Pädiatrie
Autoren
Jürgen Spranger

Osteochondrodysplasien

Osteochondrodysplasien sind konstitutive Anomalien des Skeletts aufgrund von Mutationen chondro-ossär exprimierter Gene. Die Mutationen verändern die Aktivität von Knorpel- oder Knochenzellen und damit Form und Struktur der von ihnen gebildeten Komponenten des Skeletts. Klinisch äußern sich Osteochondrodysplasien meist in Kleinwuchs, der aufgrund segmental betonter Defekte oft unproportioniert ist. Verkürzung und Achsabweichung der Röhrenknochen, Skoliose, gestörte Statik, kontrakte oder lockere Gelenke und Anomalien von Muskel- und Bindegewebe behindern häufig die motorische Entwicklung der Kinder. Die Vielzahl der an der Skelettentwicklung beteiligten Gene und die unterschiedliche Auswirkung alleler Mutationen erklären die große Zahl verschiedener Krankheitsbilder mit eigener Prognose, Komplikations- und Wiederholungsgefahr in künftigen Schwangerschaften. Therapeutisch sind Ausprägung und Komplikationen zu verhindern oder zu korrigieren, bei einigen Krankheiten durch Enzymsubstitution. Klinisch und radiologisch vermutete Diagnosen lassen sich molekulargenetisch sichern oder ausschließen.
Ätiologie
Osteochondrodysplasien entstehen durch Mutationen von Genen, welche Entwicklung, Struktur und Funktion von Komponenten des Knorpel-Knochen-Gewebes regulieren. Erbgänge und molekulare Defekte einer Auswahl von ihnen sind in Tab. 1. Prinzipiell ist dabei zu beachten, dass – wie bei anderen Organsystemen auch – verschiedene Mutationen ein- und desselben Gens, d. h. allele Mutationen, unterschiedlich bezeichnete Krankheitsbilder hervorrufen können. Dies rührt daher, dass verschiedene Mutationen eines Gens die Patho- und Phänogenese in quantitativ unterschiedlicher Weise stören. Es resultiert eine Gruppe (Familie) von Krankheiten. Ein Beispiel ist die Familie der FGFR3-Mutationen mit Achondroplasie, Hypochondroplasie, thanatophorer Dysplasie (Abb. 1). Andererseits können Mutationen verschiedener Gene identische oder fast identische Krankheitsbilder hervorrufen, wenn diese Gene in ein- und dieselben pathogenetischen Prozesse eingreifen. Ein Beispiel sind die Mukopolysaccharidosen (Kap. „Mukopolysaccharidosen“). Hier behindern Mutationen verschiedener Gene den Abbau saurer Mukopolysaccharide und führen zu sehr ähnlichen Krankheitsbildern. Auch epigenetische Einflüsse können die Genexpression und damit Pathogenese und Phänotyp einer Krankheit beeinflussen. Ein Beispiel ist der Pseudohypoparathyreoidismus (Kap. „Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Epigenetik“).
Pathogenese
Die Skelettentwicklung beginnt mit der sog. Musterbildung, d. h. der Bestimmung von Ort und späteren Form eines Knochens (Phase 1). Störungen dieses 1. Schritts äußern sich in Organdefekten, d. h. Fehlbildungen. Fehlbildungen von Knochen als Organ werden als Dysostosen bezeichnet. Ein Beispiel ist eine Polydaktylie. Die Störung ist auf einen Finger beschränkt, das übrige Skelett ist normal entwickelt. Es können mehrere Knochen syndromal fehlgebildet sein – z. B. Polydaktylie plus Syndaktylie.
In Phase 2 verdichten sich mesenchymale Zellen in prädeterminierten Regionen zu Knochenanlagen und differenzieren sich zu Chondrozyten. Störungen dieser frühen Entwicklungsphase äußern sich nicht in Organ-, sondern in Gewebsdefekten. Defekte des Knorpel-Knochen-Gewebes werden als Dysplasien bezeichnet. Sie manifestieren sich ubiquitär, d. h. in allen Regionen, in denen ein defekter Zelltyp vorhanden ist, also z. B. in Epiphysen, Metaphysen oder Wirbelkörpern. Gelegentlich treten Defekte der Musterbildung, d. h. Dysostosen (Phase 1) und Defekte der Gewebsdifferenzierung (Phase 2) gemeinsam auf. Ein Beispiel ist das Ellis-van-Creveld-Syndrom, bei dem eine generalisierte Störung der Gewebsbildung (Dysplasie) mit einer Polydaktylie (Dysostose) kombiniert ist.
Phase 3 der Entwicklung – endochondrales Wachstum mit nachfolgender Ossifikation oder desmales Wachstum durch direkte Transformation mesenchymaler Zellen zu Osteoblasten – beginnt ebenfalls pränatal und setzt sich bis zum Ende der Kindheit fort. Störungen dieser Entwicklungsphase manifestieren sich bei der Geburt, häufig auch erst in den ersten Lebensjahren als spät manifeste Osteochondrodysplasien.
Der letzte Entwicklungsschritt (Phase 4) umfasst die bis zum Lebensende fortbestehende Fähigkeit zur Homöostase, d. h. der Fähigkeit von Osteoblasten und Osteoklasten zur Rekonstitution und Modellierung des Knochens. Konstitutionelle Störungen der Homöostase äußern sich u. a. in Dysplasien mit verminderter oder vermehrter Knochenmasse oder Mineralisation.
Tab. 1
Ausgewählte Osteochondrodysplasien (unvollständig, ohne extrem seltene Krankheiten)
Krankheit
Erbgang
OMIM
Klinik
Röntgen
Gen
Bemerkungen
1. Achondroplasie-Gruppe
Thanatophore Dysplasiea
AD
187600
Sehr kurze Gliedmaßen, langer schmaler Rumpf, großer Hirnschädel, evtl. Kleeblattschädel
Schmaler Thorax, flache Wirbelkörper, sehr kurze, teilweise gekrümmte Femora
FGFR3
Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 3
Letale Subtypen I und II
Sondergruppe SADDAN
AD
100800
Kurzgliedriger Kleinwuchs mit Makrozephalie
Quadratische Beckenschaufeln, kurze, breite Röhrenknochen
 
Hypochondroplasiea
AD
146000
Langrumpfiger Kleinwuchs, weniger ausgeprägt als bei Achondroplasie
Verkürzte Röhrenknochen, etwas enger Wirbelkanal
 
2. Typ-2-Kollagenopathien
Achondrogenesis II
Hypochondrogenesis
AD
200610
Kurzer Rumpf, Mikromelie, Mikrognathie, oft Gaumenspalte
Wirbelkörper, Scham- und Sitzbeine nicht ossifiziert
COL2A1
Typ-2-Kollagen
Letal
Dysplasia spondyloepiphysaria congenita (SEDC)a
AD
183900
Kurzrumpfiger Kleinwuchs, flaches Gesicht, normale Hände und Füße, evtl. Myopie, Gaumenspalte
Wirbelköper ovoid, flach, fehlend; retardierte Ossifikation von Schenkelhals und -kopf
 
Morbus Kniest
AD
156550
Ähnlich SEDC, doch schwerer, häufiger Myopie und Gaumenspalte
Ähnlich SEDC, schwerer, aufgetriebene Metaphysen
 
Stickler-Syndrom I
Arthroophthalmopathie
AD
108300
Flaches Mittelgesicht, Myopie, Gaumenspalte, kein Kleinwuchs, membranöse Glaskörpereinschlüsse
Etwas flache Wirbelkörper, eher große Epiphysen
Einschl. Wagner-Syndrom
Prämature Koxarthrose
AD
120140.0018
Hüftschmerzen des jungen Erwachsenen, normale Körpergröße
Arthrose/Nekrose des Femurkopfs
 
