Pädiatrie
Autoren
Klaus-Michael Keller

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

Zu den chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten (CED) gehören der Morbus Crohn (MC), die Colitis ulcerosa (CU) und die unklassifizierte Kolitis (CED-U). Der MC kann den gesamten Magen-Darm-Trakt betreffen, d. h. vom Mund bis zum After reichen, tritt typischerweise segmental im Wechsel mit gesunden Darmabschnitten auf, betrifft nicht nur die Mukosa, sondern die gesamte Darmwand, kann zu Fisteln führen und ist durch zahlreiche extraintestinale Manifestationen gekennzeichnet. Bei der CU ist mit Ausnahme einer „Backwash-Ileitis“ nur das Kolon erkrankt, und zwar primär nur die Mukosa. Das Rektum ist fast immer betroffen, das Kolon kontinuierlich unterschiedlich weit nach proximal beteiligt, extraintestinale Komplikationen sind ebenfalls bekannt. Der klinische Verlauf ist durch Remissionen und Exazerbationen gekennzeichnet. Wenn in etwa 10 % der Fälle nicht zwischen einem MC und einer CU unterschieden werden kann, wird das Krankheitsbild als unklassifizierte Kolitis bezeichnet. Letztere geht im Verlauf entweder in eine CU oder einen MC über, gelegentlich kann auch später keine definitive Zuordnung erfolgen.
Definition
Zu den chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten (CED) gehören der Morbus Crohn (MC), die Colitis ulcerosa (CU) und die unklassifizierte Kolitis (CED-U). Der MC kann den gesamten Magen-Darm-Trakt betreffen, d. h. vom Mund bis zum After reichen, tritt typischerweise segmental im Wechsel mit gesunden Darmabschnitten auf, betrifft nicht nur die Mukosa, sondern die gesamte Darmwand, kann zu Fisteln führen und ist durch zahlreiche extraintestinale Manifestationen gekennzeichnet. Bei der CU ist mit Ausnahme einer „Backwash-Ileitis“ nur das Kolon erkrankt, und zwar primär nur die Mukosa. Das Rektum ist fast immer betroffen, das Kolon kontinuierlich unterschiedlich weit nach proximal beteiligt, extraintestinale Komplikationen sind ebenfalls bekannt. Der klinische Verlauf ist durch Remissionen und Exazerbationen gekennzeichnet. Wenn in etwa 10 % der Fälle nicht zwischen einem MC und einer CU unterschieden werden kann, wird das Krankheitsbild als unklassifizierte Kolitis bezeichnet. Letztere geht im Verlauf entweder in eine CU oder einen MC über, gelegentlich kann auch später keine definitive Zuordnung erfolgen.
Epidemiologie
Der MC ist auch bei jungen Kindern nicht mehr so selten wie früher: Aus einem Register aus den USA von 1370 Kindern mit CED waren 6 %<3 Jahre, 15 %<6 Jahre, 47 % 6–12 Jahre und 36 % 13–17 Jahre alt. In der Altersgruppe <6 Jahre machte der MC ein Drittel der Fälle aus, bei den älteren Kindern jedoch fast zwei Drittel der Fälle. Etwa 25 % aller neuen MC-Fälle betreffen Menschen unter 20. Beim Nord-Süd-Gefälle scheint der Süden aufzuholen. Je nach Region werden Inzidenzzahlen von 4 (Nordfrankreich) bis zu 11/100.000 <18 Jahre pro Jahr (Norwegen) mit steigender Tendenz beschrieben. Westliche Industrieländer und jüngst neu industrialisierte Länder mit ihrer Urbanisation und Verwestlichung von Ernährung und Umwelt sind von diesem steilen Anstieg am meisten betroffen.
Die Inzidenz der CU scheint inklusive eines Nord-Süd-Gefälles eher stabil zu sein: 8–13:100.000 in Skandinavien und 1,5:100.000 in Kroatien. Etwa 15–40 % aller Kolitisfälle treten vor dem 20. Geburtstag auf, auch Säuglinge können betroffen sein.
