Organoazidurien

Die Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase ist das 3. Enzym des Leucinabbaus (Abb. 1). Es ist ein intramitochondriales Flavoprotein, das analog zu anderen Acyl-CoA-Dehydrogenasen Elektronen über Elektronentransfer-Flavoprotein (ETF)/ETF-Ubichinonoxidoreduktase (ETF-Q) auf die Atmungskette überträgt. Durch die angeborene Defizienz der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase kommt es zu einer Akkumulation von Isovaleryl-CoA. Isovaleryl-CoA hemmt seinerseits den Pyruvatdehydrogenasekomplex und die N-Acetylglutamatsynthase, wodurch eine Hyperammonämie und Laktatazidose induziert wird. Aus Isovaleryl-CoA entstehen Isovaleriansäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure, Isovalerylglycin und -carnitin.

Patienten mit Isovalerianazidurie können alle drei der oben beschriebenen Verlaufsformen aufweisen (neonatal, akut intermittierend, chronisch-progredient). Sie entwickeln im Rahmen einer Stoffwechselentgleisung einen charakteristischen, intensiven Körpergeruch, der an Schweißfüße erinnert. Das Ausmaß der Hyperammonämie ist zumeist geringer als bei Patienten mit anderen klassischen Organoazidurien. Bei Patienten mit spätmanifester Verlaufsform tritt häufig eine Pankreatitis auf. Spontan asymptomatische Verläufe werden bei homozygoten Patienten mit der Missense-Mutation c.932C>T beobachtet.

Das Ziel der Diätbehandlung ist die reduzierte Produktion des toxischen Isovaleryl-CoA. Dies wird durch eine leucinarme Diät unter Supplementation mit leucinfreien Aminosäurenmischungen erreicht. Auf eine ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten, um den Anabolismus aufrechtzuerhalten. Zur Förderung der physiologischen Entgiftung von Isovaleryl-CoA werden Glycin und Carnitin appliziert. Die Behandlungsindikation für Patienten mit Missense-Mutation c.932C>T ist nicht eindeutig geklärt.

Innerhalb der klassischen Organoazidurien weisen Patienten mit einer Isovalerianazidurie die günstigste Prognose auf. Wesentliche Langzeitproblematik sind die Folgen irreversibler zerebraler Schäden; Komplikationen an anderen Organen (z. B. Nieren, Herz) treten nicht oder nur selten auf. Insbesondere Individuen mit der Missense-Mutation c.932C>T haben eine sehr gute Prognose.

Die 3-Methylcrotonylglycinurie kommt mit einer geschätzten Inzidenz von 1:50.000 Neugeborenen vor und wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt in der 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase, einem biotinabhängigen, heterodimeren Enzym des Leucinabbaus, verursacht. Genetisch liegen dem Defekt pathogene Mutationen in dem MCCA- oder dem MCCB-Gen zugrunde, deren Genloki sich auf 3q27.1 bzw. 5q13.2 befinden. Als biochemische Folge des Enzymdefekts zeigt sich eine Akkumulation von 3-Methylcrotonylglycin, 3-Hydroxyisovaleriansäure und 3-Hydroxyisovalerylcarnitin (C5OH).

Eine erhöhte Konzentration von C5OH im Trockenblut und Plasma wird mittels MS/MS, die vermehrte Ausscheidung von 3-Methylcrotonylglycin und 3-Hydroxyisovaleriansäure mittels GC/MS nachgewiesen. Differenzialdiagnostisch ist ein multipler Carboxylasemangel zu berücksichtigen. Die Diagnose kann molekulargenetisch gesichert werden (MCCA- bzw. MCCB-Gen).

Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass weniger als 10 % der im Screening entdeckten Kinder symptomatisch werden, wobei keine eindeutige Korrelation zwischen dem klinischen und biochemischen Phänotyp der 3-Methylcrotonylglycinurie besteht. Einigen älteren Berichten zufolge wurden einzelne schwere Verläufe beobachtet. Die 3-Methylcrotonylglycinurie ist keine Zielkrankheit des Neugeborenenscreenings in Deutschland.

Die Notwendigkeit einer Therapie, z. B. einer Proteinrestriktion, ist angesichts der zumeist spontan asymptomatischen Verläufe fraglich. Bei Nachweis einer sekundären Carnitindepletion ist eine Supplementation mit Carnitin zu erwägen.

Die erhöhte Ausscheidung von 3-Methylglutaconsäure ist biochemisches Charakteristikum einer ätiologisch heterogenen Gruppe von angeborenen Stoffwechselerkrankungen. Der 3-Methylglutaconazidurie Typ I liegt ein angeborener Defekt der 3-Methylcrotonyl-CoA-Hydratase, einem Enzym des Leucinabbaus, zugrunde (Abb. 1).

Bislang wurden erst einzelne Patienten identifiziert. Sie zeigten ein weites Spektrum neurologischer Symptome, die von asymptomatischen Verläufen über einen leichten psychomotorischen Entwicklungsrückstand bis zu schwerer Enzephalopathie und Basalganglienschädigung reichten. In einer Kohorte erwachsener Patienten zeigte sich das Bild einer langsam progredienten Leukoenzephalopathie. Ob der Erkrankungsverlauf durch eine leucinarme Diät positiv beeinflusst werden kann, ist fraglich. Die Prognose ist variabel und zumeist günstig.

Bei dieser autosomal-rezessiv vererbten Krankheit ist die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase, das letzte Enzym des Leucinabbaus und der Ketogenese, betroffen (Kap. „Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels“). Das Enzym wird durch das HMGCL-Gen (Genlokus 1p36.11) kodiert. Eine Häufung findet sich in mediterranen und arabischen Ländern. Für die Krankheitsentstehung spielt die gestörte Ketogenese und damit die insuffiziente Energieversorgung im Katabolismus die führende Rolle. Hierdurch entwickelt sich bei verlängerter Nüchternphase eine hypoketotische Hypoglykämie, gekoppelt mit einer metabolischen Azidose.