3. Typ-11-Kollagenopathien
Fibrochondrogenesis
AR
228520
Flaches Mittelgesicht, kurze Extremitäten, kleiner Thorax
Platyspondylie, hantelförmig kurze Röhrenknochen
COL11A1
Kollagen 11
Letal
Otospondylomegaepiphysäre Dysplasie (OSMED dominant)
AD
215150
Ähnlich Stickler, Schwerhörigkeit, keine Augenveränderungen
Kurze, hantelförmige Femora bei der Geburt, später Makroepiphysen
COL11A2
Typ-11-Kollagen
Heterozygot
OSMED rezessiv
AR
215150
Homozygot
4. Sulfatierungsdefekte
Achondrogenesis IB
AR
660972
Hydrops, kurzer Rumpf, extreme Mikromelie
Wirbelkörper nicht ossifiziert, sternförmig verkürzte Röhrenknochen
DTDST
Sulfattransporter
Letal
Atelosteogenesis II
AR
256050
Kurzer Rumpf, Mikromelie, Gaumenspalte, Klumpfüße
Verkürzte Röhrenknochen mit aufgetriebenen Enden
Letal
Diastrophische Dysplasiea
AR
226500
Progrediente Kyphoskoliose, Kleinwuchs, Gaumenspalte, Gelenkkontrakturen, Klumpfuß
Verkürzte Röhrenknochen, flache Epiphysen, MCI rund
 
Multiple epiphysäre Dysplasie (MED IV)
AR
222900
Ähnlich diastrophische Dysplasie, doch weniger ausgeprägt
Flache Epiphysen, Mehrschichtpatella
Siehe auch MED I–III, V, VI
Spondyloepimetaphysäre Dysplasie (SEMD) Omani-Typ
AR
608637
Progrediente Kyphoskoliose, Dislokationen, X-Beine
Irreguläre Wirbelkörperplatten, irregulär kleine Epipyhsen
CHST3
Chondroitin-S-Transferase
 
SEMD Pakistani-Typ
AR
603005
Kurze O-Beine, Kyphoskoliose, Brachydaktylie
Platyspondylie, irreguläre Epiphysen, besonders Hüften/Knie
PAPSS2
PAPS-Synthetase 2
 
5. Perlecan-Defekte
Dyssegmentale Dysplasie Silverman-Handmaker
AR
224410
Mikromelie, flaches Gesicht, oft Gaumenspalte, viszerale Defekte
Regellose Wirbelkörperdefekte, verkrümmte Röhrenknochen
PLC
Perlecan
Letal
Schwartz-Jampel-Syndrom (myotone Dystrophie)
AR
255800
Myotonie, Schnutenmund, Kleinwuchs, Periodische Hyperthermie (Anästhesie)
Verkrümmte Femora und Tibiae, große Epiphysenkerne
Ohne Myotonie: Rolland-Desbuquois-Syndrom
6. Filamin-Defekte
Frontometaphysäre Dysplasie
XLD
305620
Stirnwulst, Mikrogenie, Schwerhörigkeit, breite Endphalangen
Supraorbitale Hyperostose, metaphysäre Untermodellierung
FNLA
Filamin A
 
Osteodysplastie Melnick-Needles
XLD
309350
Betonte Stirnregion, Mikrognathie, Gaumenspalte, kurze Endphalangen
Irreguläre Kontur von Rippen und Röhrenknochen
 
Otopalatodigitales Syndrome (OPD) I
XLD
311300
Ähnlich Osteodysplastie
Kurze Endphalangen, überzählige Karpalia
 
Otopalatodigitales Syndrome (OPD) II
XLD
304120
 
Atelosteogenesis I (AO I)
AD
108720
Schwere Mikromelie, eingesunkene Nasenwurzel, Mikrognathie, Gaumenspalte
Distale Hypoplasie von Humeri und Femora, nur distale Phalangen verknöchert
FNLB
Filamin B
Letal
Atelosteogenesis III (AO III)
AD
108721
Ähnlich Atelosteogenesis I, weniger schwer, multiple Luxationen
Ähnlich AO I, weniger schwer, quadratische Handknochen
 
AD
150250
Flaches Mittelgesicht, Gaumenspalte, multiple Luxationen
Multiple Luxationen, überzählige Handwurzelknochen
 
Spondylokarpotarsale Dysplasie
AR
272460
Rumpfbetonter Kleinwuchs, schlaffe Gelenke, Gaumenspalte
Blockwirbel, Synostosen der Karpal-und Tarsalknochen
Mut. FLNA
Homozygot
7. Kurzrippen-(Polydaktylie-)Syndrome (Short-rib-Polydaktylie-Syndrom, SRP)
Chondroektodermale Dysplasie (Ellis van Creveld)
AR
225500
Kleinwuchs, Frenula, natale Zähne, kurze Unterarme, Hände, Füße, Polydaktylie, Vitium cordis, Frenula
Beckendysplasie, hypoplastische Mittel- und Endphalangen, Polydaktylie
EVC1, EVC2
 
SRP 1/3 (Saldino-Noonan/Verma-Naumoff)
AR
263510
263530
Hydrops, schmaler Thorax, kurze Arme/Beine, Polydaktylie, kardiale und urogenitale Fehlbildungen
Kurze Rippen, kleine Ilia, verkürzte Röhrenknochen mit spitzen Enden
DYNC2H1
IFT34, IFT 80, KIF24 u. a.
ziliäre Proteine
Letal
SRP 2 (Majewski)
AR
263520
Ähnlich SRP I/III, mediane Lippenspalte
Ähnlich SRP I/III, doch runde Knochenenden, Tibien kurz
NEK11
DYNC2H1
ziliäre Proteine
Letal
SRP IV (Langer-Beemer)
AR
269860
Ähnlich SRP II
Ähnlich SRP II, Tibien länger als Fibulae
IFT 122
Letal
Asphyxierende Thoraxdysplasie
AR
208500
Schmaler Thorax, polyzystische Nieren, Pankreas-, Leberfibrose
Dysplastische Beckenschaufeln, kurze Mittel- /Endphalangen
IFT80, IFT14, DYNC2H1, TTC21Be
u. a.
Neonatal gefährdet
8. Metatropische Dysplasiegruppe
Metatropische Dysplasie
AD
156530
Langschmaler Thorax des Säuglings, progrediente Kyphoskoliose
Platyspondylie, aufgetriebene Enden der Röhrenknochen
TRPV4
Ca-Kanal
Schwerste Form letal
SED (Spondyloepiphysäre Dysplasie) Typ Maroteaux (Pseudo-Morquio)
AD
184095
Proportionierter Kleinwuchs, sehr kurze Hände und Füße
Platyspondylie, peripher betonte epiphysäre Dysplasie
 
SMD (Spondylometaphysäre Dysplasie) Typ Kozlowski
AD
184252
Rumpfbetonter Kleinwuchs, Kyphoskoliose
Platyspondylie, generalisierte metaphysäre Dysplasie, Coxa vara
 
Brachyolmie
AD
113500
Kurzrumpfiger Kleinwuchs
Platyspondylie
 
9. Multiple epiphysäre Dysplasien (MED) / Pseudoachondroplasie
Pseudoachondroplasiea
AD
177170
Kurzgliedriger Kleinwuchs ähnlich der Achondroplasie, überstreckbare Gelenke, normaler Schädel
Epi- und metaphysäre Ossifikationsstörung, Wirbelkörperdysplasie
COMP
COMP = oligomeres Knorpelprotein
 
