Pädiatrie
Autoren
Christoph Bührer

Neurologie des Neugeborenen

In der Neonatalperiode können sich akute Schäden des Gehirns mit Krampfanfällen und Allgemeinsymptomen äußern, oft sind sie aber klinisch zunächst stumm. Die funktionellen Konsequenzen entwickeln sich erst im Laufe der Kortikalisierung während der ersten beiden Lebensjahre in Form einer Zerebralparese oder einer Einschränkung der mentalen Leistungsfähigkeit. Die bei Frühgeborenen typischen Läsionen sind intraventrikuläre Hirnblutungen (mit oder ohne konsekutivem Hydrozephalus) und die periventrikuläre Leukomalazie. Schäden bei Reifgeborenen umfassen die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, den perinatalen Hirninfarkt (Schlaganfall) sowie intrakranielle Blutungen und Thrombosen.

Gehirnläsionen bei Frühgeborenen

Intraventrikuläre Hirnblutung

Definition und Pathophysiologie
Bei 10–20 % aller Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 32 Wochen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zu charakteristischen Blutungen am Boden der Seitenventrikel im Bereich der sog. germinalen Matrix, direkt unterhalb der thalamokaudalen Furche. An dieser Stelle weisen die Blutgefäße während des mittleren Schwangerschaftsdrittels infolge schnellen Wachstums eine aufgelockerte Struktur auf, die lokale Expression von VEGF1 und COX-22 ist stark erhöht. Hier kann es kurz nach der Geburt, in seltenen Fällen auch pränatal, zu einer Ruptur der Gefäße kommen. Das Blutungsrisiko nimmt in den ersten Tagen nach der Geburt rasch ab, mit Abschluss der Perinatalperiode (7 Tage) treten nur noch in Ausnahmefällen Blutungen auf. Je unreifer ein Kind bei der Geburt ist, desto höher ist das Risiko für eine intraventrikuläre Hirnblutung (IVH) – das Risiko ist bei einem Gestationsalter von 24 Wochen rund 10-mal höher als mit 30 SSW. Blutungen im Bereich der germinalen Matrix bei reifen Neugeborenen sind sehr ungewöhnlich und sollten Anlass sein, nach speziellen Ursachen zu suchen (z. B. Sinusvenenthrombose).
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Blutung werden 4 Stadien der IVH unterschieden:
  • Bei der IVH Grad 1 bleibt die Blutung auf die germinale Matrix beschränkt (subependymale Blutung). Streng genommen handelt es sich dabei also nicht um eine intraventrikuläre Hirnblutung (Abb. 1a).
  • Bei der IVH Grad 2 bricht die Blutung in den Liquor des Seitenventrikels durch, mindestens die Hälfte des Ventrikellumens bleibt jedoch frei von Blut (Abb. 1b).
  • Bei der IVH Grad 3 ist der Seitenventrikel mehr oder weniger vollständig mit Blut gefüllt, es kommt zu einer Aufweitung des Seitenventrikels (Abb. 1c).
  • Ist der Ventrikel mit Blut tamponiert, kann es durch Druckerhöhung im daneben liegenden Marklager zu einer venösen Abflussbehinderung kommen, mit der Folge eines hämorrhagischen Infarkts (Abb. 1d). Ein solcher posthämorrhagischer Infarkt wird auch IVH Grad 4 bezeichnet, weil man ursprünglich davon ausging, dass das Blut aus dem Seitenventrikel in das daneben liegende Parenchym überschwappte. Obwohl diese pathophysiologische Vorstellung zwischenzeitlich revidiert wurde, wird vielerorts weiterhin der Begriff IVH Grad 4 benutzt. Ein paraventrikulärer hämorrhagischer Infarkt kann auch ohne begleitende IVH auftreten.
Diagnostik, Therapie und Verlauf
Aus der Schlüsselrolle, die VEGF und COX-2 spielen, erklärt sich die rasche Abnahme der Blutungsgefahr mit zunehmendem postnatalen Alter – der O2-Anstieg nach der Geburt führt zu einer Suppression der erhöhten VEGF-Sekretion – und die präventive Wirkung des COX-2-Inhibitors Indomethacin, wenn das Medikament unmittelbar in den ersten Stunden nach der Geburt gegeben wird. Eine zum Zeitpunkt der Geburt sich abspielende bakterielle Infektion, die zu einer erhöhten COX-2-Expression im gesamten Körper des Kindes führt, ist hingegen mit einem stark erhöhten IVH-Risiko assoziiert. Faktoren, welche die lokale Durchblutung im Gehirn steigern (hohe pCO2-Werte, die vasodilatorisch wirken; Pufferung mit NaHCO3, woraus wiederum CO2 entsteht; Vasopressoren, wie etwa Dopamin), bergen die Gefahr, dass aus einer kleinen Blutung eine große wird. Mit Maßnahmen, die geeignet sind, postnatale Blutdruckschwankungen zu vermeiden (insbesondere fetale Lungenreifung, Verlegung der Schwangeren in ein Perinatalzentrum, wo strukturelle und personelle Ausstattung eine optimale Versorgung gewährleisten, vorsichtiger Einsatz blutdrucksteigernder Medikamente), lässt sich die Rate schwerer IVHs senken.
Das bevorzugte Verfahren der IVH-Diagnostik stellt die bettseitige Schädelsonografie dar (Abb. 1). Mit ihr lassen sich auch kleinere intraventrikuläre Blutungen nachweisen, die zum Zeitpunkt ihres Entstehens klinisch stumm sind. Größere Blutungen können sich akut infolge des Blutverlustes mit den klinischen Zeichen des hämorrhagischen Schocks bemerkbar machen (Zentralisierung, Tachykardie, Hyperglykämie).
Auch kleinere Blutungen (IVH Grad 1 und 2), früher als klinisch unbedeutsam eingestuft, können mit späteren Entwicklungsrückständen und -defiziten einhergehen. Bei großen Blutungen (IVH Grad 3) kann es infolge der Liquorabflussstörung durch geronnenes Blut in den ersten Wochen nach der Blutung zu einem progredienten posthämorrhagischen Hydrozephalus kommen, der eine externe Drainage, gegebenenfalls eine Spülung und die Anlage eines ventrikuloperitonealen Shunts erforderlich machen kann. Eine paraventrikuläre hämorrhagische Infarzierung (IVH Grad 4) ist nahezu obligat mit einem Gewebeuntergang in der weißen Substanz verbunden. Nach einigen Wochen zeigt sich nach Resorption des nekrotischen Bezirks eine lokale Porenzephalie. Je nach Größe und Lokalisation ist als funktionelle Folge später eine umschriebene Bewegungsstörung (Zerebralparese) zu erwarten.

