Pädiatrie
Autoren
M. Gahr und C. Zeidler

Neutrophilie, Phagozytendefekte und neutrophile Granulozytopenien/Neutropenien bei Kindern und Jugendlichen

Bei Werten der Granulozyten und ihrer Vorstufen von über 8 × 109/l im peripheren Blut spricht man von Neutrophilie. Eine Ausnahme sind die ersten Lebenstage, während derer der Normbereich zwischen 7 und 13 × 109/l liegt.

Neutrophilie

Definition
Bei Werten der Granulozyten und ihrer Vorstufen von über 8 × 109/l im peripheren Blut spricht man von Neutrophilie. Eine Ausnahme sind die ersten Lebenstage, während derer der Normbereich zwischen 7 und 13 × 109/l liegt.
Ätiologie und Pathophysiologie
Eine Neutrophilie kann durch eine gesteigerte Myelopoese im Knochenmark entstehen. Sie kann auch das Resultat einer vermehrten Mobilisierung der Granulozyten aus den Speichern (Retikuloendotheliales System) sein, wobei es zu einer vermehrten Ausschüttung aus dem Knochenmark oder zu einer Verschiebung vom marginalen in den zirkulierenden Pool kommen kann. Eine verminderte Extravasation, d. h. ein verlängertes Überleben der Granulozyten in der Blutbahn, begünstigt ebenfalls eine Neutrophilie.
Die einzelnen Ursachen der Neutrophilie, eingeteilt nach diesen pathophysiologischen Gesichtspunkten, sind in der Übersicht aufgeführt.
Ursachen der Neutrophilie
  • Gesteigerte Produktion:
  • Vermehrte Mobilisierung aus den Speichern (Knochenmark und marginaler Pool):
    • Akute Infektion
    • Körperliche Anstrengung
    • Stress
    • Adrenalin
    • Kortikosteroide
    • Hypoxie
    • Endotoxin
    • Abrupte Schwankung der Körpertemperatur
  • Verlängertes intravasales Überleben durch verminderte Extravasation und verminderte Entfernung alter Granulozyten:
Klinische Situationen
Nach körperlicher Anstrengung wird durch Adrenalinfreisetzung innerhalb von Minuten ein Anstieg der Neutrophilen ausgelöst, indem Zellen vom marginalen in den zirkulierenden Pool wechseln. Durch Kortikosteroide oder bei entzündlichen Prozessen kommt es über Endotoxinausschüttung oder die Wirkung von TNF-α bzw. Interleukin-1 zur Ausschüttung schon gebildeter neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark mit einem langsameren, über Stunden sich hinziehenden Anstieg der neutrophilen Granulozyten.
Chronische Neutrophilien entstehen durch eine anhaltend stimulierte Myelopoese, wobei vermutet wird, dass hier eine Störung des Rückkopplungsmechanismus vorliegt. Solche chronischen Neutrophilien werden bei Dauertherapie mit Kortikosteroiden, bei persistierenden entzündlichen Prozessen und bei chronischem Blutverlust gesehen. Nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie wird die Neutrophilie dadurch erklärt, dass die normalerweise in der Milz stattfindende Entfernung alter Granulozyten entfällt. Bei dem seltenen Krankheitsbild des Leukozytenadhäsionsdefekts Typ 1 und 2 beruht die massive Neutrophilie auf einem Defekt der Adhärenz, so dass das Gefäßsystem nicht verlassen werden kann.
Erreicht eine Neutrophilie Werte von mehr als 50 × 109/l, spricht man von einer leukämoiden Reaktion. Weil dabei auch vermehrt unreife myeloische Vorstufen im peripheren Blut gesehen werden, gibt es gelegentlich Abgrenzungsprobleme zur chronisch-myeloischen Leukämie. Hilfreich ist hier der zytochemische Nachweis der alkalischen Phosphatase in den neutrophilen Granulozyten, der bei dieser Leukämie negativ ausfällt. Leukämoide Reaktionen kommen vor bei bakteriellen Infektionen einschließlich Tuberkulose, Protozoonose und Toxoplasmose, aber auch bei akuter Glomerulonephritis, juveniler rheumatoider Arthritis und diabetischem Koma. Patienten mit Trisomie 21 präsentieren sich gelegentlich mit einer leukämoiden Reaktion unklarer Genese, die gerade bei diesen Patienten von einer Leukämie abzugrenzen ist.

Phagozytendefekte

Die Phagozyten und ihre Defekte werden in Kap. Phagozytenfunktionsdefekte beschrieben.

