Mykosen bei Kindern und Jugendlichen

Hefepilze des Genus Candida sind in geringer Anzahl normale Kommensalen von Haut und Schleimhäuten. Von den mehr als 150 bekannten Candida-Arten sind nur eine kleine Anzahl regelmäßige Infektionserreger. Candida albicans ist nach wie vor die am häufigsten isolierte Candida-Art. Andere pathogene Arten sind unter anderem Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae und Candida auris. Die sog. non-albicans Candida-Arten treten in zunehmender Häufigkeit als Erreger invasiver Infektionen auf und können eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber derzeitigen Antimykotika aufweisen.

Voraussetzung für eine Infektion durch Candida-Arten ist nahezu immer eine Beeinträchtigung der körpereigenen Immunabwehr bzw. Unterbrechungen natürlicher Barrieren. Der wichtigste Abwehrarm gegenüber oberflächlichen Candida-Infektionen der Schleimhäute ist ein funktionierendes Lymphozyten-Makrophagen-System, während Phagozytose und intrazelluläre Abtötung durch neutrophile Granulozyten bzw. Monozyten und Makrophagen der entscheidende Abwehrmechanismus gegenüber invasiven Candida-Infektionen ist.

Invasive Infektionen entstehen ganz überwiegend auf dem Wege einer Autoinfektion bei bestehender Kolonisation von Haut- bzw. Schleimhäuten. Eintrittspforten sind der Orointestinaltrakt und zentralvenöse Katheter, wobei letztere auch sekundär über den Blutstrom kolonisiert werden können. Neben der Ausbildung einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) bis hin zum septischen Schock mit Multiorganversagen kann eine hämatogene Dissemination des Erregers in Haut/Unterhaut, Nieren, Myokard, Leber, Milz, Lungen und ZNS mit oder ohne entsprechende Funktionsstörungen auftreten.

Das Spektrum der durch Candida-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst oberflächliche und invasive Infektionen.

Oberflächliche Candida-Infektionen lassen sich unterteilen in

Häufigste oberflächliche Infektion ist die oropharyngeale Kandidiasis. Charakteristisch sind weiße, nicht abstreifbare Beläge der Wangen-, Gaumen- und Rachenschleimhaut. Die zugehörigen Schleimhautläsionen sind schmerzhaft und können zu einer Behinderung der oralen Nahrungsaufnahme führen. Bei ausgeprägter Abwehrschwäche kann sich die Infektion auf Larynx und Ösophagus ausbreiten; jedoch kann eine Candida-Ösophagitis bzw. -Laryngitis auch ohne Zeichen einer oropharyngealen Erkrankung auftreten. Leitsymptome dieser Infektionen sind Odynophagie und retrosternale Schmerzen bzw. Stridor.

Eine seltene Sonderform oberflächlicher Candida-Infektionen ist die chronische mukokutane Kandidiasis, ein Immundefektsyndrom, dessen übergeordnete Gemeinsamkeit persistierende oder chronisch-rezidivierende Infektionen der Haut und Schleimhaut sowie der Nägel überwiegend durch Candida albicans sind (Kap. „T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen“). Pathogenetisch zugrunde liegen Störungen der Signaltransduktion bei der Aktivierung von Th17-T-Lymphozyten durch Mutationen in CARD9, STAT3, IL17RA, IL17F, STAT1, und IL12RB sowie Polymorphismen von Dectin-1 und Interleukin-22 (IL-22) codierenden Genen vor. Während andere opportunistische Infektionen eher selten sind, können einzelne Mutationen wie z. B. von CARD9 mit invasiven Candida-Infektionen des Zentralnervensystemes assoziiert sein.

Invasive Infektionen durch Candida-Arten können formal unterteilt werden in

Die Klinik der unkomplizierten Kandidämie ist durch Fieber und Zeichen der systemischen Inflammation gekennzeichnet; ganz überwiegend besteht eine Assoziation zu einem zentralen Venenkatheter. In ihrer grundsätzlichen Bedrohlichkeit ist die Kandidämie nicht zu unterschätzen: Jüngere Untersuchungen legen eine Vergleichbarkeit prognostischer Indices mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämien nahe. Die akute disseminierte Kandidiasis tritt typischerweise bei granulozytopenen Patienten auf und ist durch Nachweis von Candida in Blutkulturen, hämodynamische Instabilität, kutane und viszerale Läsionen und eine sehr hohe Mortalität gekennzeichnet. Die chronische disseminierte Kandidiasis ist ebenfalls eine Erkrankung onkologischer Patienten und manifestiert sich klinisch mit persistierendem Fieber trotz Blutbilderholung, Leberdruckschmerz und erhöhten Laborparametern der Leberfunktion. Bildgebend zeigen sich Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen, die morphologisch Granulomen entsprechen. Andere Formen invasiver Candida-Infektionen sind selten und in ihrer Klinik und Bildgebung durch Lokalisation und Ausmaß der Läsionen bestimmt.

Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit qualitiativen und quantitativen Störungen der T-zellulären Immunität assoziiert, wie sie bei funktioneller Unreife (Neugeborene), Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten (fortgeschrittene HIV-Infektion; Chemotherapie), einer Behandlung mit Glukokortikosteroiden, bei chronischer GVHD und bei Strahlentherapie anzutreffen ist. Eine antibakterielle Therapie oder lokale Maßnahmen, die das normale Mikrobiom der Schleimhäute beeinträchtigen, sind ebenfalls prädisponierend. Oberflächliche Infektionen der Mundhöhle (Soor) wurden bereits von Hippokrates und Galen beschrieben und sind in frühen Lehrbüchern als typische Störungen der Neugeborenenperiode festgehalten. Jenseits der Neugeborenenperiode sind krebskranke bzw. HIV-infizierte Patienten die wichtigsten Risikopopulationen für eine oropharyngeale Kandidiasis mit natürlichen Erkrankungsraten von bis 35 % bzw. nahezu 100 %.

Die wichtigsten klinischen Risikofaktoren für invasive Candida-Infektionen sind die prolongierte Granulozytopenie (<500 neutrophile Granulozyten für >10 Tage) sowie die Gabe von Kortikosteroiden in pharmakologischer Dosierung. Weitere gesicherte Risikofaktoren sind Störungen der Schleimhautbarriere nach zytotoxischer Chemotherapie, zentralvenöse Katheter, parenterale Ernährung, Therapie mit Breitspektrum-Antibiotika, eine Kolonisation mit Candida spp. von mehr als einer Schleimhautregion, komplizierte abdominalchirurgische Eingriffe mit Eröffnung der Hohlorgane, sowie GVHD und Abstossungsreaktion nach allogener Stammzell- bzw. Organtransplantation. Candida-Arten sind eine häufige Ursache lebensbedrohlicher opportunistischer Infektionen und sind weltweit für 6–10 % aller nosokomialen Infektionen des Blutstromes verantwortlich. Kontrollierte, in den U.S.A. durchgeführte Untersuchungen konnten eine Infektions-assoziierte Mortalität von bis zu 38 % und eine Verlängerung der stationären Verweildauer von im Median 30 Tagen im Überlebensfall aufzeigen.

Bei Kindern mit Hochrisiko-Leukämien und/oder allogener Stammzelltransplantation liegt die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen zentrumsabhängig zwischen 5 und 10 %; die mit ihnen assoziierte, unbereinigte Mortalität beträgt mindestens 20 %. Candida albicans ist mit 50–70 % der häufigste Erreger, gefolgt von C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Auch Frühgeborene mit sehr niedrigem Geburtsgewicht haben ein hohes Risiko invasiver Candida-Infektionen. Aus den U.S.A. sind Inzidenzraten von ≤5 % bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von <1500 g bzw. 8–28 % bei einem Geburtsgewicht von <1000 g dokumentiert. Die unbereinigte Mortalität liegt in diesen Untersuchungen zwischen 15 und 30 %, die Infektions-assoziierte Mortalität zwischen 6 und 22 % trotz adäquater Therapie. Für Deutschland liegen belastbare Daten nicht vor, die Inzidenzraten scheinen aber wesentlich niedriger zu liegen; die Ursachen für diese Diskrepanz sind unklar. Häufigste Erreger sind C. albicans bzw. C. parapsilosis. Eine Beteiligung der Haut, der Nieren, der Lungen, und insbesondere des ZNS ist häufig. Zahlreiche nosokomiale Endemien sind in der Literatur dokumentiert und unterstreichen die Bedeutung der allgemeinen Infektionskontrolle.

Die kongenitale kutane Kandidiasis manifestiert sich innerhalb der ersten 24 Lebensstunden als disseminierte, milienähnliche, stecknadelkopfgroße Pusteln auf gerötetem Grund, die in eine Erythrodermie übergehen können. Sie ist mit einer Fruchtwasserinfektion durch zumeist C. albicans assoziiert und ist als invasive Infektion zu werten.

Die Diagnose oberflächlicher Schleimhautinfektionen ist in der Regel klinisch zu stellen; eine mikrobiologische bzw. endoskopische (Ösophagitis) Diagnostik ist nur bei refraktären bzw. rezidivierenden Infektionen erforderlich. Infektionen von Nagel und Nagelbett verlangen aufgrund der Differenzialdiagnosen den kulturellen Erregernachweis aus betroffenem Material. Der Nachweis von Candida spp. im Urin ist häufig mit der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert. Die Diagnose einer Infektion verlangt den Erregernachweis in ausreichender Keimzahl (≥10.000 KBE/ml) aus sterilem Urin bei Pyurie bzw. klinischer Symptomatik.

Pathognomonische klinische oder radiologische Befunde existieren bei den meisten Formen akuter invasiver Candida-Infektionen nicht, die Diagnose beruht nach wie vor auf den Prinzipien des kulturellen Nachweises aus Blut und Proben infektionsverdächtiger Körperflüssigkeiten und Gewebe sowie dem mikroskopischen Nachweis sprossender Hefen und Pseudohyphen in Ausstrichen bzw. Biopsien. An klinischen Befunden orientiert sind Ultraschall, Computertomografie und Magnetresonanztomografie wichtige Verfahren für Diagnostik, Monitoring und die Steuerung bioptischer Verfahren. Verfahren zum Nachweis von Antigenen (β-D-Glucan) bzw. Nukleinsäure-Sequenzen (PCR) sind bei pädiatrischen Patienten bislang nicht ausreichend validiert. Bei Punktaten oder Bioptaten aus normalerweise sterilen Kompartimenten sollte jedoch immer ein PCR-Verfahren zum Einsatz kommen.