Das Krankheitsbild ist sehr variabel. Ein Drittel aller Patienten manifestiert sich innerhalb der 1. Lebenswoche, die Mehrzahl der übrigen Patienten zeigt erste Symptome im 2. Lebenshalbjahr (wenn die nächtlichen Nüchternphasen zunehmen) und im Rahmen von Infektionskrankheiten. Wenige Patienten bleiben jahrelang asymptomatisch. Akute Episoden mit rezidivierendem Erbrechen, Vigilanzstörungen und Reye-ähnlicher Symptomatik können auftreten. Pankreatitis und Kardiomyopathie sind bekannte Komplikationen. Langfristige Folge sind Epilepsie, mentale Retardierung, Hemiplegie und kortikale Blindheit. In der kranialen MRT zeigt sich eine charakteristische Kombination aus diffusen, leichtgradigen Signaländerungen und schweren, multifokalen Signaländerungen der weißen Substanz.

Während der intermittierenden akuten Verschlechterungen ist eine hypoketotische Hypoglykämie in Kombination mit einer metabolischen Azidose, Hyperammonämie, Laktatämie und Transaminasenerhöhung nachweisbar. Im Urin zeigt sich eine erhöhte Konzentration von 3-Hydroxy-3-Methylglutarsäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure, 3-Methylglutaconsäure und 3-Methylglutarsäure. 3-Methylcrotonylglycin kann ebenfalls erhöht sein. Im Trockenblut und Plasma ist 3-Hydroxyisovalerylcarnitin (C5OH) erhöht. Die Diagnose kann enzymatisch und molekulargenetisch gesichert werden.

In der Akutphase stellen der rasche Ausgleich der Hypoglykämie und der metabolischen Azidose die wichtigsten Maßnahmen dar. Langfristig ist auf die Vermeidung längerer Nüchternphasen und die adäquate Versorgung mit Kohlenhydraten während interkurrenter Infektionen zu achten. Die Einhaltung einer moderaten Protein- und Fettrestriktion wird nicht einheitlich empfohlen. Die Applikation von verkapselter 3-Hydroxybuttersäure wurde bei wenigen Patienten mit gutem Erfolg eingesetzt. Die Prognose hängt von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem konsequenten Vermeiden rezidivierender hypoketotischer Hypoglykämien ab. Patienten mit neonataler Krankheitsmanifestation haben eine ungünstigere Prognose.

Die Krankheit wird durch eine autosomal-rezessiv vererbte Defizienz des biotinabhängigen Enzyms Propionyl-CoA-Carboxylase verursacht. Die beiden Untereinheiten des Enzyms (α- und β-Kette) werden von den PCCA- und PCCB-Genen kodiert (Genloki 13q32.3 bzw. 3q22.3) und bilden zu gleichen Anteilen ein funktionelles Dodekamer. Das Enzym ist in der gemeinsamen Endstrecke der Abbauwege von Isoleucin, Methionin, Threonin, Valin (IMTV), ungeradzahliger Fettsäuren und der Cholesterolseitenkette lokalisiert und wandelt Propionyl-CoA zu Methylmalonyl-CoA um (Abb. 1). Ein Drittel der täglichen anfallenden Propionsäure wird von Darmbakterien produziert. Im Gegensatz zum Holocarboxylasesynthetase- und Biotinidasemangel sind die drei anderen Carboxylasen intakt. Die Krankheit kommt mit einer geschätzten Inzidenz von ca. 1:200.000 Neugeborenen vor.

Folge der Enzymdefizienz ist die Akkumulation von Propionyl-CoA und dessen Derivaten, u. a. 2-Methylcitrat, 3-Hydroxypropionsäure, Propionylglycin und Propionylcarnitin. Insbesondere Propionyl-CoA und 2-Methylcitrat wirken als endogene Toxine. Propionyl-CoA inhibiert u. a. den Pyruvatdehydrogenasekomplex, die N-Acetylglutamatsynthase und das Glycine-cleavage-System, wodurch es zur Laktatazidose, Hyperammonämie und (ketotischen) Hyperglycinämie kommt. 2-Methylcitrat hemmt die ersten 3 Enzyme des Zitratzyklus, wodurch es zum Mangel an Zitratzyklusmetaboliten und zur Hyperketose kommt. Langfristig entwickelt sich zudem eine mtDNA-Depletion, vermutlich ausgelöst durch die Propionyl-CoA-induzierte Hemmung der Succinyl-CoA-Ligase. Durch die Induktion einer sekundären Mitochondriopathie und den hieraus resultierenden Energiemangel erklärt sich die Multiorganproblematik vieler Patienten. Das ZNS und der Herzmuskel sind besonders betroffen.

Patienten mit Propionazidurie können eine der drei oben beschriebenen Verlaufsformen einer klassischen Organoazidurie aufweisen. Die Hyperammonämie ist zumeist ausgeprägter als bei Patienten mit anderen klassischen Organoazidurien. Unterschiedliche Organsysteme können in den Krankheitsverlauf involviert sein, am häufigsten und frühesten das ZNS. Die Patienten zeigen einen globalen Entwicklungsrückstand, Intelligenzminderung, Epilepsie , extrapyramidale Symptome und Optikusatrophie. Eine Herzbeteiligung zeigt sich als (dilatative) Kardiomyopathie und verlängertes QT_c-Zeitintervall. Auch die Skelettmuskulatur kann betroffen sein (metabolische Myopathie). Rezidivierende Pankreatitiden und Gedeihstörung weisen auf eine gastrointestinale Beteiligung hin. Des Weiteren finden sich variable Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie). Chronische Nierenerkrankungen wurden – anders als bei Patienten mit Methylmalonazidurie – bislang nur vereinzelt berichtet.

Der Nachweis der Propionsäurederivate im Urin sichert die Diagnose; das Metabolitenprofil ist pathognomonisch. In der Aminosäurenanalytik zeigt sich eine Hyperglycinämie. Ein erhöhtes Propionylcarnitin (C3) im Trockenblut oder Plasma (MS/MS) differenziert nicht zwischen Propion- und Methylmalonazidurien. Eine enzymatische und/oder molekulargenetische Diagnosesicherung ist möglich. Die Propionazidurie gehört nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings in Deutschland.