Neutrophile Granulozytopenien/Neutropenien

Definition
Granulozytopenien sind Erkrankungen, bei denen die Zahl der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut vermindert ist. Sie werden daher auch kurz Neutropenien genannt. Die Hauptaufgabe der neutrophilen Granulozyten („Neutrophilen“) besteht in der Abwehr bakterieller Infektionen. Angelockt durch die bei Entzündungen freigesetzten Chemokine wandern die Neutrophilen aus der Blutbahn in das entzündete Gewebe. Die neutrophilen Granulozyten phagozytieren Bakterien und töten sie dann mittels in Vesikeln gespeicherter Noxen ab.
Die normale Zahl der peripheren Neutrophilen unterliegt im Kindesalter erheblichen Schwankungen. Es ist daher für die Diagnosestellung einer Neutropenie von größter Wichtigkeit, die Absolutwerte zu errechnen und mit den altersentsprechenden Normwerten zu vergleichen. Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) errechnet sich aus:
% (stabkernige + segmentkernige Granulozyten) × Leukozytenzahl
Die Einteilung der Schweregrade der Neutropenie in Tab. 1 gibt eine altersunabhängige Richtlinie.
Tab. 1
Schweregrade der Neutropenien
Schweregrad der Neutropenie
Absolutwerte für neutrophile Granulozyten
Leicht
Werte zwischen 1000–1500/μl
Mittelschwer
Werte zwischen 500–1000/μl
Schwer
Werte <500/μl
Weiterhin können Neutropenien nach der Dauer und dem Verlauf in akute, transiente (vorübergehende), chronische (bei Dauer von mehr als 3 Monaten), nach dem Zeitpunkt der Entstehung in angeborene (kongenitale) und erworbene und nach der Pathophysiologie in Bildungsstörung, verminderte Ausschleusung aus dem Knochenmark und vermehrten peripheren Verbrauch/Abbau eingeteilt werden.
Epidemiologie
Im Kindesalter sind die Autoimmunneutropenien (AIN) am häufigsten; genaue Zahlen zur Häufigkeit liegen hierfür jedoch nicht vor, da die Erkrankungen bisher nicht systematisch erfasst werden. Angeborene Neutropenien dagegen sind mit 1–4 Erkrankungen auf 1 Mio. Einwohner sehr selten.
Klinische Symptome
Die Krankheitssymptome eines Patienten hängen sowohl vom Schweregrad und der Dauer einer Neutropenie als auch von der Art der zugrunde liegenden Erkrankung ab. Generell gilt: Je niedriger die Neutrophilenzahl ist, desto höher ist das Risiko für eine Infektion. Das Risiko erhöht sich weiter, wenn die Neutrophilenzahlen länger als drei Tage vermindert bleiben. Die verschiedenen Formen von Neutropenien unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Schwere und Begleitsymptome. Auch innerhalb der gleichen Erkrankungsgruppe kann es von Patient zu Patient große Unterschiede geben. Bei einigen schweren angeborenen (kongenitalen) Neutropenien können aufgrund einer Ausreifungsstörung im Knochenmark keine reifen Granulozyten gebildet werden. Schwere Infektionen sind die Folge. Demgegenüber weisen Kinder mit einer erworbenen Autoimmunneutropenie (AIN) nur sehr selten ein erhöhtes Infektionsrisiko auf, obwohl die Granulozyten im peripheren Blut genauso stark vermindert sein können wie bei kongenitaler Neutropenie.
Differenzialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie
Die Neutropenie kann isoliert oder in Verbindung mit weiteren Symptomen vorkommen. Die Übersicht gibt Beispiele für die verschiedenen Formen der Neutropenien.
Verschiedene Formen der Neutropenien
  • Angeborene Neutropenien:
    • Isolierte Neutropenien (z. B. ELANE-CN, Kostmann-Syndrom, zyklische Neutropenie)
    • Neutropenie mit Stoffwechselerkrankung (z. B. Shwachman-Diamond-Syndrom, Glykogenose Typ 1b)
    • Neutropenie mit Beteiligung anderer Organsysteme (z. B. G6PC3-CN, Barth-Syndrom, Dyskeratosis congenita)
    • Neutropenie bei Immundefekterkrankungen (z. B. Hyper-IgM-Syndrom, Griscelli-Syndrom)
    • Neutropenie bei verminderter Ausschleusung reifer Granulozyten (z. B. Myelokathexis, WHIM-Syndrom)
  • Erworbene Neutropenien:
    • Idiopathische Neutropenie
    • Alloimmun-, Autoimmunneutropenie
    • Virusinduzierte Neutropenie (z. B. nach EBV-, CMV-Infektion)
  • Neutropenien im Rahmen von anderen hämatologischen Erkrankungen:
Im Folgenden werden einzelne Formen der Neutropenie exemplarisch erläutert.

