Pädiatrie
Autoren
Jürgen Spranger

Mukopolysaccharidosen

Mukopolysaccharidosen (MPS) sind erbliche, progrediente Speicherkrankheiten, hervorgerufen durch die intrazelluläre Anhäufung von Glykosaminoglykanen (sauren Mukopolysacchariden). Glykosaminoglykane sind komplexe Kohlenhydratketten aus Uronsäuren, Aminozuckern und Neutralzuckern. Die wichtigsten sind Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Heparansulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat und Hyaluronan. Sie werden intrazellulär synthetisiert, überwiegend in den Extrazellulärraum ausgeschieden und teilweise in Lysosomen wieder abgebaut. Im Gewebe sind sie mit Proteinen zu großmolekularen Proteoglykanen verbunden.
Definition und Häufigkeit
Mukopolysaccharidosen (MPS) sind erbliche, progrediente Speicherkrankheiten, hervorgerufen durch die intrazelluläre Anhäufung von Glykosaminoglykanen (sauren Mukopolysacchariden). Glykosaminoglykane sind komplexe Kohlenhydratketten aus Uronsäuren, Aminozuckern und Neutralzuckern. Die wichtigsten sind Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Heparansulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat und Hyaluronan. Sie werden intrazellulär synthetisiert, überwiegend in den Extrazellulärraum ausgeschieden und teilweise in Lysosomen wieder abgebaut. Im Gewebe sind sie mit Proteinen zu großmolekularen Proteoglykanen verbunden.
Die mittlere Häufigkeit der MPS liegt weltweit bei 3,5/100.000 Geburten mit einer Schwankung von 1,8 (Skandinavien) bis 3,8 (Irland).
Ätiologie und Pathogenese
Primäre Ursache der MPS sind Mutationen von Genen, die lysosomale Enzyme kodieren. Aufgabe dieser Enzyme ist der intralysosomale Abbau von Glykosaminoglykanen. Sind die Enzyme mutationsbedingt defekt, bleibt der Abbau unvollständig, und Glykosaminoglykanreste häufen sich in Lysosomen an (Abb. 1). Verschiedene Enzyme greifen an unterschiedlichen Stellen der komplexen Kohlenhydratketten an. Ihr Ausfall führt zur Speicherung unterschiedlicher Abbauprodukte in verschiedenen Geweben und zu insgesamt ähnlichen, aber doch unterscheidbaren Krankheitsbildern (Tab. 1). Neuronale Ausfälle bei einzelnen Mukopolysaccharidosen sind möglicherweise durch mitochondriale Dysfunktion mit nachfolgender neuronaler Degeneration und Apoptose bedingt.
Tab. 1
Klinik und Genetik der Mukopolysaccharidosen (MPS)
MPS-Typ
Name
Vererbung
Gen
Chromosom
Klinische Hauptmerkmale
Defektes Enzym
Nachweis in
MIM-Nummer
I-H
Pfaundler-Hurler
AR
IDA
4p16.3
Ausgeprägter Hurler-Phänotyp, geistige Behinderung, Hornhauttrübung, Tod meist vor dem 15. Lebensjahr
α-L-Iduronidase
L, F, Ac, CV
252.800
607.014
I-S
Scheie
AR
IDA
4p16.3
Gelenkkontrakturen, Hornhauttrübung, Aorteninsuffizienz, normale Intelligenz, gute Lebenserwartung
α-L-Iduronidase
L, F, Ac, CV
607.016
I-HS
Hurler-Scheie
AR
IDA
4p16.3
Intermediäres Erscheinungsbild
α-L-Iduronidase
L, F, Ac, C
607.015
II
Hunter
XLR
IDS
Xq28
- Schwerer Verlauf: ähnlich MPS I-H, aber keine Hornhauttrübung.
- Leichter Verlauf: spätere Manifestation, weniger ausgeprägte Gesichtsveränderungen, Überleben bis ins Erwachsenenalter ohne oder mit leichter geistiger Behinderung
Iduronatsulfatsulfatase
S, F, Af, Ac, C
309.900
III-A