Die Notfalltherapie ist in Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“ beschrieben. Eine Therapie mit pharmakologischen Dosen des Kofaktors Biotin ist nicht wirksam. Die proteinarme Ernährung in Kombination mit IMTV-freien Aminosäurensupplementen reduziert die endogene Produktion toxischer Metabolite. Auf eine ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten. Zur Förderung der physiologischen Entgiftung von Propionyl-CoA wird Carnitin appliziert. Für die medikamentöse Therapie einer Hyperammonämie kann Carglumsäure (Orphan-Drug-Name: Carbaglu) eingesetzt werden. Eine intermittierende Darmdekontamination mit nichtresorbierbaren Antibiotika (Metronidazol, Colistin) senkt die Propionsäurebelastung durch Darmbakterien.

Trotz intensiver Langzeitbetreuung kommt es bei den meisten Patienten mit neonataler Manifestation zu rezidivierenden hyperammonämischen Entgleisungen und progredienten Langzeitkomplikationen. Die Lebenserwartung ist bei neonataler Manifestation reduziert, bei später manifesten Verlaufsformen günstiger. Das Auftreten kardialer Komplikationen ist prognostisch ungünstig. Die Lebertransplantation stellt prinzipiell eine Therapieoption dar, jedoch liegen noch kaum Erfahrungen zum Langzeitverlauf vor. Bei einzelnen Patienten besserte sich die Kardiomyopathie nach erfolgreicher Lebertransplantation.

Der Mutasemangel tritt in zwei Varianten auf: mut⁰ und mut⁻. Der mut⁰-Form liegt ein vollständiger Verlust der Mutaseaktivität zugrunde, bei der mut⁻-Form findet sich eine unterschiedliche große Restaktivität. Die Methylmalonyl-CoA-Mutase ist das letzte Enzym der gemeinsamen Endstrecke der Abbauwege von Isoleucin, Methionin, Threonin, Valin, ungeradzahliger Fettsäuren und der Cholesterolseitenkette. Der biochemische Phänotyp und die Pathophysiologie sind analog zur Propionazidurie (Abschn. 2.10). Zusätzlich kommt es zur Akkumulation der namensgebenden Methylmalonsäure. Das Ausmaß der Methylmalonsäurekonzentration und des klinischen Phänotyps korrelieren invers mit der Restenzymaktivität.

Der klinische Verlauf ist ähnlich demjenigen von Patienten mit Propionazidurie (Abschn. 2.10). Patienten mit einer Methylmalonazidurie entwickeln häufig zusätzlich eine chronische Niereninsuffizienz, insbesondere wenn eine mut⁰-Variante vorliegt. Die Niereninsuffizienz kann sich bereits im Kindesalter manifestieren und frühzeitig zur Dialysepflichtigkeit führen. Patienten mit mut⁰-Variante zeigen insgesamt eine schwerere Verlaufsform und ein früheres Auftreten von Symptomen.

Die Metabolitenanalytik erfolgt analog zur Propionazidurie (Abschn. 2.10). Differenzialdiagnostisch kommen bei erhöhter Methylmalonsäureausscheidung Störungen des Cobalaminstoffwechsels (Abschn. 2.12) und ein alimentärer Cobalaminmangel (vollgestillte ältere Säuglinge, insbesondere sich vegan ernährender Mütter!) in Betracht. Störungen der Succinyl-CoA-Ligase oder Methylmalonyl-CoA-Epimerase sind sehr selten und gehen mit einer niedrigeren Methylmalonsäureausscheidung als beim Mutasemangel einher.

Die Therapie wird analog zur Propionazidurie durchgeführt (Abschn. 2.10). Patienten mit mut⁰- und mut⁻-Form sprechen im Gegensatz zu anderen Methylmalonazidurie-Formen (z. B. CblA-Krankheit) in aller Regel nicht auf Hydroxycobalamin an. Bei Entwicklung einer Niereninsuffizienz ist frühzeitig an die Vorbereitungen zur Hämodialyse oder Peritonealdialyse zu denken. Eine Nierentransplantation stellt eine Therapieoption dar und verbessert z. T. erheblich die metabolische Situation betroffener Patienten. Leber- und kombinierte Leber-/Nierentransplantationen wurden ebenfalls bei einigen Patienten durchgeführt. Die Erfolge sind diskrepant, eine Progredienz neurologischer und anderer Symptome konnte nicht immer verhindert werden. Das Alter bei Transplantation und das verwendete immunsuppressive Protokoll beeinflussen das Outcome nach der Transplantation.

Patienten mit der mut⁰-Form haben eine eingeschränkte Lebenserwartung, bei der mut⁻-Form sind Verlauf und Prognose günstiger als bei der mut⁰-Form, dabei recht variabel.

Mit der Nahrung zugeführtes Cobalamin (Vitamin B₁₂) wird an Intrinsic factor gebunden im Ileum absorbiert, im Blut an Transcobalamin II gebunden transportiert, intrazellulär durch Endozytose aufgenommen, in Lysosomen aus der Bindung an Transcobalamin II gelöst, ins Zytosol transportiert und in 5’-Desoxyadenosylcobalamin und Methylcobalamin umgewandelt. 5’-Desoxyadenosylcobalamin und Methylcobalamin sind Kofaktoren der Methylmalonyl-CoA-Mutase (Abschn. 2.11) bzw. Methioninsynthase (Kap. „Aminoazidopathien“, Abschn. „5,10-Methylentetetrahydrofolatreduktase-Mangel und leichte Hyperhomocystinämie“). Die Methioninsynthase katalysiert die Remethylierung von Homocystein zu Methionin (Abb. 2). Eine Störung der 5’-Desoxyadenosylcobalamin-Synthese resultiert in einer Methylmalonazidurie, die Störung der Methylcobalaminsynthese in einer Homocystinurie. Je nach Störung der intrazellulären Bildung eines oder beider Kofaktoren liegt bei betroffenen Patienten eine isolierte Methylmalonazidurie (CblA-, CblB-Krankheit, CblD-Variante 2), eine kombinierte Methylmalonazidurie und Homocystinurie (CblC-, CblD-, CblF-, CblJ-, CblX-Krankheit) oder eine isolierte Homocystinurie (CblE-, CblG-Krankheit, CblD-Variante 1) vor.