Multiple epiphysäre Dysplasie I (MED I)a
AD
132400
Kein oder mäßig ausgeprägter Kleinwuchs, aufgetriebene Gelenke, Gelenkschmerzen, Gangstörung, prämature Koxarthrose
Kleine, abgeflachte, unregelmäßige Epiphysen, unregelmäßige Karpalia
MED IV = siehe diastrophische Dysplasie
MED II
AD
600204
COL9A2
COL9-α2-Kette
 
MED III
AD
600969
COL9A3
COL9-α3-Kette
 
MED V
AD
607078
MATN3
Matrilin
 
MED VI
AD
120210
COL9A1
COL9-α1-Kette
 
Familiäre Hüftdysplasie (Beukes)
AD
142669
Hüftschmerzen, Gangstörung ab 2. Lebensjahrzehnt
Flache Hüftkopfepiphysen, prämature Koxarthrose
 
DD: Morbus Perthes
10. Metaphysäre Dysplasien
Metaphysäre Dysplasie Typ Schmid
AD
156500
Kurze Extremitäten, O-Beine, Watschelgang
Unregelmäßige Metaphysen, Coxa vara, normale Knochendichte
COL10A1
COL1-α1-Kette
 
Knorpel-Haar-Hypoplasie
AR
250250
Kurze Extremitäten, feines Haar, zelluärer Immundefekt
Unregelmäßige Metaphysen, mehr an Knien als an Hüften
RMRP
Ribonuklease
 
Metaphysäre Dysplasie Typ JansenAD
AD
156400
Kurze Extremitäten, aufgetriebene Gelenke, Hyperkalzämie
Fragmentierte Metaphysen, breite Physen
PTHR
PTHR-Rezeptor
 
Eiken-Dysplasie
AR
200003
Geringer Minderwuchs, Gelenkschmerzen und -kontrakturen
Irregulär fehlende Handknochenossifikation
 
Shwachman-Diamond Syndrom
AR
260400
Schmaler Thorax, Kleinwuchs, Pankreasinsuffizienz, Neutropenie
Diskrete metaphsäre Dysplasie, Rippenenden, proximale Femora
SBDS
 
Metaphysäre Chondromatose mit 2-D-OH-Hydroxyglutarazidurie
Sp
614875
Kleinwuchs, aufgetriebene Gelenke, oft geistige Behinderung
Generalisierte schwere metaphysärenchondromatöse Ossifikationsdefekte
IDH1, IDH2
Isocitratdehydrogenasen 1,2
 
Metaphysäre Anadysplasie I
(Missouri Typ)
AD
(AR)
602111
Geringer Minderwuchs und O-Beine, thorakaler Rosenkranz
Unregelmäßige Metaphysen, die spontan normalisieren
MMP 13
Metalloproteinase 13
Selten homozygot
Metaphysäre Anadysplasie II
AD
613083
  
MMP 9
Metalloproteinase 9
 
Adenosindeaminasemangel
AR
102700
Schwerer kombinierter Immundefekt, multiple Infektionen
Unregelmäßige Begrenzung von Metaphysen und Rippenenden
ADA
Adenosindeaminase
 
11. Spondylometaphysäre Dysplasien (SMD)
SMD Typ Sutcliffe
AD
184255
Rumpfbetonter Kleinwuchs, Kyphoskoliose
Platyspondylie, Coxa vara, metaphysäre Absprengungen
FN1
Fibronektin
DD: Kindsmisshandlung
Odontochondrodysplasie
Ar
184260
Mesomel betonter Kleinwuchs, Dentinogenesis imperfecta
Metaphysäre Dysplasie, koronare Wirbelspalten
TRIP11
GolgiassoziiertesProtein
 
Spondyloenchondrodysplasie
AR
27155
Kleinwuchs, Wirbelsäulendeformität, Genua valga oder vara, Autoimmunkrankheiten, gelegentlich Zerebralparese, geistige Behinderung
Flache, irregulär verkalkte Wirbelkörper, metaphysäre Defekte, evtl. verkalkte Basalganglien
TRAP
Tartratresistente saure Phosphatase
 
Neuro-immuno--skelettäre Dysplasie
AR
617425
Kleinwuchs,T-Zell-Mangel, geistige Behinderung
Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie
EXTL
Exostosin-Glykotransferase 1
 
12. Spondyloepi-(meta-)physäre Dysplasien (SEMD)
Dyggve-Melchior-Clausen-Dysplasie
AR
223800
Kurzrumpf-Kleinwuchs, überwiegend mit deutlicher geistiger Behinderung
Flache, gekerbte Wirbelkörper, Beckenkammverdichtung
DYM
Dymeclin
 
Immuno-ossäre Dysplasie Typ Schimke
AR
242900
Kurzrumpf-Kleinwuchs, Nephropathie, Immundefekt, Lentigines
Flach-ovoide Wirbelkörper, kleine Hüftkopfepiphysen
SMARCAL1
Chromatin-Regulator
 
Progrediente pseudorheumatoide Dysplasie
AR
208230
Progrediente Gelenkkontrakturen ähnlich rheumatoide Arthritis, doch fehlende Entzündungszeichen
Flache Wirbelkörper, schmale Gelenkspalten, breite phalangeale Enden
WISP3
Signalprotein für Zellteilung/-differenzierung
 
SED Typ Kimberley
AD
608361
Schwerer Kleinwuchs, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Finger, schlaffe Gelenke
Flache Wirbelkörper, unregelmäßige Deckplatten, epiphysäre Dysplasie
AGC1
Aggrecan
Leichte Form wie Osteochondritis dissecans
Wolcott-Rallison-Dysplasie
AR
226980
Rumpfbetonter Kleinwuchs, früh manifester Diabetes mellitus
Platyspondylie, epiphysäre Dysplasie, Osteopenie
EIF2AK3
TranslationsIinitator
 
SED tarda, X-chromosomal-dominant
XLD
313400
Kleinwuchs mit dysproportioniert kurzem Rumpf, nur Jungen betroffen
Flache Wirbelkörper mit zentraler Aufwölbung
SEDL
Sedlin
 
SPONASTRIME Dysplasie
AR
271510
Eingesunkene Nasenwurzel, mäßiggradiger Kleinwuchs
Dorsal flache Wirbelkörper, metaphyäre Längsstreifung
 
Metaphysäre Längsstreifen unspezifisch
SEMD, abnorme Verkalkungen
AR
271665
Kurze Nase, Mikrogenie, schmaler Thorax, kurze Hände/Füße
Kurze Rippen, prämaturirregulär verkalkende Epiphysen
DDR2 Discoidin-Domäne-Rezeptor 2
 
SEMD/Luxationen Typ Beighton
AR
271640
Kleinwuchs, kurzer Rumpf, schlaffe Gelenke, multiple Luxationen
Kyphoskoliose, Luxationen, dysplastische Epiphsen
B3GALT6
β-1,3-Galactosyltransferase
 
SEMD/Luxationen/Leptodaktylie
AD
603546
Kleinwuchs, Kyphoskoliose, multiple Luxationen, schlanke Finger
Multiple Luxationen, lange, schlanke Finger-/Zehenknochen
KIFF
Kinesin,
NIN
Ninein
 
Desbuquois-Dysplasie
AR
251450
Kleines, rundes Gesicht, Mikrognathie, Kleinwuchs, multiple Luxationen
Koronare Wirbelkörperspalten, neonatal ossifizierte Karpalia, mediale Femurhalslippe
CANT1
Nukelotidase,
XYLT1 Xylosyltransferase 1
Variabler Phänotyp, mit oder ohne phalangeale Anomalien
Pseudodiastrophe Dysplasie
AR
264180
Kleinwuchs, Gaumenspalte, Klumpfüße, multiple Luxationen
Platyspondylie, Luxationen, normales Metacarpale I
  
