Pädiatrie
Autoren
Gerhard Kurlemann

Neurokutane Syndrome bei Kindern und Jugendlichen

Die neurokutanen Syndrome sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die sich durch das gemeinsame Auftreten zerebraler und kutaner Symptome auszeichnen. Beteiligt sein können alle 3 Keimblätter, bevorzugt aber das Ekto- (Haut und Hautanhangsgebilde, ZNS) und Mesoderm (Bindegewebe). Die kutanen Merkmale sind häufig bereits bei der Geburt vorhanden und ermöglichen so eine frühzeitige Diagnose.
Die neurokutanen Syndrome sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die sich durch das gemeinsame Auftreten zerebraler und kutaner Symptome auszeichnen. Beteiligt sein können alle 3 Keimblätter, bevorzugt aber das Ekto- (Haut und Hautanhangsgebilde, ZNS) und Mesoderm (Bindegewebe). Die kutanen Merkmale sind häufig bereits bei der Geburt vorhanden und ermöglichen so eine frühzeitige Diagnose.
Der noch immer verwendete Begriff Phakomatose (griech.: Linse, Mal, Geburtsmarke) sollte zugunsten der Bezeichnung neurokutanes Syndrom verlassen werden, da die Phakomatose medizinhistorisch nur die Neurofibromatose und die tuberöse Sklerose einschließt. Der Begriff der neurokutanen Syndrome umfasst alle Erkrankungen, bei denen die Haut neben einer Beteiligung des Nervensystems das führende Merkmal ist. In den folgenden Abschnitten werden die häufigen neurokutanen Erkrankungen beschrieben.

Neurofibromatose

Neurofibromatose Typ 1

Definition
Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Morbus von Recklinghausen) tritt geschlechterunabhängig ohne Rassenbevorzugung mit einer Prävalenz von 1:2500–3000 auf. NF1 ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit 100-prozentiger Penetranz, aber sehr variabler, insbesondere auch innerfamiliärer Expressivität. In über 50 % der Fälle handelt es sich um Spontanmutationen. NF1 ist eine Erkrankung, die zur Tumorentstehung prädisponiert. Das NF1-Gen wurde auf dem Chromosom 17 (17q11.2) identifiziert, das Genprodukt ist Neurofibromin, ein Tumorsuppressorgen, welches die Ras-Protoonkogene inaktivieren kann. Neurofibromin fungiert als ein Guanosintriphosphatase (GTPase) aktivierendes Protein (GAP), welches RAS-Onkogene negativ reguliert über eine Degradierung von GTP, zu der RAS konjugiert wird; so wird RAS-GTP (aktiv) zu RAS-GDP (inaktiv).
NF1 ist mit 90 % die häufigste Form der Neurofibromatose im Kindesalter. Nach der Mukoviszidose ist sie die zweithäufigste Erberkrankung im Kindesalter. Die Diagnose wird klinisch über die charakteristischen Hautmerkmale gestellt, nur in Ausnahmesituationen ist die Molekulargenetik zur Diagnosestellung notwendig. Große Gendeletionen bedingen einen schweren Phänotyp, haben eine frühere Manifestation von Neurofibromen und weisen in der Regel einen stärkere mentale Retardierung auf. Außerdem scheinen große Deletionen häufiger zum Entstehen maligner Nervenscheidentumoren auf dem Boden eines plexiformen Neurofibroms zu prädisponieren.
Klinische Symptome und Diagnose
Die NF1 ist nach Vorschlag der Konsensus-Konferenz über Befunde der Haut (Café-au-Lait-Flecken, Freckling, Augen-Lisch-Knötchen), Befunde des peripheren oder zentralen Nervensystems (Neurofibrome, Optikusgliom), weitere Befunde an den Knochen (sphenoorbitale Dysplasie, Verdünnung der langen Röhrenknochen) sowie die Familienanamnese (Verwandter 1. Grades mit NF) zu diagnostizieren. Mindestens 2 diagnostische Kriterien sollten erfüllt sein, um die Diagnose NF klinisch zu stellen.
Diagnosekriterien der Neurofibromatose Typ 1
  • Mindestens 5 Café-au-Lait-Flecken größer 5 mm
  • Ein plexiformes Neurofibrom oder 2 oder mehr kutane/subkutane Neurofibrome
  • Axilläres oder inguinales Freckling
  • Keilbeinflügeldysplasie oder Dysplasie langer Röhrenknochen
  • Ein- oder beidseitiges Optikusgliom
  • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen der Iris
  • Positive Familienanamnese
Hautbefunde
Führendes kutanes Merkmal sind Café-au-Lait-Flecken (CLF), die gewöhnlich bereits bei der Geburt vorhanden sind, deren Anzahl und Farbintensität aber während des 1. Lebensjahres zunehmen kann, um dann konstant zu bleiben. Ihre Farbe ist homogen milchkaffeebraun; sie sind glatt begrenzt, flach und von unterschiedlicher Größe, die zwischen mehreren Millimetern und einigen Zentimetern schwanken kann (Abb. 1).
In der Regel lassen sich mehr als 6 CLF nachweisen, schwerpunktmäßig am Rumpf, gefolgt von den Extremitäten; Kopfhaut, Handinnenflächen und Fußsohle sind immer CLF-frei. Ist die Hyperpigmentierung segmental ausgedehnt, finden sich nur wenige CLF im Bereich der übrigen Haut. Unter einer inhomogen gefärbten Hyperpigmentierung, kombiniert mit einem Tierfellnävus, ist oft ein plexiformes Neurofibrom zusätzlich vorhanden. Etwa 10 % der Normalbevölkerung weisen 1–5 CLF als alleiniges Symptom auf.
Das Freckling besteht aus kleinfleckigen, clusterförmig auftretenden linsenkorngroßen Hyperpigmentierungen von der Intensität der Sommersprossen. Es entsteht im Laufe der Kindheit und ist mit Abschluss der Pubertät bei nahezu 100 % aller Patienten mit NF1 nachweisbar und ist somit ein wichtiges diagnostisches Merkmal. Hauptlokalisation des Frecklings sind die Axilla und die Inguinalregion; bei Frauen ist häufig auch die Submammillarregion betroffen (Abb. 2).
Das verzögerte Auftreten und die Lokalisation des Frecklings wird mit physikalischen Eigenschaften wie Wärme, Reibung oder Schweißproduktion erklärt. Neben den CLF sind unterschiedlich große Hypopigmentierungen ohne Lokalisationsschwerpunkt bei Kindern mit NF1 nicht selten, sie sprechen nicht gegen die Diagnose NF1.
Neurofibrome
Neurofibrome sind gutartige Tumoren, die in jedem peripheren Nerv entstehen können. Sie können sich in jedem Lebensalter entwickeln, sind aber im Kindesalter eher selten. In ihrer Größe sind sie variabel, häufiger am Stamm als an den Extremitäten lokalisiert. Ihre Bestandteile sind Schwann-Zellen und Fibroblasten, aber auch Mastzellen, Perineural- und Endothelzellen. Unterschieden werden kutane, subkutane und plexiforme Neurofibrome (Abb. 3). Die kutanen Neurofibrome liegen innerhalb der Haut, sind weich und zentral eindrückbar (Klingelknopf-Fibrome). Die subkutanen Neurofibrome sind dagegen hart und rund sowie gelegentlich schmerzhaft. Eine weitere Variante sind gestielte Fibrome.
Sie können alle Abschnitte des Nervensystems befallen und je nach Lokalisation neurologische Defizite verursachen. Die plexiformen, diffus infiltrierend wachsenden Neurofibrome können gelegentlich zu elefantiasisähnlicher Entstellung und Hypertrophie ganzer Extremitäten führen, häufiger sind die plexiformen Neurofibrome periorbital lokalisiert und führen zu kosmetischen Problemen im Gesichtsbereich (Abb. 4).
Eine Akzeleration des Wachstums der Fibrome in der Schwangerschaft oder unter Verhütung mit der Antibabypille sprechen für eine hormonelle Beeinflussung der Neurofibromentstehung. Dieser Umstand könnte auch das Hervortreten der Neurofibrome im Jugendalter erklären (Pubertät). Eine operative Entfernung kutaner/subkutaner Neurofibrome ist nur bei lokaler Kompression erforderlich. Die plexiformen Neurofibrome lassen sich wegen ihrer schlechten Abgrenzbarkeit bei diffuser Infiltration nur schlecht chirurgisch angehen. Bei entstellendem Wachstum periorbital mit Lidverschluss kann eine kosmetische Operation in Erwägung gezogen werden.
Ophthalmologische Befunde
Charakteristisch für die NF1 ist das Auftreten von Lisch-Knötchen in der Iris. Lisch-Knötchen sind kuppelförmig gewölbte gelbliche bis braune melanozytäre Hamartome auf der Iris (Abb. 5), die mit zunehmendem Alter der Kinder nachweisbar sind. Typischerweise erscheinen sie ab dem Alter von 5–6 Jahren, bei Erwachsenen mit NF1 sind sie zu 100 % vorhanden. Das erlaubt den diagnostischen Blick ins Auge bei der Frage der Merkmalsträgerschaft der Eltern!
Lisch-Knötchen sind nie das einzige Merkmal einer NF1, immer treten sie zusammen mit anderen NF1-Charakteristika auf. Sie führen nie zu ophthalmologischen Komplikationen. Am sichersten können sie mit der Spaltlampe nachgewiesen werden.
Andere seltene ophthalmologische Veränderungen bei NF1 sind ein kongenitales Glaukom, eine anteriore subkapsuläre Katarakt, retinale Gefäßverschlüsse und der pulsierende Exophthalmus als Folge einer sphenoorbitalen Dysplasie.
Wegweisend für die Diagnose NF1 kann der Nachweis eines Optikusglioms („optic pathway glioma“, OPG) sein. Dieses ist der häufigste neuroradiologische Befund bei NF1 mit einer Häufigkeit von etwa 15 % zwischen dem 3. und 6. Lebensjahr. OPG bei NF1 sind histologisch meist niedriggradig pilozytische Astrozytomen. Sie können beide Nn. optici, das Chiasma opticum und den Tractus opticus betreffen, sind aber häufig prächiasmatisch lokalisiert und präsentieren sich als diffuse Auftreibung des Sehnervs bzw. des Chiasmas (Abb. 6).
Für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der Optikusgliome ist die Magnetresonanztomografie (MRT) Methode der Wahl. Anders als pilozytische Astrozytome zeigen OPG bei NF1 in vielen Fällen kein oder nur minimales Kontrastmittel-Enhancement. Während einige dieser Tumoren sehr aggressiv wachsen können, sieht man manchmal sogar eine spontane Rückbildung, daher bedürfen sie nur der klinischen Kontrolle durch regelmäßige ophthalmologische Befunderhebung und der bildgebenden Verlaufskontrolle in größeren Abständen. Bei intraorbitaler Lokalisation ist eine Protrusio bulbi das Erstsymptom. Erst bei gesicherter Visusverschlechterung oder progredient infiltrierendem Wachstum in das Chiasma opticum ist therapeutisches Handeln indiziert. Nach Abschluss der Pubertät ist ein Neuauftreten eines Optikusglioms äußerst selten und ungewöhnlich. Bei jedem Optikusgliom im Kindesalter muss wegen des unterschiedlichen therapeutischen Vorgehens differenzialdiagnostisch eine NF1 ausgeschlossen werden, 70 % der Kinder mit OPG haben eine NF1.
Seit Einführung der MRT lassen sich gehäuft Signalintensitäten im Bereich der Basalganglien, des Hirnstamms und des Kleinhirns bei Kindern mit NF1 nachweisen, die der Diagnostik in der cCT entgehen. Diese Veränderungen sind typischerweise multipel und haben ein hohes Signal auf T2-gewichteten cMRT-Aufnahmen (Abb. 7), sie zeigen kein Kontrastmittel-Enhancement.
Typischerweise treten sie ab dem 3. Lebensjahr auf und sind ab dem 3. Dezennium nicht mehr nachweisbar. Dieses Phänomen des „Kommens und Gehens“ sowie histologische Untersuchungen stützen die Annahme, dass es sich bei diesen Signalveränderungen nicht um sog. hamartomatöse Läsionen handelt, wie man lange glaubte, sondern um Regionen mit Vakuolisierung des Myelins. Eine Biopsie ist nicht indiziert. Aufgrund des Gesamtverlaufs dieser Veränderungen sind Gliome ausgeschlossen. Eine periaqäduktale Lokalisation kann selten zum Verschlusshydrozephalus führen.
Tab. 1 gibt zusammenfassend eine Übersicht zum Auftreten einzelner Merkmale der NF1
Tab. 1
Altersabhängiges Auftreten der einzelnen Merkmale bei NF1
Merkmal
Alter bei Auftreten
Café-au-Lait-Flecken
Geburt
Dysplasie langer Röhrenknochen
Geburt
Plexiformes Neurofibrom
Geburt
Freckling axillär/inguinal
Vorschul- bis Schulalter
Neurofibrome
Schulalter bis Adoleszenz
Lisch-Knötchen
Vorschulalter bis Abschluss Pubertät
Optikusgliom
Vorschulalter
„Myelinisierungsflecken“ – UBO („unidentified bright objects“)
Vorschulalter
Neuropsychologische Befunde
Neuropsychologische Defizite in Form von Lernstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Hyperaktivität und Sprachstörungen treten bei 30–60 % der Kinder mit NF1 auf ohne spezifisches Störungsmuster.
Eine mentale Retardierung tritt in knapp 3 % der Fälle auf. Neurofibromin der Drosophila-Fliege weist eine 60-prozentige Übereinstimmung seiner 2803 Aminosäuren mit dem humanen NF1-Gen auf. Lern- und Gedächtnisfunktionen der Drosophila-Fliege werden durch das NF1-Gen maßgeblich beeinflusst, in dem Neurofibromin die G-Protein-stimulierte Adenylatzyklaseaktivität aktiviert. Ähnliche Mechanismen sind für die Entstehung der Lern- und Gedächtnisstörungen beim Menschen mit NF1 wahrscheinlich.
50 % der Kinder mit NF1 weisen einen Makrozephalus auf, dessen Genese unklar ist, ein Zusammenhang mit den bekannten kognitiven Defiziten besteht nicht.
Skelettbefunde
Ausdruck einer mesodermalen Mitbeteiligung bei NF1 sind unterschiedlich häufig diagnostizierte Skelettveränderungen wie Keilbeinflügeldysplasie oft mit einseitig pulsierendem Exophthalmus einhergehend, Kyphoskoliosen, Verdünnung der langen Röhrenknochen in Kombination mit Pseudarthrosebildungen und häufig ein Makrozephalus (40–50 % der NF1-Kinder).
Tumoren
Besondere Beachtung verdient die Neigung zur malignen Entartung bei NF1-Patienten in Form von Leukämien, Wilms-Tumoren und Phäochromozytomen. Hier konnte der somatische Verlust des zweiten NF1-Allels nachgewiesen werden ebenso wie in malignen peripheren Nervenscheidentumoren und Gliomen, was insgesamt die These des Tumorsuppressorgens bei NF1 unterstützt.
Maligne periphere Nervenscheidentumoren entstehen auf dem Boden eines plexiformen Neurofibroms (10 %); Erstsymptom einer Malignisierung ist in der Regel eine Schmerzhaftigkeit des plexiformen Fibroms. In diesen Fällen ist eine zügige weiterführende Diagnostik mit PET, Biopsie und je nach Befund der Versuch einer Totalextirpation angezeigt, da die Prognose quod ad vitam ausgesprochen ungünstig ist.
Weitere Symptome
Eine seltene viszerale Manifestation einer NF1 kann sich in Bauchschmerzen, Obstipation, blutigen Stühlen oder nephrogen bedingtem Hypertonus äußern, in 1 % der Fälle lassen sich Nierenarterienstenosen nachweisen, daher regelmäßige Blutdruckmessung! Zerebrale Aneurysmen und arteriovenöse Malformationen, Moya-Moya-Syndrom und andere Gefäßdysplasien können gehäuft in Assoziation mit NF1 auftreten.
Bei Verhütungswunsch junger Frauen mit NF1 muss auf die Möglichkeit der Beschleunigung des Fibromwachstums bei hormoneller Kontrazeption hingewiesen werden.
Therapie
Kinder mit NF1 bedürfen einer regelmäßigen neuropädiatrischen Verlaufskontrolle in speziellen Ambulanzen, um Komplikationen rechtzeitig zu erkennen und eine Therapie einleiten zu können.