Schwere kongenitale Neutropenien

Der Begriff „Schwere chronische Neutropenie (SCN)“ beschreibt eine Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal eine anhaltende Verminderung der Neutrophilenwerte auf <500/μl verbunden mit einer erhöhten Infektanfälligkeit ist. Die meisten dieser seltenen Erkrankungen sind vererbt oder ursächlich durch einen genetischen Defekt bedingt; inzwischen sind ursächliche Mutationen in mehr als zehn unterschiedlichen Genen beschrieben worden (Abb. 1). Häufige mit diesen Erkrankungen assoziierte Infektionen sind Mittelohrentzündungen, Mandelentzündung (Tonsillitiden), Entzündungen der Schleimhaut (insbesondere im Mund) und Hautabszesse. Seltener treten Pneumonien und Abszesse der inneren Organe, wie Leberabszesse, auf. Zu systemischen Pilzinfektionen, die rasch progredient verlaufen können, kommt es vermehrt nach prolongierter Antibiotikatherapie ohne gleichzeitige medikamentöse Pilzprophylaxe. Diese Infektionen können lebensbedrohlich verlaufen, wenn der Patient dauerhaft neutropenisch ist. Jedes Fieber (Körpertemperatur über 38,5 °C) muss bei Patienten mit schwerer Neutropenie sehr ernst genommen werden und den behandelnden Arzt zu entsprechender Diagnostik veranlassen.
Noch bis in die späten 1980er-Jahre waren schwere kongenitale Neutropenien nicht behandelbar und verliefen oft tödlich. Die Entdeckung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren in den 1980er-Jahren und deren pharmakologische Verfügbarkeit, insbesondere des granulozytenkoloniestimulierenden Faktors (G-CSF), veränderten die Prognose für Patienten mit Neutropenien maßgeblich. Während für die angeborenen Neutropenien vor der Zytokin-Ära die einzige Therapieoption in einer Knochenmarktransplantation bestand, können diese Patienten heute mit einer Dauertherapie mit G-CSF, einem hämatopoetischen Wachstumsfaktor, erfolgreich behandelt werden.
Aufgrund der geringen Inzidenz der einzelnen Erkrankungen sind die heutigen Erkenntnisse zu Pathophysiologie und klinischem Verlauf vor allem dem Aufbau eines internationalen Erkrankungsregisters für Neutropenie zu verdanken: Seit 1994 sammelt das „Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR)“ mit Sitz in Seattle (University of Washington), USA und Hannover (Medizinische Hochschule Hannover), Deutschland, weltweit Longitudinaldaten von mehr als 1000 Patienten mit angeborenen und erworbenen schweren chronischen Neutropenien zu Erkrankungsverlauf, sekundären Erkrankungen, Therapieansprechen und Nebenwirkungen der Therapie. Gleichzeitig haben neue molekularbiologische Techniken und die Grundlagenforschung in den letzten Jahren auch bei diesen Erkrankungen neue Einblicke in die Mechanismen der Erkrankungsentstehung und malignen Transformation eröffnet.