13. Schwere neonatale Spondylodysplasien
Achondrogenesis IA
AR
200600
Hydrops, kurzer Rumpf, sehr kurze Extremitäten
Wirbelkörper nicht ossifiziert, Röhrenknochen kugelförmig
TRIP11
Golgiassoziiertes Protein
Letal
Spondylometaphysäre Dysplasie Sedaghatian
AR
250220
Kurze Gliedmaßen, breites Gesicht, Muskelhypotonie
Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie, breite Ilia
GPX4
Letal
Opsismodysplasie
AR
258480
Mikromeler Kleinwuchs, hypoplastisches Mittelgesicht
Bandförmige Wirbelkörper, extrem kurze Fingerknochen
INPPL1
Inositol-pP-Phosphatase-like Protein
 
14. Spätmanifest-isolierte Spondylodysplasie
Brachyolmie Typ Hobek/Toledo
AR
2715302
71630
Mäßiggradiger rumpfbetonter Kleinwuchs
Abgeflachte, unregelmäßig begrenzte Wirbelkörper
PAPSS2
P-Adenosin-P-sulfat-Synthase
s. auch TRPV4-assoziierte Brachyolmie (Gruppe 8)
15. Akromele Dysplasien
Trichorhinophalangeale Dysplasie (TRP) I/III
AD
190350
190351
Birnennase, spärliches Haar, kurze Finger
Verkürzung und Delta-Epiphysen von Phalangen und Metacarpalia
TRPS1
TRPS1-Transkriptionsfaktor
 
Trichorhinophalangeale Dysplasie (TRP) II
AD
150230
Wie TRP I, geistige Behinderung
Wie TRP I mit Exostosen
TRPS1
(Mikrodeletion)
 
Akrokapitofemorale Dysplasie
AR
607778
Kurzgliedriger Kleinwuchs, Thoraxdeformität
Dysplastische proximale Femurepiphyse, Brachydaktylie
IHH
Indian hedgehog
s. auch Brachydaktylie A1 (Kap. „Dysostosen“)
Weill-Marchesani-Syndrom, rezessiv
AR
277600
Myopie, Mikrosphärophakie, Linsenluxation, kurze Hände und Füße, Kleinwuchs
Mäßig verkürzte Röhrenknochen von Hand und Fuß
ADAMTS10
Metalloproteinase
 
Weill-Marchesani-Syndom, dominant
AD
608328
  
FBN1
Fibrillin
Manchmal auch geleophysischer Phänotyp
Akromikrische Dysplasie
AD?
102370
Kleinwuchs, kurze Hände und Füße, kurze, aufgestülpte Nase
Verkürzte Röhrenknochen von Hand und Fuß
 
Geleophysische Dysplasie
AR
231050
Kleinwuchs, Akromikrie, verschmitzter Gesichtsausdruck
Kurze Hand-/Fußknochen, proximal breite Phalangen
ADAMTSL2
ADAMTS-ähnliches Protein
Aspekt manchmal durch FBN1-Mutation
Kranioektodermale Dysplasie
AR
218330
Langschädel, spärliches Haar, gestörte Dentition, Kleinwuchs
Sagittale Kraniosynostose, kurze Mittel-und Endphalangen
WDR19&3
IFT43&122
ziliäre Proteine
 
Albright-Osteodystrophie (AOH)
AD
103580
Kleinwuchs, Adipositas, oft geistige Behinderung
Verkürzung eines oder mehrerer Metacarpalia und Metatarsalia
GNAS1
Gsα-Guanin-Nucleotid-bindendes Protein
AOH ist das klinische Krankheitsbild bei Pseudohypoparathyreoidismus 1a und Pseudopseudohypoparathyreoidismus
Akrodysostose 1
AD
101800
Eingesunkenes Mittelgesicht, Kleinwuchs, oft geistige Behinderung
Kurze, plumpe Mittelhand/Mittelfußknochen und Phalangen
PRKARIA1A
Proteinkinase
Oft multiple Hormoninsuffizienz
Akrodysostose 2
AD
614613
PDE4D
Phosphodiesterase
Gelegentlich Hormoninsuffizienz
Isolierte Brachydaktylien: Kap. „Dysostosen“
16. Akromesomele Dysplasien (AMD)
AMD Maroteaux
AR
602875
Mittelgesichtshypoplasie, akromesomel betonter Kleinwuchs
Platyspondylie, verkürzte Hand-/Fuß-/Unterarm-/Unterschenkelknochen
NPR2
Natriuretischer Proteinrezeptor 2
 
Grebe-/DuPan-/Hunter-Thompson-Dysplasie
AR
200700
228900
Mesomel betonter Kleinwuchs, irregulär- stummelförmige Finger und Zehen
A-/hypodysplastische akrale und mesomele Knochen, Karpalknochenfusion
CDF5/CDMP1
Cartilage-derived morphogenetic protein
s. Brachydaktylie A1 (Kap. „Dysostosen“)
AMD mit Genitalanomalien
AR
609441
Akromesomel betonter Kleinwuchs, Ovarialagenesie
A-/Hypoplasie der proximalen Phalangen, Karpalfusion
BMPR1B
Bone morphogenetic receptor 1B
 
17. (Rhizo-)Mesomele Dysplasien
Dyschondrosteose (Leri-Weill)a
AD
127300
Mesomel betonter Kleinwuchs, Madelung-Deformität
Kurzer Radius, verkrümmte Ulna, kurze Tibien
SHOX
Shortstature-Homöobox-Gen
Heterozygot
Mesomele Dysplasie Typ Langer
AR
249700
Ausgeprägter, mesomel betonter Kleinwuchs, Mikrognathie
Hypoplasie von Radius, Ulna, Tibia, Fibula
Homozygot
Robinow-Syndrom, rezessiv
AR
268310
Unreife (fetale) Gesichtsform, Hypertelorismus, Makrozephalus, mesomeler Kleinwuchs, Genitalhypoplasie
Mesomele Verkürzung, Segmentierungsdefekte der Wirbelkörper
ROR2
s. Brachydaktylie B
Robinow-Syndrom, dominant
AD
180700
Mesomele Verkürzung
WNT5A
 
Mesomele Dyplasie Typ Nievergelt
AD
163400
Kurze, verformte Unterschenkel, atypische Klumpfüße
Dreieckförmige Tibia, tarsale und radioulnare Synostosen
  
Mesomele Dysplasie/Synostosen (Verloes)
AD
600383
Hakennase, fehlender weicher Gaumen, Hakennase, Mikrognathie
Kurze Metacarpalia, 2–5 multiple Synostosen
  
Omodysplasie
AD
AR
164745
108721
Kurze Oberarme, Ellenbogenkontraktur
Kurze, distal verjüngte Humeri und Femora
FZD2 FRIZZLED2 protein
GPC6
Glypican
 
18. Skelettdysplasien mit Femurkrümmung
Kampomele Dysplasiea
AD
114290
Mikrognathie, Gaumenspalte, kurze, gekrümmte Oberschenkel, oft XY-Mädchen (Geschlechtsumkehr)
Gekrümmte Femora, Hypoplasie von Skapulae und thorakalen Wirbelkörpern
SOX9
SRY-Box 9
Gerade Femora möglich (akampomele Form)
Cumming-Syndrom
AR
211890
Ähnlich kampomele Dysplasie, Nackenödem, polyzystische Nieren, Polysplenie
Ähnlich gekrümmte Femora, normale Skapulae
  
Stüve-Wiedemann-Syndrom
AR
601559
Mikrognathie, kleiner Mund, kurze, gekrümmte Oberschenkel
Gekrümmte Femora, Tibiae, helle, weite Metaphysen
LIFR
LIF-Rezeptor
Dysautonomie-Symptome inklusive Hyperthermie
19. Skelettdysplasien mit schlanken Diaphysen
3 M-Syndrom
AR
273750
Geburtsmaße <3 %, kräftige Nasenspitze und Kinn, proportionierter Kleinwuchs
Dünne Röhrenknochen, hohe, a.-p. verkürzte Wirbelkörper
OBSL1
CCDC8
 
