Pädiatrie
Autoren
Andreas Groll

Mykosen bei Kindern und Jugendlichen

Neben Mykotoxikosen (z. B. durch Aflatoxine) und Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. allergische bronchopulmonale Aspergillose) sind Infektionen die häufigsten durch Pilze verursachten Erkrankungen. Pilzinfektionen werden durch eine große Anzahl von Hefen, Fadenpilze und Dermatophyten ausgelöst und können entsprechend ihrer mikrobiologischen Zuordnung unterteilt werden. Klinisch lassen sie sich in 4 Gruppen unterteilen: opportunistische Pilzinfektionen, endemische Pilzinfektionen, subkutane Pilzinfektionen und Pilzinfektionen von Haut und Hautanhangsgebilden.
Neben Mykotoxikosen (z. B. durch Aflatoxine) und Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. allergische bronchopulmonale Aspergillose) sind Infektionen die häufigsten durch Pilze verursachten Erkrankungen. Pilzinfektionen werden durch eine große Anzahl von Hefen, Fadenpilzen und Dermatophyten ausgelöst und können entsprechend ihrer mikrobiologischen Zuordnung unterteilt werden (Abb. 1) Klinisch lassen sie sich in 4 Gruppen unterteilen:
  • opportunistische Pilzinfektionen,
  • endemische Pilzinfektionen,
  • subkutane Pilzinfektionen und
  • Pilzinfektionen von Haut und Hautanhangsgebilden.
Die neben den ubiquitären Infektionen von Haut- und Hautanhangsgebilden (Kap. „Mykosen der Haut bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Benigne Dermatosen bei Neugeborenen und Säuglingen“) in Europa dominierenden opportunistischen invasiven Pilzinfektionen sind eine wichtige Ursache von Morbidität und Mortalität abwehrgeschwächter Neugeborener, Kinder und Jugendlicher. Sie sind vor allem in Frühphasen schwierig zu diagnostizieren und stets unmittelbar lebensbedrohlich. Einer raschen und adäquaten Behandlung kommt daher eine zentrale prognostische Bedeutung zu.