Neurofibromatose Typ 2

Definition
Die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist im Kindesalter sehr selten. Auch sie ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:40.000. Das NF2-Gen wurde auf dem Chromosom 22 lokalisiert, das Genprodukt Merlin oder Schwannomin scheint eine Funktion bei der Verknüpfung von Bestandteilen der Zellmembran mit dem Zytoskelett zu haben. In zahlreichen Tumoren konnte ein Verlust des 2. NF2-Allels nachgewiesen werden, was für die Funktion eines Tumorsuppressorgens auch beim NF2-Gen spricht.
Klinische Symptome
Tumoren des 8. Hirnnervs sind ein häufiger Befund bei NF2, dabei handelt es sich um ein- und beidseitige Vestibularisschwannome. Tinnitus, Schwindel oder Gleichgewichtsstörungen sind das klinische Leitsymptom. Sie können in jedem Lebensalter auftreten mit Manifestationsgipfel im 2. Lebensjahrzehnt. Häufig treten Schwann-Zell-Tumoren anderer Hirnnerven, Spinalwurzeln oder peripherer Nerven auf. Mittel der Wahl in der Diagnostik ist die zerebrale MRT, wobei die Schwann-Zell-Tumoren charakteristischerweise Kontrastmittel aufnehmen. Meningiome und spinale Raumforderungen finden sich bei NF2 häufig, können auch einmal sehr selten Erstsymptom im Kindesalter sein (Abb. 8).
Die posteriore subkapsuläre Katarakt ist ein Frühsymptom der NF2 und geht den Vestibularisschwannomen um Jahre voraus, sodass ihr zur Früherkennung der NF2 eine besondere Bedeutung zukommt. Auch scheinen kongenitale Katarakte mit NF2 häufiger assoziiert zu sein.
Die bei der NF1 so charakteristischen Hautbefunde, lassen den Untersucher bei NF2 im Stich: Café-au-Lait-Flecken sind selten, das Freckling fehlt ebenso wie die Lisch-Knötchen immer bei NF2. Im Gegensatz zur NF1 treten Neurofibrome bei NF2 fast immer isoliert auf.
Therapie
Therapeutische Konsequenzen haben der Nachweis von Meningiomen bei NF2 mit dem Risiko epileptischer Anfälle und der Notwendigkeit operativer Maßnahmen. Bei Nachweis von Vestibularisschwannomen stellt sich die Frage nach der Möglichkeit gehörerhaltener Operationsverfahren durch frühzeitige Operation in einem spezialisierten Zentrum. Nach Verlust des Gehörs stehen spezifische Betreuungskonzepte zur Verfügung. Parallel zur Schmerzhaftigkeit bei malignen peripheren Nervenscheidentumoren ist gerade Tinnitus, Schwindel und Hörstörung ein wichtiges ernst zu nehmendes Frühsymptom, über das der Patient früh aufgeklärt werden muss!