Kenny-Caffey-Dysplasie 1
AR
244460
Geburtsmaße <3 %, hypokalzämische Anfälle, proportionierter Kleinwuchs
Medulläre Stenose, dichte Schädelkalotte
TBCE
Chaperonin E
Hypoparathyroidismus
Kenny-Caffey-Dysplasie 2/Osteokraniostenose
AD
127000
Kleinwuchs, kleine Nase, Mikrophthalmie, Hypokalzämie
Medulläre Stenose, verkalkte Basalganglien
FAM111A
FAM111A Protein
Schwere Formen letal
Mikrozephal osteodysplastischer primordialer Kleinwuchs Typ 1 (MOPD 1)
AR
210710
Geburtsgewicht und -länge <3 %, Mikrozephalie, fliehende Stirn
Kurze Beckenschaufeln, metaphysäre Untermodellierung der schlanken Röhrenknochen
RNU4ATAC
Pliceosom-Komponente
Identisch mit MOPD 3
MOPD 2
AR
210720
Geburtsgewicht und -länge <3 %, Mikrozephalie, steile Stirn
Schmale Ilia, verkürzte und breite Mittel- und Endphalangen
PCTN
Pericentrin
 
20. Skelettdysplasien mit multiplen Gelenkluxationen (s. unter 6. Filamindefekte, 12. Spondyloepi-(meta-)physäre Dysplasien
21. Chondrodysplasia-punctata-Gruppe a
Chondrodysplasia punctata Conradi-Hünermann
XLD
302960
Eingesunkene Nasenwurzel, asymmetrisch verkürzte Extremitäten, Skoliose, Katarakt, Ichthyosis
Kalkspritzer beim Neugeborenen, später asymmetrisch epiphysäre Dysplasie
EBP
Emopamil-bindendes Protein
 
Chondrodysplasia punctata, XL-rezessiv
XLR
302950
Kleine Nase, eingesunkene Nasenwurzel, kurze Endphalangen
Kurze Endphalangen, dort Kalkspritzer im 1. Lebensjahr
ARSE
Arylsulfatase E
 
Chondrodysplasia punctata, rhizomeler Typ
AR
215100
Rhizomel betonter Kleinwuchs, eingesunkene Nasenwurzel, Katarakt, schwere psychomotorische Entwicklungsstörung
Koronare Wirbelspalten, kurze Humeri und Femora mit metaphysärer Dysplasie und Kalkspritzern der Knochenenden
PEX7
PTS2-Rezeptor
 
222765
DHPAT
Acyltransferase
 
600121
AGPS
Alkylsynthase
 
CHILD-Syndrom (congenital hemidysplasia, ichthyosis, limb defects)
XLD
308050
Einseitig verkürzte Extremität, ichthyosiformes Erythroderma
Einseitige A-/Hypoplasie langer Röhrenknochen, Kalkspritzer beim Neugeborenen
NSDHL
NAD(P)H-Steroiddehydrogenase-ähnliches Protein
 
EBP
Emopamil-bindendes Protein
 
AR
215510
Hydrops, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Extremitäten
Schädelkalotte nicht ossifiziert, fragmentierte Röhrenknochenossifikation
LBR
Lamin-B-Rezeptor--Reduktase
Letal
22. Knochendysplasien mit erhöhter Knochendichte
Kortikale Hyperostose Caffey-Silverman
AD
114000
Leichte Knochenkrümmung Schmerzen, Fieber
Kortikal irregulär verdickte Knochen, Mandibula verdickt
COL1A1
Typ-1-Kollagen
Kann bereits fetal auftreten
Osteopetrose, schwere, neonatale Forma
AR
AR
AR
AR
259700
611490
259720
612301
Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Optikusatrophie, Panzytopenie, Hypokalzämie
Generalisierte Osteosklerose, Frakturen
TCIRC1
CLCN1
OSTM
TNFRSF11A
Knochenmarktransplantation
Osteopetrose, intermediäre Formen
AR
AR
AR
25971
611497
259710
Knochenbrüche, Hirnnervenausfälle I, VII,
verzögerte Dentition, mandibuläre Osteomyelitis
Generalisierte Osteosklerose, Frakturen
TNFSF11
PLEKHM1
CLCN7
Variabel, Panzytopenie später möglich
Osteopetrose spätmanifeste Formen
AD
AD
607634
166600
Knochenbrüche, Hirnnervenausfälle I, VII, mandibuläre Osteomyelitis
Generalisierte Osteosklerose Frakturen
LRP5
CLCN7
Manchmal ohne klinische Symptome
Osteopetrose mit tubulärer Azidose
AR
259730
Kleinwuchs, renale Azidose, periodisch hypkaliämische Paresen, Zahnfehlstellung
Sklerose eher diaphysär, verkalkte Basalganglien
CA2
Carboanhydrase
 
Pyknodysostose
AR
265800
Kleinwuchs, persistierend offene Fontanelle, Mikrognathie, verzögerte Dentition
Osteosklerose, Schaltknochen Akroosteolyse
CTSK
Kathepsin
Krankheit von Toulouse-Lautrec
Mixed Sclerosing Disease
(Osteopoikilose, Melorheostose)
AD
155950
Variable linear-sklerotische oder atrophe Hautveränderungen oft keine klinischen Symptome
Punktförmige oder fließende Sklerosen der Röhrenknochen
LEMD3
LEM Domäne
Einschließl. Buschke-Ollendorf-Syndrom
Osteopathia striata mit Schädelsklerose
XLD
300373
Kleinwuchs (Knaben), Makrozephalie, Mikrognathie, Gaumenspalte, geistige Behinderung (Knaben)
Striäre Sklerose der Röhrenknochen und Schädelbasis
FAM123B
 
Dysosteosklerose
AR
224300
Kleinwuchs, Hirnnervenausfälle verzögerte Dentition, vorzeitiger Zahnausfall, Kiefer-Osteomyelitis
Osteosklerose aufgetriebene Knochenenden Platyspondylie
SLC29A3
Genetische Heterogenität möglich
Kraniometaphysäre Dysplasie
AD
123000
Hyperostose der Nasenwurzel, Hirnnervenausfälle
Frontookzipitale Hyperostose, metaphysäre Auftreibungen
ANKH
Autosomal-rezessive Form möglich
Diaphysäre Dysplasie Camurati-Engelmann
AD
131300
Beinschmerzen, Muskelschwäche, Muskelatrophie
Kortikale diaphysäre Hyperostose, Schädelbasissklerose
TGFβ1
Transforming growth factor 1
Genetische Heterogenität möglich
Diaphysäre Dysplasie mit Anämie (Ghosal)
AR
231095
Hautblässe, dicke Beine, kortikoidempfindliche Anämie
Kraniofaziale Sklerose, weite, endostal verdickte Diaphysen
TBXAS1
Thromboxan-A-Synthase
 
Hypertroph. Osteoarthropathie/Cranioosteoathropathie
AR
259100
Verdickte Haut, grobe Gesichtsfalten, ölige Haut, Trommelschlegelfinger, vermehrt Prostaglandin E im Urin
Periostale Hyperostose, Akroosteolyse, verdickte Schädelkalotte
HPGD
Prosta glandin Dehydrogenase
 
Hypertroph. Osteoarthropathie 2/Pachydermoperiostose
AR
614441
  
SLCO2A1
Anionentransporter
 
Okulodentoossäre Dysplasie
AR
1642002
57850
Schmale Nase, Mikrokornea, A-/Mikrodontie, Hörverlust, Mikrozephalie
Verbreiterte Röhrenknochen, Syndaktylie 4/5, Schädelhyperostose
GJA1
Gap-junction-protein
 