Opportunistische invasive Pilzinfektionen

Infektionen durch Candida-Arten

Ätiologie und Pathogenese
Hefepilze des Genus Candida sind in geringer Anzahl normale Kommensalen von Haut und Schleimhäuten. Von den mehr als 150 bekannten Candida-Arten sind nur eine kleine Anzahl regelmäßige Infektionserreger. Candida albicans ist nach wie vor die am häufigsten isolierte Candida-Art. Andere pathogene Arten sind unter anderem Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae und Candida auris. Die sog. non-albicans Candida-Arten treten in zunehmender Häufigkeit als Erreger invasiver Infektionen auf und können eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber derzeitigen Antimykotika aufweisen.
Voraussetzung für eine Infektion durch Candida-Arten ist nahezu immer eine Beeinträchtigung der körpereigenen Immunabwehr bzw. Unterbrechungen natürlicher Barrieren. Der wichtigste Abwehrarm gegenüber oberflächlichen Candida-Infektionen der Schleimhäute ist ein funktionierendes Lymphozyten-Makrophagen-System, während Phagozytose und intrazelluläre Abtötung durch neutrophile Granulozyten bzw. Monozyten und Makrophagen der entscheidende Abwehrmechanismus gegenüber invasiven Candida-Infektionen ist.
Invasive Infektionen entstehen ganz überwiegend auf dem Wege einer Autoinfektion bei bestehender Kolonisation von Haut- bzw. Schleimhäuten. Eintrittspforten sind der Orointestinaltrakt und zentralvenöse Katheter, wobei letztere auch sekundär über den Blutstrom kolonisiert werden können. Neben der Ausbildung einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) bis hin zum septischen Schock mit Multiorganversagen kann eine hämatogene Dissemination des Erregers in Haut/Unterhaut, Nieren, Myokard, Leber, Milz, Lungen und ZNS mit oder ohne entsprechende Funktionsstörungen auftreten.
Klinik
Das Spektrum der durch Candida-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst oberflächliche und invasive Infektionen.
Oberflächliche Candida-Infektionen lassen sich unterteilen in
  • Infektionen der Haut/Hautanhangsgebilde:
    • Windel-Dermatitis, Intertrigo, anogenitale Kandidiasis,
    • Follikulitis, Paronychie, Onychomykose.
  • Infektionen der Schleimhäute:
    • oropharyngeale Kandidiasis,
    • Candida-Laryngitis; Candida-Ösophagitis,
    • gastrointestinale Kandidiasis,
    • Candida-Zystitis,
    • vulvovaginale Kandidiasis/Candida-Balanitis.
Häufigste oberflächliche Infektion ist die oropharyngeale Kandidiasis. Charakteristisch sind weiße, nicht abstreifbare Beläge der Wangen-, Gaumen- und Rachenschleimhaut. Die zugehörigen Schleimhautläsionen sind schmerzhaft und können zu einer Behinderung der oralen Nahrungsaufnahme führen. Bei ausgeprägter Abwehrschwäche kann sich die Infektion auf Larynx und Ösophagus ausbreiten; jedoch kann eine Candida-Ösophagitis bzw. -Laryngitis auch ohne Zeichen einer oropharyngealen Erkrankung auftreten. Leitsymptome dieser Infektionen sind Odynophagie und retrosternale Schmerzen bzw. Stridor.
Eine seltene Sonderform oberflächlicher Candida-Infektionen ist die chronische mukokutane Kandidiasis, ein Immundefektsyndrom, dessen übergeordnete Gemeinsamkeit persistierende oder chronisch-rezidivierende Infektionen der Haut und Schleimhaut sowie der Nägel überwiegend durch Candida albicans sind (Kap. „T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen“). Pathogenetisch zugrunde liegen Störungen der Signaltransduktion bei der Aktivierung von Th17-T-Lymphozyten durch Mutationen in CARD9, STAT3, IL17RA, IL17F, STAT1, und IL12RB sowie Polymorphismen von Dectin-1 und Interleukin-22 (IL-22) codierenden Genen vor. Während andere opportunistische Infektionen eher selten sind, können einzelne Mutationen wie z. B. von CARD9 mit invasiven Candida-Infektionen des Zentralnervensystemes assoziiert sein.
Invasive Infektionen durch Candida-Arten können formal unterteilt werden in
  • isolierte Infektionen des Blutstroms (Kandidämie),
  • die akute disseminierte Kandidiasis mit oder ohne Kandidämie,
  • die chronisch-disseminierte Kandidiasis,
  • auf einzelne Organe beschränkte, lokalisierte invasive Infektionen wie
Die Klinik der unkomplizierten Kandidämie ist durch Fieber und Zeichen der systemischen Inflammation gekennzeichnet; ganz überwiegend besteht eine Assoziation zu einem zentralen Venenkatheter. In ihrer grundsätzlichen Bedrohlichkeit ist die Kandidämie nicht zu unterschätzen: Jüngere Untersuchungen legen eine Vergleichbarkeit prognostischer Indices mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämien nahe. Die akute disseminierte Kandidiasis tritt typischerweise bei granulozytopenen Patienten auf und ist durch Nachweis von Candida in Blutkulturen, hämodynamische Instabilität, kutane und viszerale Läsionen und eine sehr hohe Mortalität gekennzeichnet. Die chronische disseminierte Kandidiasis ist ebenfalls eine Erkrankung onkologischer Patienten und manifestiert sich klinisch mit persistierendem Fieber trotz Blutbilderholung, Leberdruckschmerz und erhöhten Laborparametern der Leberfunktion. Bildgebend zeigen sich Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen, die morphologisch Granulomen entsprechen. Andere Formen invasiver Candida-Infektionen sind selten und in ihrer Klinik und Bildgebung durch Lokalisation und Ausmaß der Läsionen bestimmt.
Epidemiologie
Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit qualitiativen und quantitativen Störungen der T-zellulären Immunität assoziiert, wie sie bei funktioneller Unreife (Neugeborene), Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten (fortgeschrittene HIV-Infektion; Chemotherapie), einer Behandlung mit Glukokortikosteroiden, bei chronischer GVHD und bei Strahlentherapie anzutreffen ist. Eine antibakterielle Therapie oder lokale Maßnahmen, die das normale Mikrobiom der Schleimhäute beeinträchtigen, sind ebenfalls prädisponierend. Oberflächliche Infektionen der Mundhöhle (Soor) wurden bereits von Hippokrates und Galen beschrieben und sind in frühen Lehrbüchern als typische Störungen der Neugeborenenperiode festgehalten. Jenseits der Neugeborenenperiode sind krebskranke bzw. HIV-infizierte Patienten die wichtigsten Risikopopulationen für eine oropharyngeale Kandidiasis mit natürlichen Erkrankungsraten von bis 35 % bzw. nahezu 100 %.
Die wichtigsten klinischen Risikofaktoren für invasive Candida-Infektionen sind die prolongierte Granulozytopenie (<500 neutrophile Granulozyten für >10 Tage) sowie die Gabe von Kortikosteroiden in pharmakologischer Dosierung. Weitere gesicherte Risikofaktoren sind Störungen der Schleimhautbarriere nach zytotoxischer Chemotherapie, zentralvenöse Katheter, parenterale Ernährung, Therapie mit Breitspektrum-Antibiotika, eine Kolonisation mit Candida spp. von mehr als einer Schleimhautregion, komplizierte abdominalchirurgische Eingriffe mit Eröffnung der Hohlorgane, sowie GVHD und Abstossungsreaktion nach allogener Stammzell- bzw. Organtransplantation. Candida-Arten sind eine häufige Ursache lebensbedrohlicher opportunistischer Infektionen und sind weltweit für 6–10 % aller nosokomialen Infektionen des Blutstromes verantwortlich. Kontrollierte, in den U.S.A. durchgeführte Untersuchungen konnten eine Infektions-assoziierte Mortalität von bis zu 38 % und eine Verlängerung der stationären Verweildauer von im Median 30 Tagen im Überlebensfall aufzeigen.
Bei Kindern mit Hochrisiko-Leukämien und/oder allogener Stammzelltransplantation liegt die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen zentrumsabhängig zwischen 5 und 10 %; die mit ihnen assoziierte, unbereinigte Mortalität beträgt mindestens 20 %. Candida albicans ist mit 50–70 % der häufigste Erreger, gefolgt von C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Auch Frühgeborene mit sehr niedrigem Geburtsgewicht haben ein hohes Risiko invasiver Candida-Infektionen. Aus den U.S.A. sind Inzidenzraten von ≤5 % bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von <1500 g bzw. 8–28 % bei einem Geburtsgewicht von <1000 g dokumentiert. Die unbereinigte Mortalität liegt in diesen Untersuchungen zwischen 15 und 30 %, die Infektions-assoziierte Mortalität zwischen 6 und 22 % trotz adäquater Therapie. Für Deutschland liegen belastbare Daten nicht vor, die Inzidenzraten scheinen aber wesentlich niedriger zu liegen; die Ursachen für diese Diskrepanz sind unklar. Häufigste Erreger sind C. albicans bzw. C. parapsilosis. Eine Beteiligung der Haut, der Nieren, der Lungen, und insbesondere des ZNS ist häufig. Zahlreiche nosokomiale Endemien sind in der Literatur dokumentiert und unterstreichen die Bedeutung der allgemeinen Infektionskontrolle.
Die kongenitale kutane Kandidiasis manifestiert sich innerhalb der ersten 24 Lebensstunden als disseminierte, milienähnliche, stecknadelkopfgroße Pusteln auf gerötetem Grund, die in eine Erythrodermie übergehen können. Sie ist mit einer Fruchtwasserinfektion durch zumeist C. albicans assoziiert und ist als invasive Infektion zu werten.
Diagnose
Die Diagnose oberflächlicher Schleimhautinfektionen ist in der Regel klinisch zu stellen; eine mikrobiologische bzw. endoskopische (Ösophagitis) Diagnostik ist nur bei refraktären bzw. rezidivierenden Infektionen erforderlich. Infektionen von Nagel und Nagelbett verlangen aufgrund der Differenzialdiagnosen den kulturellen Erregernachweis aus betroffenem Material. Der Nachweis von Candida spp. im Urin ist häufig mit der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert. Die Diagnose einer Infektion verlangt den Erregernachweis in ausreichender Keimzahl (≥10.000 KBE/ml) aus sterilem Urin bei Pyurie bzw. klinischer Symptomatik.
Pathognomonische klinische oder radiologische Befunde existieren bei den meisten Formen akuter invasiver Candida-Infektionen nicht, die Diagnose beruht nach wie vor auf den Prinzipien des kulturellen Nachweises aus Blut und Proben infektionsverdächtiger Körperflüssigkeiten und Gewebe sowie dem mikroskopischen Nachweis sprossender Hefen und Pseudohyphen in Ausstrichen bzw. Biopsien. An klinischen Befunden orientiert sind Ultraschall, Computertomografie und Magnetresonanztomografie wichtige Verfahren für Diagnostik, Monitoring und die Steuerung bioptischer Verfahren. Verfahren zum Nachweis von Antigenen (β-D-Glucan) bzw. Nukleinsäure-Sequenzen (PCR) sind bei pädiatrischen Patienten bislang nicht ausreichend validiert. Bei Punktaten oder Bioptaten aus normalerweise sterilen Kompartimenten sollte jedoch immer ein PCR-Verfahren zum Einsatz kommen.
Die chronisch-disseminierte Kandidiasis ist in der Bildgebung gekennzeichnet durch abszessartige Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen. Diagnostisch sind zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Biopsien zielführend. Die Erregeranzucht ist jedoch nur in etwa der Hälfte der Fälle erfolgreich und PCR-Verfahren sind in kulturnegativen Fällen immer zur Optimierung der Diagnosesicherung einzusetzen.
Therapie
Therapieoptionen bei oberflächlichen Candida-Infektionen umfassen topische Polyene und Azole (beschränkt auf oropharyngeale, vulvovaginale und kutane Infektionen). Optionen der systemischen Therapie refraktärer Infektionen und der Candida-Ösophagitis sind Fluconazol, Voriconazol, Caspofungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B für einen Zeitraum von 10–14 Tagen.
Validierte Initialtherapien bei unkomplizierter invasiver Kandidiasis bzw. Kandidämie (Tab. 1) sind Fluconazol, Caspofungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B. Voriconazol ist aufgrund der komplexen Pharmakologie der Substanz und der Notwendigkeit eines therapeutischen Monitorings eine nachgeordnete Alternative ebenso wie Amphotericin B Lipid Complex. Therapieoptionen bei unreifen Neugeborenen (Tab. 2) umfassen unverändert konventionelles Amphotericin B, Micafungin, liposomales Amphotericin B und Amphotericin B Lipid Complex. Aufgrund der unsicheren Dosierung bzw. geringer Daten sind Fluconazol und Caspofungin hier nachgeordnete Optionen. Unabhängig ob primäre Eintrittspforte oder sekundäre Infektionslokalisation, gelten zentralvenöse Katheter als infektiöser Fokus und sollten entfernt werden.
Tab. 1
Dosierungen systemischer Antimykotika bei pädiatrischen Patienten jenseits der Neugeborenenperiode
Substanz
Applikation
Patienten
Tagesdosis
Einzeldosen in 24 h
Maximale Tagesdosis
Amphotericin B Deoxycholat
i.v.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
Hefepilze: 0,7–1,0 mg/kg KG;
Fadenpilze: 1,0–1,5 mg/kg KG
1
1,5 mg/kg KG
Liposomales Amphotericin B
i.v.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
Empirische Therapie bei Fieber und Granulozytopenie: 3 mg/kg KG;
Therapie nachgewiesener Infektionen durch Hefe- und Fadenpilze: 3 (–5) mg/kg KG
(Mukormykose: 5[−10] mg/kg KG)
1
10 mg/kg KG
Amphotericin Lipid Complex
i.v.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
Therapie nachgewiesener Infektionen durch Hefe- und Fadenpilze: 5 mg/kg KG
(Mukormykose: 5[−7,5] mg/kg KG)
1
7,5 mg/kg KG
Fluzytosin
i.v./p.o.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
100–150 mg/kg KG;
TDM empfohlen
3–4
Nicht bekannt
Fluconazol
i.v./p.o.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
Therapie invasiver Infektionen: 12 mg/kg KG (max. 1200 mg)
Therapie oberflächlicher Infektionen: 6 mg/kg KG (max. 400 mg)
Prophylaxe invasiver Infektionen: 8–12 mg/kg KG (max. 400 mg)
1
1200 mg
Itraconazol1
i.v.
Erwachsene
200 mg (Tag 1 und 2: 400 mg)
1 (Tag 1 und 2: 2)
Nicht bekannt
p.o.
Säuglinge, Kinder, Jugendliche, Erwachsene
5–10 mg/kg KG der Suspension;
TDM empfohlen
2
Voriconazol2
i.v./p.o.
Kinder 2 bis <12 Jahre/12–14 Jahre und <50 kg KG
16 mg/kg KG (Tag 1: 18 mg/kg KG) i.v. bzw. 18 mg/kg KG p.o.;
TDM empfohlen
2
Nicht bekannt
Jugendliche ≥15 Jahre und 12–14 Jahre ≥50 kg KG
8 mg/kg KG (Tag 1: 12 mg/kg KG) i.v.;
600 mg p.o.;
TDM empfohlen
2
Posaconazol1
i.v./p.o.
Erwachsene
300 mg der i.v.-Lösung (Tag 1: 600 mg)
1 (Tag 1: 2)
Nicht bekannt
Jugendliche ab 13 Jahren
300 mg der Tablettenform (Tag 1: 600 mg)
Isavuconazol1
i.v./p.o.
Erwachsene
200 mg der i.v.-Lösung (Tag 1 und 2: 600 mg)
1 (Tag 1 und 2: 3)
Nicht bekannt
200 mg der Tablettenform (Tag 1 und 2: 600 mg)
1 (Tag 1 und 2: 3)
Caspofungin
i.v.
Säuglinge ab 2 Monate, Kinder, Jugendliche und Erwachsene
50 mg/m2 KOF (Tag 1: 70 mg/m2 KOF); max. 70 mg
1
Nicht bekannt
Micafungin
i.v.
Säuglinge ab 2 Monate, Kinder, Jugendliche und Erwachsene
Invasive Kandidiasis 100–200 mg (>40 kg KG), 2–4 mg/kg KG (<40 kg KG);
Candida-Prophylaxe 50 mg (>40 kg), 1 mg/kg KG (<40 kg)
1
Nicht bekannt
  