Die chronisch-disseminierte Kandidiasis ist in der Bildgebung gekennzeichnet durch abszessartige Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen. Diagnostisch sind zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Biopsien zielführend. Die Erregeranzucht ist jedoch nur in etwa der Hälfte der Fälle erfolgreich und PCR-Verfahren sind in kulturnegativen Fällen immer zur Optimierung der Diagnosesicherung einzusetzen.

Therapieoptionen bei oberflächlichen Candida-Infektionen umfassen topische Polyene und Azole (beschränkt auf oropharyngeale, vulvovaginale und kutane Infektionen). Optionen der systemischen Therapie refraktärer Infektionen und der Candida-Ösophagitis sind Fluconazol, Voriconazol, Caspofungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B für einen Zeitraum von 10–14 Tagen.

Validierte Initialtherapien bei unkomplizierter invasiver Kandidiasis bzw. Kandidämie (Tab. 1) sind Fluconazol, Caspofungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B. Voriconazol ist aufgrund der komplexen Pharmakologie der Substanz und der Notwendigkeit eines therapeutischen Monitorings eine nachgeordnete Alternative ebenso wie Amphotericin B Lipid Complex. Therapieoptionen bei unreifen Neugeborenen (Tab. 2) umfassen unverändert konventionelles Amphotericin B, Micafungin, liposomales Amphotericin B und Amphotericin B Lipid Complex. Aufgrund der unsicheren Dosierung bzw. geringer Daten sind Fluconazol und Caspofungin hier nachgeordnete Optionen. Unabhängig ob primäre Eintrittspforte oder sekundäre Infektionslokalisation, gelten zentralvenöse Katheter als infektiöser Fokus und sollten entfernt werden.

Unabhängig vom Lebensalter wird bei akuter disseminierter Kandidiasis mit hämodynamischer Instabilität, persistierend positiven Blutkulturen und Hinweisen auf eine Invasion tiefer Gewebe bzw. ZNS-Beteiligung nach wie vor von vielen Experten die zusätzliche Gabe von Flucytosin empfohlen.

Die Therapiedauer bei unkomplizierter Kandidämie beträgt 14 Tage ab der letzten positiven Blutkultur, bei anderen Formen invasiver Candida-Infektionen bis zur vollständigen Resolution aller infektionsassoziierten Befunde. Bei klinischer Stabilisierung und nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolates ist eine orale Konsolidierung mit Fluconazol möglich. Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt und die Gabe von G-CSF überdacht werden. Falls klinisch erlaubt, sollte eine immunsuppressive Therapie (Glukokortikosteroide!) reduziert bzw. abgesetzt werden. Bei allen Formen der invasiven Kandidiasis sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Chorioretinitis erfolgen, bei zuvor granulozytopenen Patienten gegebenenfalls eine Sonografie der Oberbauchorgane und der Nieren zum Ausschluss einer noch okkulten chronisch-disseminierten Kandidiasis, bei der neben der antimykotischen Therapie eine antiinflammatorische Therapie mit Glukokortikoiden indiziert sein kann.

Einige non-albicans Candida spp. weisen Besonderheiten bezüglich der Aktivität antimykotischer Substanzen auf: C. krusei ist generell, und C. auris überwiegend resistent gegenüber Fluconazol. Etwa 1/3 aller C.-glabrata-Isolate hat eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Fluconazol, ein weiteres Drittel ist resistent. C. lusitaniae hat eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B. Aufgrund dieser Besonderheiten wird für alle invasiven Isolate eine Resistenztestung empfohlen.

Wichtigste Elemente der allgemeinen Infektionskontrolle nosokomialer Candida-Infektionen sind die hygienische Händedesinfektion, standardisierte Protokolle für invasive Verfahren, Katheteranlage und -pflege, Richten von Infusionen und Handling von Verbrauchsmaterialien sowie bei Endemien Maßnahmen wie bei enterischen Infektionen.

Eine wirksame Chemoprophylaxe invasiver Candida-Infektionen ist für Patienten mit hämatologischen Neoplasien, nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, nach Lebertransplantation und auch für sehr unreife Frühgeborene durch adäquate Studien belegt. Die Prophylaxe mit Fluconazol (8–12 mg/kg/Tag in 1 ED; max. 400 mg/Tag) bis mindestens Tag +75 nach allogener Blutstammzelltransplantation ist dabei am wenigsten umstritten. Neben einer Reduktion invasiver Candida-Infektionen konnte eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des Langzeitüberlebens bei mit Fluconazol behandelten Patienten ohne Auftreten von Resistenzproblemen nachgewiesen werden. Alternativen mit Wirksamkeit auch gegenüber Fadenpilzen sind in diesem Kollektiv Posaconazol, und nachgeordnet Voriconazol.

Die empirische antimykotische Therapie bei Granulozytopenie und persistierendem Fieber ist ein Standard der onkologischen Supportivtherapie. In dieser Indikation zugelassene Substanzen sind liposomales Amphotericin B und Caspofungin (Tab. 1). Die empirische Therapie stellt konzeptuell eine Prophylaxe bei Patienten mit höchstem Infektionsrisiko bzw. eine Frühtherapie noch okkulter Infektionen dar. Die Applikation dieses Konzeptes bei Hochrisikopatienten, vor allem im Bereich der Intensivmedizin, erscheint naheliegend, ist jedoch komplex und sehr umstritten.