Periventrikuläre Leukomalazie

Epidemiologie und Pathophysiologie
Die periventrikuläre Leukomalazie (PVL) ist rund 10-mal seltener als die IVH. Betroffen sind fast ausschließlich Frühgeborene, innerhalb dieser Gruppe ist die Assoziation mit der Schwangerschaftsdauer jedoch gering. Das höchste Risiko weisen Frühgeborene mit einem Gestationsalter von 28–30 Wochen auf. Die einzigen bekannten Risikofaktoren sind Infektionen (sowohl prä- wie postnatal, auch viral) und eine Hypokapnie (pCO2 <35 mmHg) bei beatmeten Kindern. Bei vielen Kindern findet sich jedoch keine Erklärung.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Histologisch ist die PVL durch einen Untergang sämtlicher Zellarten im Versorgungsgebiet funktioneller Endarterien in der weißen Substanz gekennzeichnet. Meist sind beide Hemisphären gleichermaßen betroffen. Nach Resorption der nekrotischen Substanz kommt es in der weißen Substanz zu Defekten, die meist perlschnurartig angeordnet sind (zystische PVL). Sonografisch ist die PVL zum Zeitpunkt ihres Entstehens schwer zu erfassen, gegebenenfalls sind unregelmäßige Echogenitätsanhebungen (flares) zu sehen. Erst nach stattgehabter zystischer Resorption, d. h. rund 2 Wochen nach Ausbildung der Infarkte, wird die PVL sonografisch sichtbar (Abb. 2). In der Neonatalzeit ist die PVL klinisch stumm. Mit beginnender Kortikalisierung der Bewegungssteuerung zeigt sich das Bild einer beinbetonten spastischen Zerebralparese – aufgrund ihres anatomischen Verlaufs sind die für die untere Körperhälfte zuständigen Nervenfasern stärker betroffen.
Von der zystischen PVL zu unterscheiden sind diffuse Myelinisierungsstörungen („white matter disease“), die 20–30 % aller kleinen Frühgeborenen aufweisen. Ihre Genese ist unklar. Möglicherweise sind sie mit motorischen Ungeschicklichkeiten assoziiert, die vielen ehemaligen Frühgeborenen vor allem im Kindergartenalter zu schaffen machen, ohne später Alltagsrelevanz zu erlangen.

Psychomotorische Entwicklungsstörungen von ehemaligen Frühgeborenen

Zerebralparese

Epidemiologie
Obwohl nur 7–9 % aller Kinder Frühgeborene sind, d. h. Neugeborene mit einem Gestationsalter von weniger als 37 Wochen, wird etwa die Hälfte aller Zerebralparesen bei ehemaligen Frühgeborenen diagnostiziert. Jedoch leidet nur ein kleiner Anteil ehemaliger sehr unreifer Frühgeborener an Zerebralparesen (weniger als 10 %). Zerebralparesen von Frühgeborenen sind meist mit einer in der zerebralen Ultraschalluntersuchung erfassbaren anatomischen Läsion assoziiert (posthämorrhagischer Hydrozephalus, Porenzephalie, zystische periventrikuläre Leukomalazie, Ventrikulomegalie).
Während die einer Zerebralparese zugrunde liegende Hirnläsion stationär ist, „entwickelt“ sich die neurologische Störung im Laufe der zunehmenden Kortikalisierung der Bewegungssteuerung während der ersten beiden Lebensjahre, sodass spätestens im Alter von 2 Jahren die Diagnose einer Zerebralparese gestellt werden kann. Der bei Frühgeborenen vorherrschende Lähmungstyp ist die beinbetonte bilaterale spastische Parese, dystone und ataktische Zerebralparesen machen zusammen weniger als 10 % aller Zerebralparesen bei Frühgeborenen aus.
Der Schweregrad der motorischen Beeinträchtigung der unteren Extremität (Gehfähigkeit) wird mithilfe der GMFCS-Skala (Gross Motor Function Classification System) beschrieben (Kap. „Zerebralparesen“), der Schweregrad der motorischen Beeinträchtigung der oberen Extremität (alltägliche Verrichtungen) mit der MACS-Skala (Motor Ability Classification System).