Osteoektasie mit Hyperphosphatasie
AD
239000
Kleinwuchs, Makrozephalus, Schwerhörigkeit, gebogene Unterschenkel
Verdickte Schädelkalotte, weite, kalkarme Diaphysen
OPG
Osteoprotegerin
= juveniler Paget
Endostale Hyperostose van Buchem
AR
AD
239100
269500
Überwuchs, mächtiger Unterkiefer, manchmal häutige Syndaktylie
Kraniale und endostale Hyperostose
SOST
Sclerostin
Einschl. Sklerosteose
Allel zu kraniodiaphysärer Dysplasie (s. unten)
Kraniodiaphysäre Dysplasie
AR
218300
122860
Massive Verdickung von Schädel und Gesicht (Leontiasis ossea faciei)
Kraniofaziale Sklerose, weite Diap
SOST
Sclerostin
Allel zu endostaler Hyperosteose van Buchem (s. oben)
Trichodentoossäre Dysplasie
 
190320
Mikrotaurodontie, brüchige Haare und Nägel
Erhöhte Knochendichte, obliterierte Diploe
DLX3
DL-Homeobox 3
 
Lenz-Majewski-Hyperostose
AD
151050
Frühe Vergreisung, Hypertelorismus, verzögerte Dentition, Kleinwuchs, geistige Behinderung, kurze Finger
Progrediente Schädelsklerose, breite Diaphysen mit kortikaler Hyperostose
PTDSS1
Phosphatidylserin-Synthase 1
 
Morbus Pyle
AR
165900
Genua valga, dicke Schlüsselbeine
Metaphysäre Erweiterung, Schädel normal
SFRP4
SFRP4-Protein
 
Metaphysäre Dysplasie Braun-Tinschert
AD
AR
605946
Zufallsbefund
Ähnlich Morbus Pyle, aber Radius varus, metaphysäre Exostosen
  
23. Dysplasien mit verminderter Knochendichte
AD
AR
Verschiedene Formen; Kap. „Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen“
Osteoporose-Pseudoglioma-Syndrom
AR
259770
Knochenbrüchigkeit, Pseudogliom, Sehstörung, Bänderschlaffheit
Osteopenie, schmale Kortizes, Übertubulierung, Brüche
LRP5
LDL-receptor related protein
 
Bruck-Syndrom I
AR
259450
Angeborene Gelenkkontrakturen, Pterygien, Knochenbrüche
Osteopenie, Frakturen, Schaltknochen
FKBP10
FK binding protein
Beziehung zu Osteogenesis imperfecta
Bruck-Syndrom II
AR
609220
PLOD2
Lysylhydroxylase
 
SC
Singleton-Merten-Dysplasie
AD
182250
Oligodontie, Aortenstenose, arterielle Verkalkungen
Generalisierte Osteopenie, breite Phalangen
  
Geroderma osteodysplasticum
AR
231070
Kleinwuchs, vorzeitige Alterung, Cutis laxa, Hängebacken
Osteopenie, Schaltknochen, Frakturen
GORAB
SCYL1-binding protein
 
Heterogen
259750
Knochenschmerzen, Gehbehinderung Brüche
Osteopenie, v. a. der Wirbelsäule
LRP5 (selten)
PLS3
in XLR-Typ
 
Spondylookuläre Dysplasie
AR
605822
Netzhautablösung, Katarakt
Rumpfbetonte Osteopenie ähnlich idiopathischer Osteoporose
XYLT2
Xylosyltransferase 2
 
Cole-Carpenter-Dysplasie
Sp
112240
Kraniosynostose, blaue Skleren, Proptose, Knochenbrüche
Kraniosynostose, Schaltknochen, Osteopenie
FGFR2
FGF-Receptor 2
 
24. Angeborene Mineralisationsdefekte
Hypophosphatasiea
AR
241500
Weicher Schädel, Mikromelie, blaue Skleren
Wirbelkörper nicht ossifiziert, metaphysäre Knorpelzungen, „fehlende“ Knochen
TNSALP
gewebsunspezifische alkalische Phosphatase
Häufig letal
AD
146300
O-Beine, Frakturen, vorzeitiger Zahnverlust
Ausgestanzte metaphysäre Ossifikationsdefekte
 
Hypophosphatämische Rachitis
XLD
307800
Mäßiger Kleinwuchs, O-Beine, aufgetriebene Gelenke, Dentindefekte, Zahnabszesse
Unscharf begrenzte, gekehlte Metaphysen, verbreiterte Physen, Osteomalazie
  
AD
193100
FGF23
Fibroblastenwachstumsfaktor
 
Neonataler Hyperparathyreodismus
AR
239200
Gedeihstörung, Polydipsie, Polyurie
Irreguläre Metaphysen, Osteomalazie, Frakturen
CASR
Ca-sensing receptor
 
25. Lysosomale Speicherkrankheiten mit Dysostosis multiplex, Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“
26. Osteolysen
Multizentrische karpotarsale Osteolyse
AD
166300
Schmerzen, Verformung von Mittelhand/-fuß, mit oder ohne Nephropathie
Progrediente Zerstörung der Karpalia, Tarsalia, proximale Metakarpal/-tarsal-Enden
MAFB
Transkriptionsfaktor MafB
 
Hajdu-Cheney-Syndrom
AD
102500
Grobe Gesichtszüge, Mikrognathie, Hörverlust, Kleinwuchs
Progrediente Osteolyse der Endphalangen, Schaltknochen
NOTCH21
Neurogeniclocus notch homolog protein
Einschl. Serpentine-fibula-Syndrom
Torg-Winchester-Syndrom
AR
259600
277950
Progrediente Verunstaltung der Akren, Kontrakturen, Hornhauttrübung
Osteolyse von Karpalia und kurzen Röhrenknochen
MMP2
M-Metalloprotein 2
 
Familiäre expansile Osteolyse
AD
174810
Schmerzhaft verformte Gliedmaßen, Brüche, Hörverlust, Zahnverlust
Progrediente strukturarme Aufweitung der Diaphysen
TNRFRSF 11A
RANK
 
Infantile systemische Hyalinose
AR
236490
Knotige Hautveränderungen, Kontrakturen, Gedeihstörung
Generalisierte Osteopenie mit metaphysären Osteolysen
CMG2
Kapilläres morphogenes β-Gen 2
Mandibuloakrale Dysplasie A
AR
248370
Mikrogenie, Gelenkkontrakturen, Hautatrophie, Haarverlust (Jungen)
Progrediente Akroosteolyse der Klavikel und Akren
LMNA
Lamin A/C
 
Progerie Hutchinson-Gilford
AD
176670
Vorzeitige Vergreisung, Mikrogenie, Alopezie
Ähnlich mandibuloakrale Dysplasie Typ A
 
Mandibuloakrale Dysplasie B
AR
166300
Ähnlich Typ A, kleine Nase, kleiner Mund, Proptose
Ähnlich Typ A
ZMPSTE24
Matrixmetalloproteinase 2
 
27. Dysplasien mit lokaler Tumorbildung
AD
166260
Knöcherne Vorwölbung, evtl. lokal gestörtes Wachstum
Exostosen
EXT1
Exostosin 1
 
133700
EXT2
Exostosin 2
 
Enchondromatose Olliera
Sp
166000
Umschriebene Tumorbildung, evtl. lokal gestörtes Wachstum, evtl. Hämangiome (Maffucci-Syndrom)
Asymmetrisch verteilte Enchondrome, Wirbelsäule nicht betroffen
IDH1, IDH2
Isodehydrogenase 1, Isodehydrogenase 2
Somatische Mutationen, evtl. auch PTH1R
Genochondromatose
AD
137360
Mediale Schwellung der Schlüsselbeine
Fokale Aufhellungen in Metaphysen und Kavikeln
  