Tuberöse Sklerose

Definition
Die tuberöse Hirnsklerose (TS) ist ein autosomal-dominantes Erbleiden mit vollständiger Penetranz, wechselnder klinischer Expressivität und großer intrafamiliärer Variabilität. Mit einer Prävalenz von 1:5800 ist sie die zweithäufigste neurokutane Erkrankung.
Nach der klassischen Beschreibung durch Bourneville (1880) und Pringle (1890) wird die tuberöse Sklerose, die ihren Namen durch den Nachweis knollenförmiger verhärteter Hirnareale bekam, auch Bourneville-Pringle-Syndrom genannt. Die Bezeichnung „tuberous sclerosis complex“ (TSC) im angloamerikanischen Schrifttum trägt der Multiorganbeteiligung Rechnung.
Bei einer hohen Spontanmutationsrate (60 %) sind 2 Genloki bei der TSC beschrieben: 9q34 (TSC1-Genprodukt Hamartin) und 16p13 (TSC2-Genprodukt Tuberin). Beide Loki halten sich bei den familiären Formen der TSC die Waage, während TSC2 bei den sporadischen Fällen in über 70 % der Fälle mutiert ist. Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex, der das GTPase aktivierende Protein Rheb aktiviert, um den Signalweg des „mammalian target of rapamycin“ (mTOR), wichtig für Regulationsabläufe beim Zellwachstum, zu hemmen. So lassen sich identische klinische Symptome verursacht durch Defekte in unterschiedlichen Genen erklären. In 5 % der Fälle ist neben dem TSC2-Gen zusätzlich das benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierendegeneration (ADPKD) betroffen, im Sinne eines Contiguous-gene-Syndroms.
Klinische Symptome und Diagnose
Diagnostische Kriterien für TSC (tuberous sclerosis complex)
1.
Sichere Symptome (1 Kriterium ausreichend):
  • Angiofibrome, subunguale Fibrome, fibröse Plaques der Stirn
  • Kortikale Tuber
  • Subependymale Verkalkungen
  • Multiple retinale Hamartome
 
2.
Unsichere Symptome (mindestens 2 Kriterien erforderlich)
  • Zerebrale Anfälle, besonders BNS(Blitz-Nick-Salaam)-Epilepsie
  • Ash leaf spots (weiße Flecken)
  • Chagrin-Fleck
  • Rhabdomyome des Herzens
  • Multilokuläre bilaterale Zysten und Angiomyolipome der Nieren
  • Lymphangioleiomyomatose (LAM) der Lunge
  • Grübchenförmige Zahnschmelzdefekte
  • Nachweis von Symptomen bei einem Familienmitglied
 
