Pädiatrie
Autoren
Ulrike Schara und Sören Lutz

Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) bei Kindern und Jugendlichen

Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist nach der Muskeldystrophie Duchenne die weltweit zweithäufigste Muskelerkrankung und erreicht in Europa und Nordamerika eine Inzidenz von 1:8000 bei einer Prävalenz von 1:37.000. Sie ist eine Multisystemerkrankung, wenngleich der Verlauf durch Veränderungen von Skelett- und Herzmuskulatur wie auch von glatter Muskulatur dominiert wird. Die schwere kongenitale Form der DM1 mit Symptomen unmittelbar postnatal hat einen Anteil von 10–15 % an allen DM1-Fällen, die Vererbung erfolgt überwiegend über die Mutter. In selteneren Fällen konnte der Anteil betroffener Väter mit 10–13 % der kongenitalen Form angegeben werden. Dieser Verlauf muss von leichteren Formen bei Kindern und Jugendlichen abgegrenzt werden, die Symptome hierbei sind teilweise unspezifisch und können lediglich Teilleistungsstörungen oder sprachliche Entwicklungsverzögerung umfassen. Aufgrund ihrer Heterogenität und oft nur unspezifischer Befunde vergeht oft ein längerer Zeitraum bis zur Diagnosestellung.
Definition und Epidemiologie
Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist nach der Muskeldystrophie Duchenne die weltweit zweithäufigste Muskelerkrankung und erreicht in Europa und Nordamerika eine Inzidenz von 1:8000 bei einer Prävalenz von 1:37.000. Sie ist eine Multisystemerkrankung, wenngleich der Verlauf durch Veränderungen von Skelett- und Herzmuskulatur wie auch von glatter Muskulatur dominiert wird. Die schwere kongenitale Form der DM1 mit Symptomen unmittelbar postnatal hat einen Anteil von 10–15 % an allen DM1-Fällen, die Vererbung erfolgt überwiegend über die Mutter. In selteneren Fällen konnte der Anteil betroffener Väter mit 10–13 % der kongenitalen Form angegeben werden. Dieser Verlauf muss von leichteren Formen bei Kindern und Jugendlichen abgegrenzt werden, die Symptome hierbei sind teilweise unspezifisch und können lediglich Teilleistungsstörungen oder sprachliche Entwicklungsverzögerung umfassen. Aufgrund ihrer Heterogenität und oft nur unspezifischer Befunde vergeht oft ein längerer Zeitraum bis zur Diagnosestellung.
Pathophysiologie und Genetik
Ursächlich für die DM1 ist eine 1992 gefundene instabile Expansion eines CTG-Triplets (C = Cytosin, T = Thymin, G = Guanin) am nichttranslatierten 3’-UTR-Ende des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK-Gen) auf Chromosom 19q13. Die Pathologie auf der RNA-Ebene bedingt die toxische Wirkung der falschen RNA-Transkripte durch nukleäre und zytoplasmatische Akkumulation, was zur Störung der Bindung und Funktion von RNA-Bindeproteinen führt und somit eine „Spleißopathie“ darstellt. Die Konsequenz ist die Störung der zellulären Proteinsynthese in verschiedenen Organsystemen, was die DM1 als Multisystemerkrankung erklärt.
Beim Gesunden sind zwischen 5 und 37 CTG-Trinukleotide vorhanden, bei DM1-Patienten findet sich eine Kopienzahl von über 50, eine höhere Expansion korreliert für gewöhnlich mit der Schwere des Verlaufs bzw. der Symptome. So finden sich bei den schweren kongenitalen Formen meist mehr als 1000 Repeats. Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger und von der Anzahl der Repeats abhängiger Penetranz. Die DM1 folgt oft dem Prinzip der Antizipation , bei der die jeweils nächste Generation schwerere klinische Verläufe bei höherer Trinukleotidzahl aufweist. Eine genaue Vorhersage des Verlaufs aufgrund der vorhandenen Anzahl ist allerdings nicht sicher möglich. In der klinischen Ausprägung sind die Erkrankten heterogen und werden teilweise erst als Erwachsene klinisch auffällig.
Die charakteristische Myotonie wird auf einen Verlust des Chloridkanalproteins an der Muskelzellmembran zurückgeführt, was eine reduzierte Leitfähigkeit für Chlorid und eine Hyperexzitabilität nach sich zieht.
Klinischer Verlauf
Der klinische Verlauf unterscheidet sich bei der kongenitalen Form von der infantilen und juvenilen Form.