Kognitive Störungen

Kognitive Störungen werden vor allem bei Schuleintritt für das betroffene Kind und seine Familie zum Problem. Das Risiko für Schulschwierigkeiten steigt linear mit sinkendem Gestationsalter an, etwa die Hälfte aller Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von 24 Wochen bedarf bei oder nach der Einschulung besonderer Hilfe (bei reifgeborenen Kindern liegt der Anteil bei weniger als 5 %). Die Mehrzahl der späteren Schulschwierigkeiten ist nicht auf einen umschriebenen Gewebeuntergang zurückzuführen, der sich sonografisch erfassen ließe, sondern liegt in Störungen der postnatalen Hirnentwicklung begründet. Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 28 SSW sind Jungen deutlich schwerer betroffen als Mädchen. Kognitive Entwicklungsstörungen bedürfen zu ihrer Erfassung einer standardisierten Testung (in den ersten beiden Lebensjahren, z. B. mit den Griffiths- oder Bayley-Skalen, später Kaufman-ABC, ab 5 Jahren Intelligenztests für Kinder; Kap. „Entwicklungsstörungen und Behinderungen“). Solche Untersuchungsverfahren helfen einerseits, ein Kind vor Überforderungen nach der Einschulung zu bewahren. Andererseits schützen normale oder fast normale Testergebnisse vor Trugschlüssen, bei allfälligen Schulschwierigkeiten vorschnell die Frühgeburtlichkeit verantwortlich zu machen, statt nach anderen Ursachen für Konflikte und Versagen in der Schule zu suchen. Insgesamt benötigen ehemalige extrem unreife Frühgeborene rund 1 Jahr länger bis zur Erlangung eines berufsqualifizierenden Abschlusses, ihr Einkommen liegt als Erwachsene rund 25 % niedriger als das von reifgeborenen Kindern aus einer vergleichbaren sozialen Schicht.

Affektive Störungen

Ehemalige Frühgeborene weisen ein erhöhtes Risiko für Aufmerksamkeitsstörungen und Hyperaktivität auf (vor allem Jungen; Kap. „Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung“), andererseits sind ehemalige Frühgeborene (vor allem Mädchen) oft scheuer und vorsichtiger als gleichaltrige Kinder. Die geringere Risikobereitschaft wirkt sich in der Pubertät durchaus positiv aus (weniger unerwünschte Schwangerschaften, weniger Alkohol- und Drogenprobleme). In Kohortenstudien berichten Erwachsene, die als Frühgeborene vor der Einführung der Känguruh-Pflege geboren wurden, vermehrt über Schwierigkeiten in der Aufnahme sexueller/romantischer Beziehungen. Trotz des schwierigen Starts sind Familien mit einem extrem unreifen Frühgeborenen nicht stärker von Zwist und Zerfall bedroht als andere Familien.

Gehirnläsionen bei Reifgeborenen

Intrakranielle Blutungen

Kernspintomografische Untersuchungen von reifen, klinisch unauffälligen Neugeborenen haben gezeigt, dass rund 20–30 % dieser Kinder kleinere intrakranielle Blutungen (epidural, subdural, subarachnoidal, parenchymatös) aufweisen. Da sie meist kalottennah lokalisiert sind, entgehen sie für gewöhnlich der Ultraschalldiagnostik. Nur in seltenen Fällen (geburtstraumatische Schädelfraktur, angeborene Gerinnungsstörung) kann wegen Kompressionseffekten eine neurochirurgische Intervention erforderlich werden. Eine spezielle Situation stellen mehrzeitige Blutungen bei schweren Alloimmun-Thrombozytopenien dar, die eine zügige Thrombozytentransfusion erforderlich machen. Die Blutungen sind in diesen Fällen weniger auf die Thrombozytopenie als auf mit proliferierenden Endothelien im Gehirn kreuzreagierende mütterliche Alloantikörper zurückzuführen (Thrombozytenantigen: αIIβ3 = CD41/CD61; Endothelantigen: αVβ3 = CD51/CD61).