Sanfilippo A
AR
HSS
17q25.3
Schlafstörungen, Aggressivität, Umtriebigkeit und andere Verhaltensstörungen, progredienter geistiger Verfall, nur wenig vergröberte Gesichtszüge, grobes Haar, kein Kleinwuchs; gelegentlich Überleben bis ins Erwachsenenalter
Heparan-S-Sulfamidase
L, F, Ac, C
252.900
605.270
III-IB
Sanfilippo B
AR
NAGLU
17q21
Wie IIIA
N-Ac-α-Glukosaminidase
S, F, Ac, C
252.920
III-C
Sanfilippo C
AR
HGSNAT
8p11–q13
Wie IIIA
Ac-CoA-Glukosaminid-N-Acetyl-Transferase
F, Ac
252.930
III-D
Sanfilippo D
AR
GNS
12q14
Wie IIIA
N-Ac-Glukosamin-6-sulfat-Sulfatase
F, Ac
252.940
607.664
IV-A
Morquio A
AR
GALNS
16q24.3
Kurzrumpfiger Kleinwuchs, feinste Hornhauttrübungen, atlantoaxiale Instabilität, charakteristische Skelettdysplasie, Endgröße unter 125 cm
N-Ac-Galaktosamin-6-sulfat-Sulfatase
L, F, Ac
253.000
IV-B
Morquio B
AR
GLB1
3p21.33
Wie IV-A, aber leichter, Endgröße über 125 cm
β-Galaktosidase
L, F, Ac, C
253.010
230.500
VI
Maroteaux-Lamy
AR
ARSB
5q11–q13
Hurler-Phänotyp mit dichter Hornhauttrübung, normale Intelligenz, leichte, mittelschwere und schwere Veränderungen in verschiedenen Familien; grobe lymphozytäre Einschlüsse
N-Ac-Galaktosamin-α-4-sulfat-Sulfatase (Arylsulfatase B)
L, F, Ac
253.200
VII
Sly
AR
GUSB
7q21.11
Variables Erscheinungsbild vom Hydrops fetalis bis zum leichten Hurler-ähnlichen Erscheinungsbild. Besonders grobe lymphozytäre Einschlüsse (Alder-Granulationen)
β-Glukuronidase
S, F, Ac, C
253.220
IX
Hyaluronidasemangel
AR
HYAL1
3p21.3–p21.2
PeriartikuläreAuftreibungen, kein Hurler-Phänotyp
Hyaluronidase 1
S
601.492
Ac Amnionzellkulturen, Af Amnionflüssigkeit, AR autosomal-rezessiv, C Chorionzotten, F Fibroblastenkultur, MIM Mendelian Inheritance in Man Catalogue, L Leukozyten, S Serum, XLR X-chromosomal-rezessiv
Diagnose
Klinische Verdachtsmomente einer MPS sind Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, grobe Gesichtszüge, Leber- und Milzvergrößerung sowie Hernien. Röntgenaufnahmen des Skeletts zeigen das charakteristische Befundmuster der Dysostosis multiplex, zunächst mit breiten Rippen, vergröberter Knochenstruktur, Beckendysplasie, später zunehmend mit J-förmiger Sella, Hakenwirbeln, verkürzten Röhrenknochen und Zuckerhutphalangen (Abb. 2). Das Zytoplasma peripherer Lymphozyten enthält abnorme Einschlüsse. Die Diagnose wird durch den Nachweis einer erhöhten Mukopolysaccharidausscheidung im Urin gestützt. Halbquantitative Suchteste sind unzuverlässig. Erforderlich ist der quantitative Nachweis uronsäurehaltiger Mukopolysaccharide. Die MPS IV zeigt von der Dysostosis multiplex abweichende, charakteristische Skelettveränderungen.
Die Diagnose wird durch den Nachweis der verminderten Aktivität des betroffenen lysosomalen Enzyms in Leukozyten oder Fibroblasten gesichert (Tab. 1). Eine molekulare Analyse ist sinnvoll zur Erleichterung einer pränatalen Diagnose bei künftigen Schwangerschaften, bei MPS I und MPS II auch zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs aufgrund einer gewissen Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp.
Mukopolysaccharidosen und andere lysosomale Speicherkrankheiten können im Rahmen des neonatalen Stoffwechselscreenings erkannt werden. Dies wird aktuell vor allem bei MPS I, II, VI diskutiert, die einer kausalen Therapie mittels Stammzelltransplantation oder Enzymersatz zugänglich sind.