Fadenpilze des Genus Aspergillus sind ubiquitär und finden sich im Erdreich, verrottender Vegetation und anderem organischen Debris. Im Krankenhausbereich sind vor allem raumlufttechnische Anlagen, Bauschutt- bzw. stäube und Wasserhähne bzw. Duschköpfe als Habitate von Aspergillus spp. bekannt. Mit menschlichen Erkrankungen in Zusammenhang stehen vor allem Aspergillus fumigatus, gefolgt von A. flavus, A. niger und A. terreus und andere, seltene Arten.

Das Spektrum der durch Aspergillus-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst verschiedene Hypersensitivitätsreaktionen, die saprophytische Kolonisation pathologischer Körperhöhlen und, bei Patienten mit Abwehrschwäche, invasive Infektionen mit oder ohne Dissemination. Die übliche Eintrittspforte ist der Respirationstrakt einschließlich der Nasennebenhöhlen. Bei allen Erkrankungsformen ist die individuelle Prädisposition des Patienten der entscheidende Aspekt der Pathogenese, und nicht die Intensität der Exposition oder Virulenzfaktoren des Erregers.

Ingestion und intrazelluläre Abtötung durch Phagozyten ist der wesentliche Abwehrmechanismus gegenüber Aspergillus-Arten. Makrophagen phagozytieren und vernichten inhalierte Konidien (Sporen) und verhindern dadurch ihr Auskeimen und die Proliferation der invasiven Hyphen. Granulozyten phagozytieren und zerstören Hyphen und vernichten das Pilzmyzel durch oxidative und nichtoxidative fungizide Prozesse. Bei einer Infektion gehen aus den Konidien Hyphen hervor, die proliferieren und in die verschiedenen Organstrukturen unter Gewebsdestruktion eindringen. Abhängig von der zugrundeliegenden Art der Abwehrstörung (funktioneller Phagozytosedefekt vs. Granulozyopenie und Thrombozytopenie) kommt es entweder zur Ausbildung einer chronisch-granulomatösen bzw. einer nekrotisierenden, durch Invasion von Blutgefäßen und hämorrhagische Infarzierung charakterisierten Organinfektionen mit fakultativer Dissemination.

Die durch Aspergillusarten ausgelösten Erkrankungen umfassen nichtinvasive Reaktionen bzw. Erkrankungen und gewebsinvasive Infektionen mit oder ohne Dissemination bei Patienten mit Abwehrschwäche.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose ist die häufigste Hypersensitivitätsreaktion und findet sich bei chronischen Lungenerkrankungen. Sie manifestiert sich zunächst mit obstruktiven Symptomen wie Husten, zähem, bräunlichen Sekret und Atemnot. Radiologisch zeigen sich periphere, retikuläre und streifige Verschattungen. Nicht selten geht die Erkrankung in ein chronisches Stadium mit respiratorischer Insuffizienz über. Saprophytäre Aspergillosen bestehen aus makroskopisch sichtbaren Pilzmyzelien in präformierten Hohlräumen wie Lungenkavernen (Aspergillom), Bronchiektasen und Nasennebenhöhlen typischerweise ohne Invasion des randgebenden Gewebes. Radiologisch findet sich im klassischen Fall ein Rundherd mit Luftsichel. Die Klinik ist oft blande, jedoch können lebensbedrohliche Hämoptysen auftreten (Kap. „Zystische Fibrose (Mukoviszidose) im Kindes- und Jugendalter“).

Die invasive pulmonale Aspergillose ist die mit weitem Abstand häufigste Entität und oft verbunden mit einer Dissemination in andere Organe, insbesondere in das ZNS. Klinisch führend sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptome, bei Beteiligung des ZNS eine Vielzahl subakuter bis perakuter fokaler und diffuser Befunde. Gefürchtet bei granulozytopenen Patienten ist die Arrosion großer Pulmonalarterienäste mit dem Resultat einer in der Regel letalen Massenblutung zum Zeitpunkt der Regeneration der Granulopoese. Tracheobronchiale Formen der invasiven Aspergillose sind vor allem bei fortgeschrittener HIV-Infektion und nach Lungentransplantation im Bereich der bronchialen Anastomose beschrieben. Spezifische Probleme sind Arrosionsblutungen bzw. die Anastomoseninsuffizienz.

Ein Befall der Nasennebenhöhlen scheint bei pädiatrischen Patienten weniger häufig als bei Erwachsenen. Klinische Leitsymptome sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret. Primär kutane invasive Aspergillus-Infektionen sind hingegen bevorzugt bei pädiatrischen Patienten im Zusammenhang mit Mazerationen durch Infusionsschienen, Verbandsmaterial, Elektroden und an Einstichstellen peripherer bzw. zentraler intravasaler Katheter beschrieben. Charakteristisch sind Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor geschädigter Hautbezirke. Primär gastrointestinale Aspergillus-Infektionen sind sehr selten; klinische Manifestationen dieser luminalen Infektionen sind Ileus und Perforation. Bei disseminierten Infektionen sind die Symptome uncharakteristisch und durch Lokalisation und Ausmaß der Infektion bestimmt.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose und die Mehrzahl saprophytärer Aspergillosen treten bei Patienten mit chronisch-destruktiven Lungenerkrankungen (d. h. Alterationen des Bronchialbaumes und Störung der mukoziliären Clearance) auf. Beide Formen werden auch unter dem Begriff der chronischen pulmonalen Aspergillose zusammengefasst. Betroffen sind im Bereich der Pädiatrie vor allem Patienten mit zystischer Fibrose und B-Zelldefekten. Exakte Daten zur Häufigkeit existieren nicht.