Isolierte Neutropenien

ELANE-CN und Kostmann-Syndrom (HAX1-CN)
Definition
Mutationen im Elastase-Gen (ELANE) werden autosomal-dominant vererbt oder treten sporadisch auf. Sie sind bei der Mehrzahl der nordeuropäischen und US-amerikanischen Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie nachweisbar, finden sich aber auch bei Patienten mit zyklischer Neutropenie. Das sog. Kostmann-Syndrom wird dagegen durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im HAX1-Gen verursacht und findet sich vor allem in konsanguinen Familien.
Diagnose
Beide Erkrankungen lassen sich aufgrund klinischer Merkmale nicht unterscheiden: Im Blutbild fehlen neutrophile Granulozyten häufig vollständig. Zusätzlich kann eine leichte Anämie (Hämoglobinwert 10–12 g/dl), Eosinophilie und Thrombozytose (bis ca. 800.000/μl) vorliegen. Die chronische Neutropenie wird durch wiederholte Differenzialblutbilder bestätigt. Im Knochenmark zeigt sich typischerweise ein „Ausreifungsstopp“ auf einer frühen Vorstufe der Myelopoese (Stadium der Promyelozyten-/Myelozyten). Morphologisch fallen die Promyelozyten durch Veränderungen wie Vakuolisierung oder Kernatypien auf. Eine Knochenmarkeosinophilie findet sich häufig. Die Anzahl und Morphologie der Megakaryozyten ist normal. Eine typische Knochenmarkmorphologie zeigt Abb. 2a. Eine Erhöhung der Immunglobulinspiegel für IgG findet sich bei der Mehrzahl der Patienten unabhängig von ihrem Infektionsstatus. Die spezifische Immunkompetenz nach Impfung ist normal.
Ohne Behandlung erleiden die Patienten rezidivierend schwere bakterielle Infektionen, z. B. Nabelentzündungen (Omphalitis), Bronchitiden, Lungenentzündungen (Pneumonien), Hautabszesse oder Mittelohrentzündungen (Otitis media) – häufig bereits während der ersten Lebensmonate. Differenzialdiagnostisch sind ELANE-CN und HAX1-CN von der primären Autoimmunneutropenie (AIN) dadurch abzugrenzen, dass bei der AIN alle Vorstufen der neutrophilen Granulopoese bis zu den stabkernigen Granulozyten vorhanden sind (Abb. 2b). Bei Verdacht auf ELANE-CN und HAX1-CN sollte eine Knochenmarkuntersuchung und ggf. eine molekulargenetische Analyse erfolgen. Differenzialdiagnostisch sind bei den isolierten angeborenen Neutropenien auch andere seltene Genmutationen zu berücksichtigen, z. B. WASP- und GFI-1-Mutationen.
Therapie
Granulozytenkoloniestimulierender Faktor (G-CSF):
G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) wirkt überwiegend stimulierend auf die Proliferation und Differenzierung der Myelopoese. Das Ansprechen auf G-CSF, gemessen an der Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut, ist sehr heterogen. Etwa zwei Drittel der Patienten benötigen Dosen zwischen 3 und 10 μg/kg Körpergewicht pro Tag (μg/kg/Tag), während ein Drittel zwischen 20 und 60 μg/kg/Tag benötigt, um mehr als 1000 neutrophile Granulozyten/μl im Blut aufzuweisen. Die mediane Dosis liegt bei 5 μg/kg/Tag.
Etwa 5–10 % der Kinder sprechen selbst auf G-CSF-Dosen von bis zu 120 μg/kg/Tag nicht an. Eine Behandlung mit Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierenden Faktoren (GM-CSF) führt bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie nicht zu einem Anstieg der Neutrophilen, sondern lediglich der Eosinophilen.
Patienten, die auf G-CSF ansprechen, erleiden signifikant seltener schwere bakterielle Infektionen, dementsprechend sind nahezu keine Krankenhausaufenthalte mehr erforderlich. Patienten können am alltäglichen Leben nahezu ohne Einschränkungen teilnehmen, dies schließt im Kindesalter den Besuch von Kindergarten und Schule und später eine freie Berufswahl ein.
Entwicklung von sekundären myelodysplastischen Syndromen (MDS) und sekundären Leukämien
Bereits vor der Verfügbarkeit einer G-CSF-Therapie gab es einzelne Berichte über die Entwicklung von Leukämien bei Patienten mit chronischer Neutropenie. Wegen der kurzen Lebenserwartung der meisten Patienten konnte das tatsächliche Leukämierisiko jedoch nicht bestimmt werden. Es bleibt daher unklar, ob die heute verlängerte Lebenserwartung das erhöhte Leukämierisiko nur offen legt und somit den natürlichen Verlauf der Grunderkrankung darstellt, oder ob G-CSF einen zusätzlichen Einfluss auf die maligne Transformation ausübt, z. B. durch Wachstumsvorteil eines malignen Klons unter G-CSF.
Die Inzidenz eines sekundären myelodysplastischen Syndroms und einer Leukämie liegt für alle Untergruppen der kongenitalen Neutropenie derzeit bei über 10 %; innerhalb der molekulargenetischen Untergruppen variiert das Risiko jedoch erheblich (zum Vergleich: die Inzidenz des sekundären MDS und einer Leukämie in der allgemeinen pädiatrischen Population liegt bei 3–5/100.000).
Auffallend ist der hohe Anteil von genetischen Aberrationen bei Patienten mit Konversion in MDS/Leukämie, z. B. Monosomie-7, Trisomie 21, Mutation im G-CSF-Rezeptor (CSF-3R) oder im Runx1-Transkriptionsfaktor. Eine Mutation in der kritischen Region des G-CSF-Rezeptors resultiert in einer trunkierten C-terminalen zytoplasmatischen Region des Proteins, einem Bereich, der eine entscheidende Rolle in der Übertragung von Ausreifungssignalen spielt. Diese genetischen Veränderungen sind jeweils erworben und treten meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Verlauf der Erkrankung auf. Dies deutet darauf hin, dass es sich bei der Entwicklung eines MDS/Leukämie um eine schrittweise Entwicklung mit einer Serie zellulärer genetischer Veränderungen handelt, die auf eine genetische Prädisposition für eine maligne Transformation hinweisen. Die Leukämogenese folgt demnach einem Multistep-Prozess bei genetischer Instabilität. Die G-CSF-Rezeptor Analyse wird in Speziallaboren durchgeführt. Sie kann aus den genannten Gründen zwar nicht zur Diagnosestellung von CN herangezogen werden, jedoch kann sie helfen, das individuelle Leukämierisiko eines Patienten abzuschätzen und wird heute neben der Knochenmarkzytogenetik im Rahmen der Verlaufskontrollen empfohlen.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Für Patienten, die nicht auf G-CSF ansprechen, und Patienten, die im Verlauf der Erkrankung eine sekundäre Leukämie entwickeln, ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) zurzeit die einzige Behandlungsmöglichkeit (Kap. Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen). Bei erfolgreichem Verlauf normalisiert sich die Hämatopoese der Patienten nach der Transplantation, so dass keine weitere Zytokin-Therapie benötigt wird. Die Option einer Stammzelltransplantation für Patienten, die gut auf die G-CSF-Therapie ansprechen und keinen Hinweis auf eine bevorstehende maligne Transformation aufweisen, muss trotz der kurativen Chancen der Stammzelltransplantation sorgfältig abgewogen werden.
Langzeitprognose
Patienten mit ELANE- oder HAX1-CN werden lebenslang mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF behandelt, um die neutrophilen Granulozytenzahlen dauerhaft auf Werte >1000/μl Blut anzuheben (Abschn. Therapie mit G-CSF). Eine Isolation zum Schutz vor bakteriellen Infektionen ist dann nicht mehr notwendig, da die neutrophilen Granulozyten in der Lage sind, Bakterien normal zu phagozytieren und intrazellulär abzutöten. Die Patienten erreichen mit dieser Therapie heute das Erwachsenenalter. Durch die Verlängerung der Lebenserwartung wurde für beide Gendefekte ein erhöhtes Leukämierisiko aufgedeckt. Bei mehr als 10 % der Patienten wurde der Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute Leukämie beobachtet.
Monitoring
Das SCNIR Advisory Board empfiehlt regelmäßige Blutbildkontrollen zur Überwachung der Zytokintherapieeinstellung und eine jährliche Kontrolle der Knochenmarkmorphologie und -zytogenetik, um eine Monosomie 7 oder andere Veränderungen zu identifizieren, die auf eine Transformation hinweisen. Bei den angeborenen Neutropenien empfiehlt sich darüber hinaus die Suche nach erworbenen Mutationen in den Genen CSF3R (G-CSF-Rezeptor), RUNX1 und weiteren Leukämie-assoziierten Genen, die bereits frühzeitig auf den Beginn einer Transformation hinweisen können.

