Osteochondrodysplasien

Osteochondrodysplasien entstehen durch Mutationen von Genen, welche Entwicklung, Struktur und Funktion von Komponenten des Knorpel-Knochen-Gewebes regulieren. Erbgänge und molekulare Defekte einer Auswahl von ihnen sind in Tab. 1. Prinzipiell ist dabei zu beachten, dass – wie bei anderen Organsystemen auch – verschiedene Mutationen ein- und desselben Gens, d. h. allele Mutationen, unterschiedlich bezeichnete Krankheitsbilder hervorrufen können. Dies rührt daher, dass verschiedene Mutationen eines Gens die Patho- und Phänogenese in quantitativ unterschiedlicher Weise stören. Es resultiert eine Gruppe (Familie) von Krankheiten. Ein Beispiel ist die Familie der FGFR3-Mutationen mit Achondroplasie, Hypochondroplasie, thanatophorer Dysplasie (Abb. 1). Andererseits können Mutationen verschiedener Gene identische oder fast identische Krankheitsbilder hervorrufen, wenn diese Gene in ein- und dieselben pathogenetischen Prozesse eingreifen. Ein Beispiel sind die Mukopolysaccharidosen (Kap. „Mukopolysaccharidosen“). Hier behindern Mutationen verschiedener Gene den Abbau saurer Mukopolysaccharide und führen zu sehr ähnlichen Krankheitsbildern. Auch epigenetische Einflüsse können die Genexpression und damit Pathogenese und Phänotyp einer Krankheit beeinflussen. Ein Beispiel ist der Pseudohypoparathyreoidismus (Kap. „Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Epigenetik“).

Die Skelettentwicklung beginnt mit der sog. Musterbildung, d. h. der Bestimmung von Ort und späteren Form eines Knochens (Phase 1). Störungen dieses 1. Schritts äußern sich in Organdefekten, d. h. Fehlbildungen. Fehlbildungen von Knochen als Organ werden als Dysostosen bezeichnet. Ein Beispiel ist eine Polydaktylie. Die Störung ist auf einen Finger beschränkt, das übrige Skelett ist normal entwickelt. Es können mehrere Knochen syndromal fehlgebildet sein – z. B. Polydaktylie plus Syndaktylie.

In Phase 2 verdichten sich mesenchymale Zellen in prädeterminierten Regionen zu Knochenanlagen und differenzieren sich zu Chondrozyten. Störungen dieser frühen Entwicklungsphase äußern sich nicht in Organ-, sondern in Gewebsdefekten. Defekte des Knorpel-Knochen-Gewebes werden als Dysplasien bezeichnet. Sie manifestieren sich ubiquitär, d. h. in allen Regionen, in denen ein defekter Zelltyp vorhanden ist, also z. B. in Epiphysen, Metaphysen oder Wirbelkörpern. Gelegentlich treten Defekte der Musterbildung, d. h. Dysostosen (Phase 1) und Defekte der Gewebsdifferenzierung (Phase 2) gemeinsam auf. Ein Beispiel ist das Ellis-van-Creveld-Syndrom, bei dem eine generalisierte Störung der Gewebsbildung (Dysplasie) mit einer Polydaktylie (Dysostose) kombiniert ist.

Phase 3 der Entwicklung – endochondrales Wachstum mit nachfolgender Ossifikation oder desmales Wachstum durch direkte Transformation mesenchymaler Zellen zu Osteoblasten – beginnt ebenfalls pränatal und setzt sich bis zum Ende der Kindheit fort. Störungen dieser Entwicklungsphase manifestieren sich bei der Geburt, häufig auch erst in den ersten Lebensjahren als spät manifeste Osteochondrodysplasien.

Der letzte Entwicklungsschritt (Phase 4) umfasst die bis zum Lebensende fortbestehende Fähigkeit zur Homöostase, d. h. der Fähigkeit von Osteoblasten und Osteoklasten zur Rekonstitution und Modellierung des Knochens. Konstitutionelle Störungen der Homöostase äußern sich u. a. in Dysplasien mit verminderter oder vermehrter Knochenmasse oder Mineralisation.