Die angeborenen Störungen des intrazellulären Cobalaminstoffwechsels sind autosomal-rezessiv vererbt. Die zugrunde liegenden pathologischen Veränderungen finden sich im MMAA-Gen (CblA, Genlokus 4q31.21), MMAB-Gen (CblB, Genlokus 12q24.11), MMACHC-Gen (CblC, Genlokus 1p34.1), MMADHC-Gen (CblD inklusive Varianten 1 und 2, Genlokus 2q23.2), MTRR-Gen (CblE, Methioninsynthasereduktase, Genlokus 5p15.31), LMBRD1-Gen (CblF, Genlokus 6q13), ABCD4-Gen (CblJ, Genlokus 14q24.3), MTR-Gen (CblG, Methioninsynthase, Genlokus 1q43) und HCFC1-Gen (CblX, Genlokus Xq28).

Der klinische Verlauf von Patienten mit isolierter Methylmalonazidurie infolge von Cobalaminstoffwechselstörungen ähnelt demjenigen von Patienten mit Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel (Abschn. 2.11), wobei der klinische Schweregrad der CblA-Krankheit der mut⁻-Form ähnelt und die CblB-Krankheit ähnlich der mut⁰-Form verläuft. Bei Patienten mit kombinierter Methylmalonazidurie und Homocystinurie kommt es zum Auftreten von neurologischen Symptomen (psychomotorische Entwicklungsstörung, pyramidalen und extrapyramidalen Bewegungsstörungen, Muskelhypotonie, Epilepsie, Mikrozephalie), Trinkschwäche und Gedeihstörung, hämatologischen Symptomen (makrozytäre Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie), Leberfunktionsstörungen und okulomotorischen Symptomen. Insbesondere bei der CblC-Krankheit wird das Auftreten eines atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms beobachtet. Patienten mit isolierter Homocystinurie (CblG, CblE, CblD-Variante 1) entwickeln häufig eine makrozytäre Anämie, (progrediente) kognitive Dysfunktion kombiniert mit zerebraler Atrophie, Nystagmus, kortikaler Blindheit und psychiatrischen Auffälligkeiten.

Hinweise auf Cobalaminstoffwechseldefekte ergeben sich durch den Nachweis erhöhter Methylmalonsäure- und/oder Homocysteinkonzentrationen im Urin oder Plasma und/oder erniedrigter Methioninkonzentrationen im Plasma bei zugleich normaler oder erhöhter Cobalamin- und Folsäurekonzentration im Plasma. Molekulargenetische Untersuchungen der oben genannten Gene sichern die Diagnose.

Patienten mit CblA-Krankheit werden analog zum Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel behandelt, die Prognose ist vergleichbar (Abschn. 2.11). In Abhängigkeit von der Hydroxycobalamin-Responsitivität ist bei Patienten mit CblA-Mangel eine weniger intensive diätetische Therapie erforderlich. Die Prognose ist günstiger als bei der CblB-Krankheit. Bei allen Cobalaminstoffwechselstörungen, die mit einer Homocystinurie einhergehen, wird zusätzlich (kombinierte Methylmalonazidurie/Homocystinurie) oder ausschließlich (isolierte Homocystinurie) eine Therapie mit dem alternativen Methylgruppendonor Betain und Folsäure sowie ggf. eine Supplementation mit Methionin durchgeführt werden (Kap. „Aminoazidopathien“, Abschn. „5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase-Mangel und leichte Hyperhomocystinämie“). Trotz Behandlung ist die Prognose der mit Homocystinurie einhergehenden Formen häufig ungünstig. Nur ein sehr früher Therapiebeginn kann hämatologische Veränderungen zügig beheben und die Entwicklung neurologischer Symptome verhindern bzw. deren Progredienz stoppen. Es ist anzunehmen, dass ein intrauterin vorliegender Methionin- und damit assoziierter S-Adenosylmethionin-Mangel bereits zu einer pränatalen Beeinträchtigung der zerebralen Entwicklung führt.

Die 4 Carboxylasen – 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (Leucinabbau), Propionyl-CoA-Carboxylase (Isoleucin-, Methionin-, Threonin- und Valinabbau), Acetyl-CoA-Carboxylase (Lipidsynthese) und Pyruvatcarboxylase (Glukoneogenese) – des menschlichen Organismus benötigen Biotin als Kofaktor. Ein multipler Carboxylasemangel ist entweder Folge eines Biotinidasemangels, der zu einer mangelnden Bereitstellung von Biotin aus Biocytin und proteingebundenem Biotin führt, oder eines Holocarboxylasesynthetasemangels, der in einer fehlenden Aktivierung der Apoenzyme resultiert.

Biotinidase wird durch das BTD-Gen (Genlokus 3p25.1), die Holocarboxylasesynthetase durch das HLCS-Gen (Genlokus 21q22.13) kodiert. Angeborene Defekte dieser Enzyme werden autosomal-rezessiv vererbt. Als Ausdruck des multiplen Carboxylasemangels kommt es zur Akkumulation charakteristischer Metaboliten, die bei dem Pyruvatcarboxylasemangel, der Propionazidurie (Propionyl-CoA-Carboxylasemangel) und der 3-Methylcrotonylglycinurie (3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase-Mangel) vorkommen. Durch die Akkumulation organischer Säuren entwickelt sich eine metabolische Azidose. Aus der gestörten Pyruvatcarboxylase- und Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität resultieren intrazelluläre Störungen des Energiestoffwechsels mit Laktatazidose. Die Hemmung des für den ersten Schritt der Harnstoffsynthese erforderlichen Kofaktors N-Acetylglutamat durch Propionyl-CoA führt zur Hyperammonämie.