Zyklische Neutropenie

Definition und Pathogenese
Die zyklische Neutropenie ist eine Sonderform aus der Gruppe der angeborenen Neutropenien, bei der die Neutrophilenzahlen einem regelmäßigen, typischerweise 21 Tage dauernden Zyklus folgen. Bei einigen Patienten besteht die Neutropenie während des gesamten Zyklus, andere haben nur an wenigen Tagen niedrige Neutrophilenwerte und ein normales Blutbild während des restlichen Zyklus. Nicht nur die neutrophilen Granulozyten, sondern auch andere Blutzellen (Retikulozyten, Thrombozyten, etc.) können in ihrer Zahl oszillieren.
Die zyklische Neutropenie wird autosomal-dominant vererbt oder tritt sporadisch auf. Bei Familien mit zyklischer Neutropenie konnten ebenfalls Mutationen im Gen für die Neutrophilen-Elastase (ELANE) gefunden werden. Der exakte regulatorische Defekt, der für den zyklischen Verlauf verantwortlich ist, ist bislang nicht bekannt.
Epidemiologie
Die Häufigkeit bakterieller Infektionen hängt von der Länge der neutropenischen Phase während eines Zyklus ab. Patienten mit einer Neutropeniedauer von mehr als 1 Woche leiden häufiger an Infektionen. Schwere Infektionen, z. B. Pneumonien und Sepsis, sind jedoch selten. In der neutropenischen Zyklusphase treten vor allem Stomatitiden, Lymphadenopathien oder Hautabszesse auf. Im Erwachsenenalter kommt es ohne Behandlung häufig zu frühzeitigem Zahnverlust durch Parodontitis.
Diagnose
Bei regelmäßig auftretenden Infektionen sollte an eine zyklische Neutropenie gedacht werden. Der typische zyklische Verlauf der neutrophilen Granulozyten kann nur durch wiederholte Blutbildkontrollen (mindestens 3 Differenzialblutbilder pro Woche über 6 Wochen) identifiziert werden. Die Diagnose ist durch Dokumentation des Zyklus der neutrophilen Granulozytenzahlen zu stellen (Abb. 3).
Das Knochenmark zeigt eine je nach Entnahmezeitpunkt während des Zyklus unterschiedliche Zellularität: Kurze Zeit vor und während der Neutropenie ist eine starke Verminderung der neutrophilen Granulozytenvorstufen zu finden. Dazwischen normalisiert sich die Granulopoese, entsprechend sind alle Vorstufen der neutrophilen Granulozyten in normaler Verteilung zu sehen.
Therapie
G-CSF wird auch bei zyklischer Neutropenie erfolgreich eingesetzt, allerdings benötigen Patienten in der Regel eine geringere Dosis als Patienten mit anderen schweren angeborenen Neutropenien. Der zyklische Verlauf der Neutrophilenzahlen wird durch die Gabe von G-CSF nicht aufgehoben, sondern nur auf ein höheres Niveau mit einer kürzeren Neutropeniephase angehoben. Dabei verkürzt sich der Zyklus auf etwa 14 Tage.
Die Zahl und Schwere der bakteriellen Infekte nehmen dadurch signifikant ab. Im Unterschied zu Patienten mit ELANE-CN gibt es unter Langzeitbehandlung mit G-CSF für Patienten mit zyklischer Neutropenie und ELANE-Mutation (ELANE-CyN) bislang keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine leukämische Transformation. Zurzeit ist G-CSF die Therapie der Wahl für Patienten mit zyklischer Neutropenie.