Die wichtigsten klinischen Risikofaktoren für invasive Aspergillus-Infektionen sind eine schwere, anhaltende Granulozytopenie (<500 neutrophile Granulozyten/μl für ≥10 Tage) sowie funktionelle Defekte von Granulozyten und Makrophagen, wie sie nach Kortikosteroidtherapie, bei Graft-vs.-Host-Disease (GVHD), fortgeschrittener HIV-Infektion und chronisch-granulomatöser Erkrankung (CGD) auftreten, sowie Barrierestörungen.

Entsprechend der klinischen Risikofaktoren sind die Infektionsraten am höchsten bei Patienten mit akuten Leukämien (bis 25 %), nach allogener Blutstammzelltransplantation (bis 15 %), nach Leber- (bis 10 %) und Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation (bis 30 %; einschließlich tracheobronchialer Infektionen) und bei AIDS (bis 12 %). Patienten mit chronisch-granulomatöser Erkrankung haben ein kumulatives Erkrankungsrisiko von zwischen 25 und 40 %. Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ohne einen der genannten Risikofaktoren und bei unreifen Neugeborenen werden invasive Aspergillus-Infektionen nur sporadisch beobachtet. Im Bereich der Intensivmedizin besteht eine Assoziation mit schweren Influenza-Verläufen. Für Kinder mit hämatologischen Neoplasien bzw. nach allogener Stammzelltransplantation berichten jüngere klinische Fallserien eine Häufigkeit zwischen 5 und 10 %. Die Erkrankung ist selten (≤5 %) nach Hochdosistherapie mit autologem Stammzell-Rescue und eine Rarität bei Patienten mit soliden Tumoren.

Die Prognose der invasiven pulmonalen Aspergillose ist kritisch, insbesondere bei Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation, nach Lebertransplantation und bei AIDS. Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und/oder allogener Blutstammzelltransplantation liegt die unbereinigte Mortalität 3 Monate nach Diagnose außerhalb interventioneller klinischer Studien derzeit zwischen 40 und 60 %. Unbestritten ist, dass eine Verzögerung der Therapie, ZNS-Beteiligung, Blutungsereignisse sowie persistierende Granulozytopenie bzw. Immunsuppression mit Glukokortikosteroiden mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind.

Klinik und radiologische Befunde invasiver Aspergillus-Infektionen sind nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilz-Infektionen zu unterscheiden. Deshalb und aufgrund der sehr diversen Empfindlichkeit von Fadenpilzen gegenüber üblicherweise eingesetzten Antimykotika sollte der direkte mikrobiologische Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben nach Möglichkeit immer angestrebt werden.

Mit Ausnahme von oberflächlichen, diagnostisch zugänglichen Infektionen der Haut und der angrenzenden Weichteile sind alle Formen der invasiven Aspergillose jedoch schwierig zu diagnostizieren. Eine Schnittbildgebung mittels CT bzw. MRT ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Infektion zu erfassen und gegebenenfalls diagnostische oder therapeutische Interventionen zu leiten. Moderne Verfahren der CT erlauben ein frühes Erkennen von mit invasiven Fadenpilzinfektionen vereinbaren pulmonalen Infiltraten. Obwohl infarktartige Läsionen, das sog. halo-sign und Einschmelzungen charakteristisch für eine invasive Aspergillose der Lungen sind, sind sie nicht erregerspezifisch und auch nicht vollständig diagnostisch: Gerade in Frühphasen sind vor allem bei Kindern unspezifische Infiltrate häufig.

Abgesehen von A. terreus sind Aspergillus-Arten nur in Ausnahmefällen in Blutkulturen nachweisbar. Die diagnostische Ausbeute von Kultur und Mikroskopie nach bronchoalveolärer Lavage liegt zwischen 50 und 60 % und selbst die offene Lungenbiopsie mit histopathologischer Aufarbeitung ist oft nicht diagnostisch. Bei Nachweis von Aspergillus spp. aus dem Respirationstrakt eines symptomatischen, abwehrgeschwächten Patienten besteht jedoch umgekehrt eine hohe Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer invasiven Infektion. Im richtigen Kontext hat die Untersuchung von Galactomannan-Antigen und Nukleinsäuresequenzen vor allem in respiratorischen Sekreten eine hohe diagnostische Wertigkeit und sollte bei invasiver Diagnostik immer zur Anwendung kommen. Die Untersuchung des Galactomannan im Serum kann bei klinischem und radiologischem Verdacht auf eine invasive Aspergillose in der Diagnosesicherung vor allem bei granulozytopenen Patienten hilfreich sein.

Eine allergische bronchopulmonale Aspergillose sollte bei jedem Patienten mit chronischer Lungenerkrankung, wiederholter pulmonaler Obstruktion und unklaren pulmonalen Infiltraten differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden. Weitere diagnostische Kriterien umfassen Eosinophilie, erhöhtes Serum-IgE, erhöhte IgG- und IgE-anti-Aspergillus-Antikörper, eine positive kutane Sofortreaktion auf Aspergillus-Antigene und das Vorliegen einer zentralen Bronchiektasie. Häufig gelingt der Nachweis von Aspergillus spp. im Sputum. Die Diagnostik bei extrinsischem Asthma und extrinsischer allergischer Alveolitis beruht auf Anamnese, Röntgenbild, Lungenfunktion, dem Nachweis spezifischer IgE- bzw. präzipitierender IgG-Antikörper und inhalativen Provokationstests.