Perinataler Hirninfarkt/Schlaganfall

Bei Neugeborenen mit einem Infarkt im Versorgungsgebiet einer der großen aus dem Circulus Willisii abgehenden Arterien (in 80 % linke A. cerebri media) kommt es typischerweise im Alter von 12–24 Stunden zu einem seitenbetonten Krampfanfall. Vorher und hinterher sind die Kinder neurologisch unauffällig, in der Blutgasanalyse sieht man unter Umständen eine vorübergehende Laktatazidose. Im Ultraschall zeigen sich oft zunächst keine fassbaren Veränderungen, während sich das Infarktareal in der diffusionsgewichteten Kernspintomografie eindrucksvoll hell darstellt. Beim konventionellen oder seitengetrennt abgeleiteten amplitudenintegrierten EEG springt die Unterschiedlichkeit der Signale auf der betroffenen und der nicht betroffenen Seite sofort ins Auge, obwohl auch die primär nicht betroffene Seite Veränderungen aufweisen kann.
Klinische Symptome
Das Leitsymptom in der Akutphase sind zerebrale Krampfanfälle, die über einen kurzen Zeitraum (ca. 2 Wochen) eine antikonvulsive Therapie erforderlich machen können. Danach ist der Infarkt klinisch stumm, bis sich nach einigen Monaten eine mehr oder weniger ausgeprägte Hemisymptomatik entwickelt. Die Hemisymptomatik spricht erstaunlich gut auf konsequente Physio- und Ergotherapie an. Die Langzeitprognose ist stark abhängig davon, inwieweit Thalamusstrukturen in das Infarktgeschehen mit einbezogen waren.
Ätiologie
Die Ätiologie der perinatalen Infarkte (Inzidenz ca. 1:2.000 Geburten) liegt im Dunkeln. Ein Gefäßverschluss lässt sich bei der kernspintomografischen Untersuchung nur in Ausnahmefällen nachweisen. Polymorphismen im Gerinnungssystem, die mit einer prothrombotischen Diathese einhergehen, wie etwa Faktor-V-Leiden, sind bei Neugeborenen mit einem perinatalen Infarkt etwas häufiger als in der Normalbevölkerung, ohne dass sich daraus für die weitere Betreuung des Kindes Konsequenzen ergeben würden. In den USA wird ein Kokainabusus der Mutter während der Schwangerschaft mit perinatalen Infarkten in Zusammenhang gebracht, was in Mitteleuropa jedoch fast keine Rolle spielt. Häufiger findet man Zeichen einer Plazentainsuffizienz gegen Ende der Schwangerschaft. Möglicherweise liegen vielen perinatalen Infarkten Embolien zugrunde, die aus thrombosierten plazentaren Gefäßen stammen und bei der Geburt über das Foramen ovale in den großen Kreislauf gelangen. Dies würde das fast völlige Fehlen eines Wiederholungsrisikos erklären.

Sinus- und Hirnvenenthrombose

Die Anamnese von Neugeborenen mit Sinus- oder Hirnvenenthrombose ähnelt oft der von Neugeborenen mit perinatalem Infarkt, allerdings treten die Krampfanfälle eher später (am 2. oder 3. Lebenstag) auf. Auch eine atypische Hirnblutung, z. B. eine IVH an ansonsten typischer Stelle bei einem reifen Neugeborenen, kann Ausdruck der Thrombosierung intrakranieller venöser Blutleiter sein. Solche venös bedingten hämorrhagischen Infarkte sind insgesamt deutlich seltener als perinatale arterielle Infarkte. Die Diagnostik erfolgt über Ultraschall und Kernspintomografie. Als Ausdruck der endogenen Thrombolyse sind erhöhte D-Dimere nachweisbar. Die therapeutische Wertigkeit einer vorübergehenden niedrigdosierten Heparinisierung ist umstritten.

Geburtstraumatische Schäden

Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

Pathophysiologie
Bei jeder Geburt kommt es zu einem physiologischen Wechsel der Zuständigkeit für die Sauerstoffversorgung des Kindes von der Plazenta zu den Lungen. Bei einer kurzzeitigen Unterbrechung der Sauerstoffversorgung kann die ATP-Gewinnung aus Glukose intrazellulär auf anaerobe Glykolyse umgestellt werden, wobei jedoch aus einem Molekül Glukose neben 2 Molekülen Milchsäure (Laktat) nur 2 Moleküle ATP entstehen (gegenüber 38 bei aerober Verbrennung zu Kohlendioxid und Wasser). Sinkt der intrazelluläre ATP-Spiegel unter ein kritisches Maß ab, kommt es zunächst zu einem Verlust spezifischer zellulärer Funktionen (die Zelle streikt). Bei längerem ATP-Mangel kollabiert der Erhaltungsstoffwechsel der Zelle (die Zelle stirbt – Nekrose). Ein nekrotischer Zelltod ist auch nach Wiederherstellung der Sauerstoffversorgung nicht mehr umkehrbar, während eine nur funktionsgestörte Zelle sich wieder erholen kann. Besonders terminal ausdifferenzierte Neurone und Oligodendrogliazellen im Gehirn von reifen Neugeborenen reagieren aber in dieser Situation leicht mit der Initiierung eines aktiven Selbstmordprogramms (Apoptose), das mit einem Zeitverzug von 8–12 Stunden den Zelluntergang einläutet. Obwohl grundsätzlich alle Körperzellen zur Apoptose in der Lage sind, ist die Bereitschaft zum programmierten Zelltod besonders ausgeprägt in Neuronen im Thalamus und in den Basalganglien. Das Gehirn unreifer Frühgeborener ist weniger asphyxieanfällig als das reifer Neugeborener.
Klinische Symptome
Die akute perinatale Asphyxie (Kap. „Perinatale Asphyxie und hypoxisch-ischämische Enzephalopathie“) drückt sich zunächst im Funktionsverlust vieler Körperzellen aus, kenntlich an niedrigen Apgar-Werten und der Notwendigkeit, gegebenenfalls ausgefallene Vitalfunktionen durch äußere Maßnahmen (Beatmung, Herz-Druck-Massage) zu stützen. Die Funktionseinschränkung von Gehirnzellen auch nach Wiederherstellung der Sauerstoffversorgung äußert sich in eingeschränkter Vigilanz, verringertem Muskeltonus und fehlenden oder verminderten Fremdreflexen (sog. hypoxisch-ischämische Enzephalopathie). Die Untererregbarkeit des Nervensystems kann nach 6–12 Stunden in Übererregbarkeit mit erhöhtem Sympathikotonus (Tachykardie, Mydriasis), überaktiven Eigenreflexen und Hyperventilation umschlagen. Zu diesem Zeitpunkt kommt es oft erstmalig zum Auftreten zerebraler Krampfanfälle. Nimmt die Lethargie im Verlauf zu, ist dies unabhängig vom Auftreten von Krampfanfällen als schlechtes prognostisches Zeichen zu werten.
Das Ausmaß einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie kann zum einen klinisch abgeschätzt werden (Thomsen-, Sarnat-Score), zum anderen lässt sich die Funktionseinschränkung mithilfe des amplitudenintegrierten EEGs verfolgen. Während normalerweise die Amplitude des EEGs beim Neugeborenen sich in einem Band von 5–10 μV bewegt, kommt es bei einer schweren Asphyxie zunächst zum Absinken der unteren Bandgrenze, später auch der oberen Bandgrenze, bis sich ein Burst-Suppression-Muster ausbildet (Bandbreite nahe 0 mit einzelnen höheren Entladungen).
Therapie und Verlauf
Die neurologische Langzeitprognose hängt davon ab, wie viele Nervenzellen im Gehirn primär (durch Nekrose) und sekundär (durch Apoptose) geschädigt sind bzw. untergehen werden. Während sich der nekrotische Zelltod therapeutisch nicht beeinflussen lässt, kann das Selbstmordprogramm der Nervenzellen durch eine frühzeitige Abkühlung des Gehirns auf Werte von 33–34 °C teilweise gestoppt werden. Bei diesen Temperaturen kommt es zur Aktivierung von kälteinduzierbaren Überlebensgenen, z. B. RBM3 (RNA binding protein motif-3) oder CIRP (cold-inducible RNA-binding protein), die als Gegenregulatoren des Apoptoseprogramms fungieren. Die Kühlung muss, um effektiv zu sein, möglichst bald (innerhalb der ersten 6 Lebensstunden, unter Umständen gleich im Kreißsaal) begonnen („time is brain“) und 48–72 Stunden fortgesetzt werden. Nach dem vorsichtigen Aufwärmen ist das Ausmaß der Hirnschädigung am besten in einer unmittelbar sich anschließenden diffusionsgewichteten Kernspintomografie sichtbar zu machen. Von einer therapeutischen Hypothermie profitiert nur das Gehirn, nicht aber andere von einer Hypoxie betroffenen Organe. Jenseits der Neugeborenenperiode ist eine Abkühlung auf 33–34 °C nach akutem Sauerstoffmangel auch für das Gehirn nicht mehr therapeutisch wirksam.