Die Kombination einer metabolischen Azidose mit neurologischen und dermatologischen Symptomen ist für den multiplen Carboxylasemangel charakteristisch.

Patienten mit Holocarboxylasesynthetasemangel werden in mehr als der Hälfte der Fälle in den ersten Lebenstagen mit Lethargie, muskulärer Hypotonie, Erbrechen, zerebralen Krampfanfällen und Hypothermie symptomatisch, vergleichbar klassischen Organoazidurien. Tachypnoe und Kussmaulatmung treten kompensatorisch bei metabolischer Azidose auf, Hyperammonämie und Azidose können unbehandelt zu Koma und frühem Tod führen. Weniger stark betroffene Patienten entwickeln später vor allem neurologische Symptome. Bei ihnen werden zudem Alopezie und erythematöse Hautläsionen (insbesondere im Windelbereich und intertriginären Zonen) beobachtet. Die Hautveränderungen erinnern an eine seborrhoische Dermatose oder Ichthyosis.

Beim Biotinidasemangel treten die Symptome typischerweise schleichend und selten vor dem 3. Lebensmonat auf. Zwischenzeitige Remissionen bei erhöhter Biotinzufuhr in der Nahrung können auftreten und erschweren die Diagnose. Neurologische Symptome wie Lethargie, Muskelhypotonie, tonisch-klonische und myoklonische Anfälle, Entwicklungsstörungen und Sprachentwicklungsstörungen sind häufige Erstsymptome. Später kommen Ataxie, sensorineuraler Hörverlust, Optikusatrophie und Amaurose hinzu. Weniger als die Hälfte der Patienten entwickelt die oben beschriebenen charakteristischen Haut- und Haarveränderungen und respiratorischen Probleme.

Laborchemisch fällt eine metabolische Azidose, Laktatazidose und Hyperammonämie auf. Akkumulierende organische Säuren – 3-Hydroxyisovaleriansäure, 3-Methylcrotonylglycin und Methylcitrat – sind mittels GC/MS im Urin nachweisbar (können jedoch bei Patienten mit Biotinidasemangel intermittierend unauffällig sein), 3-Hydroxyisovalerylcarnitin ist mittels MS/MS detektierbar. Differenzialdiagnostisch kommen Pyruvatcarboxylasemangel, Propionazidurie und 3-Methylcrotonylglycinurie in Betracht. Die Biotinidaseaktivität kann direkt in der Trockenblutkarte bestimmt werden; diese Untersuchung ist Teil des Neugeborenenscreenings. Der Holocarboxylasesynthetasemangel ist nicht Teil des Neugeborenenscreenings und wird durch molekulargenetische und enzymatische Untersuchungen gesichert.

Kinder mit Biotinidasemangel erhalten täglich 5–10 mg Biotin, Erwachsene bis zu 60 mg. Patienten mit Holocarboxylasesynthetasemangel benötigen häufig eine höhere Dosis und sprechen vereinzelt nicht oder nur partiell an. Die Prognose ist bei Diagnosestellung vor dem Auftreten irreversibler neurologischer Symptome und konsequenter Langzeitbehandlung sehr gut.

Die mitochondriale kurzkettige Enoyl-CoA-Hydratase 1 (ECHS1) ist ein multispezifisches Enzym, das sowohl im Abbau von kurzkettigen α,β-ungesättigten Enoyl-CoA-Thioestern (mitochondriale Fettsäurenoxidation) als auch von Valin (4. Abbauschritt), Isoleucin, Tryptophan und Lysin involviert ist.

Der ECHS1-Mangel basiert auf autosomal-rezessiv vererbten Genveränderungen im ECHS1-Gen (10q26.3). Der ECHS1-Mangel erzeugt mit der Akkumulation von S-2-Carboxypropyl-L-cystein und -cysteamin ein ähnliches biochemisches Bild wie der 3-Hydroxyisobutyryl-CoA-Hydrolase(HIBCH)-Mangel (Abschn. 2.16), wobei beim ECHS1-Mangel zusätzlich Tiglylglycin und beim HIBCH-Mangel 3-Hydroxyisobutyrylcarnitin erhöht nachweisbar sind. Bei einzelnen Patienten lassen zudem biochemische Hinweise eine Störung der mitochondrialen Oxidation kurzkettiger Fettsäuren vermuten. Die Pathogenese der Erkrankung basiert jedoch – in Analogie zum HIBCH-Mangel – auf der Akkumulation des toxischen Metaboliten Methylacrylyl-CoA.

Patienten präsentieren sich mit einer Leigh-ähnlichen mitochondrialen Enzephalopathie, Dystonie, Epilepsie, Optikusatrophie und Kardiomyopathie. Das Manifestationsalter der Krankheit ist variabel, liegt jedoch zumeist im Säuglings- oder Kleinkindalter. Die Krankheit verläuft progredient.

Die Diagnose sollte klinisch bei Vorliegen einer mitochondrialen Enzephalopathie und Kardiomyopathie vermutet werden. Durch den Nachweis von 2-Methyl-2,3-dihydroxybutyrat (GC/MS) und S-2-Carboxypropyl-L-cystein und -cysteamin (HPLC) im Urin, durch enzymatische Untersuchungen in Fibroblasten und molekulargenetische Untersuchungen wird die Diagnose gesichert. Eine Muskelbiopsie weist häufig eine verminderte Aktivität der Pyruvatdehydrogenase sowie von Atmungskettenkomplexen auf. Wesentliche Differenzialdiagnose sind neben dem HIBCH-Mangel andere mit Enzephalopathie und Kardiomyopathie einhergehende Erkrankungen, insbesondere Mitochondriopathien.