Ätiologie
Die Ursache der CED ist nach wie vor unbekannt. Genetische Faktoren spielen in vielen Fällen eine Rolle. Genomweite Assoziationsstudien haben >200 Loki detektiert, die sowohl mit MC als auch mit CU assoziiert sind. 70 % dieser Loki werden auch bei anderen immun-mediierten Erkrankungen wie Zöliakie, Rheuma, Psoriasis oder Typ-1-Diabetes gefunden. Kodiert werden Gene und Mechanismen, die für die Erkennung von Bakterien, Lymphozytenaktivierung, Zytokinsignalgebung und Epithelschutz (Defensine) wichtig sind. CED-Patienten weisen im Vergleich zu Gesunden eine weniger diversifizierte Darmflora (Dysbiose) auf (Bakterien und Pilze). Das Risiko für CED bei Familienmitgliedern eines Betroffenen liegt bei 7–30 %. Je jünger die Kinder mit CED sind, desto eher ist das Kolon betroffen. Bei Zwillingen sind eineiige häufiger betroffen als zweieiige. Mit einigen Erbkrankheiten sind die CED häufiger assoziiert: Ullrich-Turner-Syndrom, Glykogenose Ib, Mukoviszidose, Zöliakie, IgA-Mangel und andere Immundefekte. Bestimmte Mutationen (NOD2) sind mit der Ileitis terminalis, Strikturbildung und Operationspflichtigkeit assoziiert, sodass bei Homozygotie eine frühe immunsuppressive Therapie ratsam ist. Relativ neu ist die Erkenntnis, dass sich hinter sehr frühen Manifestationen von CED („Very early onset“-CED) im Kleinkindesalter spezielle Immundefekte verbergen können. Einwanderer aus Entwicklungsländern scheinen häufiger eine CED zu entwickeln als in ihren Ursprungsregionen üblich. Als weiterer Faktor wird wie bei Allergien die Hygienehypothese diskutiert: Stillen, gesunde Ernährung und Stalltierkontakt im 1. Lebensjahr schützen vor CED. Rauchen erhöht das Risiko für MC und verschlechtert die Krankheitsverläufe. Der westliche Lebensstil verändert das intestinale Mikrobiom und erhöht das CED-Risiko in genetisch prädisponierten Menschen. Vitamin-D-Mangel erhöht das Risiko für CED bei Kaukasiern, Tee und Kaffee ist protektiv bei Asiaten.
Pathogenese
Die derzeit attraktivste Hypothese zur Pathogenese der CED ist, dass Umweltfaktoren und bakterielle sowie fungale Antigene (veränderte Mikrobiota und Mykobiota) zusammen mit einer Barrierestörung des Darms (frühe immunologische Prägung) eine Störung der Immuntoleranz, z. B. gegenüber spezifischen Komponenten der eigenen Darmflora, auf genetischer Basis auslösen. Die initialen Auslöser, die zur Störung der Integrität der gastrointestinalen Barriere führen, sind nicht bekannt. Die Pathophysiologie der schubweise verlaufenden chronischen intestinalen Entzündung ist durch ein Ungleichgewicht (fehlende mukosale Homöostase) zwischen proentzündlichen (Interleukin[(IL-]1, IL-6, IL-23-/TH17-Signalweg, Tumor-Nekrose-Faktor[TNF-]α) und kontraentzündlichen Mediatoren (IL-1ra, IL-10, IL-4) gekennzeichnet. Eine Resistenz gegen IL-4 (Herabregulation von Entzündung) könnte zur Chronifizierung der Entzündung beitragen. Eine Beeinflussung des Netzwerks intrazellulärer Signalmechanismen in der Immunregulation dieser Mediatoren und verschiedener Transkriptionsfaktoren (z. B. nukleärer Faktor κB) für Entzündungsgene eröffnet für die Zukunft neue therapeutische Optionen. Makrophagen und Monozyten in der Lamina propria dürften eine wesentliche Rolle in der Antigenpräsentation und Produktion proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNF-α, IL-1β) zukommen. An der Prozessierung und Elimination intrazellulärer Pathogene sind auch Gene wie ATG16L1 oder IRGM (Autophagie) beteiligt. Aktivierte T-Zellen und ihre Zytokine (IL-2) sind wahrscheinlich nur die gemeinsame Endstrecke intestinaler Entzündungsreaktionen unterschiedlicher Ätiologie. Interessant ist in diesem Zusammenhang ein kürzlich erschienener Bericht über eine langjährige Remission des MC bei einigen Patienten, die wegen zusätzlicher Leukämie eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten. Alle Immunzellpopulationen der Lamina propria sind bei CED aktiviert. Auch intestinale B-Zellen sind deutlich vermehrt. Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1 („intercellular adhesion molecule 1“), Integrine und Selektine sind für den initialen Gewebeeinstrom von Leukozyten und für die Persistenz der Entzündung entscheidend. Inhibitoren dieser Adhäsionsmoleküle werden zur Zeit schon therapeutisch eingesetzt, sind aber für Kinder und Jugendliche noch nicht zugelassen.
