus-Infektion (EBV-Infektion) kann aufgrund epidemiologischer und biologischer Daten, insbesondere bei Kindern, mittlerweile als gesichert gelten: Zum einen kommen Hodgkin-Lymphome gehäuft nach vorausgegangener infektiöser Mononukleose vor. Ansteigende serologische EBV-Titer vor Diagnosestellung wurden berichtet. Zum anderen ergeben sich aus dem Nachweis von EBV-Genom aus Hodgkin(H)- und Reed-Sternberg-Zellen (RS-Zellen) direkte Hinweise für eine Rolle von EBV bei der Pathogenese. In Abhängigkeit von der untersuchten Population, dem Alter, dem Subtyp und der eingesetzten Technik kann bei bis zu 90 % der Patienten EBV-Genom in den Tumorzellen nachgewiesen werden. Hierbei handelt es sich fast ausschließlich um latente Infektionen – Latenztyp II: Expression von LMP und EBER, nicht aber EBNA-2.

Über Jahre wurde eine Vielzahl von Zellen als Ursprungszelle des Hodgkin-Lymphoms angesehen. Neuere Erkenntnisse durch molekularbiologische Studien sprechen allerdings für eine Abstammung der Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen von B-Zellen auf verschiedenen Reifungsstufen. Dieses gilt insbesondere für das nodulär lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL). Es konnten Rearrangements aus der variablen Region der Schwer- und Leichtkette von Immunglobulinen nachgewiesen werden.

Komplexe und uneinheitliche zytogenetische Anomalien weisen auf einen instabilen Karyotyp hin. Der Nachweis einer hohen Proliferation durch monoklonale Antikörper (Ki-67, MIB1) kontrastiert mit dem – im Gegensatz zu den meisten NHL im Kindes- und Jugendalter – langsamen Wachstum des Lymphoms und lässt sich durch eine Störung im Zellzyklus sowie aberranter Mechanismen der Apoptose erklären. Genetische Veränderungen an Chromosom 9p24 mit der Expression von PD-L1 und PD-L2 bilden die Grundlage für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren.

Ein begleitender funktioneller T-Zell-Defekt manifestiert sich u. a. durch abnorme Titerbewegungen bei Infektionen, z. B. Toxoplasmose.

Nach der auf der Rye-Klassifikation aufbauenden und seit 1999 gültigen WHO-Klassifikation werden klassische Hodgkin-Lymphome (cHL) vom nLPHL (früher: noduläres Paragranulom) unterschieden, das aufgrund morphologischer, immunologischer und molekulargenetischer Kriterien mittlerweile als eigene Entität angesehen wird (Tab. 2).

Im Kindesalter dominiert in westlichen Ländern der NSHL-Subtyp, gefolgt von den Subtypen MCHL und nLPHL. Die LDHL- und LRCHL-Subtypen kommen nur gelegentlich vor. Bei nLPHL ist bei Erwachsenen wiederholt eine Transformation in hochmaligne B-NHL beschrieben worden. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation (Tab. 3).

E-Stadien (extranodaler Befall) sind gekennzeichnet durch einen extralymphatischen Befall, der per continuitatem mit befallenen lymphatischen Strukturen zusammenhängt, z. B. Einwachsen eines Mediastinaltumors in das Sternum, Pleura oder Perikard. Sie machen bis zu 15 % bei Kindern aus.

Hodgkin-Lymphome manifestieren sich in ca. 90 % der Fälle durch eine persistierende, schmerzlose oberflächliche Lymphknotenschwellung. Die Hauptlokalisation liegt dabei zervikal, gefolgt von supraklavikulären, axillären und inguinalen Stationen. Bei dem häufig bestehenden Befall mediastinaler Lymphknoten können unproduktiver Husten oder andere Zeichen einer Atemwegskompression imponieren (Abb. 2). Bei ausgedehnten Mediastinaltumoren können lebensbedrohliche Situationen vorliegen (Abb. 3). Ein Milzbefall ist häufiger als eine Manifestation in der Leber. Das Intervall zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und Diagnosestellung ist variabel und kann Monate betragen. B-Symptome kommen bei ca. einem Drittel der Patienten vor und stehen im Zusammenhang mit einer ungeregelten Zytokinproduktion durch die Tumorzellen und das umgebende Begleitinfiltrat.