Hautbefunde
Die Hautveränderungen bei der TSC sind wie bei allen neurokutanen Syndromen richtungsweisend für die Diagnose (Tab. 2). Sie bestehen aus hypomelanotischen Flecken („white spots“), fazialen Angiofibromen, Chagrin-Flecken und fibrotischen Plaques.
Tab. 2
Symptomhäufigkeit bei TSC („tuberous sclerosis complex“)
Symptome
Häufigkeit (%)
Weiße Hautflecken (Ash leaf spots)
>90
Retinale Hamartome
87
Zerebrale Tuber
90
Angiofibrom
80
Angiomyolipom/Nierenzysten
75
Kardiale Rhabdomyome
60
Chagrin-Fleck
30
Unguale Fibrome
20
Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA)
15
Poliosis
Selten
Lymphangioleiomyomatose (LAM), nur bei Frauen
6
Hypomelanotische Flecken
Dabei handelt es sich um blattförmige oder längsovale Hautbezirke unterschiedlicher Zahl und Größe, die dem Eschenblatt ähneln (Ash leaf spots). Sie sind diffus über den Körper verteilt, finden sich hauptsächlich am Stamm und den Extremitäten, selten auch im Gesicht (Abb. 9). Handinnenfläche und Fußsohle sind – wie bei NF1 – immer frei.
Eine Lokalisation im Bereich des behaarten Kopfes, der Augenbrauen und Wimpern führt zur Poliosis, selten finden sich depigmentierte Flecken in der Iris. Gelegentlich folgt die Verteilung auch Dermatomen. Elektronenoptisch weisen diese Areale eine normale Zahl an Melanozyten, aber eine reduzierte Anzahl und Größe der Melanosomen innerhalb der Melanozyten auf. Sie sind angeboren und somit schon bei der Geburt nachweisbar und dann lebenslang vorhanden, sodass sie dem aufmerksamen Auge des Untersuchers nicht entgehen sollten. Häufig werden sie aber erst bei entsprechenden Zusatzsymptomen als richtungsweisender Befund interpretiert. Da dieses Hautmerkmal (>90 % der Kinder) so charakteristisch für die Diagnose der TSC ist, muss jedes retardierte Kind, bei dem die Hautuntersuchung im normalen Licht unergiebig ist, zusätzlich im Wood-Licht (360 nm Wellenlänge) im abgedunkelten Raum untersucht werden (Abb. 9b)!
Gelegentlich präsentieren sich die weißen Flecken als Anhäufung vieler kleiner hypopigmentierter Makulae, Konfetti ähnelnd – häufiges Merkmal (30 %) des Erwachsenenalters. Ohne Manifestation einer TSC werden einzelne weiße Flecken bei 0,5 % aller gesunden Neugeborenen beobachtet. Die Ash leaf spots bei der TSC sind aufgrund des Musters klar von der Vitiligo zu unterscheiden.
Faziale Angiofibrome
Faziale Angiofibrome sind rötliche, anfangs hirsekorngroße Knötchen mit weicher, glänzender Oberfläche, die in der Kleinkindzeit auftreten und im weiteren Verlauf an Größe und Ausdehnung zunehmen. Mit Beginn der Pubertät sind sie schmetterlingsförmig im Wangenbereich, in der Nasolabialfalte und auf der Nase bei 90 % aller an TSC-Erkrankten voll ausgeprägt. Die Lippen sind immer frei von Angiofibromen (Abb. 10). Histologisch handelt es sich um Angiofibrome und nicht um Talgdrüsentumoren, wie die frühere Bezeichnung Adenoma sebaceum fälschlicherweise suggeriert; bei mechanischer Alteration bluten sie leicht. Aufgrund des Verteilungsmusters werden die Angiofibrome gerade in ihrem Initialstadium immer wieder mit einer Acne vulgaris verwechselt und führen zur Fehldiagnose, wenngleich Komedonen histologisch nicht vorhanden sind.
Eine Sonderform des Angiofibroms ist eine symmetrische, flächige Rötung im Wangenbereich, die bei guter Beobachtung dem Vollbild der Angiofibrome gelegentlich vorausgehen kann. Beim Schreien der Kinder ist dieser „Vorläufer“ der Angiofibrome deutlicher zu sehen. Angiofibrome haben den gleichen hohen Stellenwert wie der Nachweis weißer Flecken für die Diagnose der TSC. Sie erlauben aufgrund des späteren Auftretens jedoch keine Frühdiagnose. Bei starker kosmetischer Beeinträchtigung kann eine mechanische Dermabrasio oder eine Entfernung mittels Laser (CO2-Laser oder Argonlaser) versucht werden, bleibt sehr häufig jedoch ohne langfristigen Erfolg.
Weitere Hautveränderungen
An der Stirn oder am behaarten Kopf finden sich häufig klein- oder großflächige fibromatöse Plaques, ebenfalls von roter Farbe, weicher oder auch härterer Konsistenz, mit einer Wachstumstendenz, die selten einmal eine kosmetische Intervention erfordert. Auch diese Hautmerkmale sind angeboren.
Bei ungefähr 50 % der Kinder mit TSC entwickeln sich etwa ab dem 6. Lebensjahr Chagrin-Flecken (Plastersteinnävus). Dabei handelt es sich um lederartige oder orangenhautähnliche Veränderungen von unterschiedlicher Größe mit histologisch nachweisbarer Bindegewebevermehrung. Hauptlokalisation ist die Lumbosakralregion (Abb. 11).
Pendelfibrome (Molluscum fibrosum pendulum) treten bei 30 % der Patienten, überwiegend im höheren Alter auf – typischerweise im Schulter- und Nackenbereich.
Subunguale Fibrome oder auch Koenen-Tumoren, im Zehenbereich häufiger als im Fingerbereich, entwickeln sich bevorzugt erst im Erwachsenenalter; sie sind bei Kindern äußerst selten. Histologisch entsprechen diese den Angiofibromen. Enge Schuhe sollen förderlich für die Entwicklung dieser Fibrome sein. Das weibliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen. Selten können sie einziges kutanes Merkmal des TSC sein und müssen gezielt gesucht werden (Abb. 12). Jeder Patient mit Verdacht auf TSC muss unbekleidet untersucht werden!
Daneben weisen viele Kinder mit TSC auch immer wieder einzelne Café-au-Lait-Flecken auf.
Das Zahnfleisch kann durch fibromatöse Hyperplasien betroffen sein. Mit zunehmendem Alter weisen die Zähne kleine Zahnschmelzgrübchen (Pits) auf, die nach der Pubertät bei 100 % der Kinder vorhanden sind.
Ein Teil der kutanen Merkmale entwickelt sich altersabhängig und ist bei der Geburt noch nicht vorhanden (Tab. 3).
Tab. 3
Altersabhängiges Auftreten der einzelnen Merkmale bei TSC („tuberous sclerosis complex“)
Merkmal
Alter bei Auftreten
Weiße Hautflecken (Ash leaf spots)
Geburt
Kardiale Rabdomyome
Geburt
Rote Stirnplaques
Geburt
Kortikale Tuber
Geburt
Poliosis
Geburt
Chagrin-Fleck
Vorschul- bis Schulalter
Angiofibrom
Vorschul- bis Schulalter
Unguale Fibrome (Koenen-Tumoren)
Adoleszenz bis Erwachsenenalter
Angiomyolipom/Nierenzysten
Schulalter bis Adoleszenz
Lymphangioleiomyomatose (LAM)
Erwachsenenalter
Sonstige Organbeteiligungen
Eine Beteiligung der Augen, des Herzens, des Abdomens, der Lungen und des Skelett ist möglich:
Augen
Zahlreiche ophthalmologische Veränderungen werden in der Literatur in Zusammenhang mit TSC beschrieben. Am häufigsten treten oft schon während der ersten Lebensjahre flache, lachsfarben bis graue rundlich-ovale, semitransparent erscheinende Hamartome vorzugsweise am hinteren Augenpol oder leicht erhabene maulbeerartige Hamartome überwiegend nahe der Papille auf. Diese Art der Hamartome neigt zur Verkalkung. Bei Lokalisation in der Makula können sie selten zu Sehbeeinträchtigung führen. In der Regel weisen die retinalen Veränderungen keine Progredienz auf
Herz
Kardiale Rhabdomyome sind der häufigste intrakardiale Tumor im Kindesalter, sie weisen eine große Assoziation zur TSC auf und finden sich bei 50 % der Kinder mit TSC. Sie sind ein sehr frühes Manifestationsmerkmal der TSC und lassen sich bereits pränatal durch Ultraschall beim Feten nachweisen. Diese Tumoren des Herzmuskels können solitär, multipel oder diffus infiltrierend auftreten, nur selten führen sie zu Obstruktionen des Ausflusstrakts des Herzens, die ein kardiochirurgisches Eingreifen erforderlich machen. Einmal nachgewiesen, vergrößern sie sich nicht, sondern werden in der Regel im Verlauf der Kindheit kleiner und lassen sich im Erwachsenenalter oft nicht mehr nachweisen. Kardiale Rhabdomyome können Ursache von Herzrhythmusstörungen bevorzugt im Erwachsenenalter sein.
Abdomen
Eine Nierenbeteiligung in Form von Zysten oder Angiomyolipomen haben 80 % der betroffenen Kinder mit TSC, die sich in unterschiedlichen Altersphasen manifestiert. Während die Nierenzysten früh im Verlauf der Erkrankung auftreten, zeigen sich Angiomyolipome in der Regel erst nach dem 10. Lebensjahr. Allein der Nachweis von Nierenzysten und Angiomyolipomen muss den Verdacht auf eine TSC lenken. Sie treten typischerweise multipel und bilateral auf. Beide Veränderungen können durch Nierenvergrößerung und durch ihre Komplikationen klinisch symptomatisch werden, in der Regel sind sie im Kindesalter aber harmlos und klinisch inapparent. Das Angiomyolipom ist ein gutartiger Tumor der Niere, der bei Ruptur ins Nierenbeckenkelchsystem zur Hämaturie führt, bei Blutung unter die Nierenkapsel zu heftigen Flankenschmerzen bis hin zum akuten Abdomen. Eine ausgeprägte renale Zystenbildung kann einen renalen Hochdruck, selten auch mal ein Nierenversagen bedingen (Abb. 13). Eine solitäre Nierenzyste oder ein Angiomyolipom ist nur selten Teil einer TSC. Bei Contiguous-gene-Syndrom (TSC2 und PKD1) kann durch die Kombination beider Mutationen eine Nierenbeteiligung früher und in der klinischen Ausprägung stärker verlaufen. Eine Indikation zur Nephrektomie stellen die renalen Veränderungen bei TSC nicht mehr dar, da sie nur selten zu einem Nierenkarzinom entarten. Die Sonografie ermöglicht eine regelmäßige nichtinvasive Verlaufskontrolle der Nieren, bei Größenveränderungen ist ein Durchbruch der Nierenkapsel als Hinweis auf Malignität zu werten. In Kenntnis der Diagnose TSC kann bei einer Nierenbeteiligung im Bedarfsfall (blutiger Urin und akutes Abdomen) eine selektive radiologische Intervention erfolgen. Im Erwachsenenalter besteht bei fast allen Patienten mit TSC eine Nierenbeteiligung.
Sonografisch finden sich benigne zystische Veränderungen auch in anderen intraabdominalen Organen wie Pankreas und Leber. Wie die Nierenveränderungen sollten auch diese regelmäßig sonografisch verlaufskontrolliert werden.
Lungen
Lungenveränderungen in Form der Lymphangioleiomyomatose treten fast ausschließlich bei Frauen im Alter von 30–35 Jahren auf, bei bis zu 6 % der Frauen mit TSC. Das nahezu ausschließliche Auftreten beim weiblichen Geschlecht im gebärfähigen Alter lässt an eine kausale Bedeutung weiblicher Hormone für die Ausbildung dieser Organmanifestation denken. Mittel der Wahl zur Diagnostik ist die Spiral-CT der Lunge.
Skelett
Knöcherne Veränderungen in Form von Knochenzysten der Phalangen, Metakarpalia und Metatarsalia sowie sklerosierende Veränderungen der langen Röhrenknochen sind seltene, eher unspezifische Veränderungen bei TSC.
ZNS
Epilepsie und intrazerebrale Veränderungen können auftreten:
Epilepsie
Die wichtigsten klinischen Symptome der TSC sind zweifelsohne Symptome von Seiten des ZNS, im Vordergrund stehen zerebrale Krampfanfälle und eine psychomentale Retardierung unterschiedlichen Ausmaßes. Zerebrale Anfälle bzw. eine manifeste Epilepsie können sich bereits intrauterin oder im frühen Säuglingsalter manifestieren, können aber auch in jeder anderen Altersphase auftreten. Besonders häufig ist das altersgebundene West-Syndrom (Blitz-Nick-Salaam-Anfälle), welches in der Phase der Kortikalisation (5.–7. Lebensmonat) manifest wird. Im eigenen Krankengut waren zerebrale Krampfanfälle in 95 % der Fälle Erstsymptom der TSC, 50 % als West-Syndrom.
Intrazerebrale Veränderungen
Pathologisch-anatomisch lassen sich bei Kindern mit TSC charakteristische angeborene intrazerebrale Veränderungen nachweisen. Bei den bildgebenden Verfahren dominiert die cMRT, die cCT ist zum Nachweis intrakranieller Verkalkungen sinnvoll. Die Veränderungen variieren in ihrer Lokalisation und Größe. An der Hirnoberfläche bzw. in der grauen Substanz präsentieren sie sich als kortikale oberflächennahe Tubera (Abb. 14), die in der Erstbeschreibung durch Bourneville und Pringle der Krankheit den Namen tuberöse Sklerose verliehen, in der Tiefe des Hirns periventrikulär als subependymale Knoten.
Bei Neugeborenen zeigen sie sich als Gyri, die im Vergleich zur angrenzenden (unmyelinisierten) weißen Substanz hyperintens auf T1-gewichteten und hypointens auf T2-gewichteten MRT-Aufnahmen sind. Mit zunehmender Hirnreifung ändert sich das Erscheinungsbild: Bei älteren Kindern ist das Zentrum der Tubera hypointens auf T1-gewichteten Aufnahmen und hyperintens auf T2-gewichteten cMRT-Aufnahmen im Vergleich zu weißer Substanz. Im reifen Hirn sind Tubera trotz möglicher Isointensität auf T1-gewichteten Aufnahmen praktisch immer hyperintens auf T2-gewichteten Aufnahmen. Die FLAIR-Technik („fluid attenuation inversion recovery“) kann hilfreich sein, wenn es darum geht, nicht nur zu klären, ob Tubera vorhanden sind, sondern um die Gesamtzahl aller vorhandenen Tubera zu bestimmen. Tubera können in etwa 5 % der Fälle Kontrastmittel aufnehmen. Neoplastische Degeneration ist extrem selten. Im Falle solitärer Tubera und bei Fehlen weiterer Stigmata der TSC stellt sich manchmal die Frage, ob überhaupt ein Hamartom oder etwa eine echte Neoplasie, z. B. ein Astrozytom, vorliegt. Hier kann die Protonen-MR-Spektroskopie zur Abgrenzung hilfreich sein.
Die kortikalen Tubera sind gewöhnlich größer als die subependymalen Knoten (Abb. 15a) und grenzen sich durch ihre blassere Färbung gegen das umliegende Hirngewebe ab. Histologisch sind die Veränderungen gleich. Die Tubera können Riesenaxone enthalten und lassen als Ausdruck der kortikalen Aufbaustörung die typische Hirnrindenarchitektur vermissen. Die Gliose und gestörte Myelinisation innerhalb der Tubera können sich auf die tieferen Hirnregionen ausdehnen. Die subependymalen Knoten sind typischerweise um die Seitenventrikel lokalisiert, in der striothalamischen Falte zwischen dem Nucleus caudatus und dem Thalamus. Subependymale Knoten sind primär gutartige Hamartome aus mehrkernigen Riesenastrozyten und großen Spindelzellen. Sie sind scharf begrenzt und können sich bei entsprechender Größe in das Ventrikellumen vorwölben. Sie verkalken in der Regel früh und sind eindeutig von anderen intrazerebralen Verkalkungen zu differenzieren. Bei 5–15 % der TS-Patienten entwickeln sich subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA, „subependymal giant astrocytomas“). Dabei handelt es sich um langsam wachsende Tumoren. Diese entwickeln sich in der Regel aus subependymalen Knoten des Nucleus caudatus in der Nähe des Foramen Monroi, durch ihre Wachstumstendenz können sie den Seitenventrikel komprimieren oder bei Obstruktion des Foramen Monroi zum Verschlusshydrozephalus mit der Notwendigkeit einer neurochirurgischer Intervention (Abb. 15b) führen. In 10 % der Fälle lassen sich kortikale Tubera auch im Kleinhirn nachweisen. Nach heutigen Untersuchungen besteht kein direkter Zusammenhang zwischen der Schwere einer Epilepsie, der mentalen Retardierung und dem Nachweis zerebraler Veränderungen bei Kindern mit TS. So weisen 13 % der Patienten mit TSC keine intrazerebralen Veränderungen auf und haben dennoch eine Epilepsie oder eine mentale Retardierung. Autismus und Grad der Behinderung korrelieren nicht mit der Anzahl der kortikalen Tubera.
Weitere, weniger typische Manifestationen am ZNS sind Parenchymzysten in den Großhirnhemisphären, zerebrale Aneurysmen, eine Erweiterung der Ventrikel in etwa 30 % und Hamartien des Kleinhirns in etwa 10 % der Fälle.
Genetische Beratung
Die Diagnose der TSC erfolgt oft nicht aufgrund eines einzelnen Befundes, sondern setzt sich aus der Kombination der oben aufgeführten Symptome zusammen. Aufgrund der erheblichen klinischen Variabilität kann die Diagnose erschwert sein. Vielfach führt gerade im Kindesalter der erste zerebrale Anfall zur Abklärung zum Kinderarzt, der dann aufgrund der typischen frühen kutanen Merkmale die diagnostischen Weichen stellen muss, da jede Erkrankung neben der Therapie auch zu einer genetischen Beratung führen muss, insbesondere bei oft schwer mehrfach behinderten Kindern (Übersicht „Diagnostische Kriterien für TSC [tuberous sclerosis complex]“). In der Regel sollte aber die Sichtung eines der kutanen Merkmale bei TSC zu einer gründlichen Befunderhebung führen, die fast immer weitere Symptome zutage fördert.
Der genetischen Beratung der Familie zur Einschätzung des Wiederholungsrisikos kommt eine große Bedeutung zu. Dazu müssen beide Elternteile und bereits vorhandene Geschwister wegen der oft erheblichen intrafamiliären Variabilität äußerst sorgfältig untersucht werden. Diese Untersuchung sollte beinhalten: Hautinspektion im Wood-Licht, Untersuchung der Zähne, Augenhintergrundinspektion, Ultraschall des Herzens und des Abdomens, gezielte Inspektion der Finger- und Zehennägel und zerebrale Bildgebung (cMRT). Bei fehlendem innerfamiliärem Nachweis TSC-spezifischer Merkmale liegt das Wiederholungsrisiko bei 2 %, ansonsten bei autosomal-dominantem Erbgang bei 50 %.
Therapie
Häufig ist die Epilepsie im Rahmen einer TSC therapieschwierig bis therapieresistent. Gerade beim West-Syndrom im Rahmen einer TSC ist das Antiepileptikum Vigabatrin – ein irreversibler Hemmer der GABA-Transferase – trotz der Gefahr einer Gesichtsfeldeinschränkung Mittel der 1. Wahl zur Therapie. Die Initialdosierung beträgt 100 mg/kg KG Vigabatrin, dessen Therapieeffekt in der Regel schon nach 1 Woche beurteilbar ist, zügig kann dann weiter auf 150 mg/kg KG aufdosiert werden. Trotz der gefürchteten Nebenwirkung einer konzentrischen Gesichtsfeldeinschränkung (35 % im Kindesalter) sollte gerade bei einem West-Syndrom auf dem Boden einer TSC spezifisch bevorzugt Vigabatrin in der Auswahl des Medikaments sein. Insgesamt ist die Prognose der Epilepsie bei TSC weniger günstig, gelegentlich ist ein epilepsiechirurgischer Eingriff erfolgreich. Mittels α-Methyl-L-Tryptophan-PET lassen sich gerade bei TSC die epileptogenen Tuber identifizieren.
Für die Gesamtentwicklungsprognose der Kinder ist die Epilepsie von fundamentaler Bedeutung: Die mentale Prognose ist umso besser, je früher es gelingt, die Epilepsie erfolgreich zu behandeln, sei es medikamentös oder epilepsiechirurgisch, was nochmals unterstreicht, an eine mögliche epilepsiechirurgische Therapieoption früh im Therapieplan zu denken. Kinder mit Epilepsie bei TSC sollten in speziellen pädiatrischen Epilepsiezentren betreut werden.
Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern mit TSC sind nicht selten; 20 % der Kinder mit TSC sind autistisch bzw. zeigen autistische Züge. Mitbedingt durch die oft therapieschwierige Epilepsie ist ein hoher Prozentsatz der Kinder mit TS in unterschiedlichem Ausmaß retardiert und bedarf einer multiprofessionellen Betreuung.
Auf der Basis der molekulargenetischen Befunde eröffnet die Zulassung von Everolimus mit einer Beeinflussung des mTOR-Pathways zur Behandlung des wachsenden Riesenzellastrozytoms neue zielorientierte Behandlungsmöglichkeiten. Nicht nur das Riesenzellastrozytom lässt sich im Wachstum aufhalten, sondern auch das Angiomyolipom und das Angiofibrom werden in ihrem Wachstum gehemmt. Erste Berichte lassen auch einen positiven Einfluss auf die oft therapieschwierige Epilepsie und die Lymphangioleiomyomatose der Lunge vermuten.

Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger

Definition
Die Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger (IP) ist eine X-chromosomal-dominante Multisystemerkrankung, in der Regel mit Erstmanifestation an der Haut. Die IP wurde erstmals von Garrot 1903 als systematisierte Nävusbildung beschrieben, die Namensgebung geht auf Bloch und Sulzberger 1926 zurück. Der Name Incontinentia pigmenti beschreibt den charakteristischen, wenngleich nicht spezifischen, histologischen Befund, der in einer Inkontinenz (Abtropfen) des Melanins der Melanozyten in die Dermis der Basalschicht der Epidermis der Haut beruht. Das Syndrom ist mit einer Frequenz von etwa 1:40.000 selten.
Das Gen für die IP ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms an der Position q28 lokalisiert. Bei 85 % der Betroffenen lässt sich eine Mutation im NEMO-Gen mit einer NFκB-Dysfunktion nachweisen. Der Transkriptionsfaktor NFκB reguliert die Expression zahlreicher Gene für die Immunantwort, Entzündungsreaktionen, Zelladhäsion und Apoptoseschutz. Die häufigste Mutation ist die NEMOΔ4–10-Mutation in 70–80 % der Fälle. Sie ereignet sich während der paternalen Gametogenese durch intrachromosomalen Austausch.
Für betroffene männliche Nachkommen wird eine letale Genwirkung angenommen. Das Überleben einiger männlicher Individuen kann durch eine Halbchromatidenmutation, eine frühe somatische Mutation, durch eine mosaikartige instabile Prämutation oder ein Klinefelter-Syndrom (47, XXY) erklärt werden.
Klinische Symptome und Diagnostik
Hautbefunde und weitere Organmanifestationen:
Hautbefunde
Der Hautbefund bei IP ist diagnostisch, sein Fehlen schließt die IP jedoch nicht aus. Typischerweise lassen sich 4 nacheinander ablaufende Stadien mit möglichen Überlappungen im Verlauf unterscheiden:
1.
Stadium 1: Kurz nach der Geburt treten Blasen auf, denen oft ein Erythem vorausgegangen ist. Sie können diffus über den Körper verteilt sein, häufig aber linear mit bevorzugter Lokalisation an den Extremitäten, die Mittellinie des Körpers nicht überschreitend. Am Rumpf sind sie wirbel- oder spiralförmig angeordnet, den Blaschko-Linien folgend. Das Gesicht ist in der Regel ausgespart. Das Stadium 1 der IP ist begleitet von einer Eosinophilie sowohl in der Epidermis, im Blaseninhalt als auch im Blut. Dieses Stadium dauert wenige Wochen bis längstens 4 Monate. Im Rahmen fieberhafter Infekte kann erneut ein Blasenschub auftreten, allerdings von weniger starker Ausprägung, aber typischer Entwicklung der Hautveränderungen, immer wieder den Blaschko-Linien folgend, jetzt aber mit fehlender Begleiteosinophilie und kürzerer Dauer.
 
2.
Stadium 2: Aus den Bläschen entwickeln sich trockene verruköse Effloreszenzen mit Persistenz über mehrere Monate (Abb. 16).
 