Plexusparesen

Vor allem bei makrosomen Kindern kann es während der Geburt zu einer Zerrung oder Zerreißung von Nervenfasern des Plexus brachialis kommen. Bei der oberen Plexuslähmung (Erb-Lähmung, C4–C5) wird der Arm innenrotiert in Adduktion gehalten und kann nicht mehr über die Horizontale gehoben werden (asymmetrischer Mororeflex). Bei Beteiligung von C4 kann eine Zwerchfellparese auftreten. Die untere Plexuslähmung (Klumpke-Lähmung, C7–C8) ist durch die Einschränkung des Greifreflexes charakterisiert. Bei zusätzlicher Schädigung des Ramus communicans des zervikalen Sympathikus besteht ein ipsilateraler Hornerkomplex (Ptosis, Miosis, Enophthalmus). Liegt eine Zerrung zugrunde, kommt es zu einer spontanen Rückbildung der Symptomatik, bei einer Zerreißung von Nervenfasern oder einem Ausriss im Zervikalmark nicht. In diesen Fälllen kann im Alter von ca. 3 Monaten versucht werden, durch mikrochirurgische Umsetzung von Nervenfasern und Muskelansätzen eine funktionelle Verbesserung zu erreichen.

Zerebrale Krampfanfälle

Klinische Symptome
Bei Neugeborenen äußern sich zerebrale Krampfanfälle infolge einer hypersynchronen Entladung von Nervenzellen im Gehirn in plötzlich auftretenden stereotypen Bewegungen, wie abnormen Bulbus- und Lidbewegungen, Schmatzen, Rudern, Fausten oder Singultus (Kap. „Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. „Epilepsien und Epilepsiesyndrome mit Beginn im 1. Lebensjahr“). Neonatale Krampfanfälle entziehen sich den üblichen Klassifikationsversuchen, wichtig in der klinischen Beurteilung ist allenfalls eine Seitenbetonung. Je unreifer ein Neugeborenes ist, desto schwieriger ist die Einordnung solcher Bewegungsmuster als Krampfanfall. Geöffnete Augen und ein Anstieg der Herzfrequenz während des Geschehens sprechen eher für, geschlossene Augen und ein Abfall der Herzfrequenz eher gegen einen zerebralen Krampfanfall. Krampfanfälle treten in der Regel unabhängig von äußeren Stimuli auf und sind durch solche auch nicht unterbrechbar. Ob es sich wirklich um einen Krampfanfall handelt, ist letztlich in vielen Fällen nur durch ein parallel aufgezeichnetes EEG zu entscheiden. Ein wesentlicher Fortschritt in der Einordnung krampfverdächtiger Bewegungen ist die kontinuierliche bettseitige Ableitung eines seitengetrennten amplituden-integrierten EEGs (aEEG) mit seitengetrennt aufgezeichnetem Roh-EEG der beiden Hemisphären.
Ätiologie und Diagnostik
Die Ursachen zerebraler Krampfanfälle bei Neugeborenen sind, geordnet nach abnehmender Häufigkeit, in folgender Übersicht dargestellt.
Ursachen zerebraler Krampfanfälle bei Neugeborenen
  • Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
  • Arterielle Infarkte, intrakranielle Blutungen, Sinusthrombosen
  • Zerebrale Fehlbildungen
  • Narben nach intrauterinen Infektionen (CMV, Toxoplasmose, Zika)
  • Hydrozephalus mit intrakranieller Druckerhöhung
  • Neonataler Drogenentzug
  • Aminosäurenstoffwechseldefekte
  • Pyridoxinstoffwechseldefekte
  • Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle (Na+, K+) kodieren
  • Genetisch bedingte Störungen der zerebralen Glukoseaufnahme
Die überwiegende Mehrzahl von Krampfanfällen bei Neugeborenen treten im Rahmen einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie auf. Die Krampfanfälle beginnen dabei im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Geburt, die Krampfbereitschaft hält mehrere Tage an, die Kinder zeigen in Abhängigkeit von der Schwere der Asphyxie weitere neurologische Auffälligkeiten.
Die zweithäufigste Ursache sind perinatale Infarkte und intrakranielle Blutungen. Auch dabei manifestieren sich die Krämpfe nach einem freien Intervall meist am Ende des 1. Lebenstags, oft mit einer charakteristischen Seitenbetonung, die Neugeborenen sind aber zwischen den Anfällen neurologisch unauffällig. Diagnostisch wegweisend ist eine kraniale Kernspintomografie mit diffusionsgewichteten Sequenzen. Die Kernspintomografie erlaubt darüber hinaus auch die Diagnose seltener kongenitaler Ursachen, etwa einer neuronalen Migrationsstörung (Kap. „Entwicklungsstörungen des Nervensystems“), und kann Residualschäden nach intrauterinen Infektionen (CMV, Toxoplasmose, Zika) dokumentieren, die ebenfalls als Ursache zerebraler Krampfanfälle infrage kommen.