Erwachsene, Jugendliche >16 Jahre
Ösophageale Kandidiasis 150 mg (>40 kg KG), 3 mg/kg KG (<40 kg KG)
1
Anidulafungin1
i.v.
Erwachsene
Invasive Kandidiasis: 100 mg (Tag 1: 200 mg)
1
Nicht bekannt
Griseofulvin
p.o.
Kinder
10 mg/kg KG
2
500 mg
Jugendliche >50 kgKG, Erwachsene
500–1000 mg
2
2000 mg
Terbinafin1
p.o.
Kinder <20 kg KG
62,5 mg
1
62,5 mg
 
p.o.
Kinder 20–40 kg KG
125 mg
1
125 mg
 
p.o.
Patienten >40 kg KG und Erwachsene
250 mg
1
250 mg
1 Nicht zugelassen für pädiatrische Patienten; 2 nicht zugelassen für Kinder <2 Jahre; TDM therapeutisches drug monitoring
Tab. 2
Dosierungen systemischer Antimykotika bei Früh- und Neugeborenen
Substanz
Applikation
Patienten
Tagesdosis
Einzeldosen in 24 h
Maximale Tagesdosis
Amphotericin B Deoxycholat
i.v.
Früh- und Neugeborene
Hefepilze: 0,7–1,0 mg/kg KG
Fadenpilze: 1,0–1,5 mg/kg KG
1
1,5 mg/kg KG
Liposomales Amphotericin B
i.v.
Früh- und Neugeborene
Therapie nachgewiesener Infektionen durch Hefe- und Fadenpilze: 3–5 mg/kg KG
(Mukormykose: 5[–10] mg/kg KG)
1
10 mg/kg KG
Amphotericin Lipid Complex
i.v.
Früh- und Neugeborene
Therapie nachgewiesener Infektionen durch Hefe- und Fadenpilze: 5 mg/kg KG
(Mukormykose: 5[–7,5] mg/kg KG)
1
7,5 mg/kg KG
Flucytosin
i.v./p.o.
Früh- und Neugeborene
100–150 mg/kg KG;
TDM empfohlen
3–4
Nicht bekannt
Fluconazol
i.v./p.o.
Früh- und Neugeborene
Therapie invasiver Candida-Infektionen: 12 mg/kg KG/Tag, loading dose von 25 mg/kg KG an Tag 1;
Prophylaxe invasiver Candida-Infektionen: 3 oder 6 mg/kg KG zweimal pro Woche IV der per os
-
Nicht bekannt
Caspofungin
i.v.
Früh- und Neugeborene
Therapie invasiver Candida-Infektionen: 25 mg/m2 KOF
1
Nicht bekannt
Micafungin
i.v.
Früh- und Neugeborene
Therapie invasiver Candida-Infektionen: 4–10 mg/kg KG
1
15 mg/kg KG
Unabhängig vom Lebensalter wird bei akuter disseminierter Kandidiasis mit hämodynamischer Instabilität, persistierend positiven Blutkulturen und Hinweisen auf eine Invasion tiefer Gewebe bzw. ZNS-Beteiligung nach wie vor von vielen Experten die zusätzliche Gabe von Flucytosin empfohlen.
Die Therapiedauer bei unkomplizierter Kandidämie beträgt 14 Tage ab der letzten positiven Blutkultur, bei anderen Formen invasiver Candida-Infektionen bis zur vollständigen Resolution aller infektionsassoziierten Befunde. Bei klinischer Stabilisierung und nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolates ist eine orale Konsolidierung mit Fluconazol möglich. Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt und die Gabe von G-CSF überdacht werden. Falls klinisch erlaubt, sollte eine immunsuppressive Therapie (Glukokortikosteroide!) reduziert bzw. abgesetzt werden. Bei allen Formen der invasiven Kandidiasis sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Chorioretinitis erfolgen, bei zuvor granulozytopenen Patienten gegebenenfalls eine Sonografie der Oberbauchorgane und der Nieren zum Ausschluss einer noch okkulten chronisch-disseminierten Kandidiasis, bei der neben der antimykotischen Therapie eine antiinflammatorische Therapie mit Glukokortikoiden indiziert sein kann.
Einige non-albicans Candida spp. weisen Besonderheiten bezüglich der Aktivität antimykotischer Substanzen auf: C. krusei ist generell, und C. auris überwiegend resistent gegenüber Fluconazol. Etwa 1/3 aller C.-glabrata-Isolate hat eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Fluconazol, ein weiteres Drittel ist resistent. C. lusitaniae hat eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B. Aufgrund dieser Besonderheiten wird für alle invasiven Isolate eine Resistenztestung empfohlen.
Prävention
Wichtigste Elemente der allgemeinen Infektionskontrolle nosokomialer Candida-Infektionen sind die hygienische Händedesinfektion, standardisierte Protokolle für invasive Verfahren, Katheteranlage und -pflege, Richten von Infusionen und Handling von Verbrauchsmaterialien sowie bei Endemien Maßnahmen wie bei enterischen Infektionen.
Eine wirksame Chemoprophylaxe invasiver Candida-Infektionen ist für Patienten mit hämatologischen Neoplasien, nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, nach Lebertransplantation und auch für sehr unreife Frühgeborene durch adäquate Studien belegt. Die Prophylaxe mit Fluconazol (8–12 mg/kg/Tag in 1 ED; max. 400 mg/Tag) bis mindestens Tag +75 nach allogener Blutstammzelltransplantation ist dabei am wenigsten umstritten. Neben einer Reduktion invasiver Candida-Infektionen konnte eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des Langzeitüberlebens bei mit Fluconazol behandelten Patienten ohne Auftreten von Resistenzproblemen nachgewiesen werden. Alternativen mit Wirksamkeit auch gegenüber Fadenpilzen sind in diesem Kollektiv Posaconazol, und nachgeordnet Voriconazol.
Die empirische antimykotische Therapie bei Granulozytopenie und persistierendem Fieber ist ein Standard der onkologischen Supportivtherapie. In dieser Indikation zugelassene Substanzen sind liposomales Amphotericin B und Caspofungin (Tab. 1). Die empirische Therapie stellt konzeptuell eine Prophylaxe bei Patienten mit höchstem Infektionsrisiko bzw. eine Frühtherapie noch okkulter Infektionen dar. Die Applikation dieses Konzeptes bei Hochrisikopatienten, vor allem im Bereich der Intensivmedizin, erscheint naheliegend, ist jedoch komplex und sehr umstritten.