Pathologie
Für den MC ist ein segmentales Entzündungsmuster mit einem Wechsel von gesunden und kranken Abschnitten („skip lesions“) charakteristisch. Gelegentlich kommen besonders im Kolon diffuse an CU erinnernde Veränderungen vor. Makroskopisch wegweisend für MC sind Aphthen, größere sternförmige, bärenklauenartige oder lange fissurale Ulzerationen („zuggleisartig“), Pflastersteinrelief, Strikturen, Fisteln und Abszesse. Diese Veränderungen müssen nicht auf den Dickdarm beschränkt bleiben. Histologisch kann die Entzündung die ganze Darmwand betreffen, ist fokaler Natur und kann in ihrer Intensität sehr variieren. Epitheloidzellige Granulome sind besonders charakteristisch für den MC, aber nicht obligat für die Diagnose. Sie werden häufiger in Resektaten als in Biopsien nachgewiesen und können auch in makroskopisch normaler Mukosa vorkommen. Bei einer ausgeprägten Diskrepanz zwischen endoskopisch sichtbarem Befall und histologisch festgestellter entzündlicher Aktivität liegt die Diagnose MC auf der Hand, da tiefer in der Darmwand gelegene Entzündungen nicht erfasst werden können. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter betrifft der MC im Kindesalter in der Regel Kolon und Dünndarm, in >50 % der Fälle ist auch der obere Gastrointestinaltrakt beteiligt.
Für die CU ist ein distal betonter, nach proximal abnehmender kontinuierlicher Entzündungsprozess im Kolon typisch. Das Kolon ist hochrot, granuliert, hat keine sichtbaren Gefäße und kann bei starker entzündlicher Aktivität diffus bluten und massiv schleimig-eitriges Sekret aufweisen. Bei lang dauernder, oft subklinisch schleichender chronischer Entzündung ist das Kolon erheblich verkürzt, es fehlen die Haustren, und es resultiert ein sog. starres Rohr. Histologisch bestätigt sich die distal betonte kontinuierliche Entzündung, die sich auf die Mukosa beschränkt und multiple Kryptenabszesse, Becherzellverlust, gestörte Kryptenarchitektur mit Aufzweigungen, regenerative Epithelveränderungen sowie je nach akuter oder chronischer Entzündung mehr neutrophile Granulozyten oder eher Plasmazellen, Mastzellen und Eosinophile im Infiltrat aufweist. Dysplasien oder maligne Veränderungen sind im Kindesalter äußerst selten. In ca. 80 % der Fälle ist das gesamte Kolon betroffen (Pankolitis).
Klinische Symptome und Verlauf
Die für den MC typische Trias aus Bauchschmerzen, Gewichtsstillstand/-verlust und chronischen Durchfällen ist heutzutage seltener. Maskierte Verläufe mit Anorexie, Leistungsknick sowie Wachstumsstillstand und verzögerter Pubertät kommen bei bis zu 65 % der betroffenen Kinder und Jugendlichen vor und können der definitiven Diagnose MC um Jahre vorausgehen. Dies wird besonders beim isolierten Dünndarmbefall und bei der Ileitis terminalis beobachtet. Bauchschmerzen stehen hier nicht unbedingt im Vordergrund, sodass langjährige Fehldiagnosen wie z. B. Anorexia nervosa vorkommen können. Primäre und sekundäre Amenorrhö sind bei hoher Krankheitsaktivität keine Ausnahme. Weitere mögliche Leitsymptome sind Anorexie, Aktivitätsverlust, Aphthen im Mund, Cheilitis oder Augenentzündungen. Ferner wird über rezidivierende Fieberschübe (44 %), unspezifische Arthralgien oder Arthritiden, Hautveränderungen wie Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum (Abb. 1) und isolierte perianale Beschwerden (Abb. 2) berichtet. Gelenkbeteiligungen stehen unter Umständen so im Vordergrund, dass zunächst an eine rheumatologische Krankheit gedacht wird. Differenziert werden springende Arthritis der großen Gelenke, Spondylitis ankylosans (tiefe Rückenschmerzen, Morgensteifigkeit, typischerweise bei HLA-B27-positiven jungen Erwachsenen) und Sakroiliitis. Die extraintestinalen Manifestationen an Haut, Gelenken, Augen und Nieren und die Wachstumsverzögerung sind bei MC viel häufiger als bei CU (Tab. 1). Generell ist das Auftreten von extraintestinalen Beteiligungen assoziiert mit einer Dickdarmentzündung, sei es MC oder CU. Leberbeteiligungen wie die primär sklerosierende Cholangitis sind besonders bei der CU anzutreffen. Selten kommt es während des Kindesalters durch langstreckigen Dünndarmbefall (Abb. 3) oder ausgedehnte Resektionen zu dem Problemkomplex Kurzdarmsyndrom. Eine Resektion oder eine ausgedehnte Entzündung des terminalen Ileums kann zu einer Vitamin-B12-Mangelanämie führen sowie durch die Gallensäurenmalabsorption zur chologenen Diarrhö, zur Steatorrhö mit sekundärer Hyperoxalurie und Nierensteinen und zum Gallensteinleiden.