Hypoglykämien und Hypokalzämien, wie sie nach einer Asphyxie, aber auch z. B. bei Kindern diabetischer Mütter auftreten können, sind einfach zu behebende Ursachen zerebraler Krämpfe. Die bettseitige Bestimmung der Blutglukosekonzentration und des Serumkalziums gehören deshalb zur standardmäßig durchgeführten Akutdiagnostik bei zerebralen Krampfanfällen von Neugeborenen. Demgegenüber ist eine Hypomagnesiämie eine seltene Ursache eines zerebralen Krampfanfalls, z. B. bei chronischen enteralen Verlusten aus einem Stoma oder bei Kindern mit einem hereditären Magnesiumtransportdefekt (TRPM6-Defekt).
Jede Meningitis oder Enzephalitis kann mit Krampfanfällen einhergehen. Bei Neugeborenen können bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen Glukose und Eiweiß im Liquor normal sein, beweisend ist jeweils nur der Erregernachweis mittels Kultur oder PCR. Enterovirus-Enzephalitiden können bereits in der 1. Lebenswoche auftreten, eine perinatal erworbene Herpes-simplex-Infektion manifestiert sich eher ab der 2. Lebenswoche. Wenn eine Herpes-simplex-Enzephalitis vermutet wird, ist eine antivirale Therapie mit Aciclovir bis zum Vorliegen eines negativen Liquorergebnisses indiziert.
Nach mütterlichem Opiatkonsum in der Schwangerschaft kann es als Ausdruck eines neonatalen Drogenentzugs zu Krampfanfällen kommen, die gut auf Morphin, nicht aber auf Phenobarbital ansprechen. Diagnostisch wegweisend sind die Anamnese und der Nachweis von Opiaten im Mekonium.
Krampfanfälle, die in den ersten Lebenstagen zusammen mit einer progredienten neurologischen Symptomatik auftreten, sind verdächtig auf eine angeborene Störung im Aminosäurestoffwechsel, die fast immer mit einer metabolischen Azidose und/oder einem erhöhten Ammoniakspiegel im Blutplasma einhergehen (Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“). Ausnahmen sind die nichtketotische Hyperglycinämie und der Molybdänkofaktormangel, die sich beide mit einer rasch progredienten neurologischen Symptomatik manifestieren, ohne dass sich dabei frühzeitig eine Azidose oder Ammoniakerhöhung zeigt (Kap. „Aminoazidopathien“).
Ein spezielles Krankheitsbild sind Störungen im Pyridoxinstoffwechsel (Kap. „Vitaminresponsive Enzephalopathien bei Kindern und Jugendlichen“), die zu heftigen, mit antiepileptischen Medikamenten schlecht beherrschbaren Krampfanfällen führen, welche aber auf Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) sistieren (Vitamin-B6-responsive Krampfanfälle). Bei partiellem Ansprechen kann die Wirkung durch die Gabe von Leucovorin gesteigert werden (folinsäureresponsive Krampfanfälle). Diesem Krankheitsbild liegen Mutationen im ALDH7A1-Gen zugrunde, das für die α-Aminoadipin-Semialdehyddehydrogenase Antiquitin kodiert. Diagnostisch wegweisend sind die Bestimmung der Pipecolinsäurekonzentration in Urin oder Liquor (unspezifischer, aber transportstabiler Metabolit). Das klinische Spektrum von ALDH7A1-Defekten beschränkt sich nicht auf Vitamin-B6-responsive Krampfanfälle in der Neonatalperiode: Die Krankheit kann sich sowohl früher (pränatal diagnostizierte Ventrikulomegalie) als auch später (Krampfanfälle und autistische Wesensveränderungen am Ende der Säuglingszeit) manifestieren. Zudem kommt es bei ALDH7A1-Defekten gehäuft zu perinatalen Störungen, die mit den auftretenden Krampfanfällen in Zusammenhang gebracht werden (Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Diabetes insipidus, Hypothyreose, niedrige Apgar-Werte).
Biochemisch verwandt sind Defekte der Pyridoxamin-5-Phosphat-Oxidase oder eine Hypophosphatasie (stark erniedrigte alkalische Phosphatase im Serum; Kap. „Vitaminresponsive Enzephalopathien bei Kindern und Jugendlichen“), welche die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Pyridoxalphosphat herabsetzen. Bei diesen Störungen sprechen die Krampfanfälle auf die Gabe von Pyridoxalphosphat an.