Infektionen durch Aspergillus-Arten

Ätiologie und Pathogenese
Fadenpilze des Genus Aspergillus sind ubiquitär und finden sich im Erdreich, verrottender Vegetation und anderem organischen Debris. Im Krankenhausbereich sind vor allem raumlufttechnische Anlagen, Bauschutt- bzw. stäube und Wasserhähne bzw. Duschköpfe als Habitate von Aspergillus spp. bekannt. Mit menschlichen Erkrankungen in Zusammenhang stehen vor allem Aspergillus fumigatus, gefolgt von A. flavus, A. niger und A. terreus und andere, seltene Arten.
Das Spektrum der durch Aspergillus-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst verschiedene Hypersensitivitätsreaktionen, die saprophytische Kolonisation pathologischer Körperhöhlen und, bei Patienten mit Abwehrschwäche, invasive Infektionen mit oder ohne Dissemination. Die übliche Eintrittspforte ist der Respirationstrakt einschließlich der Nasennebenhöhlen. Bei allen Erkrankungsformen ist die individuelle Prädisposition des Patienten der entscheidende Aspekt der Pathogenese, und nicht die Intensität der Exposition oder Virulenzfaktoren des Erregers.
Ingestion und intrazelluläre Abtötung durch Phagozyten ist der wesentliche Abwehrmechanismus gegenüber Aspergillus-Arten. Makrophagen phagozytieren und vernichten inhalierte Konidien (Sporen) und verhindern dadurch ihr Auskeimen und die Proliferation der invasiven Hyphen. Granulozyten phagozytieren und zerstören Hyphen und vernichten das Pilzmyzel durch oxidative und nichtoxidative fungizide Prozesse. Bei einer Infektion gehen aus den Konidien Hyphen hervor, die proliferieren und in die verschiedenen Organstrukturen unter Gewebsdestruktion eindringen. Abhängig von der zugrundeliegenden Art der Abwehrstörung (funktioneller Phagozytosedefekt vs. Granulozyopenie und Thrombozytopenie) kommt es entweder zur Ausbildung einer chronisch-granulomatösen bzw. einer nekrotisierenden, durch Invasion von Blutgefäßen und hämorrhagische Infarzierung charakterisierten Organinfektionen mit fakultativer Dissemination.
Klinik
Die durch Aspergillusarten ausgelösten Erkrankungen umfassen nichtinvasive Reaktionen bzw. Erkrankungen und gewebsinvasive Infektionen mit oder ohne Dissemination bei Patienten mit Abwehrschwäche.
Die nichtinvasiven Formen der Aspergillose können unterteilt werden in:
  • Hypersensitivitätsreaktionen:
  • Saprophytäre Erkrankungen:
    • Aspergillom,
    • saprophytäre bronchopulmonale Aspergillose,
    • saprophytäre Aspergillose der Nasennebenhöhlen.
  • Oberflächliche Infektionen:
    • Onychomykose,
    • Otomykose.
Die allergische bronchopulmonale Aspergillose ist die häufigste Hypersensitivitätsreaktion und findet sich bei chronischen Lungenerkrankungen. Sie manifestiert sich zunächst mit obstruktiven Symptomen wie Husten, zähem, bräunlichen Sekret und Atemnot. Radiologisch zeigen sich periphere, retikuläre und streifige Verschattungen. Nicht selten geht die Erkrankung in ein chronisches Stadium mit respiratorischer Insuffizienz über. Saprophytäre Aspergillosen bestehen aus makroskopisch sichtbaren Pilzmyzelien in präformierten Hohlräumen wie Lungenkavernen (Aspergillom), Bronchiektasen und Nasennebenhöhlen typischerweise ohne Invasion des randgebenden Gewebes. Radiologisch findet sich im klassischen Fall ein Rundherd mit Luftsichel. Die Klinik ist oft blande, jedoch können lebensbedrohliche Hämoptysen auftreten (Kap. „Zystische Fibrose (Mukoviszidose) im Kindes- und Jugendalter“).
Das Spektrum der durch Aspergillus-Arten hervorgerufenen invasiven Infektionen umfasst die:
  • invasive pulmonale Aspergillose
    a.
    der Luftwege:
    • nekrotisierende Aspergillus-Tracheobronchitis,
    • obstruktive bronchiale Aspergillose,
     
    b.
    des Parenchyms:
    • chronisch-nekrotisierende Aspergillose,
    • invasive pulmonale Aspergillose,
     