Kongenitale Form
Bei der kongenitalen Form der DM1 sind anamnestisch oft verminderte fetale Bewegungen und ein Polyhydramnion beschrieben und die Erkrankung bei der Mutter bereits bekannt (Abb. 1). Die Patienten können muskelhypoton, muskelschwach und ateminsuffizient sein. In schweren Fällen sind die Patienten frühgeboren; eine maschinelle Beatmung oder Atemunterstützung muss bei über 80 % aller Patienten aufgrund einer Schwäche diaphragmaler und interkostaler Muskulatur erfolgen. Dabei korreliert eine längere Beatmungsdauer mit schlechterer Prognose. Auffälligkeiten bestehen in einer Facies myopathica mit zeltförmiger Oberlippe (Abb. 1 und 2), einem hohen Gaumen, einem hohen Haaransatz (Stirnglatze) sowie einer Ptosis als Zeichen einer Schwäche des M. levator palpebrae. Gelenkkontrakturen betreffen meist die unteren Extremitäten, es ist aber auch der Befund einer Arthrogryposis multiplex congenita möglich.
Fast ausnahmslos bestehen Saug- und Trinkschwäche wegen der betroffenen glatten Schlundmuskulatur, sodass eine Ernährung über eine nasogastrale Sonde oder via PEG (perkutanes endoskopisches Gastrostoma) erfolgen muss. Eine Myotonie tritt klinisch meist erst ab der 2. Lebensdekade auf. Neben einem hohen und schmalen Gaumen können bereits im Neugeborenenalter Hypotrophien des M. temporalis superficialis und des M. sternocleidomastoideus vorliegen. Bei Überleben der Neonatalzeit bleibt die motorische Entwicklung trotz positiver Fortschritte verzögert, das Gehen wird zwar deutlich verspätet, aber meist erreicht. In der Folge bleiben eine faziale Schwäche sowie eine muskuläre Hypotonie bestehen. Die Sprach- und auch kognitive Entwicklung sind häufig erheblich eingeschränkt. Der Verlauf ist durch Symptome verschiedener Organsysteme, wie sie auch bei älteren bzw. erwachsenen Patienten vorkommen können, geprägt (Tab. 1).
Tab. 1
Organmanifestationen bei DM1
Organe/Organsysteme
Symptome
Skelettmuskulatur
Myalgien, Muskelschwäche und -atrophie besonders distal, Myotonie
Glatte Muskulatur/Gastrointestinaltrakt
Schluckstörung, (Pseudo-)Obstipation, symptomatische Gallensteine meist ab Erwachsenenalter
Herz
Arrhythmien (AV-Block 1.–3. Grades), Vorhofflattern, maligne Tachyarrhythmien, linksventrikuläre Myokardhypertrophie und -dilatation sowie Zeichen kardialer Insuffizienz
Auge
Hintere subkapsuläre Katarakt, retinale Degeneration; häufig Hyperopie und Astigmatismus, Ptosis, schwacher Lidschluss („signe des cils“)
Endokrine Organe
Hypo-/Hyperthyreose, Diabetes mellitus durch Endorganresistenz gegenüber Insulin, primärer Hypogonadismus und testikuläre Atrophie mit Oligospermie/Azoospermie, Infertilität
Psyche/Kognition
Lernbehinderung, geistige Behinderung, Konzentrationsschwäche, Demenz, erhöhte Reizbarkeit, Depression
ZNS und periphere Nerven
Kortikale Atrophie besonders frontal und temporal, Veränderung der weißen Substanz subkortikal
Immunsystem
Erniedrigte Immunglobulin-G(IgG)-Spiegel
Ventilation und Schlaf
Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom, Hypoventilation, verminderter Atemantrieb, exzessive Tagesmüdigkeit, verminderte Reaktion auf Hypoxie
Infantile und juvenile Formen
Im Rahmen infantiler bzw. juveniler Formen der DM1 können Patienten bei der Geburt klinisch unauffällig sein oder eine leichte muskuläre Hypotonie aufweisen. Der Zeitpunkt des Auftretens und die Konstellation der möglichen Symptome sind dabei variabel, sie nehmen an Ausprägung aufgrund der Antizipation in den nachfolgenden Generationen zu. Oft werden die Eltern pädiatrischer Patienten erst durch intensive Anamneseerhebung im Rahmen der Patientenvorstellung selbst zum Verdachtsfall, dem Auftreten von Katarakten oder Muskelsteifheit alleine wird bis zu diesem Zeitpunkt oft keine Bedeutung beigemessen. Die Vielfalt der Symptome (Tab. 1) macht das Vorliegen einer Multisystemerkrankung deutlich und zeigt, warum einzelne Symptome oft nicht primär einer DM1 zugeordnet werden. So können offensichtliche, nicht progrediente kognitive Einschränkungen unterschiedlicher Schwere mit damit verbundenen Schulschwierigkeiten das führende Symptom sein. Koinzidenzen von Aufmerksamkeitsstörungen bis hin zum Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) und Störungsbildern aus dem Autismusspektrum sind beschrieben. Faziale Auffälligkeiten und die hypotrophierte Temporalmuskulatur können nahezu vollständig fehlen (Abb. 3).