Diagnostisch bei saprophytären Formen sind überwiegend bildgebende Verfahren. Der spezifische Erregernachweis ist anzustreben für den Fall chemotherapeutischer Interventionen.

Antimykotische Chemotherapie, die Rekonstitution der Immunabwehr sowie geeignete chirurgische Interventionen sind die Eckpfeiler der Behandlung invasiver Aspergillus-Infektionen.

Initialtherapie der 1. Wahl ist die Gabe von Voriconazol bzw. liposomalem Amphotericin B oder, bislang nur für Erwachsene zugelassen, Isavuconazol. Optionen der Zweitlinientherapie sind Caspofungin, Posaconazol (für pädiatrische Patienten bislang nicht zugelassen) und Amphotericin B Lipid Complex (Tab. 1). Bei ZNS-Beteiligung wird die Gabe von Voriconazol favorisiert, bei fulminant verlaufenden oder massiven Infektionen ist eine initiale Kombination von liposomalem Amphotericin B bzw. Voriconazol mit einem Echinocandin (z. B. Caspofungin) mit möglicher Deeskalation nach Stabilisierung eine Option.

Neben patienten- und substanzspezifischen Eigenschaften sind bei der Substanzauswahl erregerspezifische Eigenschaften zu berücksichtigen: So hat A. terreus eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B, die differenzialdiagnostisch wichtigen Mucoraceen sind resistent gegenüber Voriconazol und Caspofungin (siehe unten) und seltene Fadenpilze gelten als intrinsisch resistent gegenüber Caspofungin. Für die opportunistischen Fadenpilze wird eine Identifizierung auf Spezies-Level und, aufgrund möglicher Azol-Resistenz von A. fumigatus und einer schwer vorhersagbaren Empfindlichkeit seltener Fadenpilze, für alle invasiven Isolate auch eine Resistenztestung empfohlen.

Infektionen sollten bis zur vollständigen Auflösung aller infektionsassoziierten Befunde und Resolution der für die Infektion verantwortlichen Immundefizienz behandelt werden. Bei klinischer Stabilisierung ist eine orale Konsolidierung mit Voriconazol bzw. Posaconazol möglich. Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt und die Gabe von G-CSF überdacht werden. Falls klinisch erlaubt, sollte eine immunsuppressive Therapie mit Glukokortikosteroiden reduziert bzw. abgesetzt werden. Chirurgische Interventionen sind bei offensichtlichen Fremdkörperinfektionen, bei Läsionen von Haut- und angrenzenden Weichteilen, sowie bei Endokarditis, Endophthalmitis und Osteomyelitis, bei operablen fokalen Prozessen des ZNS und anderer tiefer Gewebe zu berücksichtigen. Mögliche Indikationen für eine chirurgische Intervention bei invasiver pulmonaler Aspergillose sind Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zu den großen Gefäßen bzw. Atemwegen, eine von einer fokalen Läsion ausgehende, substanzielle Hämoptyse und Läsionen, die auf Perikard, Thoraxwand und Bauchhöhle übergreifen. Bei invasiver Sinusitis und Granulozytopenie ist das Vorgehen aufgrund der entstehenden Wundflächen auf eine Verbesserung der Belüftung zu beschränken. Ein aggressiveres chirurgisches Einschreiten ist nur bei progressiven, therapierefraktären Infektionen indiziert.

Therapieoptionen bei allergischer bronchopulmonaler Aspergillose umfassen Bronchodilatatoren und inhalative bzw. systemische Glukokortikosteroide. Bei schweren Verlaufsformen kann die gleichzeitig Behandlung mit Itraconazol zu einer Reduktion der Steroiddosis führen. Die Therapie des extrinsischen Asthma und der extrinsischen allergischen Alveolitis besteht in symptomatischen Maßnahmen bzw. einer Expositionsprophylaxe. Die Behandlung des Aspergilloms ist abhängig von seinen Symptomen und der Schwere der pulmonalen Grunderkrankung und beinhaltet in individueller Abwägung Physiotherapie, systemische Gabe von Antimykotika und die chirurgische Resektion.

Das wesentliche Element der allgemeinen Infektionskontrolle ist die Expositionsprophylaxe gegenüber aerogenen Konidien. Diese beinhaltet eine sorgfältige Instandhaltung raumlufttechnischer und sanitärer Anlagen, den Einsatz von HEPA-Filtern und „laminar air flow“ bei Hochrisikopatienten, und eine Reihe besonderer Maßnahmen bei Bauarbeiten in der Nähe von Hochrisikobereichen.

Posaconazol (bislang nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen) ist eine in kontrollierten Studien belegt wirksame Option der primären Chemoprophylaxe invasiver Aspergillus-Infektionen bei Hochrisikopatienten mit akuten Leukämien bzw. nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Eine für pädiatrische Patienten ab dem 2. Lebensjahr zugelassene Alternative ist Voriconazol.