  • invasive Aspergillose der Nasennebenhöhlen bzw. des Mastoids,
  • invasive Aspergillose von Haut und Weichteilen,
  • invasive Aspergillose des Gastrointestinaltraktes,
  • disseminierte invasive Aspergillose.
Die invasive pulmonale Aspergillose ist die mit weitem Abstand häufigste Entität und oft verbunden mit einer Dissemination in andere Organe, insbesondere in das ZNS. Klinisch führend sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptome, bei Beteiligung des ZNS eine Vielzahl subakuter bis perakuter fokaler und diffuser Befunde. Gefürchtet bei granulozytopenen Patienten ist die Arrosion großer Pulmonalarterienäste mit dem Resultat einer in der Regel letalen Massenblutung zum Zeitpunkt der Regeneration der Granulopoese. Tracheobronchiale Formen der invasiven Aspergillose sind vor allem bei fortgeschrittener HIV-Infektion und nach Lungentransplantation im Bereich der bronchialen Anastomose beschrieben. Spezifische Probleme sind Arrosionsblutungen bzw. die Anastomoseninsuffizienz.
Ein Befall der Nasennebenhöhlen scheint bei pädiatrischen Patienten weniger häufig als bei Erwachsenen. Klinische Leitsymptome sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret. Primär kutane invasive Aspergillus-Infektionen sind hingegen bevorzugt bei pädiatrischen Patienten im Zusammenhang mit Mazerationen durch Infusionsschienen, Verbandsmaterial, Elektroden und an Einstichstellen peripherer bzw. zentraler intravasaler Katheter beschrieben. Charakteristisch sind Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor geschädigter Hautbezirke. Primär gastrointestinale Aspergillus-Infektionen sind sehr selten; klinische Manifestationen dieser luminalen Infektionen sind Ileus und Perforation. Bei disseminierten Infektionen sind die Symptome uncharakteristisch und durch Lokalisation und Ausmaß der Infektion bestimmt.
Epidemiologie
Die allergische bronchopulmonale Aspergillose und die Mehrzahl saprophytärer Aspergillosen treten bei Patienten mit chronisch-destruktiven Lungenerkrankungen (d. h. Alterationen des Bronchialbaumes und Störung der mukoziliären Clearance) auf. Beide Formen werden auch unter dem Begriff der chronischen pulmonalen Aspergillose zusammengefasst. Betroffen sind im Bereich der Pädiatrie vor allem Patienten mit zystischer Fibrose und B-Zelldefekten. Exakte Daten zur Häufigkeit existieren nicht.
Die wichtigsten klinischen Risikofaktoren für invasive Aspergillus-Infektionen sind eine schwere, anhaltende Granulozytopenie (<500 neutrophile Granulozyten/μl für ≥10 Tage) sowie funktionelle Defekte von Granulozyten und Makrophagen, wie sie nach Kortikosteroidtherapie, bei Graft-vs.-Host-Disease (GVHD), fortgeschrittener HIV-Infektion und chronisch-granulomatöser Erkrankung (CGD) auftreten, sowie Barrierestörungen.
Entsprechend der klinischen Risikofaktoren sind die Infektionsraten am höchsten bei Patienten mit akuten Leukämien (bis 25 %), nach allogener Blutstammzelltransplantation (bis 15 %), nach Leber- (bis 10 %) und Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation (bis 30 %; einschließlich tracheobronchialer Infektionen) und bei AIDS (bis 12 %). Patienten mit chronisch-granulomatöser Erkrankung haben ein kumulatives Erkrankungsrisiko von zwischen 25 und 40 %. Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ohne einen der genannten Risikofaktoren und bei unreifen Neugeborenen werden invasive Aspergillus-Infektionen nur sporadisch beobachtet. Im Bereich der Intensivmedizin besteht eine Assoziation mit schweren Influenza-Verläufen. Für Kinder mit hämatologischen Neoplasien bzw. nach allogener Stammzelltransplantation berichten jüngere klinische Fallserien eine Häufigkeit zwischen 5 und 10 %. Die Erkrankung ist selten (≤5 %) nach Hochdosistherapie mit autologem Stammzell-Rescue und eine Rarität bei Patienten mit soliden Tumoren.
Die Prognose der invasiven pulmonalen Aspergillose ist kritisch, insbesondere bei Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation, nach Lebertransplantation und bei AIDS. Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und/oder allogener Blutstammzelltransplantation liegt die unbereinigte Mortalität 3 Monate nach Diagnose außerhalb interventioneller klinischer Studien derzeit zwischen 40 und 60 %. Unbestritten ist, dass eine Verzögerung der Therapie, ZNS-Beteiligung, Blutungsereignisse sowie persistierende Granulozytopenie bzw. Immunsuppression mit Glukokortikosteroiden mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind.
Diagnose
Klinik und radiologische Befunde invasiver Aspergillus-Infektionen sind nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilz-Infektionen zu unterscheiden. Deshalb und aufgrund der sehr diversen Empfindlichkeit von Fadenpilzen gegenüber üblicherweise eingesetzten Antimykotika sollte der direkte mikrobiologische Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben nach Möglichkeit immer angestrebt werden.
Mit Ausnahme von oberflächlichen, diagnostisch zugänglichen Infektionen der Haut und der angrenzenden Weichteile sind alle Formen der invasiven Aspergillose jedoch schwierig zu diagnostizieren. Eine Schnittbildgebung mittels CT bzw. MRT ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Infektion zu erfassen und gegebenenfalls diagnostische oder therapeutische Interventionen zu leiten. Moderne Verfahren der CT erlauben ein frühes Erkennen von mit invasiven Fadenpilzinfektionen vereinbaren pulmonalen Infiltraten. Obwohl infarktartige Läsionen, das sog. halo-sign und Einschmelzungen charakteristisch für eine invasive Aspergillose der Lungen sind, sind sie nicht erregerspezifisch und auch nicht vollständig diagnostisch: Gerade in Frühphasen sind vor allem bei Kindern unspezifische Infiltrate häufig.
Abgesehen von A. terreus sind Aspergillus-Arten nur in Ausnahmefällen in Blutkulturen nachweisbar. Die diagnostische Ausbeute von Kultur und Mikroskopie nach bronchoalveolärer Lavage liegt zwischen 50 und 60 % und selbst die offene Lungenbiopsie mit histopathologischer Aufarbeitung ist oft nicht diagnostisch. Bei Nachweis von Aspergillus spp. aus dem Respirationstrakt eines symptomatischen, abwehrgeschwächten Patienten besteht jedoch umgekehrt eine hohe Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer invasiven Infektion. Im richtigen Kontext hat die Untersuchung von Galactomannan-Antigen und Nukleinsäuresequenzen vor allem in respiratorischen Sekreten eine hohe diagnostische Wertigkeit und sollte bei invasiver Diagnostik immer zur Anwendung kommen. Die Untersuchung des Galactomannan im Serum kann bei klinischem und radiologischem Verdacht auf eine invasive Aspergillose in der Diagnosesicherung vor allem bei granulozytopenen Patienten hilfreich sein.
Eine allergische bronchopulmonale Aspergillose sollte bei jedem Patienten mit chronischer Lungenerkrankung, wiederholter pulmonaler Obstruktion und unklaren pulmonalen Infiltraten differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden. Weitere diagnostische Kriterien umfassen Eosinophilie, erhöhtes Serum-IgE, erhöhte IgG- und IgE-anti-Aspergillus-Antikörper, eine positive kutane Sofortreaktion auf Aspergillus-Antigene und das Vorliegen einer zentralen Bronchiektasie. Häufig gelingt der Nachweis von Aspergillus spp. im Sputum. Die Diagnostik bei extrinsischem Asthma und extrinsischer allergischer Alveolitis beruht auf Anamnese, Röntgenbild, Lungenfunktion, dem Nachweis spezifischer IgE- bzw. präzipitierender IgG-Antikörper und inhalativen Provokationstests.
Diagnostisch bei saprophytären Formen sind überwiegend bildgebende Verfahren. Der spezifische Erregernachweis ist anzustreben für den Fall chemotherapeutischer Interventionen.
Therapie
Antimykotische Chemotherapie, die Rekonstitution der Immunabwehr sowie geeignete chirurgische Interventionen sind die Eckpfeiler der Behandlung invasiver Aspergillus-Infektionen.
Initialtherapie der 1. Wahl ist die Gabe von Voriconazol bzw. liposomalem Amphotericin B oder, bislang nur für Erwachsene zugelassen, Isavuconazol. Optionen der Zweitlinientherapie sind Caspofungin, Posaconazol (für pädiatrische Patienten bislang nicht zugelassen) und Amphotericin B Lipid Complex (Tab. 1). Bei ZNS-Beteiligung wird die Gabe von Voriconazol favorisiert, bei fulminant verlaufenden oder massiven Infektionen ist eine initiale Kombination von liposomalem Amphotericin B bzw. Voriconazol mit einem Echinocandin (z. B. Caspofungin) mit möglicher Deeskalation nach Stabilisierung eine Option.
Neben patienten- und substanzspezifischen Eigenschaften sind bei der Substanzauswahl erregerspezifische Eigenschaften zu berücksichtigen: So hat A. terreus eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B, die differenzialdiagnostisch wichtigen Mucoraceen sind resistent gegenüber Voriconazol und Caspofungin (siehe unten) und seltene Fadenpilze gelten als intrinsisch resistent gegenüber Caspofungin. Für die opportunistischen Fadenpilze wird eine Identifizierung auf Spezies-Level und, aufgrund möglicher Azol-Resistenz von A. fumigatus und einer schwer vorhersagbaren Empfindlichkeit seltener Fadenpilze, für alle invasiven Isolate auch eine Resistenztestung empfohlen.
Infektionen sollten bis zur vollständigen Auflösung aller infektionsassoziierten Befunde und Resolution der für die Infektion verantwortlichen Immundefizienz behandelt werden. Bei klinischer Stabilisierung ist eine orale Konsolidierung mit Voriconazol bzw. Posaconazol möglich. Bei granulozytopenen Patienten sollten alle Antimykotika in Maximaldosierung eingesetzt und die Gabe von G-CSF überdacht werden. Falls klinisch erlaubt, sollte eine immunsuppressive Therapie mit Glukokortikosteroiden reduziert bzw. abgesetzt werden. Chirurgische Interventionen sind bei offensichtlichen Fremdkörperinfektionen, bei Läsionen von Haut- und angrenzenden Weichteilen, sowie bei Endokarditis, Endophthalmitis und Osteomyelitis, bei operablen fokalen Prozessen des ZNS und anderer tiefer Gewebe zu berücksichtigen. Mögliche Indikationen für eine chirurgische Intervention bei invasiver pulmonaler Aspergillose sind Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zu den großen Gefäßen bzw. Atemwegen, eine von einer fokalen Läsion ausgehende, substanzielle Hämoptyse und Läsionen, die auf Perikard, Thoraxwand und Bauchhöhle übergreifen. Bei invasiver Sinusitis und Granulozytopenie ist das Vorgehen aufgrund der entstehenden Wundflächen auf eine Verbesserung der Belüftung zu beschränken. Ein aggressiveres chirurgisches Einschreiten ist nur bei progressiven, therapierefraktären Infektionen indiziert.
Therapieoptionen bei allergischer bronchopulmonaler Aspergillose umfassen Bronchodilatatoren und inhalative bzw. systemische Glukokortikosteroide. Bei schweren Verlaufsformen kann die gleichzeitig Behandlung mit Itraconazol zu einer Reduktion der Steroiddosis führen. Die Therapie des extrinsischen Asthma und der extrinsischen allergischen Alveolitis besteht in symptomatischen Maßnahmen bzw. einer Expositionsprophylaxe. Die Behandlung des Aspergilloms ist abhängig von seinen Symptomen und der Schwere der pulmonalen Grunderkrankung und beinhaltet in individueller Abwägung Physiotherapie, systemische Gabe von Antimykotika und die chirurgische Resektion.
Prävention
Das wesentliche Element der allgemeinen Infektionskontrolle ist die Expositionsprophylaxe gegenüber aerogenen Konidien. Diese beinhaltet eine sorgfältige Instandhaltung raumlufttechnischer und sanitärer Anlagen, den Einsatz von HEPA-Filtern und „laminar air flow“ bei Hochrisikopatienten, und eine Reihe besonderer Maßnahmen bei Bauarbeiten in der Nähe von Hochrisikobereichen.
Posaconazol (bislang nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen) ist eine in kontrollierten Studien belegt wirksame Option der primären Chemoprophylaxe invasiver Aspergillus-Infektionen bei Hochrisikopatienten mit akuten Leukämien bzw. nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Eine für pädiatrische Patienten ab dem 2. Lebensjahr zugelassene Alternative ist Voriconazol.
Die empirische antimykotische Therapie bei Granulozytopenie und persistierendem Fieber ist ein Standard der onkologischen Supportivtherapie. Die empirische Therapie kann vom Konzept her als Prophylaxe bei Patienten mit höchstem Infektionsrisiko bzw. als Frühtherapie noch okkulter Infektionen betrachtet werden. Zugelassene Substanzen sind liposomales Amphotericin B und Caspofungin. Obwohl konzeptuell einleuchtend, ist nicht formal belegt, ob diese Form der Intervention eine präventive Wirksamkeit gegenüber opportunistischen Fadenpilzinfektionen hat.