Tab. 1
Synoptischer Vergleich zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hinsichtlich Anamnese, Symptomen und Befunden
 
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Säuglinge/Vorschulkinder
Ungewöhnlich
Gelegentlich
Langjähriger Verlauf vor Diagnose
Häufig
Ungewöhnlich
Kleinwuchs/verzögerte Pubertät
Häufig
Selten
Unklare Fieberschübe
Gelegentlich
Selten
Blutige Durchfälle
Gelegentlich
Häufig
Tastbare Resistenzen
Häufig
Nein
Perianale Auffälligkeiten
Häufig
Ungewöhnlich
BSG ↑, CRP↑
Häufig
Selten
ANCA positiv
Selten
Häufig
ASCA positiv
Häufig
Selten
Sonografisch Darmwandverdickung
Häufig
Nein
Beteiligung des oberen GI-Traktes
Häufig
Nein
Beteiligung des Ileums
Häufig
Nein (außer Backwash-Ileitis)
Beteiligung des Rektums
Gelegentlich
Regelmäßig
Segmentaler Befall
Häufig
Ungewöhnlich
Strikturen, Fisteln
Häufig
Ungewöhnlich
Ganzwandbefall
Häufig
Ungewöhnlich
Kryptenabszesse
Selten
Häufig
Granulome
Häufig
Nein
Pouchanlage möglich
Nein
Meistens
Kolonkarzinomrisiko
Leicht erhöht
Stärker erhöht
ANCA Antineutrophilenzytoplasma-Antikörper; BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; CRP C-reaktives Protein; ASCA Antisaccharomyces-cerevisiae-Antikörper
Bei der CU und der CED-U stehen meist blutige, nur tags und/oder auch nachts auftretende Durchfälle ganz im Vordergrund. Das Spektrum reicht von milden blutig-schleimigen Durchfällen mit wenig Tenesmen bis zu einem schweren toxischen Krankheitsbild mit hohem Fieber, Tenesmen und massiv blutigen Stühlen. Daher ist das Intervall bis zur definitiven Diagnose viel kürzer als bei MC, bei dem diese Zeitspanne in Deutschland durchschnittlich 4 Monate beträgt. Extraintestinale Manifestationen wie Gelenkbeteiligungen, primär sklerosierende Cholangitis oder Iridozyklitis können der CU auch um Jahre vorausgehen. Glomerulonephritis und Hyperkoagulabilität des Blutes sind seltene Manifestationen der CED. Schwere zerebrale thromboembolische Ereignisse sind auch im Kindesalter möglich.
Diagnose
Ein pragmatischer Vorschlag zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf CED ist aus Abb. 4 ersichtlich.
Im Vordergrund steht eine detaillierte Eigen- und Familienanamnese. Die exakte pädiatrische Untersuchung umfasst insbesondere die Inspektion der Haut und Schleimhaut inklusive der Anogenitalregion sowie die Palpation von Leber, Milz und abdominalen Resistenzen. Die Bestimmung von Gewicht und Länge, Hautfaltendicke und Oberarmumfang sowie des Tanner-Stadiums ermöglicht eine Einschätzung des Ernährungs- und Entwicklungszustands. Zur Bestimmung der entzündlichen Aktivität genügen für die klinische Routine neben dem klinischen Eindruck Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), großes Blutbild mit Thrombozyten, Eiweiß, Albumin und Calprotectin im Stuhl. Im Rahmen klinischer Studien werden zusätzlich sog. Aktivitätsindizes verwendet, die sich in der Regel aus klinischen und biochemischen Parametern zusammensetzen und zur wissenschaftlichen Verlaufskontrolle dienen. Zu den Malabsorptionsparametern gehören Albumin, Eisen, Transferrin, Ferritin, Elektrolyte einschließlich Kalzium, Magnesium und Phosphat, Zink, Selen, Vitamin B12, Folsäure und die Vitamine A, D, E und K. Ein ausgeprägter Kleinwuchs ohne deutliche entzündliche Aktivität erfordert den Ausschluss von Zöliakie, Hypothyreose oder Wachstumshormonmangel. Transaminasen, Pankreasenzyme und harnpflichtige Substanzen werden zur Erfassung von weiteren Organbeteiligungen und Therapienebenwirkungen bestimmt. Gerade im Kindesalter müssen virale, bakterielle und parasitäre Infektionen des Gastrointestinaltrakts und eine Tuberkulose ausgeschlossen werden, die Bestimmung der CMV- und EBV-Serologie ist ratsam. Fäkale Inflammationsmarker (Laktoferrin, Calprotectin) sind hilfreich. Ein Tuberkulosetest (Quantiferon-Test) ist