Seltenere Organmanifestationen bei Diagnose betreffen das Skelettsystem, Haut und ZNS. In seltenen Fällen bestehen initial paraneoplastische Syndrome, wie nephrotisches Syndrom, zerebelläre Ataxie, dermatologische Manifestationsformen. Bei Diagnosestellung überwiegen lokalisierte Stadien.

Laboruntersuchungen sind unspezifisch und können nur indirekte Hinweise geben. Hierzu zählen Leukozytose, Lymphopenie, Eosinophilie bei NSHL, BSG-Beschleunigung, Erhöhung von LDH, Ferritin, Haptoglobin und Veränderungen in der Eiweißelektrophorese.

Der sonografische Nachweis des „Nüsse im Sack“-Phänomens sollte an das Vorliegen eines Hodgkin-Lymphoms denken lassen (Abb. 4). Als verdächtig gelten je nach Lokalisation Lymphknoten mit einem Durchmesser >1,5 cm und sonografischen Auffälligkeiten (echoarm, rund, peripheres Gefäßmuster). Im Rahmen der Staging-Untersuchung ist eine genaue Untersuchung der Lymphknotenstationen und ihrer Abflusswege durch Schnittbilderfahren erforderlich. Die FDG-PET-Untersuchung in Kombination mit CT oder MRT stellt für die initiale Diagnostik und prognostische Beurteilung des Therapieansprechens die entscheidende Bildgebung dar (Abb. 5).

Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine offene Biopsie und erfordert den histologischen Nachweis der neoplastischen H- und RS- oder L- und H-Zellen. Eine Feinnadelpunktion ist aufgrund der aus der paucizellulären Natur des Lymphoms herrührender technischer Probleme (Sampling-Error bei Mediastinalbefall mit Fibrose und Sklerose) obsolet. Immunhistochemisch werden je nach Subtyp der Nachweis von CD30, CD20 und CD15 in den Tumorzellen verlangt.

Differenzialdiagnostisch sind u. a. entzündliche Lymphknotenveränderungen bei Lymphadenitis colli, infektiöse Mononukleose, Toxoplasmose, CMV, atypische Mykobakterieninfektion und Brucellose zu erwägen. An malignen Erkrankungen sind NHL, sowie Primärmanifestationen bzw. Metastasen solider Tumoren abzugrenzen.

Hodgkin-Lymphome zeichnen sich durch eine hohe Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika und ionisierenden Strahlen aus und zählen zu den mit am besten behandelbaren Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Die Behandlung sieht den risikoadaptierten Einsatz einer kombinierten Chemoradiotherapie vor. Die Chemotherapie des aus den GPOH-Therapiestudien weiterentwickelten prospektiv und multinational durchgeführten EuroNet-PHL-C1-Therapieprotokolls besteht aus 2–6 Zyklen unterschiedlicher Zytostatikakombinationen (OEPA: Vincristin/Oncovin, Etoposid, Prednison, Adriamycin; COPP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Procarbazin oder COPDAC: Dacarbazin statt Procarbazin), an die sich bei unzureichendem Ansprechen auf die initiale Chemotherapie – nachgewiesen mittels funktioneller (FDG-PET) und anatomischer (MRT/CT) Bildgebung – eine niedrig dosierte sog. Involved-field-Bestrahlung (20 Gy) anschließt (Abb. 6). Mittlerweile ist Procarbazin durch Dacarbazin (COPDAC) bei gleicher Effektivität, jedoch geringerer Gonadotoxizität komplett ersetzt worden.

Die Splenektomie ist, auch bei eindeutigem Milzbefall, mittlerweile obsolet. Bei Patienten mit einer geplanten Milzbestrahlung (funktionelle Asplenie) ist die vorherige Pneumokokkenimpfung zu empfehlen.

Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom benötigen eine lange Nachbeobachtungszeit, um therapiebedingte Spätfolgen (vor allem Sekundärmalignome nach Bestrahlung, Kardiotoxizität und Infertilität) frühzeitig erfassen zu können.