3.
Stadium 3: Dieses Krankheitsstadium ist durch die Entwicklung von Hyperpigmentierungen variabler Ausprägung gekennzeichnet. Diese verblassen und sind am Ende der 2. Lebensdekade nur noch schwer zu erkennen. Der Gebrauch des Wood-Lichts zum Erkennen der noch bestehenden, blassen Hyperpigmentierungen ist hilfreich. Ihr Verteilungsmuster bevorzugt die Blaschko-Linien mehr am Stamm als im Bereich der Extremitäten (Abb. 17), es ist unabhängig vom vorherigen Bläschenstadium. Die Mamillen sind oft in die Hyperpigmentierung einbezogen, ebenso die Axilla und die Leistenregion. An diesen Stellen kann sie auch permanent bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben.
 
4.
Stadium 4: Paradoxerweise finden sich streifenförmige Hypopigmentierungen atrophischer Haut ohne Haarfollikel, betont an den Beinen.
 
Weitere Organmanifestationen
Manifestationen können an Nägeln, Haaren, Zähnen, im ZNS, an den Augen und dem Skelett auftreten:
Nägel, Haare, Zähne
In 40 % der Fälle kommen Dystrophien der Nägel vor. Der Grad der Veränderungen reicht von streifiger Rillenbildung mit grübchenförmigen Defekten bis hin zur Onychogryposis. Vereinzelt treten subunguale keratotische Tumoren auf, die im Gegensatz zu den subungualen Fibromen bei tuberöser Hirnsklerose sehr schmerzhaft sein können. Histologisch zeigen sie eine Hyperkeratose, Akanthozytose, Papillomatose und eine fokale dermale Dyskeratosis. 50 % der Betroffenen weisen Veränderungen der Haare in Form von schütterem, stumpfem, drahtig lichtem Haarwuchs auf. Sollte der behaarte Kopf im Stadium 1 betroffen sein, so tritt in diesem Bereich eine Alopezie auf. Der Zahndurchbruch ist immer verzögert. Die charakteristische Zahnbeteiligung besteht aus einer partiellen Anodontie, selten auch einmal einer kompletten Anodontie oder der Ausbildung von konischen, weit auseinanderstehenden Zähnen. Betroffen sind sowohl die Milch- als auch die bleibenden Zähne, die Histologie der Zähne ist unauffällig.
ZNS
Die neurologische Beteiligung bei der IP variiert in seiner klinischen Ausprägung erheblich. Epilepsie, spastische Paresen, motorische und mentale Retardierungen unterschiedlichen Ausmaßes kommen vor, ohne ein für die IP typisches neurologisches Störungsmuster. Der Großteil der IP-Patienten ist jedoch psychomental normal entwickelt. Überlebende Jungen sind in der Regel schwerer betroffen als Mädchen. Es besteht eine erhebliche innerfamiliäre Variabilität bezüglich der neurologischen Beteiligung. Bei familiären IP-Fällen beträgt die Inzidenz einer schweren mentalen Retardierung nur 3 %, im Gegensatz zu 15 % bei sporadischen Fällen. Da eine frühzeitige Diagnose aufgrund der Hautveränderungen möglich ist, sind regelmäßige EEG-Ableitungen gerade in der Phase der Kortikalisation zwingend, um die Manifestation eines West-Syndroms nicht zu übersehen. Bildgebende Verfahren weisen unterschiedliche zerebrale Läsionen auf, wobei zwischen dem klinischen Ausprägungsgrad und dem neurologischen Bild ein direkter Zusammenhang zu bestehen scheint.
Augen
Ophthalmologische Veränderungen treten bei 40 % der Betroffenen auf mit retinaler Pigmentepitheliopathie, retinaler Vaskulopathie, ähnlich der Retinopathia praematurorum mit Gefäßproliferation, Glaskörperblutungen und retinaler Fibrose. Kommt der Prozess nicht spontan in einem frühen Stadium zum Stillstand, so kann ein totaler Visusverlust eintreten. Um diesem vorzubeugen, sind gerade in den ersten Lebensmonaten konsequente engmaschige ophthalmologische Untersuchungen notwendig, da eine Kryotherapie den Prozess der Gefäßneubildung beeinflussen kann. Neben diesen retinalen Veränderungen sind Mikrophthalmie, Katarakt und Optikusatrophie bei IP keine Seltenheit.
Skelett
Als Ausdruck der mesodermalen Mitbeteiligung lassen sich knöcherne Veränderungen wie Spina bifida, Rippen- und Wirbelfehlbildungen unterschiedlichen Ausmaßes nachweisen.

Sturge-Weber-Syndrom

Definition
Das Sturge-Weber-Syndrom (SWS) ist nach der NF1 (Abschn. 1), der TSC (Abschn. 2) und der IP (Abschn. 3) das vierthäufigste neurokutane Syndrom, es tritt mit einer Frequenz von 1:40.000 auf. Beide Geschlechter in allen Rassen sind betroffen. Das SWS tritt in der Regel sporadisch auf.
Sturge erkannte 1879 als Erster den Zusammenhang zwischen neurologischen Symptomen und einem fazialen Gesichtsnävus. Die typischen röntgenologisch sichtbaren intrazerebralen Verkalkungen wurden 1922 erstmals von Weber mitgeteilt. Diese Beschreibungen führten zur Namensgebung des Krankheitsbildes. Aktuell konnte die Hypothese einer somatischen Mutation im GNAQ-Gen auf Chromosom 9q21 bestätigt werden. Die Mutation, nachgewiesen bei nichtsyndromalem und syndromalem Nävus bei SWS auch im Gehirn, erhöht über Gαq die Aktivität einer Untereinheit des GCPR (G-protein-coupled receptor) in der Signaltransduktion im MAPK-Signalweg.
Klinische Symptome
Neben Hautbefunden sind zerebrale Beteiligung und klinisch-neurologische Befunde möglich:
Hautbefunde
Der Nävus beim SWS – wegen seiner Farbe auch Portwein-Nävus genannt – tritt kongenital auf und erlaubt bereits direkt nach der Geburt eine Blickdiagnose. Im Gesicht ist er im Bereich des N. trigeminus lokalisiert, das Verteilungsmuster entsprechend den einzelnen Trigeminusanteilen ist für die zerebrale Mitbeteiligung von ausschlaggebender Bedeutung: Beim Sitz des Nävus im Bereich des 1. Trigeminusastes V1 besteht ein 75-prozentiges Risiko einer intrazerebralen und retinalen Beteiligung. Ist die Verteilung anders, minimiert sich dieses Risiko.
Häufig überschreitet der Nävus nicht die Mittellinie. Eine bilaterale faziale Ausbreitung, bei der die farbliche Intensität des Nävus oft unterschiedlich ist, kommt wohl öfter als berichtet vor und ist kein Letalfaktor, wie angenommen wurde (Abb. 18). Der Nävus kann Lippen, Gaumen, Zunge, Zahnfleisch und den Pharynx mit einbeziehen. In 5–10 % der Fälle lässt sich der Nävus in anderen Körperregionen als dem Gesicht nachweisen (Abb. 19), in weiteren 5 % der Fälle fehlt eine kutane Beteiligung. Hier lässt sich die Diagnose SWS über charakteristische radiologische Befunde stellen (Abb. 20).
Roach schlug 1992 folgende Klassifikation für das SWS vor:
  • Typ 1: fazialer Nävus und leptomeningiale Angiomatose, Glaukom möglich;
  • Typ 2: fazialer Nävus, Glaukom möglich;
  • Typ 3: leptomeningeales Angiom ohne faziale oder okuläre Beteiligung.
Zerebrale Beteiligung
Das zerebrale Korrelat beim SWS besteht in einem venösen Angiom der Leptomeningen beschränkt auf die Pia mater. Es enthält dilatierte und geschlängelte Venen, oft auch im Bereich der tiefen Venen des ZNS mit einer Betonung des Plexus choreoideus auf der betroffenen Seite. Unterhalb der angiomatösen Fehlbildung kommt es zu einer progredienten Verkalkung des Kortex, in den tieferen Schichten des Kortex beginnend und zur Hirnoberfläche sich ausbreitend. Krabbe hat 1934 als Erster zeigen können, dass die Verkalkungen nicht in den Venen stattfindet, sondern direkt im Hirn entsteht als Folge einer venösen Stase bei venöser Fehlbildung als Grundlage für das SWS. Nativröntgenologisch präsentiert sich die intrazerebrale Verkalkung als eine den Gyri folgende Doppelstruktur. Aufgrund des charakteristischen Befundes wird diese auch als sog. straßenbahnschienenähnliche Strukturen oder „tram sign“ bezeichnet.
Im Zuge der immer progredienten intrazerebralen Verkalkung entwickelt sich eine ebenfalls progrediente Hirnatrophie. Aufgrund eines choroidalen Angioms manifestiert sich in knapp 45 % der Fälle ein Glaukom, was einer frühzeitigen ophthalmologischen Intervention bedarf, um den Visus nicht zu gefährden.
Klinisch-neurologische Befunde
Auf dem Boden der leptomeningealen Malformation mit konsekutiver zerebraler Verkalkung und progredienter Hirnatrophie steht die Epilepsie oft von Beginn an im Vordergrund des klinischen Bildes. 75–90 % der Patienten mit SWS sind von ihr betroffen. Alle Anfallsformen können auftreten, führend sind komplexe Partialanfälle. Häufig erweist sich die Epilepsie als therapieresistent. In diesen Fällen darf nicht gezögert werden, die Kinder früh einem epilepsiechirurgischen Eingriff zu unterziehen. Je früher die Operation, desto günstiger ist die Prognose bezüglich der allgemeinen mentalen Entwicklung. In Abhängigkeit vom Ausmaß der zerebralen Verkalkung entsteht kontralateral zum Gesichtsnävus eine Hemiplegie und Hemianopsie. Transiente Hemiplegien – oft nach minimalen Schädel-Hirn-Traumen – oder migräneähnliche Kopfschmerzen sind nicht ganz selten und werden als vasomotorische Störungen bei zugrunde liegender Gefäßpathologie interpretiert.
Das piale Angiom lässt sich heute problemlos mittels cMRT nach Kontrastmittelgabe darstellen. Nahezu pathognomonisch für ein SWS ist die leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung, am sensitivsten in der T1-gewichteten FLAIR nach Gadoliniumgabe. Diese wird durch persistierende embryonale Gefäße hervorgerufen, die sich normalerweise in der 8. Schwangerschaftswoche zurückgebildet haben (Abb. 21). Unterhalb der Angiomatose kann bei noch nicht abgeschlossener Myelinisierung das Marklager hypodens sein, wobei noch nicht geklärt ist, ob es sich um eine beschleunigte Myelinisierung oder Akkumulation von Deoxyhämoglobin handelt.
Der Nachweis der zerebralen Verkalkung gelingt am besten mit der CT. Im Knochenfenster lässt sich dabei auch das typische „tram sign“ darstellen, sodass sich die Röntgenaufnahme des Schädels zu diesem Zwecke erübrigt. Funktionelle Untersuchungen wie PET, SPECT oder Perfusions-MRT zeigen den Hypometabolismus bzw. die Perfusionsminderung des Kortex im Angiombereich, wobei die Ergebnisse zum klinischen Bild korrespondieren.
Stroke-like Episoden bei Kindern mit SWS treten bevorzugt nach Bagatell-Kopftraumen (z. B. Fußball an den Kopf) auf. Diese lassen sich möglicherweise mit einer niedrigen Aspirin-Dauertherapie (3–5 mg/kg KG/Tag) minimieren oder ganz verhindern.