Differenzialdiagnose
Den MPS ähnlich sind Mukolipidosen und Oligosaccharidosen. Sie unterscheiden sich durch die normale Ausscheidung von Mukopolysacchariden im Urin. Das Gleiche gilt für andere Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik (z. B. Hypothyreose, Coffin-Lowry-Syndrom, Williams-Syndrom, Marshall-Smith-Syndrom), die zudem keine oder andersartige Skelettveränderungen zeigen.
Therapie
Hämatopoietische Stammzelltransplantationen stabilisieren die somatische, bei frühzeitiger Transplantation in den ersten beiden Lebensjahren zusätzlich die intellektuelle Entwicklung. Sie zeigten keinen Effekt auf die mentale Entwicklung bei MPS II und III. Eine Enzymersatztherapie mit rekombinanten lysosomalen Enzymen steht für MPS I, II, IV und VI zur Verfügung, experimentell auch bei VII. Unter der Behandlung normalisiert sich die Urinausscheidung der Glykosaminoglykane, geht die Hepatosplenomegalie zurück, verbessern sich Wachstum, Gelenkbeweglichkeit, körperliche Aktivität und Ausdauer. Die Lebenserwartung steigt. Eine einmal eingetretene Demenz wird nicht korrigiert, da die Enzyme die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreiten. Skelettdysplasie und Hornhauttrübung werden nicht beeinflusst.
Symptomatische Behandlungsmaßnahmen sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Symptomatische Behandlung der Mukopolysaccharidosen (MPS)
Störung
Vorkommend bei MPS-Typ
Probleme, Maßnahmen
Erhöhter Hirndruck
I, II, III, VI
CT, Shunt
Hornhauttrübung
IV, VI, VI, VII
Hornhauttransplantation, Glaukomprophylaxe
Retinadegeneration
I, II, III
Nachtblindheit?
Schwerhörigkeit
Alle außer IV
Paukenröhrchen, Hörgerät
Gelenkkontrakturen
Alle außer III
Physiotherapie
Gehunfähigkeit aufgrund von Gelenkschmerzen
Alle, außer III
Gelenkersatz bei guter Entwicklungsprognose
Karpaltunnelsyndrom
Alle außer IV
Elektromyografie, Dekompression
Obstruktive Apnoen
Häufig
Adenoidektomie, Tonsillektomie, CPAP nachts, Tracheoskopie, Tracheostomie
Narkoseprobleme
Alle außer III
Atlantoaxiale Instabilität?, kleine Tuben, lange Aufwachphase
Mitralinsuffizienz, Aorteninsuffizienz
I, II, VI
Endokarditisprophylaxe, Klappenersatz
Atlantookzipitale Instabilität, Rückenmarkkompression
IV
MR, operativ kraniozervikale Stabilisierung
Erethie
III
Neuroleptika, Ausschluss erhöhten Hirndrucks
Krampfanfälle
III
Antiepileptika
Chronische Durchfälle
III
Loperamid
CPAP continuous positive airway pressure
Prävention
Eine primäre Prävention ist durch genetische Beratung möglich. Bei der X-chromosomalen MPS II ist hierzu eine molekulargenetische Untersuchung der Mutter zum Ausschluss oder Nachweis einer heterozygoten Mutation erforderlich. Bei allen anderen MPS beträgt das Wiederholungsrisiko 25 %. Sekundäre Vermeidung durch Schwangerschaftsabbruch erfordert die pränatale Analyse der von einem betroffenen älteren Geschwister bekannten Mutationen oder des Enzyms aus einer Chorionbiopsie oder Amnionzellkultur. Postnatal lassen sich Einzelsymptome durch Stammzelltransplantation oder Enzymersatz verhüten oder mildern. Zur tertiären Prävention, Tab. 2.