Metachondromatose
AD
156250
Unverschiebliche Fingertumoren
Enchondrome kombiniert mit Exostosen
P TPN11
 
Dysplasie epiphysealis hemimelica (Trevor)
Sp
 
Gelenknaher Tumor
Irregulärer, paraepiphysärer Kalzifikationsherd
  
Fibröse Dysplasie einschl. McCune-Albleft-Syndroma
Sp
174800
Spontanfrakturen, kraniofaziale Verunstaltung, Pigmentnaevi, endokrine Ausfälle
Mono- oder polyostotisch irregulär-expansive zystische Strukturen, Frakturen
GNAS1
Guaninnukleotid-bindendes Proatein
Somat. Mosaik aktivierender Mutationen
GNAS somatisches Mosaik,
inaktivierende Mutationen
GNAS Mosaik
s. auch Pseudo-pseudo-Hypoparathyreoidismus
Progrediente ossäre Heteroplasie
AD
166350
Subkutane Tumoren, Pigmentnaevi
Subkutan ektopische Knochenherde
Vermutlich heterogen
Fibrodysplasia ossificans progressiva
AD
135300
Subkutane Tumoren, verkürzte, valgisierte Großzehen
Subkutan ektopische Knochenherde, Hypoplasie der Zehengrundphalanx
ACVR1
Activin
 
Cherubismus
AD
118400
Tumorbedingte Auftreibung von Ober- und Unterkiefer, Oligodontie
Zystische Auftreibung von Ober- und Unterkiefer
SH3PB2
SH3-bindendes Protein
 
Gnathodiaphysäre Dysplasie
AD
166260
Rezidivierende Unterkieferabszesse, vermehrte Knochenbrüchigkeit
Generalisierte Osteopenie, Skleroseherde in Mandibula und Maxilla
TMEM16E
Transmembranprotein 16E
 
28. Kleidokraniale Dysplasien
Dysostosis cleidocranialisa
AD
119600
A-/hypoplastische Schlüsselbeine, verzögerte Dentition, kurze Finger
Klavikula-A-/Hypoplasie, schmale Beckenschaufeln, kurze Endphalangen
RUNX2
Runt-Transkriptionsfaktor 2
 
Yunis-Varon Syndrom
AR
2116340
Angeb. Herzfehler, psychomotorische Entwicklungsverzögerung
Ähnlich Dysostosis cleidocranialis, Daumen/Großzeh A-/Hypoplasie
FIG4
SAC-Protein
 
Details und weiterführende Literatur in OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db)
ain diesem Kapitel ausführlicher beschrieben; AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XLD X-chromosomal-dominant, XLR X-chromosomal-rezessiv, Sp sporadisch, DD Differenzialdiagnose
Klassifikation
Die Vielzahl der an Entwicklung, Wachstum und Erhalt des Stützsystems beteiligten Gene erklärt die große Zahl von Osteochondrodysplasien. Sie werden morphologisch in Subkategorien unterteilt. Beispielsweise führen dysplastische Wirbelkörper und abnorme epiphysäre Ossifikation der Röhrenknochen zur Subkategorie spondyloepiphysäre Dysplasie. Die Art der Formveränderungen der Wirbelkörper und andere Kriterien erlauben eine weitere Untergliederung, beispielsweise zur Dysplasia spondyloepiphysaria congenita (SEDC). Die morphologische Diagnose dieser spezifischen Untergruppe lässt sich durch Analyse des COL2-Gens bestätigen: Mutationen von COL2 führen zur SEDC. Im Klassifikationssystem wird die SEDC mit anderen durch COL2-Mutationen bedingten Krankheiten zu einer Gruppe zusammengefasst. Diese kausal bestimmte Gruppe enthält alle Krankheiten, denen Mutationen von COL2 zugrunde liegen, z. B. Achondrogenesis II, Kniest-Dysplasie, Stickler-Dysplasie (Tab. 1). Ätiologisch sind sie heterogen, d. h. es liegen ihnen allele Mutationen des COL2A1-Gens zugrunde. Alle Mutationen stören jedoch die Bildung von Knorpelkollagen COL2A1-Fibrillen. Sie sind die pathogenetisch determinierte „Krankheitsfamilie“ der Typ-2-Kollagenopathien.
Diagnose
Klinisches Hauptmerkmal der meisten Osteochondrodysplasien ist der disproportionierte, d. h. stamm- oder extremitätenbetonte Kleinwuchs. Mit zunehmendem Alter finden sich häufig mechanisch bedingte, sekundäre Deformitäten, insbesondere Skoliosen und Achsfehlstellungen der Beine. Familiäre Belastung, Manifestationszeitpunkt, auffällige Gesichtszüge, Gaumenspalte, Sehfehler und andere klinische Merkmale geben zusätzliche diagnostische Hinweise. Spezifische Diagnosen werden röntgenologisch gestellt. Orientierend ist hierfür eine Mindestzahl von Röntgenaufnahmen erforderlich. Die endgültige Bestätigung erfolgt molekularbiologisch.
Minimale Röntgendiagnostik bei disproportioniertem Kleinwuchs
  • Wirbelsäule seitlich
  • Becken a.-p.
  • Hände p.-a.
  • Neugeborenes: Babygramm a.-p. und seitlich
Zur Erleichterung der Diagnostik werden Skelettdysplasien nach radiologischen Befundmustern unter Berücksichtigung ihrer molekularen Pathogenese gruppiert (s. oben und Tab. 1). Diese Befundmuster können Ausdruck einheitlicher pathogenetischer Abläufe sein, damit Hinweise auf die Pathogenese geben und eine gezielte metabolische oder molekulare Diagnostik ermöglichen. Beispielsweise kann aus dem Befundmuster der Dysostosis multiplex auf eine Störung im Abbau von Mukopolysacchariden oder Oligosacchariden geschlossen und eine Untersuchung dieser Substanzen im Urin angeordnet werden.
Therapie
Eine kausale Therapie gibt es nur für ganz wenige Formen genetischer Knochenkrankheiten. Eine (sehr teure) Enzymersatztherapie ist bei lysosomalen Krankheiten (Mukopolysaccharidosen, Kap. „Mukopolysaccharidosen“) partiell erfolgreich. Ebenfalls ist die Enzymersatztherapie für die schwere Hypophosphatasie Erfolg versprechend (Abschn. 12). CNP-Agonisten zur Behandlung der Achondroplasie sind im Mausmodell erfolgreich gewesen und befinden sich zurzeit in klinischen Studien der Phase 2. Die Bisphosphonat-Behandlung der Osteogenesis Imperfecta (Kap. „Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kindern und Jugendlichen“) ist nicht durchschlagend, kann jedoch klinische Verbesserungen bringen.
Die Betreuung der Kinder konzentriert sich auf die Verhütung von Komplikationen, z. B. von Deformitäten aus der fehlerhaften Anlage des Skeletts und anderer mesenchymaler Strukturen. Weitere Beispiele sind Dislokationen, Skoliose, Gelenkfehlstellungen, Verbiegungen.
Häufige Komplikationen bei Osteochondrodysplasien
1.
Skelett:
  • Atlantookzipitale Instabilität
  • Spinalstenose (vor allem im Lendenbereich)
  • Skoliosen und andere Wirbelsäulenfehlstellungen
  • Angeborene Dislokationen
  • Kontrakturen
  • Frakturen
  • Extremitätenfehlstellungen
  • Fußdeformitäten
  • Prämature Arthrosen
 