obligat. Antineutrophilenzytoplasma-Antikörper (ANCA) und Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper (ASCA) sind hilfreich bei der Untersuchung von Kindern mit Verdacht auf CED. Erstere sind spezifisch für CU, ASCA für MC. Vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie sind die Bestimmungen von protektiven Impfantikörpern gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen anzuraten, um gegebenenfalls die fehlenden Lebendimpfungen noch nachholen zu können. Im Rahmen der technischen Untersuchungen hat die hochauflösende Computersonografie des Abdomens einen sehr hohen Stellenwert im Screening von Darmwandverdickungen, intraabdominalen Abszessen und Konkrementen. Diagnostisch wegweisend ist die Videorektosigmoidoskopie und/oder hohe Videokoloskopie mit Ileoskopie und multiplen Biopsien aus allen Abschnitten. Diese Untersuchung ist in jedem Alter in Sedierung bzw. Narkose nach Darmreinigung mit Makrogolen (2- bis 3-mal 20–40 ml/kg KG, max. 1 l) sicher möglich. Gleichzeitig sollte auch der obere Gastrointestinaltrakt endoskopisch untersucht werden. Es empfiehlt sich, auch aus normal erscheinender Mukosa multiple Biopsien zur Histologie zu entnehmen. Eine Dünndarmdoppelkontrastdarstellung ist für die differenzierte Therapie eines MC entscheidend (Abb. 5). Heutzutage erfolgt die Dünndarmdarstellung durch die Hydro-MRT des Abdomens (sog. MR-Enteroklysma), da so Röntgenstrahlen eingespart werden können. Ein Handradiogramm ermöglicht die Bestimmung des Knochenalters zur Wachstumsprognose. Zur Früherfassung von Knochendemineralisationen werden Knochendichtemessungen für den Langzeitverlauf empfohlen. Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen (Iridozyklitis? Katarakt? Augendruck?) sind notwendig. ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie), MR-Cholangiografie und Leberbiopsie erfordern spezielle Indikationen (primär sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis). Entbehrlich sind im Allgemeinen Kolonkontrasteinlauf (wichtig bei engen Stenosen, Fisteln), Abdominal-CT, Leukozytenszintigrafie und Routinekontrollendoskopien. Letztere haben ihre Berechtigung bei schweren Komplikationen, grundsätzlicher Therapieänderung, vor geplanten Resektionen und vor Transition in die Erwachsenenmedizin. Bei CU sind endoskopische Kontrollen nach etwa 2 Jahren bei gutem Verlauf und alle 2 Jahre nach über 10-jährigem Verlauf sinnvoll.
Differenzialdiagnose
Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der CED bei Kindern gehören die gastrointestinalen Infektionen, sowie die Tuberkulose. Besonders bei Säuglingen und Kleinkindern mit einem Verlauf von weniger als 1 Monat sind neben Infektionen auch die transienten gastrointestinalen Nahrungsmittelallergien bzw. -intoleranzen zu bedenken (Kap. „Kuhmilchallergie bei Kindern und Jugendlichen“). In diese Altersgruppe fallen auch andere Differenzialdiagnosen wie angeborener Immundefekt, Zöliakie, nekrotisierende Enterokolitis (NEC) oder Morbus Hirschsprung. Die folgende Übersicht enthält eine systematische Auflistung der in Frage kommenden Krankheiten.
Differenzialdiagnose der chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten
Therapie
Für die Therapie der CED im Kindesalter sind erst in den letzten Jahren kontrollierte Studien durchgeführt worden. Hinzukommen die Empfehlungen nach den Erfahrungen aus großen Studien bei erwachsenen Patienten. Wesentliche Unterschiede zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit CED zeichnen sich bislang nicht ab. Allerdings müssen die bei Kindern auftretenden Besonderheiten wie Kleinwuchs und verzögerte Pubertät in der Therapie berücksichtigt werden. Das Ziel der Therapie ist die Beseitigung oder weitgehende Reduktion der entzündlichen Aktivität und der daraus resultierenden Symptome. Eine medikamentöse Heilung ist nicht möglich.