Mukopolysaccharidose I-H ([Pfaundler-]Hurler-Krankheit)

Die Krankheit manifestiert sich beim Säugling. Sie ist progredient und führt meist vor dem 15. Lebensjahr zum Tod. Erste Symptome sind rezidivierende Luftwegsinfekte, Hernien und ein großer Kopf. Junge Säuglinge sind eher zu groß. Im 2. Lebenshalbjahr stellen sich thorakale Kyphose, vergröberte Gesichtszüge, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit und Hepatosplenomegalie ein. Spätestens im 2. Lebensjahr wird die psychomotorische Behinderung deutlich. Das Vollbild der Erkrankung ist bis zum 4. Lebensjahr erreicht (Abb. 3a).
Der Schädel ist groß und häufig durch eine prämature Nahtsynostose verformt. Die Gesichtszüge sind grob, das Haar ist dicht, die Alveolarfortsätze sind breit, und die Zunge ist groß. Luftwegsinfekte treten gehäuft auf. Befunde im Hals-Nasen-Ohren(HNO-)Bereich sind adenoide Vegetationen, hyperplastische Tonsillen, raue Stimme und kombinierte Schwerhörigkeit. Spaltlampenmikroskopisch, ab dem 2. Lebensjahr auch makroskopisch, sind Hornhauttrübungen zu sehen („verschleierter Blick“). Seltenere Augenbefunde sind Buphthalmus, Makrokornea, Stauungspapille und Optikusatrophie. Die Patienten sind kleinwüchsig mit besonders kurzem Rumpf und Hals. Es besteht eine dorsolumbale Kyphose. Die Beweglichkeit der Gelenke ist eingeschränkt. Besonders auffällig ist die Streckhemmung der kurzen, breiten Finger. Haut und Unterhautgewebe sind verdickt und fest. Das Abdomen ist vorgewölbt, Leber und Milz sind vergrößert. Nabel- und Leistenhernien können groteske Ausmaße annehmen. Herzgeräusche weisen auf Klappenfehler hin. In abnehmender Häufigkeit sind Mitral-, Trikuspidal- und Pulmonalklappen durch Mukopolysaccharideinlagerungen verdickt und in ihrer Funktion beeinträchtigt. Der Blutdruck ist meist erhöht.
Die Patienten sind geistig und motorisch behindert. Sie erreichen etwa den Entwicklungsstand eines 2- bis 3-jährigen Kindes. Nach dem 4. Lebensjahr ist mit einem weiteren Abbau der psychomotorischen Fähigkeiten zu rechnen. Die Kinder sind lenkbar, anhänglich, dankbar, scheu und häufig bis zum Ende ihres Lebens mit ihren Eltern verbunden. Krampfanfälle sind selten. Schreiattacken können auf Kopfschmerzen durch Liquorabflussstörungen infolge verdickter Leptomeningen und Subarachnoidalzysten weisen. Milztorsionen kommen vor. Die Kinder sterben nach chronisch-rezidivierenden Infekten mit zunehmend erschwerter Atmung meist an Herzversagen.
Hämatopoietische Stammzelltransplantationen vor Abschluss des 2. Lebensjahres reduzieren Hepatosplenomegalie, Mukopolysaccharidurie, erhöhen die Lebenserwartung sowie die Progredienz kardialer Störungen und der Hornhauttrübungen. Sie wirken sich jedoch nicht auf Skelettdysplasie und nur fraglich auf den psychomotorischen Abbau aus. Die transplantationsbedingte Mortalität liegt bei mindestens 10 %. Durchgehende Enzymsubstitution vor und nach der Transplantation verbessert die Ergebnisse. Eine Enzymsubstitution ohne Stammzelltransplantation verbessert Gelenkbeweglichkeit und kardiopulmonale Funktionen, verhindert aber nicht die fortschreitende Neurodegeneration.