Therapieversuche mit valin- und isoleucinarmer Diät wurden in Analogie zu anderen proteinabhängigen Intoxikationskrankheiten unternommen, bei allerdings unklarem Ansprechen. Die Krankheit ist progredient. Die am schwersten betroffene Patienten versterben bereits in der frühen Kindheit. Einzelne erwachsene Patienten mit attenuiertem Verlauf wurden berichtet.

Die 3-Hydroxyisobutyryl-CoA-Hydrolase (HIBCH) katalysiert den 5. Schritt des Valinabbaus. Bislang liegen erst wenige Einzelfallberichte vor.

Der Krankheitsverlauf ist bislang erst bei wenigen Patienten beschrieben worden. Bei ihnen traten im Säuglingsalter oder als Kleinkind eine Leigh-ähnliche mitochondriale Enzephalpathie mit gestörter motorischer und geistiger Entwicklung und muskulärer Hypotonie auf. Die neurologische Problematik ist progredient. Multiple Malformationen, u. a. Gesichtdysmorphien, vertebrale Fehlbildungen, Fallot-Tetralogie, Agenesie von Gyrus cinguli und Corpus callosum, wurden ebenfalls berichtet.

Die Diagnose kann durch den Nachweis der oben genannten Metaboliten mittels GC/MS-Analyse im Urin und MS/MS-Analyse im Trockenblut vermutet und durch molekulargenetische Diagnostik bestätigt werden. Wichtigste Differenzialdiagnose ist der ECHS1-Mangel (Abschn. 2.15) sowie andere mitochondriale Enzephalopathien.

Therapieversuche mit valinarmer Diät und Carnitinsupplementation wurden in Analogie zu anderen proteinabhängigen Intoxikationskrankheiten unternommen, bei allerdings unklarem Ansprechen. Betroffene Patienten versterben zumeist in der Kindheit.

Die Glutarazidurie Typ I wurde 1975 von Goodman und Mitarbeitern zuerst beschrieben und kommt mit einer Inzidenz von ca. 1:130.000 Neugeborenen in Deutschland vor. In Hochrisikopopulationen, z. B. der Amish Community (USA), findet sich eine Inzidenz von bis zu 1:300. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.

Bei ca. 75 % aller Patienten besteht eine Makrozephalie, zudem weisen viele Neugeborene und Säuglinge reversible neurologische Symptome auf, insbesondere eine muskuläre Rumpfhypotonie, und leichtgradige motorische Entwicklungsverzögerung. Neuroradiologisch lässt sich neonatal eine temporale Hypoplasie mit Erweiterung der äußeren Liquorräume nachweisen (Abb. 3a), zudem häufig Zeichen einer zerebralen Reifungsverzögerung. Diese Auffälligkeiten sind potenziell reversibel. Zwischen dem 3. und 36.(−72.) Lebensmonat tritt bei 90–95 % der unbehandelten Kinder eine striatale Schädigung auf, die entweder akut durch einen interkurrenten Infekt ausgelöst (enzephalopathische Krise; Abb. 3b) oder schleichend („insidious onset“) entstehen kann. Neurologische Folge sind komplexe, dystone Bewegungsstörungen. Einzelne erwachsene Patienten mit Kopfschmerzen, Handtremor und Gangunsicherheit wurden beschrieben. Im kranialen MRT wiesen diese periventrikuläre Signaländerungen der weißen Substanz auf, die Basalganglien hingegen waren intakt (Abb. 3c). Spontan asymptomatische Verläufe sind selten.

Die Glutarazidurie Typ I ist Zielkrankheit des Neugeborenenscreenings; diagnostischer Zielparameter ist ein erhöhtes Glutarylcarnitin. Die Konfirmation erfolgt durch Nachweis einer erhöhten Konzentration von 3-Hydroxyglutarsäure (und Glutarsäure) im Urin (GC/MS) sowie durch molekulargenetische oder enzymatische Untersuchungen. Patienten mit hoher Restaktivität der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase können (intermittierend) unauffällige Metabolitenkonzentrationen aufweisen („low excreters“). Der alleinige Nachweis einer erhöhten Glutarsäureausscheidung ist für die Diagnosestellung nicht ausreichend. Differenzialdiagnostisch relevant sind u. a. die Abgrenzung von einer Glutarazidurie Typ II (Kap. „Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels“) sowie Typ III.

Die Langzeitbehandlung besteht aus lysinarmer Diät und Supplementation mit Carnitin. Um das Auftreten einer striatalen Schädigung zu verhindern, muss insbesondere bei Infektionskrankheiten und Operationen eine Notfalltherapie durchgeführt werden (Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“). Durch die geschilderten Maßnahmen kann bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten das Auftreten einer striatalen Schädigung verhindert werden. Die Therapieempfehlungen sind ausführlich in einer aktuellen AWMF-Leitlinie beschrieben (Leitlinie Nr. 027/018). Das Auftreten einer schweren generalisierten Dystonie ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Für die medikamentöse Therapie der Dystonie werden systemisch zumeist Benzodiazepine, Baclofen (oral oder intrathekal) und Trihexiphenidyl und fokal Botulinumtoxin A eingesetzt.

2-Hydroxyglutarsäure kommt in zwei Stereoisomeren, L-2- und D-2-Hydroxyglutarsäure, vor. Es konnten mehrere Krankheiten identifiziert werden, bei denen es zur Akkumulation von L-2- und/oder D-2-Hydroxyglutarsäure kommt. Die L-2-Hydroxyglutarazidurie wurde zuerst 1980 durch Duran und Mitarbeitern beschrieben. Verlässliche epidemiologische Daten liegen nicht vor.

Die Mehrzahl betroffener Patienten weist einen charakteristischen Krankheitsverlauf auf. Im Säuglingsalter zeigt sich eine zumeist nur wenig beeinträchtigte oder unauffällige Entwicklung. Ab dem 2. Lebensjahr entwickelt sich ein progredientes Erkrankungsbild mit Epilepsie, zerebellärer Ataxie, Pyramidenbahnzeichen und mentaler Retardierung. Der Durchschnitts-IQ von Jugendlichen liegt bei 40–50. Eine Makrozephalie findet sich bei der Hälfte der Patienten. Nur vereinzelt wurden rapid progrediente Verläufe beschrieben, die bereits neonatal zum Tode führten. Im kranialen MRT-Bild findet sich eine charakteristische Kombination bestehend aus einer progredienten Veränderung der subkortikalen weißen Substanz, zerebellärer Atrophie sowie Signaländerungen in den Nuclei dentati und Globi pallidi (Abb. 4). Bei einigen Patienten entwickeln sich im Verlauf maligne Hirntumoren.