Medikamentöse Therapie bei MC
Behandelt wird mit Prednison (1–2 mg/kg KG/Tag, max. 40 mg/m2 KOF), besonders bei Dünndarmbefall oder hoher Aktivität über 2–4 Wochen mit langsamer Reduktion um 10, später um 5 mg/Woche je nach individuellem Verlauf. Nur im Einzelfall kann eine Langzeittherapie von 0,1–0,25 mg/kg KG/Tag erforderlich sein, evtl. auch als alternierende Therapie, sollte aber generell unterbleiben. Bei Kolonbeteiligung kommt zusätzlich, bei milder Krankheitsaktivität auch allein, Sulfasalazin zum Einsatz (50–75 mg/kg KG/Tag, max. 3–4 g/Tag oder 50–100 mg/kg KG/Tag, max. 4,5 g/Tag 5-Aminosalicylsäure, jeweils in einschleichender Dosierung!). Sulfasalazin ist bei zusätzlicher Arthritis hilfreich. Mikroverkapselte 5-Aminosalicylsäure kann bei Dünndarmbefall von Vorteil sein. Die effektivste Dosis ist jedoch noch nicht determiniert. Für Azathioprin (1–2,5 mg/kg KG/Tag) liegen überzeugende Studien bei Steroidabhängigkeit auch für das Kindesalter vor. Die Wirkung tritt aber erst nach 2–3 Monaten ein. Methotrexat 1-mal pro Woche oral oder besser subkutan (15 mg/m2 KOF) ist eine gute Alternative. Metronidazol (10–25 mg/kg KG/Tag) ist indiziert bei hoher Aktivität mit Fieber, Fisteln und perianalen Entzündungen. Budesonid kann bei Ileokolitis Crohn leichter und mittlerer Aktivität versucht werden. Antikörperinfusionen bzw. -injektionen gegen TNF-α sind speziellen Indikationen vorbehalten (z. B. primär sehr schweres Krankheitsbild, schwerer Perianalbefall, kein Ansprechen auf Immunsuppressiva, keine Operationsmöglichkeit). In Studien konnte gezeigt werden, dass früher Einsatz von TNF-α-Antikörpern bei schwer kranken Kindern zu einem besseren Wachstum und höherer Rate an steroidfreier Remission nach 1 Jahr führen kann. Kürzlich wurde in einer großen Multicenter-Studie aus den USA an 913 Kindern mit Morbus Crohn nachgewiesen, dass Jugendliche mit afroamerikanischem Hintergrund, positiven ASCA-Antikörpern und Ileitis terminalis höhere Risiken für Komplikationen wie strikturierende Stenosen und interne Penetrationen mit Fisteln und Abszessen aufweisen. Sie sollten für eine frühe Anti-TNF-α-Therapie priorisiert werden. Allerdings hat diese frühe anti-TNF-α-Therapie nur Einfluss auf penetrierende, nicht aber auf stenosierende Verläufe. Unter www.ecco-ibd.eu und www.espghan.org/guidelines/gastroenterology/ sind aktuelle internationale Leitlinien der europäischen Crohn-Colitis-Organisation und der europäischen Kindergastroenterologen (ESPGHAN) frei zugänglich und sehr zur Lektüre empfohlen.
Medikamentöse Therapie bei CU
An erster Stelle steht Sulfasalazin, für das auch im Kindesalter gute Kurz- und Langzeiteffekte belegt sind. Je nach Ausdehnung sind Suppositorien, Einläufe oder orale Medikamente möglich. Letztere werden von Kindern bevorzugt. Bei fehlenden Effekten werden wie beim MC Prednison und Azathioprin empfohlen. Die fulminante Kolitis wird mit Ciclosporin behandelt. Neuerdings haben sich auch hier Infusionen bzw. Injektionen von Antikörpern gegen TNF-α bewährt (www.ecco-ibd.eu; www.espghan.org/guidelines/gastroenterology/).
Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie
Bei Prednison finden sich Cushing-Syndrom, Katarakt (ophthalmologische Kontrollen einschließlich Augendruckmessung, auch bei niedrigen Dosen), arterieller Hypertonus, gestörter Glukose- und Lipidstoffwechsel, Osteoporose, Knochenfrakturen und Wachstumsretardierung. Eine Unterdrückung der entzündlichen Aktivität ist für adäquates Wachstum erforderlich. Mit Steroiddosen von 0,1–0,25 mg/kg KG/Tag als Erhaltungsmedikation ist man bei den meisten Patienten auf der sicheren Seite. Eine alternierende Dosierung ist anzustreben, nach Möglichkeit sollte eine Steroidlangzeittherapie unterbleiben. Steroide als Induktionstherapie sind offenbar assoziiert mit der Entwicklung von Strikturen und perianalen Läsionen. Die Hypersensitivität auf Sulfasalazin (Hautausschlag bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom, Fieber, Hepatopathie) kommt relativ selten vor, die meisten Patienten tolerieren dann 5-Aminosalicylsäure. Weitere Nebenwirkungen sind Leukopenie, Hämolyse, Pankreatitis, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, für 5-Aminosalicylsäure ist ferner eine interstitielle Nephritis beschrieben (Urinkontrollen). Azathioprin führt bei Überdosierung immer zur Knochenmarkdepression. Erwünscht ist eine Lymphozytenreduktion auf 2000/mm3, unter 1500/mm3 ist eine Dosisanpassung erforderlich. Messungen des TPMT-Enzymstatus und der 6-TGN/6-MMP-Spiegel sind hilfreich. Ferner sind Pankreatitis, Hepatitis und allergische Reaktionen bekannt. Das vermehrte Auftreten von Neoplasien (Lymphome und Hautkrebs) hat sich in einer Metaanalyse bei Erwachsenen bestätigt. Daneben spielt die Schwere der Erkrankung eine große Rolle, sodass die Vorteile der Immunsuppression bei Weitem überwiegen. Vorsicht mit Azathioprin bei EBV-Negativen! Konsequenter UV-Lichtschutz ist erforderlich. Metronidazol kann langfristig zu Polyneuropathien führen, eine Alternative auch für den längeren Einsatz ist Ciprofloxacin. TNF-α-Antikörper können unter Umständen sehr schwere Nebenwirkungen haben (Anaphylaxie, Sepsis, Tod).