Neutropenie mit Stoffwechselerkrankungen

Shwachman-Diamond Syndrom (SDS)
Shwachman beschrieb 1964 erstmals ein Syndrom mit sehr unterschiedlichen Manifestationen, bei dem hauptsächlich Pankreas, Hämatopoese und Skelettsystem Veränderungen aufwiesen. Erst 2003 konnte gezeigt werden, dass Mutationen in einem bislang nicht charakterisierten Gen, genannt SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom) , für diese rezessiv vererbbare Erkrankung verantwortlich sind.
Während der ersten Lebensjahre steht häufig eine Gedeihstörung im Vordergrund, die durch Maldigestion aufgrund exokriner Pankreasinsuffizienz hervorgerufen wird. An SDS sollte auch dann gedacht werden, wenn Anzeichen für eine Störung der Bauchspeicheldrüsenfunktion fehlen, da sich die Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse bei nahezu 50 % der SDS Patienten im Verlauf der Krankheit verbessern kann. Die Mehrzahl der Patienten weist eine persistierende oder intermittierende Neutropenie auf. Zusätzlich können weitere hämatopoetische Zellreihen bei dieser Erkrankung vermindert sein (Anämie bei 42 % der Patienten, Thrombozytopenie bei 34 % der Patienten, Panzytopenie bei 19 % der Patienten). Außerdem finden sich bei SDS-Patienten vermehrt zytogenetische Veränderungen und gehäuft Transformationen in maligne hämatologische Erkrankungen, insbesondere akute myeloische Leukämien. Heute sind neben den Organmanifestationen auch psychomentale (psychomotorisch?) und neurologische Veränderungen bei einem Teil der Patienten beschrieben.
Glykogenose Typ 1b
Die Glykogenose Typ 1b (GSD1b) ist eine Unterform der Glykogenspeichererkrankungen (Kap. Glykogenspeicherkrankheiten), die das Transportsystem des Glukose-6-Phosphatase Stoffwechsels betrifft. Neben der Stoffwechselstörung (Hypoglykämien, Azidose, Hepatomegalie) liegt bei Patienten mit GSD1b zusätzlich eine Neutropenie vor. Bei Glykogenose-Patienten, die an wiederholten Infektionen leiden, sollte an diese Unterform gedacht werden. Die Milzvergrößerung kann zu einer zusätzlichen Verminderung anderer Blutzellen mit nachfolgender Anämie und Thrombozytopenie führen, während die Neutropenie immer vorhanden ist. Die phagozytischen Zellen dieser Patienten sind zusätzlich durch eine verminderte Superoxidanionen-Produktion, Kalziummobilisation und Chemotaxis charakterisiert. Bei GSD 1b-Patienten führt die Therapie mit G-CSF nicht nur zum Anstieg der Neutrophilenzahlen, sondern auch zu einer Verbesserung der phagozytischen Aktivität der Neutrophilen. Auch Patienten mit GSD 1b können im Verlauf Leukämien entwickeln.
G6PC3-CN
Patienten mit G6PC3-Mutationen (autosomal rezessiv vererbt) leiden neben der Neutropenie unter Minderwuchs oder Wachstumsverzögerung, Herz- und Urogenitalfehlbildungen sowie einer Innenohrschwerhörigkeit. Besonders auffällig sind die durchscheinenden Unterhautvenen. Aufgrund der wenigen bisher bekannten Patienten ist es möglich, dass zukünftig noch weitere Auffälligkeiten beschrieben werden. Auch diese Patienten profitieren von einer G-CSF-Therapie.
Neutropenie bei primären Immundefektsyndromen
Primäre Immundefekte sind eine heterogene Gruppe von mehr als 75 Erkrankungen, die durch unterschiedliche Funktionsstörungen des Immunsystems charakterisiert sind (Sektion X: Immunologie). Viele dieser Erkrankungen sind mit Störungen der Hämatopoese assoziiert. Zu den Immundefektsyndromen, bei denen häufig eine Neutropenie zu finden ist, gehören das Hyper-IgM-Syndrom, common variable immunodeficiencies (CVID), X-linked Agammaglobulinämie (XLA) und andere.