Infektionen durch Kryptokokken

Ätiologie und Pathogenese
Infektionen durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans bzw. Cryptococcus gattii haben eine Assoziation mit Defekten der T-zellulären Immunität. Neben Patienten ohne offenkundige Abwehrstörung werden sie vor allem bei fortgeschrittener HIV-Infektion sowie unter Therapie mit Immunsuppressiva und Glukokortikosteroiden beobachtet. Der bekapselte Hefepilz ist ubiquitär in Erdboden und Vogelmist anzutreffen und ist charakterisiert durch seinen Neurotropismus. Auf aerogenem Weg gelangt er über die Lungen und regionale Lymphknoten in potenziell jedes Organ, bevorzugt aber in das ZNS. Selten sind primäre Infektionen der Haut. Neben C. neoformans und C. gattii als Erreger der Kryptokokkose sind C. laurentii und C. albidus als sporadische Ursachen von Fungämien abwehrgeschwächter Patienten beschrieben.
Klinik
Die häufigste Manifestation der Kryptokokkose ist die Meningoenzephalitis. In Abhängigkeit von Immunstatus und inflammatorischer Reaktion erstreckt sich das klinische Bild von larvierten bis fulminanten Verläufen und umfasst persistierendes Fieber und zumeist diffuse ZNS-Symptome (Kopfschmerzen, Photophobie, Meningismus, Bewusstseinsstörung, Krampfanfälle). Seltenere Manifestationen sind fokale ZNS-Läsionen (Kryptokokkome), pulmonale Infektionen (asymptomatische Rundherde oder diffuse Infiltrate bis hin zum Lungenversagen), sowie primäre Hautinfektionen, Fungämien mit sekundären Hautherden und disseminierte Infektionen, wobei nahezu jedes Organ betroffen sein kann.
Epidemiologie
Bei Kindern und Jugendlichen sind Erkrankungen durch Kryptokokken insgesamt selten. Bei krebskranken Patienten sind neben fulminanten disseminierten und zerebralen Infektionen fokale Infektionen der Lunge eine mögliche Differenzialdiagnose von pulmonalen Raumforderungen. Bei HIV-infizierten Kindern sind Kryptokokkeninfektionen eine im Vergleich zu Erwachsenen eher seltene opportunistische Erkrankung und assoziiert mit niedrigen CD4+-Zahlen (<200/ul), einer vorausgegangenen AIDS-definierenden Erkrankung und dem Lebensalter. Die Prognose ist ernst: Etwa 25 % der betroffenen Patienten sind 1 Monat nach Diagnose nicht mehr am Leben.
Diagnose
Klinik, Liquoranalyse sowie bildgebende Verfahren sind hinweisend, letztlich aber unspezifisch. Die Diagnose beruht auf dem mikrobiologischen Nachweis des Erregers im Direktpräparat (Tuschefärbung: Negativdarstellung der charakteristischen Kapsel) bzw. in Gewebsschnitten (Muzikarmin-Färbung: Anfärbung der Kapsel) sowie kulturell (Sabouraud-Agar) und mittels eines diagnostisch beweisenden Antigennachweises aus Liquor, Serum, Urin, Lavagematerial und infektionsverdächtigen Geweben.
Therapie
Basierend auf präklinischen Daten und den Ergebnissen von mindestens 3 randomisierten klinischen Studien ist unverändert die Kombination von Amphotericin B Deoxycholat in Kombination mit Flucytosin (Tab. 1) Standard in der Induktionstherapie der Kryptokokken-Meningoenzephalitis. Ziel ist die Sterilisation des Liquors nach 14 Tagen. Ist dieses Ziel nicht erreicht, sollte die Induktionstherapie bis zur Sterilisation des Liquors fortgeführt werden, gefolgt von Fluconazol (8–12 mg/kg) für 8–10 Wochen und bis zu 1 Jahr in Abhängigkeit von der Grunderkrankung. Alternative zu konventionellem Amphotericin B ist liposomales Amphotericin B (3–6 mg/kg und Tag in 1 ED), und bei Unverträglichkeit jeglicher Amphotericin-B-Präparation die Kombination von Fluconazol und Flucytosin. Aufgrund der negativen prognostischen Bedeutung von Hirndruck sind bei erhöhtem Liquoröffnungsdruck (>250 mmH2O; zuvor Bildgebung zum Ausschluss einer Raumforderung) gegebenenfalls wiederholte lumbale Liquordrainagen bzw. die Anlage liquorableitender Systeme indiziert. Zu beachten ist auch die Möglichkeit eines Immunrekonstitutionssyndroms bei Patienten mit rasch einsetzender Erholung der zugrundeliegenden Immundefizienz (z. B. mit gleichzeitig begonnener, hocheffektiver antiretroviraler Therapie). Die Diagnose ist klinisch, therapeutisch können bei ausgeprägten Symptomen Glukokortikoide eingesetzt werden. Die Behandlung von extrazerebralen Kryptokokken-Infektionen ist abhängig von Organmanifestation und Immunstatus und umfasst Fluconazol bzw. Amphotericin B für 3–6 Monate, bei schweren Verläufen Amphotericin B plus Flucytosin. Neue Triazole sind bislang nicht ausreichend in klinischen Studien evaluiert, und Echinocandine gelten als inaktiv.
Therapiemonitoring
Auch bei unkompliziertem Verlauf und Fehlen von Hirndruck ist bei Meningoenzephalitis eine Nachpunktion 14 Tage nach Therapiebeginn (siehe oben) sowie vor relevanten Therapieänderungen angezeigt. Zum Monitoring des Therapieerfolges eignet sich neben der Kultur insbesondere der Antigennachweis in Liquor und Serum, der vor allem im Erkennen von Rezidiven von Bedeutung ist.
Prophylaxe
Bei Patienten mit Abwehrschwäche ist nach erfolgreicher Behandlung eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol für die Dauer der Immundefizienz erforderlich. Uneingeschränkt akzeptierte Verfahren der Expositions- bzw. Chemoprophylaxe existieren nicht.