Eine erhöhte Konzentration von L-2-Hydroxyglutarsäure in Liquor, Plasma und Urin kann mittels spezieller GC/MS-Diagnostik nachgewiesen werden. Zudem sind weitere Hydroxydicarbonsäuren im Liquor sowie Lysin im Plasma, Urin und Liquor erhöht.

Eine antiepileptische Therapie ist bei vielen Patienten erforderlich. Einzelne Patienten zeigten zudem ein biochemisches und klinisches Ansprechen auf Riboflavin; systematische Untersuchungen hierzu fehlen bislang. Die ältesten bekannten Patienten sind > 40 Jahre alt.

Die Erstbeschreibung der D-2-Hydroxyglutarazidurie erfolgte im Jahr 1980 durch Chalmers und Mitarbeiter. Die namensgebende biochemische Auffälligkeit ist eine Akkumulation der D-2-Hydroxyglutarsäure. D-2-Hydroxyglutarsäure erfüllt im menschlichen Organismus keine bekannte Funktion. Sie entsteht als Nebenprodukt im GABA-Abbau.

Mittlerweile sind zwei unterschiedliche genetische Ursachen der D-2-Hydroxyglutarazidurie identifiziert worden: Beim Typ I liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Defizienz der FAD-abhängigen D-2-Hydroxyglutaratdehydrogenase (D2HGDH-Gen, Genlokus 2q37.3) vor. Das Enzym wandelt D-2-Hydroxyglutarsäure in 2-Oxoglutarsäure um. Beim Typ II liegt eine autosomal-dominante Gain-of-function-Mutation im IDH2-Gen (Genlokus 15q26.1) vor, die zu einem Funktionsgewinn der mitochondrialen Isocitratdehydrogenase 2 führt, wodurch das Enzym die Eigenschaft gewinnt, 2-Oxoglutarsäure in D-2-Hydroxyglutarsäure umzuwandeln.

Patienten mit D-2-Hydroxyglutarazidurie weisen einen variableren klinischen und biochemischen Phänotyp als Patienten mit L-2-Hydroxyglutarazidurie auf. Das klinische Spektrum reicht von neonataler Manifestation mit epileptischer Enzephalopathie, ausbleibender psychomotorischer Entwicklung und frühem Tod über leichtgradige Entwicklungsretardierung (insbesondere Sprachentwicklung) und dem Auftreten von Fieberkrämpfen bis hin zu asymptomatischen Verläufen. Bei einem Drittel der Patienten wurde eine Kardiomyopathie nachgewiesen. MRT-Untersuchungen zeigen eine Reifungsverzögerung, Myelinisierungsstörung, okzipital betonte Ventrikulomegalie und periventrikuläre Pseudozyten. Typ-I-Patienten weisen einen klinisch blanderen Verlauf und biochemisch weniger ausgeprägte Veränderungen als Typ-II-Patienten auf. Insbesondere scheint die Kardiomyopathie nur beim Typ II aufzutreten.

Das wichtigste biochemische Merkmal ist die Akkumulation von D-2-Hydroxyglutarsäure. Des Weiteren sind häufig Zitratzyklusmetabolite im Urin sowie GABA im Liquor erhöht. Differenzialdiagnostisch kommt die D-2-/L-2-Hydroxyglutarazidurie in Betracht, die zu einem schweren neurologischen Erkrankungsbild auf der Grundlage eines angeborenen Defekts des mitochondrialen Zitrattransporters führt. Zudem findet sich eine erhöhte Ausscheidung von D-2-Hydroxyglutarsäure bei Patienten mit Glutarazidurie Typ II, malignen Erkrankungen (Hirntumoren, akute myeloische Leukämie) und somatischen IDH2- oder IDH1-Mutationen sowie bei Patienten mit metaphysärer Chondromatosis und somatischen IDH1-Mutationen.

Derzeit ist keine effektive Therapie bekannt. Die Supplementation mit Riboflavin und Carnitin erzielte keine positive Wirkung. Die Epilepsie erweist sich bei einigen Patienten als therapierefraktär.

Das erste Kind mit dieser Krankheit wurde 1931 von Myrtelle Canavan beschrieben. Die höchste Inzidenz (ca. 1:10.000 Neugeborene) wird bei Aschkenasim gefunden.

Die Erkrankung manifestiert sich bei der am häufigsten vorkommenden infantilen Verlaufsform zwischen dem 2.–4. Lebensmonat mit Muskelhypotonie, Verlust der Kopfkontrolle und anderer erworbener Fähigkeiten, Epilepsie, Optikusatrophie, Spastik und Opisthotonus. Bei Geburt ist der Kopfumfang z. T. noch normal, eine progrediente Makrozephalie (Megaenzephalie) entwickelt sich jedoch innerhalb der ersten 6–12 Lebensmonate. Die meisten Kinder versterben bereits innerhalb des 1. Lebensjahrs, langsamere Verläufe und ein Überleben bis in die 2. Lebensdekade (juvenile Verlaufsform) sind jedoch möglich. Charakteristisch ist der Nachweis einer diffusen Leukoenzephalopathie in der MRT, deren histopathologisches Korrelat eine spongiforme Myelinopathie ist.

Erhöhte Konzentrationen von N-Acetylaspartat in Liquor, Plasma und Urin bestätigen die Verdachtsdiagnose. Die Diagnose sollte unabhängig hiervon durch eine enzymatische Diagnostik in Fibroblasten und/oder eine Mutationsanalytik bestätigt werden. Bei Aschkenasim wird ein Screening auf die in dieser Population häufigsten Mutationen (p.Glu285Ala und p.Tyr231X) durchgeführt.