Allgemeines Management von Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie

Durch die signifikante Verbesserung der Lebenserwartung hat ein Großteil der Patienten mit einer kongenitalen Neutropenie heute bereits das Erwachsenenalter erreicht. Im Zuge der Lebensverlängerung unter G-CSF-Langzeittherapie wurde allerdings auch das erhöhte Risiko einer malignen Transformation, eines Übergangs in ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute Leukämie offen gelegt. Die exakte Diagnosestellung und Kenntnis der Prognose ist für die adäquate Therapie und Aufklärung des Patienten von größter Bedeutung. Bei einer guten Therapieeinstellung und einem verantwortungsbewussten Umgang mit der Erkrankung steht einem „normalen“ Leben des Patienten und seiner Familie kaum etwas im Wege.
Alle Patienten mit chronischer Neutropenie sollten mindestens 2-mal Mal im Jahr von einem Arzt gesehen werden. Unter G-CSF-Therapie sollten mindestens alle 3 Monate eine Kontrolle der Blutwerte (Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten und Differenzialblutbild) und eine körperliche Untersuchung erfolgen. Die Untersuchung des Knochenmarkes (Morphologie und Zytogenetik) ist einmal im Jahr empfohlen, um nach zytogenetischen Veränderungen zu suchen. Die Analyse des G-CSF-Rezeptorgens (CSF3R) sollte bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie ebenfalls regelmäßig durchgeführt werden.
Eine Registrierung der Patienten im Internationalen Register für schwere chronische Neutropenien (www.scnir.de) ist sehr wünschenswert, da nur durch ausreichende Patientenzahlen Aussagen über die Langzeitprognose und sekundäre Erkrankungen seltener Erkrankungen, wie den chronischen Neutropenien möglich sind. Hier können auch Informationen zu Diagnostik, Therapieeinleitung und -management sowie Langzeitprognose der zahlreichen Neutropenieuntergruppen erfragt werden.

Erworbene Neutropenien

Idiopathische Neutropenie

Der Ausdruck „idiopathische Neutropenie“ beschreibt verschiedene Formen von Neutropenie, die aus ungeklärter Ursache zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Leben auftreten können. Eine idiopathische Neutropenie kann daher sowohl im Kindesalter als auch bei Erwachsenen entstehen. Neutrophilenzahlen und klinische Probleme variieren bei diesen Patienten erheblich. Generell leiden diejenigen Patienten mit schwerer ausgeprägter Neutropenie (niedrigere Neutrophilenzahl) auch häufiger an Infektionen. Eine andere Ursache der Neutropenie (siehe Differenzialdiagnose) sollte sicher ausgeschlossen sein, bevor die Neutropenie als idiopathisch klassifiziert wird.

Immunneutropenie

Die Immunneutropenie wird durch die Bildung von neutrophilenspezifischen Antikörpern ausgelöst. Obwohl durch die vermehrte Zerstörung neutrophiler Granulozyten im Blut auch bei dieser Erkrankung eine schwere Neutropenie vorliegen kann, treten normalerweise keine lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen auf. Ein Sonderfall der durch Antikörper vermittelten Neutropenie ist die so genannte neonatale Immunneutropenie (NIN). Sie wird gewöhnlich durch granulozytäre Alloantikörper hervorgerufen, die während der laufenden oder der vorausgegangenen Schwangerschaften von der Mutter gegen granulozytäre Antigene des Kindes gebildet wurden. In seltenen Fällen können auch mütterliche Autoantikörper zu einer Neutropenie des Neugeborenen führen.