Infektionen durch Mucorales

Ätiologie und Pathogenese
Die Mucorales (Mucoraceae, Mucoromycotina) gehören zu einer phylogenetisch alten Gruppe niederer Pilze, die früher als Zygomyceten bezeichnet wurde. Sie sind morphologisch durch die Ausbildung von gering oder nicht septierten, breiten und polymorphen Hyphen charakterisiert. Häufigste, bei der Mukormykose isolierte Erreger sind Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (vormals Absidia), Cunninghamella, Rhizomucor, Apophysomyces und Saksenaea. Mucorales sind ubiquitär, die Akquisition der Konidien erfolgt auf aerogenem Weg via Inhalation (Respirationstrakt), Ingestion (Gastrointestinaltrakt) bzw. Kontamination (Hautläsionen). Charakteristisch für die Infektion ist die rasche Invasion von Geweben und Blutgefäßen durch die Hyphen des Erregers über alle Gewebsgrenzen hinweg mit dem Resultat von Gewebsnekrosen, Gefäßthrombosen und Gewebsinfarkten.
Klinik
Die Mucorales sind gefürchtet als Ursache aggressiver, oft fulminant und letal verlaufender, tiefer Gewebsinfektionen bei abwehrgeschwächten Patienten. Betroffen sind Patienten mit Granulozytopenie, Kortikosteroidtherapie, Blutstammzell- oder Organtransplantation, unkontrollierter diabetischer Ketoazidose, schweren Verbrennungen, Desferrioxamin-Therapie sowie sehr unreife Neugeborene und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion.
Folgende Krankheitsentitäten werden unterschieden:
  • rhinoorbitozerebrale Mukormykose,
  • pulmonale Mukormykose,
  • Mukormykose der Haut bzw. Weichteile,
  • gastrointestinale Mukormykose,
  • disseminierte Mukormykose.
Rhinoorbitozerebrale, pulmonale und disseminierte Infektionen sind die wichtigsten Formen der Mukormykose. Ein Übergreifen bzw. Streuung in das ZNS ist häufig. Etwa 2/3 aller Fälle von rhinoorbitozerebraler Mukormykose werden bei diabetischer Ketoazidose beobachtet. Leitsymptome sind Schwellung, Rötung, Schmerzen im Gesichts- bzw. Orbitabereich und braun-blutiges Nasensekret. Die Lunge ist das wichtigste Zielorgan bei granulozytopenen Patienten. Führend sind Fieber, respiratorische und infarktartige Symptome. Sehr unreife Frühgeborene haben eine Prädilektion für kutane (charakteristisch: Nekrosen bzw. Ulzerationen im Bereich zuvor mazerierter Hautbezirke) und luminale gastrointestinale Infektionen (Symptome: Ileus und Perforation).
Epidemiologie
Mukormykosen gehören zu den seltenen opportunistischen Pilzinfektionen. Exakte Daten über ihre Häufigkeit existieren nicht. Fallserien aus großen US-amerikanischen Krebsbehandlungszentren unterstellen jedoch eine absolute und relative Zunahme der Mukormykosen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und nach Blutstammzelltransplantation. Im Bereich der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie wie auch in der Neonatologie ist ihr Vorkommen sporadisch.
Diagnose
Klinische und radiologische Befunde der Mukormykose sind nicht von denen anderer opportunistischer Fadenpilzinfektionen zu unterscheiden. Die Diagnose beruht deshalb auf dem direkten mikrobiologischen, histopathologischen oder molekularbiologischen Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben. Blutkulturen sind aufgrund der Größe der Hyphen auch bei disseminierten Infektionen nur in Ausnahmefällen positiv. Eine detaillierte Schnittbildgebung ist immer erforderlich, um das Ausmaß der Gewebsinfektion zu erfassen und chirurgische Interventionen zu leiten.
Therapie
Grundprinzip der Behandlung der Mukormykosen ist das Debridement chirurgisch angehbarer Läsionen und die hochdosierte Gabe von liposomalem Amphotericin B (5 mg/kg KG in 1 ED; bei ZNS-Beteiligung 10 mg/kg) oder Amphotericin B Lipid Complex (5–7,5 mg/kg/Tag in 1 ED) bis zur Resolution aller klinischen und bildgebenden Befunde. Ein für erwachsene Patienten zugelassene Alternative für Patienten, bei denen keine Therapie mit liposomalem Amphotericin B möglich ist, ist Isavuconazol und gegebenenfalls auch Posaconazol (Tab. 1). Wesentlich für eine erfolgversprechende Behandlung der Mukormykose ist die Korrektur des zugrundeliegenden metabolischen bzw. immunologischen Defektes. Dies beinhaltet die Korrektur einer metabolischen Azidose bei Diabetes, die Gabe von G-CSF bei granulozytopenen Patienten und die Reduktion bzw. das Absetzen von Kortikosteroiden.
Prophylaxe
Eine nachgewiesen effektive, spezifische Expositions- oder Chemoprophylaxe der Mukormykose existiert bislang nicht. Die einzige in der Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zugelassene und gegenüber den Erregern der Mukormykose aktive Substanz ist Posaconazol.

Infektionen durch seltene opportunistische Pilzerreger

Eine große Zahl zuvor seltener opportunistischer Pilze wird zunehmend als Ursache lebensbedrohlicher invasiver Infektionen vor allem granulozytopener Patienten beobachtet. Sie umfassen hefeartige Pilze (z. B. Cryptococcus, Geotrichum, Malassezia, Rhodotorula, Trichosporon und andere Arten), hyaline Fadenpilze (Hyalohyphomykosen; z. B. Acremonium, Fusarium, Lamentosporum, Paecilomyces, Scedosporium, Scopulariopsis und andere Arten) und pigmentierte Fadenpilze (Phaeohyphomykosen; z. B. Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophiala und andere Arten).
Infektionen durch seltene hefeartige Pilze folgen in ihrem Muster von Fungämie und hämatogener Dissemination invasiven Candida-Infektionen. Infektionen durch seltene hyaline und pigmentierte opportunistische Fadenpilze sind aufgrund ihres aerogenen Infektionsweges klinisch und bildgebend nicht von invasiven Aspergillus-Infektionen unterscheidbar. Ihre Diagnose beruht auf dem kulturellen bzw. molekularbiologischen Erregernachweis. Einige hyaline Fadenpilze (Fusarium, Paecilomyces, Acremonium-Arten) exprimieren adventitielle Konidien, die eine hämatogene Dissemination vor allem in die Subkutis und Nachweis in Blutkulturen ermöglichen.
Infektionen durch seltene opportunistische Pilze sind mit einer hohen Mortalität assoziiert. Viele dieser Pilze, unter anderem Trichosporon asahii, Paecilomyces lilacinus, Fusarium spp., Lamentospora (Scedosporium) prolificans, weisen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B auf und bedürfen einer Therapie mit Voriconazol, Posaconazol oder Isavuconazol. Im Einzelfall wird die Konsultation der internationalen ECMM/ESCMID-Leitlinien bzw. die ausgewiesener Experten angeraten.

Infektionen durch endemische Pilzerreger

Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis (Flusstäler von Missisippi und Ohio, Mittel- und Südamerika; Afrika), Coccidioides immitis (Arizona, Kalifornien, Mexiko), Paracoccidioides brasiliensis (Südamerika) und Penicillium marneffei (Thailand) sind endemische, d. h. an geografische Regionen gebundene dimorphe Pilzerreger. Die dimorphen Pilze liegen bei Temperaturen <35 °C in Hyphenform vor. In Geweben oder auf 37 °C gehaltenen Kulturmedien konvertieren die Hyphen von H. capsulatum, B. dermatitidis, P. brasiliensis und P. marneffei in die Hefeform, während C. immitis durch die Ausbildung von dickwandigen, kugeligen Gebilden (Sphaerulen) gekennzeichnet ist.
Die Mehrzahl von Infektionen durch endemische, dimorphe Pilze entsteht durch die Inhalation der Konidien („Sporen“) des Erregers in der belebten Natur. Die pulmonale Infektion kann asymptomatisch verlaufen und spontan ausheilen. Eine asymptomatische Fungämie mit kryptischer Dissemination in andere Organe ist nicht selten. Die oft verkalkten Läsionen können zum Ausgangspunkt einer späteren Reaktivierung bei Abwehrschwäche werden. Trotz hoher Infektionsrate in endemischen Gebieten sind die meisten Infektionen klinisch inapparent und selbstlimitierend und der einzige Hinweis auf eine Infektion ist die Ausbildung einer Immunantwort mit Nachweis einer positiven Hautreaktion vom verzögerten Typ sowie die Bildung spezifischer Antikörper. Manifeste, progressive pulmonale und disseminierte Infektionen sind überwiegend mit quantitativen und qualitativen Defekten bzw. Störungen der Signaltransduktion der spezifischen zellvermittelten Immunität (fortgeschrittene HIV-Infektion; Therapie mit Kortikosteroiden; Therapie mit Immunmodulatoren; bestimmte angeborene Immundefekte) assoziiert.
Bei klinischem Verdacht auf eine Erkrankung durch einen endemischen Pilzerreger bei einem Kind bzw. Jugendlichen wird die Kontaktaufnahme mit dem Konsiliarlabor am Robert Koch-Institut (RKI) empfohlen.