Mukopolysaccharidose I-S (Morbus Scheie)

Es handelt sich um die leichtere Form des α-L-Iduronidase-Mangels.
Die Erkrankung wird selten vor dem 6. Lebensjahr diagnostiziert. Leitsymptom sind Gelenkkontrakturen, vor allem der Finger. Die Haut ist verdickt. Es bestehen Hornhauttrübungen und etwas grobe, aber nicht Hurler-artige Gesichtszüge. Die Aortenklappen, seltener andere Herzklappen, sind verdickt. Schwerhörigkeit kommt vor. Die Kinder sind normal intelligent und normal groß. Ihre Lebenserwartung ist, abhängig vom Herzfehler, gut. Komplikationen sind Retinopathie, Glaukom, Karpaltunnelsyndrom, Hohlfüße und Hernien.

Intermediärformen des α-Iduronidase-Mangels

Allele Mutationen des α-Iduronidase-Gens und ihre homozygoten oder (doppelt) heterozygoten Kombinationen führen zu einem breiten Krankheitsspektrum zwischen Morbus Hurler und Morbus Scheie. Die Symptomatik der Intermediärformen setzt später als bei der MPS I-H und früher als bei der MPS I-S ein. Die Gesichtszüge sind weniger grotesk. Die geistige Entwicklung kann zunächst fast normal sein. Die Patienten überleben bis in das 2. Dezennium. Gelenkkontrakturen, Hornhauttrübung, Hepatosplenomegalie und Herzfehler weisen auf die Diagnose hin; Skelettveränderungen und Mukopolysaccharidurie erhärten den Verdacht. Die präsymptomatisch beginnende Behandlung mit rekombinanter Iduronidase verhinderte in einem Einzelfall die Entwicklung der beim Geschwisterkind deutlichen Symptomatik.

Mukopolysaccharidose II (Morbus Hunter)

Die MPS II wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Dem Erbgang entsprechend erkranken fast ausschließlich Knaben. Selten kann aufgrund von unausgewogener Inaktivierung der mütterlichen X-Chromosome und zufälligem Überwiegen von aktiven Chromosomen mit dem mutierten Gen auch ein Mädchen betroffen sein.
Die Erkrankung ähnelt klinisch der MPS I, doch ist die Hornhaut in der Regel klar. Apfelsinenartige Hautveränderungen finden sich nur beim Morbus Hunter.
Wie bei der MPS I gibt es schwere, intermediäre und leichte Verläufe. Schwere Verlaufsformen ähneln weitgehend der Hurler-Krankheit. Leichte Verlaufsformen äußern sich in mäßigem Kleinwuchs, etwas vergröberten Gesichtszügen, Heiserkeit, Gelenkkontrakturen, Hepatosplenomegalie und Hernien. Eine Innenohrschwerhörigkeit ist regelmäßig vorhanden. Eine atypische Retinitis pigmentosa (Elektroretinogramm!) und ein chronisches Papillenödem mit eingeschränkter Sehfähigkeit kommen seltener vor. Häufig entwickelt sich ein Karpaltunnelsyndrom. Die geistige Entwicklung ist bei leichten Verlaufsformen normal. Mit zunehmendem Alter haben bis zu 80 % der Kinder kardiovaskuläre Probleme durch verdickte Herzklappen, arterielle Hypertonie und Linkshypertrophie. Die Prognose hängt vom Grad der kardialen Beteiligung ab.
Eine Enzymersatztherapie verbessert Gelenkbeweglichkeit, körperliche Belastbarkeit, verhindert die Progredienz von Schwerhörigkeit und kardiovaskulären Komplikationen, nicht jedoch Skelettdysplasie und Neurodegeneration und ist daher bei Kindern mit normaler geistiger Entwicklung indiziert.