Krampfanfällen, die bei ansonsten neurologisch unauffälligen Neugeborenen erstmalig zwischen dem 2. und 7. Lebenstag auftreten und auf Phenobarbital ansprechen, können Mutationen, Deletionen oder Duplikationen in Genen zugrunde liegen, die für zerebral exprimierte Kalium- oder Natriumionenkanäle kodieren (KCNQ2, KCNQ3, SCN2A; Kap. „Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. „Genetik der Epilepsien“). Die Diagnose ist letztendlich nur durch Sequenzierung der betreffenden Gene zu stellen. Das interiktale EEG ist oft unauffällig. Die Krampfanfälle sprechen gut auf niedrig dosiertes Carbamazepin an. Gegen Ende der Neugeborenenperiode kommt es meist zu einer Spontanremission (sog. benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe). Das klinische Bild ist bei KCNQ2- und KCNQ3-Defekten einheitlicher („5th day fits“) als bei SCN2A-Defekten (benigne familiäre neonatal-infantile Krämpfe). Trotz der Bezeichnung werden bei einem Teil der Patienten mit diesen Diagnosen im weiteren Verlauf erneut Krampfanfälle und eine verzögerte psychomotorische Entwicklung beobachtet.
Veränderungen im SLC2A1-Gen, das für den Glukosetransporter Glut1 kodiert (Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“, Abschn. „Angeborene Störungen des Glukosetransports“), können am Ende der Neugeborenenperiode oder später zu zerebralen Krampfanfällen führen, die auf Antikonvulsiva schlecht ansprechen. Diagnostisch wegweisend sind niedrige Glukosekonzentrationen im Liquor (<45 mg/dl [2,0 mmol/l] bzw. <45 % der gleichzeitig gemessenen Blutglukosekonzentration). Die Therapie besteht in einer ketogenen Diät.
Differenzialdiagnose
Neugeborene weisen eine Reihe nichtepileptischer Bewegungsphänomene auf, die leicht mit Krampfanfällen zu verwechseln sind (Kap. „Nichtepileptische Anfälle und paroxysmale Phänomene bei Kindern und Jugendlichen“):
  • Beim Tremor handelt es sich um gleich schnelle Hin- und Rückbewegungen vor allem der distalen Extremitäten mit einer Frequenz von über 3/s. Tremor tritt meist in den ersten Lebenstagen auf, z. B. bei Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypothermie oder Drogenentzug („Zittrigkeit“).
  • Schlafmyoklonien sind rhythmische Zuckungen der Extremitäten (das Gesicht ist nie betroffen), die im Tiefschlaf über eine Dauer von mehreren Minuten bis zu einer Viertelstunde auftreten und beim Wecken sofort aufhören. Die Schlafmyoklonien sind durch bloßes Festhalten nicht zu unterbrechen. Sie kommen erstmalig in der 2. Hälfte der 1. Lebenswoche vor und „verwachsen sich“ im Laufe einiger Monate. EEG und neurologischer Status sind unauffällig.
  • Die Hyperekplexie ist eine seltene, autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbte genetische Erkrankung, bei der es manchmal bereits unter der Geburt zu massiven paroxysmalen Tonuserhöhungen der Skelettmuskulatur kommt. Diese werden nicht selten als Krampfanfälle bei Asphyxie (niedrige Apgar-Werte) fehlgedeutet. Die Tonuserhöhungen lassen sich meist durch sanftes Beklopfen der Glabella auslösen, das EEG ist normal. Ursächlich liegen Mutationen in Genen zugrunde, die für Proteine der glycinergen synaptischen Signalübertragung kodieren (GLRA1, GLRB, ARHGEF9, GPHN, SLC6A5). Die paroxysmalen Tonuserhöhungen sprechen nicht auf Phenobarbital, wohl aber auf Benzodiazepine an, insbesondere Clonazepam. Die Symptomatik ist über die Säuglingszeit hinweg deutlich rückläufig.
Therapie
Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil antikonvulsiver Medikamente sind bei Neugeborenen schlecht untersucht, gleichzeitig weiß man aus Tierexperimenten, dass die meisten routinemäßig eingesetzten Antikonvulsiva im unreifen Gehirn zum Untergang von Nervenzellen führen können, insbesondere bei Anwendung in Kombination. Als Mittel der 1. Wahl gilt Phenobarbital, das sowohl intravenös wie auch oral gegeben werden kann (sehr hohe Resorptionsrate, hepatische Metabolisierung, lange Halbwertzeit; Kap. „Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. „Diagnostik und Therapie bei Kindern mit Epilepsie“). Phenobarbital ist nicht wirksam bei Opiatentzug, Vitamin-B6-abhängigen Krämpfen und Hyperekplexie. Mittel der 2. Wahl sind Midazolam, Lidocain (nur intravenös applizierbar), Phenytoin (vor allem bei vorheriger Phenobarbitalgabe problematische Pharmakokinetik, intravenös applizierbare Lösung stark alkalisch) und Levetiracetam. Aufgrund der potenziellen Toxizität und der spärlichen Datenlage zur Sicherheit des Einsatzes von Antikonvulsiva bei Neugeborenen ist es wichtig, eine begonnene Therapie sobald wie möglich wieder zu beenden, was bei symptomatischen Krämpfen meistens schon einige Tage nach dem auslösenden Ereignis möglich ist.