Subkutane Pilzinfektionen

Erreger subkutaner Pilzinfektionen wachsen in Boden und absterbenden Pflanzen. Durch Verletzungen der Haut gelangen sie in das Subkutangewebe und verursachen lokalisierte, chronisch-granulierende Erkrankungen. Mit Ausnahme der ubiquitären Sporotrichose treten sie vor allem in Subtropen und Tropen auf. Neben der Sporotrichose umfassen die subkutanen Pilzinfektionen die Chromoblastomykose, die Maduramykose (Myzetom), die Lobomykose und Rhinosporidiose (Rhinoentomophtoromykose) sowie subkutane Phaeohyphomykosen.
Die Diagnose der subkutanen Pilzinfektionen beruht auf dem kulturellen bzw. molekulargenetischen Nachweis des Erregers aus infektionsverdächtigen Geweben bzw. Körperflüssigkeiten. Therapieoptionen bestehen in der Gabe von Itraconazol und Amphotericin B sowie in chirurgischen Interventionen.
Weiterführende Literatur
Arendrup MC, Boekhout T, Akova M et al (2014) ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of rare invasive yeast infections. Clin Microbiol Infect 20(Suppl 3):76–98CrossRef
Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA et al (2008) Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis: 2008 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 46(12):1801–1812CrossRef
Chowdhary A, Meis JF, Guarro J et al (2014) ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of systemic phaeohyphomycosis: diseases caused by black fungi. Clin Microbiol Infect 20(Suppl 3):47–75CrossRef
Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al (2014) ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 20(Suppl 3):5–26CrossRef
Davies HD, COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES (2016) Infectious complications with the use of biologic response modifiers in infants and children. Pediatrics 138(2):pii e20161209. https://​doi.​org/​10.​1542/​peds.​2016-1209 CrossRef
Denning DW, Chakrabarti A (2017) Pulmonary and sinus fungal diseases in non-immunocompromised patients. Lancet Infect Dis 17(11):e357–e366CrossRef
Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C et al (2016) Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 47(1):45–68CrossRef
Ferreira MS (2009) Paracoccidioidomycosis. Paediatr Respir Rev 10(4):161–165CrossRef
Fischer GB, Mocelin H, Severo CB, Oliveira Fde M, Xavier MO, Severo LC (2009) Histoplasmosis in children. Paediatr Respir Rev 10(4):172–177CrossRef
Frost HM, Anderson J, Ivacic L, Meece J (2017) Blastomycosis in children: an analysis of clinical, epidemiologic, and genetic features. J Pediatric Infect Dis Soc 6(1):49–56CrossRef
Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE et al (2016) Infectious Diseases Society of America (IDSA) clinical practice guideline for the treatment of coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 63:717–722CrossRef
Gonzalez CE, Shetty D, Lewis LL, Mueller BU, Pizzo PA, Walsh TJ (1996) Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 15:796–800CrossRef
Groll AH, Walsh TJ (2019) Chapter 240: Antifungal Agents. In: Cherry H, Kaplan S, Hotez (Hrsg) Feigin and Cherry’s textbook of pediatric infectious diseases, 8. Aufl. Elsevier Saunders, Philadelphia, S 2437–2466
Groll AH, Castagnola E, Cesaro S et al (2014) Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 15(8):e327–e340CrossRef
Hess J, Fondell A, Fustino N, Malik J, Rokes C (2017) Presentation and treatment of histoplasmosis in pediatric oncology patients: case series and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 39(2):137–140CrossRef
Hope WW, Castagnola E, Groll AH et al (2012) ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect 18(Suppl 7):38–52CrossRef
Kauffman CA, Bustamante B, Chapman SW et al (2007) Clinical practice guidelines for the management of sporotrichosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 45(10):1255–1265CrossRef
Lanternier F, Cypowyj S, Picard C et al (2013) Primary immunodeficiencies underlying fungal infections. Curr Opin Pediatr 25(6):736–747PubMedPubMedCentral
Lee LA, Sondermeyer Cooksey GL et al (2018) Pediatric coccidioidomycosis: series from a California Pediatric Infectious Diseases Clinics. Pediatr Infect Dis J 38(2):115–121CrossRef
Legrand F, Lecuit M, Dupont B et al (2008) Adjuvant corticosteroid therapy for chronic disseminated Kandidiasis. Clin Infect Dis 46(5):696–702CrossRef
Lehrnbecher T, Becker K, Groll AH (2017) Current algorithms in fungal diagnosis in the immunocompromised host. Methods Mol Biol 1508:67–84CrossRef
Mendoza L, Vilela R, Voelz K et al (2014) Human fungal pathogens of mucorales and entomophthorales. Cold Spring Harb Perspect Med 5(4):pii a019562. https://​doi.​org/​10.​1101/​cshperspect.​a019562 CrossRef
Pana ZD, Seidel D, Skiada A et al (2016) Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infect Dis 16(1):667CrossRef
Pana ZD, Roilides E, Warris A, Groll AH, Zaoutis T (2017) Epidemiology of invasive fungal disease in children. J Pediatric Infect Dis Soc 6(suppl_1):S3–S11CrossRef
Pelly L, Al Juaid A, Fanella S (2014) Severe blastomycosis in infants. Pediatr Infect Dis J 33(11):1189–1191CrossRef
Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al (2010) Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 50(3):291–322CrossRef
Queiroz-Telles F, McGinnis MR, Salkin I, Graybill JR (2003) Subcutaneous mycoses. Infect Dis Clin N Am 17:59–85CrossRef
Queiroz-Telles F, Fahal AH, Falci DR, Caceres DH, Chiller T, Pasqualotto AC (2017) Neglected endemic mycoses. Lancet Infect Dis 17(11):e367–e377CrossRef
Ramírez Soto MC (2017 Aug) Sporotrichosis among children of a hyperendemic area in Peru: an 8-year retrospective study. Int J Dermatol 56(8):868–872CrossRef
Rickerts V, Tintelnot K (2012) Epidemiologie der Kryptokokkose in Deutschland von 2004 bis 2010. Epidemiol Bull 29:175–178
Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N et al (2018) Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 6(10):782–792CrossRef
Sirisanthana V, Sirisanthana T (1995) Disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 14:935–940CrossRef
Skiada A, Pagano L, Groll A et al (2011) Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) working group on zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect 17(12):1859–1867CrossRef
Slavin M, van Hal S, Sorrell TC et al (2015) Invasive infections due to filamentous fungi other than Aspergillus: epidemiology and determinants of mortality. Clin Microbiol Infect 21(5):490.e1–490.10CrossRef
Tortorano AM, Richardson M, Roilides E et al (2014) ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect 20(Suppl 3):27–46. https://​doi.​org/​10.​1111/​1469-0691.​12465 CrossRefPubMed
Tragiannidis A, Fegeler W, Rellensmann G et al (2012a) Candidaemia in a European Paediatric University Hospital: a 10-year observational study. Clin Microbiol Infect 18(2):E27–E30CrossRef
Tragiannidis A, Roilides E, Walsh TJ, Groll AH (2012b) Invasive aspergillosis in children with acquired immunodeficiencies. Clin Infect Dis 54(2):258–267CrossRef
Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH (2017) Invasive fungal infections in pediatric patients treated with tumor necrosis alpha (TNF-α) inhibitors. Mycoses 60(4):222–229CrossRef
Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S et al (2018) Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 24(Suppl 1):e1–e38CrossRef
Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE, Kauffman CA (2007) Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 45(7):807–825CrossRef