Hypomelanosis Ito – Incontinentia pigmenti achromians

Definition
Die Hypomelanosis Ito (HI) wurde erstmals 1952 von dem japanischen Dermatologen Ito beschrieben, mit bilateralen, systematisierten Nävi, die unregelmäßig geformt, teils zickzackartig, teils punktförmig an Stamm und Extremitäten einer 22-jährigen japanischen Patientin sichtbar waren. Ito nannte diese Hautveränderungen Incontinentia pimenti achromians, da die hypopigmentierten Hautstellen einem Negativbild der hyperpigmentierten Hautveränderungen der Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger entsprachen. Die Hypomelanosis Ito zählt zu den häufigeren neurokutanen Syndromen, ohne dass genaue Inzidenzzahlen bekannt sind.
In der Regel tritt die HI sporadisch und nicht geschlechtsgebunden auf. Eine monogene, autosomal-dominante Vererbung wird zwar immer wieder postuliert, lässt sich aber anhand von Literaturdaten nicht belegen. Alle klinischen Daten der in der Literatur berichteten Fälle mit HI sind das Ergebnis einer somatischen Mosaikbildung. Patienten mit einem somatischen Mosaik weisen 2 genetisch unterschiedliche Zelllinien auf, die von einer Zygote abstammen. Das somatische Mosaik entsteht während der frühen Embryogenese, nachdem sich die befruchtete Eizelle wenigstens einmal geteilt hat. Das entstandene Mosaik bleibt stabil über die gesamte weitere Zellteilung. Die den Blaschko-Linien folgenden Pigmentstörungen bei der HI sind Ausdruck einer klonalen Migration und Proliferation embryonaler Melanoblasten mit unterschiedlichem Mosaik. 60 % der berichteten Fälle mit HI haben eine chromosomale Mosaikbildung bei Untersuchung peripherer Lymphozyten. Der positive Nachweis eines Mosaiks kann gesteigert werden durch die Untersuchung von Fibroblasten. Am besten eignen sich Melanozyten oder Keratinozyten zum Nachweis eines Mosaiks, da diese Zelllinien an der Melaninbildung beteiligt sind.
Klinische Symptome
Neben Hautbefunden sind neurologische Befunde möglich:
Hautbefunde
Die HI ist charakterisiert durch streifige, retikuläre oder spiralförmige Depigmentierungen am Stamm und an den Extremitäten, oft vergesellschaftet mit Anomalien des ZNS, des Skelettsystems, der Zähne und anderer Organe.
Die richtungsweisenden Pigmentanomalien der Haut sind in der Regel schon bei der Geburt vorhanden. Sie können ein- oder beidseitig an den Extremitäten auftreten, den Blaschko-Linien folgend. Bei Lokalisation am Rumpf überschreiten sie die Mittellinie nicht. An den Extremitäten überwiegen streifige Muster, am seitlichen Rumpf können auch wirbelartige Hypopigmentierungen auftreten (Abb. 22), über dem Rücken findet man V-förmige Muster. Sie fehlen am behaarten Kopf, den Schleimhäuten, den Fußsohlen und den Handinnenflächen. Die Hypopigmentierungen können auch blatt- oder quadrantenartig auftreten. Die Hautveränderungen sind begleitet von einer Hypohidrosis.
Bei dunkelhäutigen Individuen lassen sie sich leicht diagnostizieren, während bei Hellhäutigen die Diagnose oft nur im Wood-Licht gestellt wird. Die hypopigmentierten Hautareale weisen eine verminderte Anzahl von Melanozyten und Melanosomen auf. Das Depimentierungsmuster ist die Folge einer zufälligen Verteilung zweier funktionell unterschiedlicher Zellklone, die durch somatische Mutation in der frühen Embryogenese entstehen. Durch ihre Lokalisation entlang dem Primitivstreifen wachsen sie zunächst transversal aus und bilden die Haut. Die transversale Proliferation interferiert aber mit dem Längenwachstum und der zunehmenden Beugung des Embryos, sodass das typische Hautverteilungsmuster bei HI entsteht. Zusätzliche Hautanomalien bei HI kommen häufiger vor als Café-au-Lait-Flecken, Naevus marmoratus und angiomatöse Nävi, gelegentlicher als streifenförmige Hyperkeratose. Heterochromie der Iris und der Haare, Alopecia areata, Hypertrichose und dünnes Haar sind ebenfalls nicht selten. Die Hautveränderungen verblassen mit zunehmender Zeit, sind aber noch lange mit dem Wood-Licht zu entdecken (Abb. 23).
Neurologische Befunde
Die häufigste neurologische Symptomatik ist eine Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen Ausmaßes bei bis zu 80 % der Kinder mit HI, häufig assoziiert mit unterschiedlichen Epilepsiesyndromen. Das Ausmaß der Depigmentierung korreliert nicht mit dem Schweregrad der mentalen Retardierung. Zu den übrigen assoziierten Fehlbildungen zählen Makrozephalie, Mikrozephalie, Hemihypertrophien, Skoliosen mit oft frühzeitiger Progression und der Notwendigkeit einer frühen Stabilisierung, Augenbeteiligung in Form von Strabismus, Mikrophthalmie, Optikusatrophie, retinaler Pigmentverschiebung, Glaskörpertrübungen und Choroidalatrophien. Die Zähne können beteiligt sein in Form von Schmelzdefekten und Formanomalien ähnlich wie bei IP. Wie bei allen neurokutanen Syndromen muss auch bei HI immer eine Schwerhörigkeit ausgeschlossen werden.
Neuroradiologisch lassen sich bei der HI Atrophien des Groß- und Kleinhirns in unterschiedlichem Ausmaß nachweisen, daneben Migrationsstörungen, porenzephale Zysten, Ventrikolomegalien und Corpus-callosum-Anomalien unterschiedlichster Form.

Seltene neurokutane Syndrome

Ataxia teleangiectasia

Kap. „Spinozerebelläre Ataxien und hereditäre spastische Paraplegien bei Kindern und Jugendlichen“.