Primäre Autoimmunneutropenie

Die primäre Autoimmunneutropenie (AIN) ist die häufigste Ursache für eine schwere chronische Neutropenie im Kindesalter und verursacht oft große Unsicherheiten bei Diagnosestellung, Therapie und Patientenmanagement. Häufig wird die Neutropenie zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt. Im Gegensatz zur sekundären Form, die vor allem im Erwachsenenalter vorkommt, tritt die primäre AIN nicht im Gefolge einer bereits bestehenden Grunderkrankung auf.
Die primäre AIN tritt am häufigsten bei Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 4 Jahren auf. Neutrophile werden durch Autoantikörper gegen neutrophilenspezifische Antigene gebunden und im Blut abgebaut. In mehr als 95 % der Fälle von AIN handelt es sich um Immunglobulin-G-Antikörper, die bei 30 % der Patienten gegen das Neutrophilen-Antigen NA1 (FcgammaRIIIb) gerichtet sind. Ein Zusammenhang der Autoantikörperbildung mit vorausgegangenen Virusinfekten wird vermutet, konnte jedoch bisher nicht nachgewiesen werden. Differenzialdiagnostisch ist vor allem die Abgrenzung der AIN von den kongenitalen Neutropenien von Bedeutung.
Diagnostik
Blutbild:
Bei verminderter Neutrophilenzahl wird das Differenzialblutbild kurzfristig wiederholt, um zu überprüfen, ob die Neutropenie persistiert. Bei Patienten mit AIN kann die Neutrophilenzahl erheblich schwanken. Im Unterschied zu Patienten mit kongenitaler Neutropenie können die ANZ im Infekt oder nach Impfung durch eine Immunstimulation ansteigen.
Nachweis granulozytärer Antikörper
Aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften der Antikörper kommen verschiedene immunologische Testmethoden zum Einsatz. Beim Granulozytenagglutinationstest (GAT) nutzt man die Fähigkeit granulozytärer Antikörper, (Test-)Granulozyten direkt zu aggregieren. Da nicht alle Granulozytenantikörper eine Aggregation induzieren, benutzt man zusätzlich einen Granulozytenimmunfluoreszenztest (GIFT). Hier werden mithilfe eines fluoreszenzmarkierten Sekundärantikörpers, membrangebundene Antikörper nachgewiesen. Der GIFT lässt durch die Wahl des Sekundärantikörpers auch die Unterscheidung zwischen IgG-, IgM- und IgA-Antikörpern zu. Die Antigenspezifität der in den Suchtests identifizierten Antikörper wird, wenn möglich, in einem glykoproteinspezifischen ELISA (Monoclonal Antibody Immobilization of Granulocyte Antigens = MAIGA) bestimmt. Da der Titer freier Antikörper im Serum meistens sehr niedrig sind, müssen bei ca. 30 % der Patienten die Suchtests mehrfach wiederholt werden.
Knochenmarkpunktion
In Einzelfällen können die Antikörper auch nach wiederholten Untersuchungen nicht nachgewiesen werden. In solchen Fällen ist zum Ausschluss einer Bildungsstörung eine Punktion des Knochenmarks zu überlegen. Die Produktion der Granulozyten im Knochenmark ist nicht gestört. Entsprechend findet sich ein normo- bis hyperzelluläres Mark mit allen Reifungsstufen der Granulopoese (Abb. 2).
Therapie und Prognose
Die Prognose der Erkrankung ist ausgesprochen gut, da die Antikörper meist noch im Kleinkindesalter, spätestens aber im frühen Schulalter spontan wieder verschwinden. Bei keinem der bisher beschriebenen Patienten sind nachfolgende Immunerkrankungen aufgetreten. Eine Therapieindikation ergibt sich ausschließlich bei rezidivierenden Infektionen und ist unabhängig von den Blutwerten. Bei der Mehrzahl der Patienten mit leichten bakteriellen Infektionen reicht eine Antibiotikaprophylaxe mit Cotrimoxazol aus, bei schwereren Infektionen kann auch eine interventionelle Therapie mit G-CSF hilfreich sein. Diese Therapie ist bei der Autoimmunneutropenie jedoch nur in Ausnahmefällen notwendig. Die empfohlenen Impfungen, inklusive Lebendimpfungen, sollten entsprechend der Empfehlungen der STIKO zeitgerecht durchgeführt werden.

Sekundäre Autoimmunneutropenie

Im Unterschied zu der primären Form kann eine sekundäre AIN gelegentlich auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftreten. Hauptsächlich betroffen sind junge Frauen, bei denen die Autoimmunneutropenie dann häufig mit anderen Autoimmunphänomenen, wie Arthritiden, Thyreoiditis, etc. assoziiert ist.

Virusinduzierte Neutropenie

Eine Knochenmarkschädigung wurde bei zahlreichen Virusinfektionen beschrieben, vor allem sind jedoch das Parvovirus B19, Zytomegalie- und Epstein-Barr-Virus hierfür bekannt. Meist kommt es hierbei zu einer generellen Knochenmarkdepression aller Zellreihen. Der ursächliche Zusammenhang mit einer Viruserkrankung lässt sich bei zeitlichem Abstand der Blutbildveränderungen von dem Virusinfekt häufig nicht mehr eindeutig klären. Auch die Bildung von Autoantikörpern nach Virusinfekten kommt als Ursache für eine Neutropenie infrage.
Literatur
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