Medikamentöse Therapie von Komplikationen
Bei Pyoderma gangraenosum sind Steroide zu verabreichen (2–3 mg/kg KG/Tag in 3 ED) oder Antikörper gegen TNF-α, bei primär sklerosierender Cholangitis Steroide und Ursodesoxycholsäure (10–15 mg/kg KG/Tag).
Adjuvante Therapie
Oft ist die orale Substitution von Eisen, Folsäure (Antagonismus von Sulfasalazin), Vitamin B12, Zink oder Magnesium erforderlich. Multivitamine werden bei Anzeichen einer Malnutrition eingesetzt. Colestyramin kann bei chologenen Diarrhöen hilfreich sein und Racecadotril passager zur symptomatischen Therapie von Durchfällen. Bei schwerem Eisenmangel haben sich Eiseninfusionen bewährt. Experimentelle Therapieformen mit Probiotika oder Stuhltransplantation zur Regulation der Dysbiose bei Colitis ulcerosa sind z. Zt. noch Studien vorbehalten. Verbesserte Studien der Mikrobiota und Mykobiota bei CED eröffnen möglicherweise für die Zukunft eine personalisierte Therapie zur Normalisierung der mukosalen Homöostase.
Ernährungstherapie
Spezifische Diätformen (Vermeidung von Zucker) sind bei CED nicht wirksam. Eine gesunde, ausgewogene, ballaststoffreiche, frische mediterrane Ernährung, die auch die Essenswünsche des Kindes berücksichtigt, ist vorzuziehen. Einseitige Diäten sind zu vermeiden.
Die chronische Malnutrition gilt als eine der Hauptursachen für Kleinwuchs und verzögerte Pubertät, wie sie bei MC oft zu verzeichnen sind. Deshalb ist eine Ernährungstherapie von großer Bedeutung. Sie sollte bei MC im Kindesalter initial primär für 6–8 Wochen ausschließlich versucht werden, da sie alleine zur Remission bei Dünndarm- und Dickdarmbeteiligung führen kann und Steroide einsparen hilft. Nach Absetzen sind allerdings Relapse regelhaft, sodass zusätzlich eine frühe medikamentöse Immunsuppression (Azathioprin, Methotrexat) indiziert ist. Die Kalorienzufuhr in Höhe von 140–180 % des altersbezogenen Tagesbedarfs ist entscheidender als die Natur der Nahrung. Möglichkeiten der Kalorienzufuhr sind auch intermittierend orale Zufuhr, intermittierendes Magensondieren, permanente Magensonde mit sog. Nasenolive (z. B. Fresenius) zur nächtlichen Sondierung mit Nahrungspumpe, perkutane Gastrostomie oder passagere parenterale Ernährung (besonders zur Operationsvorbereitung). Enterale Ernährungsformen sind vorzuziehen. Das Tragen einer Magensonde im Gesicht wird aus kosmetischen Gründen von Jugendlichen kaum akzeptiert (Peergroup). In ausgewählten Fällen ist die parenterale Ernährung eine weitere Option, einen Wachstumsschub zu induzieren.