Neurokutane Melanose

Die neurokutane Melanose (Toutaine-Syndrom) ist eine seltene nichtfamiliäre Erkrankung. Die Hautveränderungen bestehen aus angeborenen melanozytären Nävi, von denen zwei Drittel Riesennävi vom Badehosen- oder Kapuzentyp sind, zum Teil behaart mit zahlreichen Satellitennävi (Abb. 24).
Der klinische Verlauf ist abhängig von einer Malignisierung mit Entwicklung eines malignen Melanoms (kumulatives Risiko von 12 %) und einer zerebralen Beteiligung in Form einer leptomeningealen Beteiligung (neurokutane Melanose), die häufiger bei dem Badehosen- oder Kapuzentyp auftritt, nicht aber bei einer Nävuslokalisation an den Extremitäten. Die zerebrale Beteiligung besteht aus einer Infiltration melaninhaltiger Zellen mit Bevorzugung des Hirnstamms, der zerebralen Pedunkeln und der Hirnbasis. Die Leptomeningen des oberen Halsmarks sind in 20 % betroffen. Durch Verlegung der Foramina, der Arachnoidalzotten über der Hirnkonvexität und Verlegung der basalen Zysternen entsteht in zwei Dritteln der Fälle ein schwer behandelbarer obstruktiver Hydrozephalus. 50 % der Patienten entwickeln ein primäres malignes Melanom des ZNS mit schlechter Prognose.
Die Leptomeningen weisen normalerweise schon eine Melanosis auf – sog. benigne melanozytäre Zellen – im Bereich Hirnkonvexitäten, der Amygdala, des Hirnstamms, der basalen Pia und Arachnoidea, des oberen Zervikal- und Lumbalmyelons. Eine pathologische Melanosis ist weniger durch die Lokalisation, als vielmehr durch die Menge und Infiltration in die Robin-Virchow-Räume gekennzeichnet. In der MRT zeigen sich fokale Läsionen des Hirnparenchyms oder der Leptomeningen mit hohem Signal auf T1-gewichteten und niedrigem Signal auf T2-gewichteten Aufnahmen bereits früh im Säuglingsalter. Häufigste pathologische Lokalisationen sind der vordere Teil des Temporallappens, die Kleinhirnkerne, die zerebelläre weiße Substanz, der Hirnstamm und die Amygdala (Abb. 25). Leptomeningeales Enhancement bei erhöhtem intrakraniellem Druck (Hydrozephalus) spricht für eine diffuse leptomeningeale Tumoraussaat, die auch im Liquor durch Nachweis melaninhaltiger Zellen gesichert werden kann. Die Prognose des Hydrozephalus bei neurokutaner Melanose ist ungünstig.

Hemiatrophia facialis progressiva – Parry-Romberg-Syndrom

Ohne vorausgegangene Hautveränderungen entwickelt sich halbseitig im Gesicht eine progrediente Atrophie der Haut, des subkutanen Fettgewebes, der Muskulatur, der Knochen und der Hautanhangsgebilde wie Drüsen und Haare. Parallel zur Gesichtsatrophie kann sich eine gleichseitige Zungenatrophie entwickeln. Zerebrale Anfälle sind nicht selten, häufig in Form fokaler Anfälle. Der progrediente Atrophieprozess kann auf jeder Stufe stoppen, in der Regel aber immer in der Pubertät (Abb. 26).
Die Genese dieses seltenen neurokutanen Syndroms ist bislang nicht bekannt, diskutiert wird ein pathogenetischer Zusammenhang mit den Kollagenosen, wie z. B. der Sklerodermie. Eine Abgrenzung von der fazialen linearen Sklerodermie en coup de sabre ist bei seltenen fließenden Übergängen nicht immer einfach.
Bei bis zu 20 % der Patienten mit Parry-Romberg-Syndrom besteht eine zerebrale Beteiligung häufig in Form fokaler epileptischer Anfälle auf dem Boden unterschiedlich ausgeprägter intrazerebraler Veränderungen, was sich auch in den bildgebenden Verfahren wiederfindet: Verkalkungen der Hirnrinde auf der Seite der fazialen Atrophie, Hyperintensitäten in der ipsilateralen weißen Substanz und in den Basalganglien. Diese Herde können an Größe zunehmen und temporär Kontrastmittel aufnehmen. Oft nur im MRT sind fokale Dysmorphien von Hirnrinde und -furchen nachweisbar. Diese Veränderungen können meningeal oder kortikal vermehrt Kontrastmittel aufnehmen. Daneben sind in der CT wie in der MRT eine einseitige Verminderung des subkutanen und retroorbitalen Fettes, eine einseitige Atrophie des Augapfels und der Gesichtsmuskulatur nachweisbar. Ähnliche radiologische Befunde finden sich auch bei der noch selteneren Variante des Coup de sabre (Abb. 27), einer Erkrankung aus dem Formenkreis der Sklerodermie, was für einen gemeinsamen pathogenetischen Zusammenhang beider Erkrankungen mit fließendem Übergang spricht.

Epidermales Nävus-Syndrom – Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom

Es handelt sich um eine sporadische neurokutane Erkrankung mit einer Kombination aus epidermalem Nävus mit Veränderungen des ZNS, des Skelettsystems und der Augen.
Der Nävus ist ein streifenförmiger, den Blaschko-Linien folgender, Naevus sebaceus unterschiedlicher Lokalisation (Abb. 28). Die zerebralen Symptome sind mentale Retardierung und fokale Epilepsien. Am Auge findet sich ein Kolobom oder ein Lipodermoid der Konjunktiven, selten besteht eine Hemihypertophie. Neuroradiologisch können eine zerebrale Hemiatrophie, Balkendysgenesie, Hemimegalenzephalie oder kortikale Dysplasien nachgewiesen werden.

Chediak-Higashi-Syndrom

Die Symptomenkombination des Chediak-Higashi-Syndroms (CHS) besteht aus einem partiellen okulokutanen Albinismus mit moderater Fotophobie und Nystagmus, progredienten neurologischen Symptomen und sich früh in der Kindheit manifestierenden rezidivierenden bakteriellen Infekten, die bereits früh zum Tode führen können. Die Gesamtlebenserwartung der CHS-Patienten ist reduziert, nur wenige Patienten erreichen das 40. Lebensjahr. Zur pränatalen Diagnostik eines CHS kann der Nachweis großer und bizarr geformter Pigmentgranula im Haarschaft Betroffener im Vergleich zu klinisch Gesunden herangezogen werden.
Das CHS manifestiert sich immer im Kindesalter. Im Rahmen des partiellen Albinismus ist der Pigmentgehalt der Haut, Haare und Augen reduziert, oft jedoch nur so leicht, dass er erst im Vergleich mit dem Pigmentierungsgrad der anderen Familienmitglieder bemerkt wird. Die Zahl der Melanozyten ist normal mit unauffälliger Tyrosinaseaktivität. Die Mehrzahl der Melanosomen weist jedoch die typischen abnorm großen Einschlusskörperchen auf, sodass der Pigmenttransfer in die Keratinozyten, die für den Pigmentgehalt verantwortlich sind, gestört ist. Die Hautfarbe bei CHS variiert von cremefarben bis schiefrig-grau. Die Haare haben einen ungewöhnlich metallisch-mattgrauen bis silbrigen Schimmer. Die Funduskopie zeigt einen hellen hypopigmentierten Augenhintergrund, die Iris ist in der Regel intensiver pigmentiert. Die Fotophobie ist nur mäßig schwer ausgeprägt mit einem Nystagmus und Strabismus unterschiedlicher Intensität. Einige Kinder haben eine verminderte Tränenproduktion.
Bereits im Kleinkindesalter entwickeln viele Kinder mit CHS eine progrediente periphere und zentrale Polyneuropathie, bei der sich große lysosomale intrazytoplasmatische Einschlusskörperchen in den Schwann-Zellen nachweisen lassen. In der Folge stellen sich Muskelschwäche, vermindert auslösbare Muskeleigenreflexe und Gangstörungen bis hin zur Rollstuhlpflicht ein. Richtungsweisend für das CHS ist neben dem klinischen Bild der Nachweis von großen, peroxidasepositiven, lysosomalen, intrazytoplasmatischen Granula in den Neutrophilen des peripheren Blutes mit gestörter Chemotaxis und Bakterizidie. Diese Einschlusskörperchen lassen sich auch in allen anderen Zellen des Körpers nachweisen. Die gestörte Funktion der Neutrophilen führt bereits in früher Kindheit zu schwer verlaufenden, rezidivierenden, bakteriellen Infektionen, bevorzugt mit Staphylokokken und Streptokokken. Bei zwei Dritteln der Kinder tritt im finalen Krankheitsverlauf eine sog. akzelerierte Phase auf, die durch lymphohistiozytäre Infiltrate in nahezu allen Organen mit Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und Panzytopenie gekennzeichnet ist.
Die therapeutischen Optionen neben allgemeinen symptomatischen Maßnahmen bestehen in einer frühzeitigen Knochenmarktransplantation.

Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) wird autosomal-dominant vererbt. Das Gen ist auf Chromosom 3p25–26 lokalisiert und hat die Funktion eines Tumorsuppresorgens.
Das VHL zählt nur entfernt zu den neurokutanen Syndromen, da es keinen kutanen Markerbefund aufweist. Namensgebende Läsionen sind die Angiomatosis retinae (Abb. 29; von Hippel) und das Hämangioblastom des ZNS, im Kleinhirn bevorzugt lokalisiert mit zystischen Anteilen (Lindau-Tumoren). Weitere Läsionen sind Nieren- und Pankreaszysten, Nierenkarzinome, Phäochromozytome und Nebenhodenzystadenome.

Weitere seltene neurokutane Krankheiten

Neben den hier dargestellten häufigeren neurokutanen Syndromen gibt es eine Fülle von Erkrankungen, bei denen ein kutanes Merkmal in das Auge des Untersuchers und Diagnostizierenden „springt“. Diese können hier nicht alle umfassend dargestellt werden. Wichtig ist es, das Organ Haut, das größte Organ unseres Körpers, wegen des ektodermalen Ursprungs als ein diagnostisches Fenster zum ZNS zu betrachten und daher Gemeinsamkeiten nicht zu übersehen.
Weitere seltene neurokutane Erkrankungen sind z. B.:
  • Wyburn-Mason-Syndrom,
  • Gorlin-Syndrom,
  • Riesenaxonopathie,
  • Menkes-Syndrom (Kap. „Angeborene Krankheiten des Gastrointestinaltrakts“),
  • Fukosidose (Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“),
  • Fabry-Syndrom (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“),
  • PHACE-Syndrom: „posteria fossa malformations, large facial hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta, cardiac defects, eye abnormalities“.
Weiterführende Literatur
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