Schmerzhafte Myotonien – verstärkt durch Kälte – und abnehmende Leistungsfähigkeit können ebenso auftreten wie symptomatische Arrhythmien. Das Risiko für einen plötzlichen Herztod ist bei DM1 erhöht, dabei korrelieren ein höheres Alter sowie eine höhere Repeat-Länge der CTG-Triplets mit dem Risiko einer linksventrikulären Dysfunktion.
Die Muskelatrophie betrifft vor allem die Temporalmuskulatur, die kleinen Handmuskeln, Thenar und Hypothenar, die Unterarm- und die Wadenmuskulatur. Somit grenzt sich die DM1 von anderen Muskelerkrankungen mit überwiegend proximaler Kraftminderung ab und zeigt muskuläre Atrophien, wie sie sonst eher bei neuropathischen Erkrankungen auftreten. Aufgrund muskulärer Veränderungen entwickeln sich Gelenkkontrakturen sowie eine Skoliose. Mit zunehmendem Alter wird eine Tagesmüdigkeit beklagt, polysomnografisch lassen sich Schlafapnoen nachweisen. Die Reaktion der Patienten auf Hypoxien ist vermindert. Nicht selten ist eine nächtliche BIPAP-Beatmung („biphasic positive airway pressure“) indiziert.
Diagnose
Aufgrund besonderer Befundkonstellation, einer Perkussionsmyotonie, einem betroffenen Eltern- oder Geschwisterteil kann die Verdachtsdiagnose gestellt werden. Elektromyografische Untersuchungen zeigen bei älteren Kindern die typischen myotonen Entladungen. Die Kreatinkinase (CK) kann normal oder leicht erhöht sein. Reduzierte Immunglobulin-M(IgM)- und IgG-Spiegel sind typisch. Die Muskelbiopsie ist bei dieser Erkrankung unspezifisch verändert und bei dieser Verdachtsdiagnose nicht indiziert. Die Bestätigung erfolgt molekulargenetisch durch Untersuchung des DMPK-Gens auf die Anzahl der CTG-Trinukleotide aus EDTA-Blut.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnosen der kongenitalen DM1 sind neben einer spinalen Muskelatrophie (SMA) Erkrankungen aus der Gruppe der kongenitalen Myopathien und Muskeldystrophien sowie die kongenitalen myasthenen Syndrome.
Bei leichteren Verläufen bzw. Formen der DM1 sind differenzialdiagnostisch bei Vorliegen einer Myotonie die kongenitalen Myotonien wie die Myotonia congenita Becker und Thomsen zu berücksichtigen. Eine proximale myotone Myopathie (PROMM/myotone Dystrophie Typ 2) ist im Kindesalter selten, Einzelfälle ab einem Alter von 8 Jahren sind beschrieben.
Therapie
Eine spezifische medikamentöse Therapie bei DM1 existiert nicht.
Zur Verminderung einer starken und teilweise schmerzhaften Myotonie galt Mexiletin als Mittel der Wahl, ist aber aufgrund zum Teil gravierender Nebenwirkungen in Deutschland nicht mehr im Handel. Alternativ sind positive Effekte durch Phenytoin, Carbamazepin und Gabapentin beschrieben. Die antikongestive Therapie ist symptomatisch. Nichtinvasive Maskenbeatmung gilt als Option bei nächtlicher Ventilationsstörung.
Prognose
Sie wird maßgeblich bestimmt von regelmäßigen Überprüfungen potenziell lebensbedrohlicher kardialer und pulmonologischer Komplikationen. Bei schweren kongenitalen Formen der DM1 spielt das Überleben in den ersten Lebenswochen die entscheidende Rolle. Die Patienten bleiben oft ein Leben lang teilweise oder komplett auf Unterstützung angewiesen. Akutes Herzversagen bei teilweise zuvor nicht bekannter Grunderkrankung sowie respiratorische Insuffizienz insbesondere im Rahmen von Infekten sind hohe Risikofaktoren und stellen die häufigsten Todesursachen im Rahmen dieser Erkrankung dar. Das mittlere zu erwartende Lebensalter liegt bei ca. 60 Lebensjahren, variiert aber abhängig von der Schwere und dem Beginn der Erkrankung.
Weiterfürende Literatur
Echenne B, Rideau A, Roubertie A et al (2008) Myotonic dystrophy type I in childhood. Long-term evolution in patients surviving the neonatal period. Eur. J. Paediatr. Neurol. 12:210–223CrossRef
Harper PS (2001) Major problems in neurology: myotonic dystrophy, 3. Aufl. Saunders, Philadelphia, S 345–346
Harper PS, Monckton DG (2004) Myotonic dystrophy. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd 2, 3. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 1039–1076
Schara U, Schoser BG (2006) Myotonic dystrophies type 1 and 2: a summary on current aspects. Semin. Pediatr. Neurol. 13:71–79CrossRef