Die Prognose von Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin-Lymphom ist exzellent. Die Gesamtüberlebensraten liegen für alle Subtypen und Stadien bei risikoadaptierter Therapie, auch bei längerer Nachbeobachtung, bei >90 %. Auch die Wahrscheinlichkeit für das ereignisfreie Überleben (EFS) liegt stadienabhängig zwischen 80 und >90 %. Dabei ist die Effektivität der primär eingesetzten Chemotherapie maßgeblich für den Erfolg der Behandlung.

Die in den letzten Jahren sukzessive durchgeführten Dosisreduktionen der Strahlentherapie und Modifikationen der Chemotherapie haben nicht zu einer Verschlechterung der Prognose geführt, es ist vermutlich mit einer Reduktion therapieassoziierter Nebenwirkungen zu rechnen. Hierzu tragen auch entsprechende Verkleinerungen der Strahlentherapiefelder (CT-basierte, 3D-geplante Bestrahlung in konformaler Technik) bei.

Selbst Patienten, die aufgrund eines Rückfalls eine Rezidivtherapie benötigen, haben mit einer Rezidivtherapie realistische Heilungsraten. Maßgeblich für die Prognose dieser Patienten ist der Rezidivzeitpunkt. Patienten mit einem frühen chemotherapiesensitiven Rezidiv profitieren von einer Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer peripherer Blutstammzelltransplantation.

Mittlerweile befinden sich zahlreiche, derzeit in Phase-I/II-Therapiestudien eingesetzte Substanzen jenseits der klassischen Chemotherapie (Antikörperkonjugate, Histondeacetylase- und mTOR-Inhibitoren, Checkpoint-Inhibitoren), die molekulare Zielstrukturen angreifen, in Testung. Brentuximab vedotin, ein Anti-CD30-Antikörperkonjugat, hat bei rezidivierten und refraktären CD30-positiven Lymphomen beeindruckende Ergebnisse gezeigt und stellt damit eine neue Option für Hochrisikopatienten dar. Der Stellenwert der allogenen Transplantation bei Hodgkin-Lymphomen ist vor dem Hintergrund dieser neuen Therapieoptionen rückläufig.

Eine wesentliche Bedeutung kommt bei der hohen Kurabilität von Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter dem Auftreten von Spätfolgen durch die antineoplastische Therapie und deren Minimierung zu. Aufgrund der durch die alkylierende Substanz Procarbazin ausgelösten Gonadotoxizität bei bis zu 60 % der Jungen wurde das Medikament in der aktuellen multinationalen Hodgkin-Therapiestudie EuroNet-PHL-C2 durch Etoposid (OEPA statt OPPA) bzw. Dacarbazin (COPDAC statt COPP) ersetzt. Weitere Probleme betreffen das Auftreten einer meist subklinischen Hypothyreose bei Patienten nach Hals-/Mediastinalbestrahlung. Wachstumsstörungen stellen unter den reduzierten Strahlentherapiedosen keine nennenswerte Komplikation mehr dar. Eine anthrazyklininduzierte Kardiotoxizität tritt bei den derzeit eingesetzten Adriamycindosen in der Regel nicht auf. Da heutzutage keine Splenektomien mehr durchgeführt werden, sind infektiologische Komplikationen nur selten nach abgeschlossener Therapie zu beobachten.

Das Hauptproblem nach abgeschlossener erfolgreicher Tumortherapie stellt zweifellos die Entwicklung sekundärer maligner Neoplasien dar. Art und Zeitpunkt des Auftretens der beobachteten Tumoren hängen von der applizierten Therapie ab. Für die Entwicklung sekundärer Leukämien – meist AML (akute myeloische Leukämie) – und myelodysplastischer Syndrome werden vor allem Alkylanzien und Topoisomerase-II-Inhibitoren verantwortlich gemacht, wohingegen solide Tumoren hauptsächlich im Bestrahlungsfeld auftreten. Das Risiko für die Entstehung von Zweitmalignomen mit der derzeit in Deutschland verwendeten risikoadaptierten Therapie liegt für hämatologische Neoplasien bei etwa 1 % und für solide Tumoren bei etwa 5 % nach 20 Jahren vor, wobei die Zahlen aufgrund der schwierigen Erfassung dieser vor allem im Erwachsenenalter auftretenden Komplikationen mit einer Ungenauigkeit behaftet sein können.