Die Vielzahl der an Entwicklung, Wachstum und Erhalt des Stützsystems beteiligten Gene erklärt die große Zahl von Osteochondrodysplasien. Sie werden morphologisch in Subkategorien unterteilt. Beispielsweise führen dysplastische Wirbelkörper und abnorme epiphysäre Ossifikation der Röhrenknochen zur Subkategorie spondyloepiphysäre Dysplasie. Die Art der Formveränderungen der Wirbelkörper und andere Kriterien erlauben eine weitere Untergliederung, beispielsweise zur Dysplasia spondyloepiphysaria congenita (SEDC). Die morphologische Diagnose dieser spezifischen Untergruppe lässt sich durch Analyse des COL2-Gens bestätigen: Mutationen von COL2 führen zur SEDC. Im Klassifikationssystem wird die SEDC mit anderen durch COL2-Mutationen bedingten Krankheiten zu einer Gruppe zusammengefasst. Diese kausal bestimmte Gruppe enthält alle Krankheiten, denen Mutationen von COL2 zugrunde liegen, z. B. Achondrogenesis II, Kniest-Dysplasie, Stickler-Dysplasie (Tab. 1). Ätiologisch sind sie heterogen, d. h. es liegen ihnen allele Mutationen des COL2A1-Gens zugrunde. Alle Mutationen stören jedoch die Bildung von Knorpelkollagen COL2A1-Fibrillen. Sie sind die pathogenetisch determinierte „Krankheitsfamilie“ der Typ-2-Kollagenopathien.

Klinisches Hauptmerkmal der meisten Osteochondrodysplasien ist der disproportionierte, d. h. stamm- oder extremitätenbetonte Kleinwuchs. Mit zunehmendem Alter finden sich häufig mechanisch bedingte, sekundäre Deformitäten, insbesondere Skoliosen und Achsfehlstellungen der Beine. Familiäre Belastung, Manifestationszeitpunkt, auffällige Gesichtszüge, Gaumenspalte, Sehfehler und andere klinische Merkmale geben zusätzliche diagnostische Hinweise. Spezifische Diagnosen werden röntgenologisch gestellt. Orientierend ist hierfür eine Mindestzahl von Röntgenaufnahmen erforderlich. Die endgültige Bestätigung erfolgt molekularbiologisch.

Eine kausale Therapie gibt es nur für ganz wenige Formen genetischer Knochenkrankheiten. Eine (sehr teure) Enzymersatztherapie ist bei lysosomalen Krankheiten (Mukopolysaccharidosen, Kap. „Mukopolysaccharidosen“) partiell erfolgreich. Ebenfalls ist die Enzymersatztherapie für die schwere Hypophosphatasie Erfolg versprechend (Abschn. 12). CNP-Agonisten zur Behandlung der Achondroplasie sind im Mausmodell erfolgreich gewesen und befinden sich zurzeit in klinischen Studien der Phase 2. Die Bisphosphonat-Behandlung der Osteogenesis Imperfecta (Kap. „Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen“) ist nicht durchschlagend, kann jedoch klinische Verbesserungen bringen.

Die Betreuung der Kinder konzentriert sich auf die Verhütung von Komplikationen, z. B. von Deformitäten aus der fehlerhaften Anlage des Skeletts und anderer mesenchymaler Strukturen. Weitere Beispiele sind Dislokationen, Skoliose, Gelenkfehlstellungen, Verbiegungen.

Bei familiärer Belastung ist eine primäre Prävention durch genetische Beratung möglich. Osteochondrodysplasien mit bekanntem molekularem oder Proteindefekt können pränatal aus Chorionzotten und Amnionzellen diagnostiziert werden. Bei der Geburt deutlich manifeste Kleinwuchsformen lassen sich in Abhängigkeit vom Schweregrad etwa ab der 14.–18. SSW sonografisch vermuten. Die für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft wichtige Unterscheidung zwischen letalen und nicht letalen Osteochondrodysplasien hat in ungeübten Händen eine hohe Fehlerquote und ist hoch qualifizierten Zentren vorbehalten.

Phänokopien hereditärer Osteochondrodysplasien sind z. B. eine Chondrodysplasia punctata durch Antikoagulanzien, Vitamin-K-Mangel oder Alkohol und eine epiphysäre Dysplasie bei Hypothyreose. Ihnen ist durch entsprechende Karenz oder Substitution zu begegnen.