Die empirische antimykotische Therapie bei Granulozytopenie und persistierendem Fieber ist ein Standard der onkologischen Supportivtherapie. Die empirische Therapie kann vom Konzept her als Prophylaxe bei Patienten mit höchstem Infektionsrisiko bzw. als Frühtherapie noch okkulter Infektionen betrachtet werden. Zugelassene Substanzen sind liposomales Amphotericin B und Caspofungin. Obwohl konzeptuell einleuchtend, ist nicht formal belegt, ob diese Form der Intervention eine präventive Wirksamkeit gegenüber opportunistischen Fadenpilzinfektionen hat.

Infektionen durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans bzw. Cryptococcus gattii haben eine Assoziation mit Defekten der T-zellulären Immunität. Neben Patienten ohne offenkundige Abwehrstörung werden sie vor allem bei fortgeschrittener HIV-Infektion sowie unter Therapie mit Immunsuppressiva und Glukokortikosteroiden beobachtet. Der bekapselte Hefepilz ist ubiquitär in Erdboden und Vogelmist anzutreffen und ist charakterisiert durch seinen Neurotropismus. Auf aerogenem Weg gelangt er über die Lungen und regionale Lymphknoten in potenziell jedes Organ, bevorzugt aber in das ZNS. Selten sind primäre Infektionen der Haut. Neben C. neoformans und C. gattii als Erreger der Kryptokokkose sind C. laurentii und C. albidus als sporadische Ursachen von Fungämien abwehrgeschwächter Patienten beschrieben.

Die häufigste Manifestation der Kryptokokkose ist die Meningoenzephalitis. In Abhängigkeit von Immunstatus und inflammatorischer Reaktion erstreckt sich das klinische Bild von larvierten bis fulminanten Verläufen und umfasst persistierendes Fieber und zumeist diffuse ZNS-Symptome (Kopfschmerzen, Photophobie, Meningismus, Bewusstseinsstörung, Krampfanfälle). Seltenere Manifestationen sind fokale ZNS-Läsionen (Kryptokokkome), pulmonale Infektionen (asymptomatische Rundherde oder diffuse Infiltrate bis hin zum Lungenversagen), sowie primäre Hautinfektionen, Fungämien mit sekundären Hautherden und disseminierte Infektionen, wobei nahezu jedes Organ betroffen sein kann.

Bei Kindern und Jugendlichen sind Erkrankungen durch Kryptokokken insgesamt selten. Bei krebskranken Patienten sind neben fulminanten disseminierten und zerebralen Infektionen fokale Infektionen der Lunge eine mögliche Differenzialdiagnose von pulmonalen Raumforderungen. Bei HIV-infizierten Kindern sind Kryptokokkeninfektionen eine im Vergleich zu Erwachsenen eher seltene opportunistische Erkrankung und assoziiert mit niedrigen CD4⁺-Zahlen (<200/ul), einer vorausgegangenen AIDS-definierenden Erkrankung und dem Lebensalter. Die Prognose ist ernst: Etwa 25 % der betroffenen Patienten sind 1 Monat nach Diagnose nicht mehr am Leben.

Klinik, Liquoranalyse sowie bildgebende Verfahren sind hinweisend, letztlich aber unspezifisch. Die Diagnose beruht auf dem mikrobiologischen Nachweis des Erregers im Direktpräparat (Tuschefärbung: Negativdarstellung der charakteristischen Kapsel) bzw. in Gewebsschnitten (Muzikarmin-Färbung: Anfärbung der Kapsel) sowie kulturell (Sabouraud-Agar) und mittels eines diagnostisch beweisenden Antigennachweises aus Liquor, Serum, Urin, Lavagematerial und infektionsverdächtigen Geweben.

Basierend auf präklinischen Daten und den Ergebnissen von mindestens 3 randomisierten klinischen Studien ist unverändert die Kombination von Amphotericin B Deoxycholat in Kombination mit Flucytosin (Tab. 1) Standard in der Induktionstherapie der Kryptokokken-Meningoenzephalitis. Ziel ist die Sterilisation des Liquors nach 14 Tagen. Ist dieses Ziel nicht erreicht, sollte die Induktionstherapie bis zur Sterilisation des Liquors fortgeführt werden, gefolgt von Fluconazol (8–12 mg/kg) für 8–10 Wochen und bis zu 1 Jahr in Abhängigkeit von der Grunderkrankung. Alternative zu konventionellem Amphotericin B ist liposomales Amphotericin B (3–6 mg/kg und Tag in 1 ED), und bei Unverträglichkeit jeglicher Amphotericin-B-Präparation die Kombination von Fluconazol und Flucytosin. Aufgrund der negativen prognostischen Bedeutung von Hirndruck sind bei erhöhtem Liquoröffnungsdruck (>250 mmH₂O; zuvor Bildgebung zum Ausschluss einer Raumforderung) gegebenenfalls wiederholte lumbale Liquordrainagen bzw. die Anlage liquorableitender Systeme indiziert. Zu beachten ist auch die Möglichkeit eines Immunrekonstitutionssyndroms bei Patienten mit rasch einsetzender Erholung der zugrundeliegenden Immundefizienz (z. B. mit gleichzeitig begonnener, hocheffektiver antiretroviraler Therapie). Die Diagnose ist klinisch, therapeutisch können bei ausgeprägten Symptomen Glukokortikoide eingesetzt werden. Die Behandlung von extrazerebralen Kryptokokken-Infektionen ist abhängig von Organmanifestation und Immunstatus und umfasst Fluconazol bzw. Amphotericin B für 3–6 Monate, bei schweren Verläufen Amphotericin B plus Flucytosin. Neue Triazole sind bislang nicht ausreichend in klinischen Studien evaluiert, und Echinocandine gelten als inaktiv.