Bislang gibt es keine wirksame Therapie. Die Anwendung von Lithiumzitrat führt zu einem leichten Absenken der zerebralen N-Acetylaspartat-Konzentration. Versuche, eine intrazerebrale Gentherapie für betroffene Patienten zu etablieren, scheiterten bisher.

Bei der 4-Hydroxybutyrazidurie handelt es sich um eine angeborene Abbaustörung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA (γ-Aminobuttersäure). Verlässliche epidemiologische Daten liegen nicht vor.

Die Krankheit wird durch eine autosomal-rezessiv vererbte Defizienz des Enzyms Succinatsemialdehyddehydrogenase verursacht. Das Enzym wird durch das ALDH5A1-Gen (Genlokus 6p22.3) kodiert und katalysiert die Umwandlung von Succinatsemialdehyd zu Succinat. Folge der Enzymdefizienz ist eine Akkumulation von 4-Hydroxybuttersäure, einem Agonisten der GABA_B- und GHB-Rezeptoren, sowie von 4,5-Dihydroxyhexansäure, GABA und Homocarnosin. Die Akkumulation von GABA führt zu einer Herunterregulation von GABA_A-Rezeptoren und induziert ein Ungleichgewicht zwischen inhibitorischer und exzitatorischer Neurotransmission, was das häufige Auftreten einer Epilepsie erklärt.

Die klinische Präsentation ist variabel und zeigt das Bild einer leichten bis schweren, langsam progredienten oder stationären Enzephalopathie. Die häufigsten Symptome sind ein globaler Entwicklungsrückstand, besonders der expressiven Sprache, sowie Ataxie, Muskelhypotonie und Epilepsie (Absencen, tonisch-klonische Anfälle bis hin zum Status epilepticus). Verhaltensstörungen werden in der Adoleszenz beobachtet. Neuroradiologisch finden sich Signaländerungen im Globus pallidus, eine Myelinisierungsverzögerung und zerebelläre Atrophie.

Der diagnostische Test ist eine Bestimmung von 4-Hydroxybuttersäure im Urin, Plasma und/oder Liquor. Die Diagnose kann enzymatisch und/oder molekulargenetisch bestätigt werden. Ein positiver Nachweis von 4-Hydroxybuttersäure gelingt auch nach intravenöser Sedierung mit 4-Hydroxybuttersäure oder nach Einnahme als Partydroge („liquid ecstasy“). Der Metabolit wird über das allgemeine Drogenscreening nicht erfasst.

Es gibt keine bekannte Stoffwechseltherapie. Antiepileptische Therapien mit Lamotrigin, Levetiracetam, Topiramat, Valproinsäure oder ketogener Diät sind zumeist erfolgreich. Bei Angstzustände und Verhaltensauffälligkeiten können Methylphenidat, Thioridazin, Risperdal, Fluoxetin und Benzodiazepine eingesetzt werden. Die Lebenserwartung betroffener Patienten ist nicht (wesentlich) beeinträchtigt.

Es handelt sich um eine sehr seltene, X-chromosomal vererbte Störung des Enzyms 2-Methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA-Dehydrogenase (17-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 10), das u. a. am Abbau von Isoleucin und verzweigtkettigen Fettsäuren beteiligt ist. Es wird insbesondere in ZNS, Herzmuskel und Leber exprimiert.

Alle bekannten männlichen Patienten entwickelten eine progrediente neurodegenerative Erkrankung unterschiedlichen Schweregrads. Bei der am häufigsten beobachteten, infantilen Verlaufsform entwickeln Jungen nach weitgehend unbeeinträchtigter Entwicklung im Alter von 6–18 Monaten eine progrediente spastische Diplegie, Choreoathetose, Retinopathie, myoklonische Epilepsie und Kardiomyopathie. Die Krankheit schreitet unaufhaltsam fort und führt im Alter von 2–4 Jahren zum Tode. Im MRT zeigt sich eine zunehmende Hirnatrophie, Leukoenzephalopathie und Basalganglienschädigung. In der neonatalen Verlaufsform tritt die neurologische Problematik gegenüber der schweren, früh zum Tod führenden Kardiomyopathie in den Hintergrund. Juvenile bzw. asymptomatische Verläufe wurden vereinzelt beobachtet. Heterozygote Frauen können eine nichtprogrediente Entwicklungsverzögerung mit kognitiver Dysfunktion aufweisen.

Die Diagnose kann durch den Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von 2-Methyl-3-Hydroxybuttersäure und Tiglylglycin (bei unauffälliger Konzentration von 2-Methylacetoacetat) vermutet werden, sollte jedoch unbedingt molekulargenetisch bestätigt werden.

Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt. Die Durchführung einer isoleucinarmen Diät beeinflusst den Krankheitsverlauf nicht.

Als Ausdruck der Sulfidintoxikation entwickeln Kinder eine charakteristische Kombination bestehend aus einer progredienten Enzephalopathie mit psychomotorischer Entwicklungsverzögerung, pyramidaler und extrapyramidaler Symptomatik sowie hämorrhagischer Diarrhö, ödematöser Akrozyanose und petechialer Purpura. Im kranialen MRT zeigen sich nekrotische Veränderungen in den Basalganglien und eine generalisierte Hirnatrophie. Die Krankheit verläuft zumeist innerhalb der ersten 10 Lebensjahre tödlich.

Patienten zeigen eine erhöhte Konzentration von Ethylmalonsäure und Methylsuccinat im Urin und von Butyrylcarnitin im Trockenblut und Plasma.

Bei wenigen Kindern führte eine Kombinationstherapie mit Metronidazol und N-Acetylcystein zu einer Verbesserung der Symptome. In einem Einzelfall führte eine Lebertransplantation zu einer erheblichen Verbesserung der neurologischen Dysfunktion, psychomotorischen Entwicklung und der biochemischen Auffälligkeiten.