Neonataler Drogenentzug

Klinische Symptome
Neugeborene, die über längere Zeit intrauterin opiatexponiert waren, entwickeln nach der Geburt eine zunehmende Entzugssymptomatik („neonatal abstinence syndrome“). Das Einsetzen der Symptome ist abhängig von der Halbwertszeit der von der Mutter eingenommenen Opiate (wenige Stunden bei Heroin, 1–2 Tage bei Methadon und Buprenorphin; Kap. „Medikamente und toxische Substanzen mit Auswirkung auf den Feten“). Die Diagnose stützt sich auf die Anamnese und den Nachweis von Opiatmetaboliten im Mekonium. Das Ausmaß des Entzugs lässt sich mithilfe klinischer Scores beschreiben, etwa des Finnegan-Scores (Score zur Diagnose und Beurteilung des neonatalen Abstinenzsyndroms, Tab. 1).
Tab. 1
Finnegan-Score zur Beurteilung des Schweregrads eines neonatalen Drogenentzugs
Kriterium/Punkte
1
2
3
4
5
Schreien
Häufig
Ständig
  
Schlafen (nach Füttern)
<3 h
<2 h
<1 h
  
Moro-Reflex
Verstärkt
Extrem
  
Tremor (bei Störung)
Leicht
Mäßig
   
Tremor (in Ruhe)
Leicht
Mäßig
 
Muskeltonus
Erhöht
   
Hautabschürfen
Ja
   
Myokloni
Ja
  
Krampfanfälle
Ja
Schwitzen
Ja
    
37,2–38,2 °C
>38,2 °C
   
Gähnen
Häufig
    
Marmorierte Haut
Ja
    
Verstopfte Nase
Ja
   
Niesen
Ja
    
Atmung
Tachypnoe (>60/min)
Tachydyspnoe
   
Übermäßiges Saugen
Ja
    
Trinkschwäche
Ja
   
Erbrechen
Regurgitation
Im Schwall
  
Stühle
Dünn
Wässrig
  
Therapie
Die nichtpharmakologische Therapie beruht auf der Schaffung einer ruhigen, reizarmen Umgebung, häufigen, aber dafür kleineren Mahlzeiten, Geborgenheit bei Einschlafversuchen (Bettnest) sowie Körperkontakt, wenn das Kind wach und unruhig ist (Tragetuch).
Eine pharmakologische Therapie ist indiziert bei Finnegan-Scores über 12 Punkten sowie unabhängig davon bei Auftreten von Krampfanfällen. Sie beruht in erster Linie auf dem Einsatz von oral gegebenen Opiaten (vorzugsweise Buprenorphin, unter Morphin oder Methadon längere Entzugssymptomatik), zusätzlich kann die Gabe von Phenobarbital oder Clonidin nötig werden. Bei Rückgang der Symptome (Finnegan-Scores von 8 Punkten und weniger) wird die Therapie schrittweise ausgeschlichen.
Eine Entzugssymptomatik mit zerebralen Krampfanfällen wird auch bei fortgesetzter Einnahme anderer psychoaktiver Substanzen in der Schwangerschaft beobachtet, wie Benzodiazepinen oder Antidepressiva vom Typ der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer, allerdings ist die Symptomatik deutlich schwächer ausgeprägt. Bei Kokain steht nicht die Entzugssymptomatik im Vordergrund, sondern das erhöhte Risiko für arterielle ischämische Hirninfarkte. Neonatale Symptome nach intrauteriner Amphetamin-Exposition (Crystal Meth) sind uncharakteristisch, einige Kinder werden zunächst als ausgesprochen ruhig beschrieben.
Fußnoten
1
VEGF: Vascular endothelial growth factor, für das Wachstum von Gefäßen essenzielles Peptidhormon, destabilisiert die Gefäßwand als Voraussetzung für das Aussprossen von neuen Gefäßen; wird bei niedrigem Sauerstoffangebot hochreguliert, bei hohem Sauerstoffangebot herunterreguliert.
 
2
COX-2: Cyclooxygenase-2, Schlüsselenzym der Prostaglandinsynthese, wird durch nichtsteroidale Antiphlogistika gehemmt.