Auch bei unkompliziertem Verlauf und Fehlen von Hirndruck ist bei Meningoenzephalitis eine Nachpunktion 14 Tage nach Therapiebeginn (siehe oben) sowie vor relevanten Therapieänderungen angezeigt. Zum Monitoring des Therapieerfolges eignet sich neben der Kultur insbesondere der Antigennachweis in Liquor und Serum, der vor allem im Erkennen von Rezidiven von Bedeutung ist.

Bei Patienten mit Abwehrschwäche ist nach erfolgreicher Behandlung eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol für die Dauer der Immundefizienz erforderlich. Uneingeschränkt akzeptierte Verfahren der Expositions- bzw. Chemoprophylaxe existieren nicht.

Die Mucorales (Mucoraceae, Mucoromycotina) gehören zu einer phylogenetisch alten Gruppe niederer Pilze, die früher als Zygomyceten bezeichnet wurde. Sie sind morphologisch durch die Ausbildung von gering oder nicht septierten, breiten und polymorphen Hyphen charakterisiert. Häufigste, bei der Mukormykose isolierte Erreger sind Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (vormals Absidia), Cunninghamella, Rhizomucor, Apophysomyces und Saksenaea. Mucorales sind ubiquitär, die Akquisition der Konidien erfolgt auf aerogenem Weg via Inhalation (Respirationstrakt), Ingestion (Gastrointestinaltrakt) bzw. Kontamination (Hautläsionen). Charakteristisch für die Infektion ist die rasche Invasion von Geweben und Blutgefäßen durch die Hyphen des Erregers über alle Gewebsgrenzen hinweg mit dem Resultat von Gewebsnekrosen, Gefäßthrombosen und Gewebsinfarkten.

Die Mucorales sind gefürchtet als Ursache aggressiver, oft fulminant und letal verlaufender, tiefer Gewebsinfektionen bei abwehrgeschwächten Patienten. Betroffen sind Patienten mit Granulozytopenie, Kortikosteroidtherapie, Blutstammzell- oder Organtransplantation, unkontrollierter diabetischer Ketoazidose, schweren Verbrennungen, Desferrioxamin-Therapie sowie sehr unreife Neugeborene und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion.

Folgende Krankheitsentitäten werden unterschieden:

Rhinoorbitozerebrale, pulmonale und disseminierte Infektionen sind die wichtigsten Formen der Mukormykose. Ein Übergreifen bzw. Streuung in das ZNS ist häufig. Etwa 2/3 aller Fälle von rhinoorbitozerebraler Mukormykose werden bei diabetischer Ketoazidose beobachtet. Leitsymptome sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret. Die Lunge ist das wichtigste Zielorgan bei granulozytopenen Patienten. Führend sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptome. Sehr unreife Frühgeborene haben eine Prädilektion für kutane (charakteristisch: Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor mazerierter Hautbezirke) und luminale gastrointestinale Infektionen (Symptome: Ileus und Perforation).

Mukormykosen gehören zu den seltenen opportunistischen Pilzinfektionen. Exakte Daten über ihre Häufigkeit existieren nicht. Fallserien aus großen US-amerikanischen Krebsbehandlungszentren unterstellen jedoch eine absolute und relative Zunahme der Mukormykosen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und nach Blutstammzelltransplantation. Im Bereich der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie wie auch in der Neonatologie ist ihr Vorkommen sporadisch.

Klinische und radiologische Befunde der Mukormykose sind nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilzinfektionen zu unterscheiden. Die Diagnose beruht deshalb auf dem direkten mikrobiologischen, histopathologischen oder molekularbiologischen Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben. Blutkulturen sind aufgrund der Größe der Hyphen auch bei disseminierten Infektionen nur in Ausnahmefällen positiv. Eine detaillierte Schnittbildgebung ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Gewebsinfektion zu erfassen und chirurgische Interventionen zu leiten.

Grundprinzip der Behandlung der Mukormykosen ist das Debridement chirurgisch angehbarer Läsionen und die hochdosierte Gabe von liposomalem Amphotericin B (5 mg/kg KG in 1 ED; bei ZNS-Beteiligung 10 mg/kg) oder Amphotericin B Lipid Complex (5–7,5 mg/kg/Tag in 1 ED) bis zur Resolution aller klinischen und bildgebenden Befunde. Ein für erwachsene Patienten zugelassene Alternative für Patienten, bei denen keine Therapie mit liposomalem Amphotericin B möglich ist, ist Isavuconazol und gegebenenfalls auch Posaconazol (Tab. 1). Wesentlich für eine erfolgversprechende Behandlung der Mukormykose ist die Korrektur des zugrundeliegenden metabolischen bzw. immunologischen Defektes. Dies beinhaltet die Korrektur einer metabolischen Azidose bei Diabetes, die Gabe von G-CSF bei granulozytopenen Patienten und die Reduktion bzw. das Absetzen von Kortikosteroiden.

Eine nachgewiesen effektive, spezifische Expositions- oder Chemoprophylaxe der Mukormykose existiert bislang nicht. Die einzige in der Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zugelassene und gegenüber den Erregern der Mukormykose aktive Substanz ist Posaconazol.