Mukopolysaccharidose III (Sanfilippo-Krankheit)

Die MPS III wird durch 4 verschiedene Enzymdefekte hervorgerufen (Tab. 1), die jeweils autosomal-rezessiv vererbt werden. Die klinischen Manifestationen ähneln sich.
Im Unterschied zu anderen MPS stehen Verhaltensstörungen und eine progrediente Demenz im Vordergrund der Erkrankung. Im frühen Kleinkindalter treten Verhaltensauffälligkeiten, wie Schlaf- und Sprachstörungen auf, häufig von mangelnder Lenkbarkeit und Konzentrationsunfähigkeit begleitet. Fehldiagnosen sind idiopathische Entwicklungsverzögerung, Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und autistische Verhaltensstörung. Die Patienten sind normal groß. Gesichtsveränderungen werden, wenn überhaupt, spät bemerkt. Die Haare sind strohig, häufig blond. Leber, Milz, Herzklappen sind kaum betroffen; die Hornhaut ist klar. Schwerhörigkeit kommt vor. Der zunehmende Verlust intellektueller, später auch motorischer Fähigkeiten, Sprachverlust, Perseverationstendenz, Umtriebigkeit und Aggressivität führen zum Bild der erethischen Oligophrenie. Die Erethie kann die häusliche Pflege unmöglich machen. Krämpfe treten auf. Luftwegsinfektionen und chronisch-anhaltende Durchfälle häufen sich. Die Patienten werden inkontinent, bettlägerig und sterben nach einem vegetativen Endstadium mit spastischen Gelenkkontrakturen, völligem Verlust der Umweltbeziehung, Schluckstörungen und Aspirationspneumonien allgemein vor dem 20. Lebensjahr. Leichtere Verlaufsformen, bei denen der Verlust von Sprache und motorischen Fähigkeiten erst nach dem Kindesalter eintritt, kommen vor.
Die Behandlung ist symptomatisch. Stammzelltransplantation und Enzymsubstitution sind ohne Effekt.

Mukopolysaccharidose IV (Morbus Morquio)

Die MPS IV-A wird durch mangelnde Aktivität der N-Acetyl-Galaktosamin-6-sulfat-Sulfatase, die MPS IV-B durch einen Defekt der β-Galaktosidase verursacht. Beide Formen werden autosomal-rezessiv vererbt.
Die Erkrankung manifestiert sich im frühen Kleinkindalter. Hauptmerkmal ist der dysproportionierte Kleinwuchs mit kurzem Hals und Rumpf sowie vergleichsweise langen Extremitäten. Das Gesicht ist etwas flach, die untere Hälfte betont, jedoch nicht Hurler-artig. Thoraxdeformität, Wirbelsäulenkyphose, überstreckbare Gelenke und Genua valga charakterisieren den Verlauf bei schwerer betroffenen Kindern. Herzklappenverdickungen, feinste Hornhauttrübungen, Innenohrschwerhörigkeit und Zahnschmelzhypoplasien treten auf. Bänderschlaffheit und Hypoplasie des Dens axis führen zu atlantoaxialer Instabilitat, die mittels Flexions-Hyperextensions-Aufnahmen der Halswirbelsäule zu prüfen ist. Frühe Symptome der Rückenmarkkompression sind vermehrte Ermüdbarkeit und verkürzte Laufstrecke. Die geistige Entwicklung ist normal. Die Patienten überleben in das Erwachsenenalter.
Die MPS IV-A verläuft mit ausgeprägteren Skelettveränderungen und einer Endgröße meist unter 125 cm schwerer (Abb. 3d). Kinder mit MPS IV-B zeigen leichtere Veränderungen, gelegentlich nur einen mäßiggradigen, kurzrumpfigen Kleinwuchs mit einer Endgröße bis 150 cm.
Diagnostische Besonderheit ist eine von der typischen Dysostosis multiplex abweichende, charakteristische spondyloepiphysäre Dysplasie des Skelettsystems. Die Urinausscheidung von Keratansulfat ist bei Kindern erhöht, bei Jugendlichen und Erwachsenen normal. Die Diagnose wird durch Enzymbestimmung, evtl. durch Mutationsanalyse gesichert.
Die Effizienz orthopädischer Korrekturen im Bereich von Wirbelsäule, Hüft- und Kniegelenken ist nicht bewiesen. Unumgänglich ist bei ausgeprägter atlantoaxialer Instabilität dagegen die neurochirurgische okzipitozervikale Stabilisierung. Eine Enzymersatztherapie verbessert Atemfunktion und körperliche Belastbarkeit.