Chirurgische Therapie
Absolute Operationsindikationen bei MC sind Perforationen, intraabdominale und perianale Abszesse, ausgeprägte intestinale Obstruktion mit rezidivierendem Ileus, akute Appendizitis, akuter Harnstau und toxisches Megakolon (selten). Intraabdominale Abszesse können im Einzelfall auch durch sonografisch oder CT-gesteuerte Katheterdrainage und systemische antibiotische Therapie zur Abheilung gebracht werden. Zu den relativen Operationsindikationen gehören ein Versagen medikamentöser Therapie, zu starke Nebenwirkungen und Kleinwuchs bei jeweils umschriebenem Befall, innere und äußere Fisteln sowie entzündliche Konglomerattumoren. Perianale Fisteln sind eine Domäne der konservativen Therapie, in vielen Fällen ist eine Fistulotomie und Setoneinlage erforderlich, nach Abheilung erfolgt später eine Fistelplastik. Darmstenosen oder Strikturen können durch sparsame Resektion oder Strikturoplastik erfolgreich behoben werden. Auch wenn die chirurgische Technik sich erheblich verbessert hat und sich sparsame Resektionen durchgesetzt haben, sollten Operationen spezifischen Indikationen vorbehalten bleiben. Rezidive sind sehr häufig (>50 % innerhalb von 5 Jahren), und eine Heilung ist nicht möglich. Frühe Immunsuppression inklusive rechtzeitiger Einsatz von TNF-α-Antikörpern kann spätere Operationen vermeiden helfen.
Bei der CU sind absolute Operationsindikationen Perforation, nicht beherrschbare Kolonblutungen, toxisches Megakolon, Dysplasien und Verdacht auf Kolonkarzinom. Ein Versagen der konservativen Therapie und inakzeptable Nebenwirkungen sind relative Indikationen zur chirurgischen Therapie. Angestrebt wird eine totale Kolektomie mit ileoanaler Anastomose und kontinentem Pouch (meist J-Pouch). Regelmäßige Kontrollen sind erforderlich. Ein Problem ist die Pouchitis, die meist erst das Erwachsenenalter betrifft und kumulativ innerhalb von 10 Jahren bei bis zu 46 % der Patienten mit CU auftreten kann. Symptome sind blutige Durchfälle und krampfartige Schmerzen. Die Diagnose Pouchitis wird endoskopisch und histologisch gestellt; behandelt wird mit Antibiotika, wie z. B. Metronidazol oder neuerdings auch mit Cocktails spezieller Probiotika (VSL-3).
Psychotherapie
Das Konzept, CED seien primär psychogene Krankheiten, ist widerlegt, emotionale Stresssituationen können allerdings zu Exazerbationen beitragen. Zum Therapieteam gehört auch der Psychologe, der besonders in sensiblen Phasen wie Pubertät und Adoleszenz entscheidend zu einer Krankheitsakzeptanz und -bewältigung beitragen kann (Coping). Psychosoziale Unterstützung und Rehabilitationsmaßnahmen haben eine große Bedeutung. Selbsthilfegruppen wie die Deutsche Crohn und Colitis Vereinigung (DCCV) sind für viele Betroffene hilfreich.
Prophylaxe
Eine primäre Prophylaxe der CED ist nicht möglich. Kinder, die einige Monate voll gestillt wurden, entwickeln statistisch gesehen weniger häufig eine CED. Der Antibiotikaeinsatz im Kleinkindesalter sollte kritisch hinterfragt werden. Zumindest im Hinblick auf das Auftreten eines MC ist die Vermeidung einer Tabakexposition obligat. Antiraucherkampagnen sind sinnvoll. Eine ballaststoffreiche, mediterrane Kost und normale Vitamin-D-Spiegel sind zu propagieren.
Prognose
Die Prognose ist sehr individuell von Lokalisation, Ausdehnung, Zeitpunkt der Diagnose und professioneller Langzeitbetreuung abhängig, welche in Spezialambulanzen großer Kliniken für Kinder- und Jugendmedizin durch pädiatrische Gastroenterologen erfolgen sollte. Eine optimale Planung der Transition in die Erwachsenenmedizin ist obligat. Die Verläufe sind sehr unterschiedlich, werden aber in jüngeren Untersuchungen zunehmend günstiger eingeschätzt. Die meisten Patienten erreichen ein weitgehend normales Berufs- und Familienleben. Operationen sind bei MC häufig. Im Vergleich zur CU schätzen Patienten mit MC ihre Lebensqualität teilweise nicht so positiv ein. Bis auf wenige Ausnahmen wird ein Wachstumsrückstand – z. T. erst gegen Ende des 2. Lebensjahrzehnts – unter adäquater Therapie aufgeholt. In neueren Studien zeichnen sich Möglichkeiten für eine bessere Risikostratifizierung und angepasste frühere aggressive antientzündliche Therapieformen ab. Medikamente gegen stenosierende Strikturen stehen leider noch nicht zur Verfügung. Bei langjährigem Verlauf einer CU ist im Vergleich zur Normalbevölkerung das Kolonkarzinomrisiko erhöht. Eine effektive antientzündliche Dauermedikation scheint jedoch diesbezüglich präventive Effekte aufzuweisen.
Weiterführende Literatur
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