Mukopolysaccharidose VI (Maroteaux-Lamy-Krankheit)

Die autosomal-rezessiv erbliche Krankheit wird durch verschiedene Mutationen des Arylsulfatase-B-Gens hervorgerufen, die zu einer verminderten Aktivität der N-Acetyl-Galaktosamin-α-4-sulfat-Sulfatase führen.
Das Krankheitsspektrum reicht von schwer betroffenen Patienten mit allen Speicherphänomenen der Pfaundler-Hurler-Krankheit und einer Endgröße um 115 cm bis zu wenig behinderten Patienten mit einer normalen Endgröße, etwas eingeschränkter Gelenkbeweglichkeit, leichten Hornhauttrübungen und etwas schweren Gesichtszügen (Abb. 3e). Patienten mit MPS VI haben eine normale Intelligenz, sind bei schwerer Ausprägung allerdings durch Hornhauttrübungen, Optikusatrophie, Makroglossie, Liquorabflussstörungen, kardiopulmonale Insuffizienz, Schlafapnoen und Gelenkkontrakturen sekundär behindert. Die Patienten überleben in das Erwachsenenalter. Die Prognose hängt wesentlich von der kardialen Beteiligung ab.
Therapeutisch lässt sich mit rekombinanter Arylsulfatase Gelenkbeweglichkeit, körperliche Belastbarkeit und MPS-Speicherung in Leber, Milz und Herzklappen günstig beeinflussen, nicht aber die Skelettdysplasie. Stammzelltransplantationen haben vergleichbare Effekte, aber eine höhere Mortalität und Komplikationsrate.

Mukopolysaccharidose VII

Die MPS VII wird durch Defizienz der β-Glukuronidase verursacht. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Allele Mutationen führen zu einem weiten Spektrum von Erkrankungen.
Schwerste Formen manifestieren sich als fetaler Hydrops, andere im Säuglings- oder frühen Kleinkindalter mit mittelschwerer geistiger Behinderung, Hepatosplenomegalie, Hernien, vergröberten Gesichtszügen, Thoraxdeformitäten, thorakolumbaler Kyphose und rezidivierenden Infektionen der Luftwege. Leichtgradig betroffene Patienten haben nur Skelettveränderungen. Der älteste bekannte Patient starb im Alter von 19 Jahren an Herzversagen bei ausgeprägter Herzklappeninsuffizienz. Eine Enzymsubstitution mit rekombinanter β-Glukuronidase ist im experimentellen Stadium.

Mukopolysaccharidose IX

Es handelt sich um einen Defekt der Hyaluronidase, einer lysosomalen Endoglykosidase, die Hyaluronsäure abbaut. Bei der einzigen bislang bekannten Patientin traten im frühen Schulalter multiple periartikuläre Weichteiltumoren auf, die bei Anstrengung oder Fieber über einige Tage schmerzhaft anschwollen. Weitere Symptome waren ein flaches Gesicht und mäßiger Kleinwuchs. Röntgenaufnahmen zeigten intraartikuläre Weichteilmassen und azetabuläre Erosionen des Beckens, jedoch keine Dysostosis multiplex. Intelligenz und Mukopolysaccharidausscheidung im Urin waren normal. Die Diagnose lässt sich durch Bestimmung der Hyaluronidaseaktivität in Serum oder Plasma stellen.
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