2.
Extraskelettär:
  • Gaumenspalte
  • Ophthalmologische Komplikationen (Myopie, Netzhautablösung u. a.)
  • Schwerhörigkeit
  • Neurologische Ausfälle (Rückenmarkkompression, Hydrozephalie, Apnoen)
  • Malabsorption
  • Immundefekte
  • Rezidivierende Atemwegsinfekte
 
Bei pleiotropen Krankheitsbildern liegen Begleitfehlbildungen vor, wie Zahndefekte, Gaumenspalten, angeborene Herzfehler, Nierenzysten, Immundefekte. Psychosozialen Schwierigkeiten, die bis zur Adoleszenz selten, aber bei Erwachsenen gehäuft auftreten, begegnen intakte Familienstrukturen. Selbsthilfeorganisationen für kleinwüchsige Kinder und ihre Eltern sind kompetent und hilfreich.
Versuche, die Körpergröße mit Wachstumshormon zu beeinflussen, beschleunigen gelegentlich die Wachstumsgeschwindigkeit ohne nachgewiesenen Effekt auf die Endgröße. Sie sind bestenfalls im Rahmen kontrollierter therapeutischer Versuche gerechtfertigt. Die operative Beinverlängerung ist bei einseitiger Beinverkürzung indiziert. Eine beidseitige Beinverlängerung kommt bei Kleinwuchsformen mit normaler Gelenkentwicklung infrage und kann Größenzuwächse von 10–25 cm erzielen. Sie wird häufig in die Adoleszenz verschoben, um den Jugendlichen ein Mitspracherecht bei dem langwierigen und überwiegend psychosozial begründeten Eingriff zu ermöglichen.
Prophylaxe
Bei familiärer Belastung ist eine primäre Prävention durch genetische Beratung möglich. Osteochondrodysplasien mit bekanntem molekularem oder Proteindefekt können pränatal aus Chorionzotten und Amnionzellen diagnostiziert werden. Bei der Geburt deutlich manifeste Kleinwuchsformen lassen sich in Abhängigkeit vom Schweregrad etwa ab der 14.–18. SSW sonografisch vermuten. Die für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft wichtige Unterscheidung zwischen letalen und nicht letalen Osteochondrodysplasien hat in ungeübten Händen eine hohe Fehlerquote und ist hoch qualifizierten Zentren vorbehalten.
Phänokopien hereditärer Osteochondrodysplasien sind z. B. eine Chondrodysplasia punctata durch Antikoagulanzien, Vitamin-K-Mangel oder Alkohol und eine epiphysäre Dysplasie bei Hypothyreose. Ihnen ist durch entsprechende Karenz oder Substitution zu begegnen.

Achondroplasie

Epidemiologie und Ätiologie
Die Achondroplasie ist die häufigste Osteochondrodysplasie mit einer Frequenz um 1:20.000. Sie ist bedingt durch einen Defekt des Knorpelzellrezeptors für Fibroblastenwachstumsfaktor 3, der die Zellteilungsrate in enchondralen Knorpelzellsäulen beeinflusst. Sie wird autosomal-dominant vererbt.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Wachstumsretardierung der Extremitäten (Femurlänge!) ist intrauterin erst nach der 24. SSW erkennbar; vorher ist das Wachstum normal. Bei der Geburt fallen kurze Extremitäten auf. Die Körpergröße liegt im unteren, der Kopfumfang im oberen Normbereich. Der Kopfumfang nimmt im Laufe der ersten beiden Lebensjahre überproportional zu und verlässt Ende des 1. Lebensjahres den normalen Perzentilenbereich. Im weiteren Verlauf flacht die Schädelumfangskurve jedoch spontan ab und entwickelt sich parallel zur normalen 97 %-Perzentile weiter.
Die Dysproportionierung nimmt im Lauf der Entwicklung zu. Es resultiert ein charakteristischer kurzgliedriger Kleinwuchs mit einer Endgröße um 131 cm (118–143 cm) bei Männern und 125 cm (112–138 cm) bei Frauen (Abb. 1).
Säuglinge mit Achondroplasie sind hypoton. Schwer betroffene Säuglinge, besonders solche mit ausgeprägter Muskelhypotonie, sind durch zentrale und obstruktive Apnoen gefährdet und können plötzlich versterben. Auch leichter betroffene Säuglinge lernen aufgrund ihrer Muskelhypotonie verspätet zu sitzen und zu laufen. Die Prognose ist hier jedoch gut: Die Hypotonie verschwindet im Laufe der ersten Lebensjahre spontan und mit ihr meist eine hypotoniebedingte und aufgrund ihres Spontanverlaufs nicht behandlungsbedürftige Sitzkyphose. Sie weicht einer lumbalen Hyperlordose, welche die später häufigen Kreuzschmerzen der Patienten erklärt und nur operativ (durch Anteversionsosteotomie der Femora) beeinflussbar ist. Ganz vereinzelt nimmt die frühkindliche Kyphose mit anteriorer Abflachung einzelner Wirbelkörper und Einengung des Spinalkanals zu. Häufig entwickeln sich Crura vara. Die Stabilität der Kniegelenke ist ohne Funktionsverlust vermindert.
Für die Entwicklung der Kinder entscheidend ist das verminderte Wachstum von Schädelbasis und Spinalkanal. Die Schädelbasis ist zu kurz, der Nasopharyngealraum eingeengt. Dies äußert sich in häufigen Infektionen der oberen Luftwege mit rezidivierenden Otitiden, chronischen Mittelohrergüssen und Schallleitungsschwerhörigkeit. Sie kann die Entwicklung des Sprachverständnisses und dadurch formale Intelligenztests der geistig normalen Kinder beeinträchtigen.
Durch die Wachstumsstörung der Schädelbasis bleiben die venösen Ausflusskanäle und das Foramen occipitale zu eng. Folge ist eine Behinderung des venösen Abflusses und der Liquorzirkulation in den Spinalkanal. Der Schädelinnendruck nimmt zu. Es bildet sich ein Hydrocephalus internus, häufig auch externus aus, der (entsprechend der Kopfumfangskurve) zunächst dynamisch, dann jedoch stationär ist, im Allgemeinen keine Symptome verursacht und keine Ausfälle hinterlässt. Die Einengung des Spinalkanals kann zur Rückenmarkkompression und entsprechenden neurologischen Ausfällen führen.
Diagnose
Die diagnostisch wesentliche Aufnahme ist das Babygramm des Neugeborenen (Abb. 2). Wichtigste Röntgenmerkmale beim älteren Kind sind sagittal verkürzte Wirbelkörper (Abb. 3), niedere, breite Beckenschaufeln mit horizontalen Azetabulardächern, verkürzte und verbreiterte Röhrenknochen mit normal geformten Epiphysen und etwas unregelmäßig begrenztem Metaphysenabschluss. In der Schädel-CT ist der Durchmesser des Foramen occipitale vermindert, Ventrikel und häufig auch die äußeren Liquorräume sind erweitert. Die Magnetresonanztomografie des Schädels kann druckbedingte Zeichen der Kompression der Medulla oblongata aufweisen. Obwohl die radiologische Befunde für den Experten meistens eindeutig sind, ist die molekularbiologische Bestätigung einfach (99 % der Betroffenen haben die gleiche Mutation) und sollte zum Ausschluss ungewöhnlicher Mutationen mit besonderen Manifestationen eingeholt werden.
Tab. 2
Auswahl spezieller Betreuungsmaßnahmen bei Achondroplasie
Maßnahme
1. Lebensjahr
2. Lebensjahr
4. Lebensjahr
6. Lebensjahr
Anamnese
Familie, Apnoen, psychomotorische Entwicklung, Infektionen
Entwicklung, Sprache, Infektionen
Entwicklung, Sprache, Infektionen
Entwicklung, Sprache, Hören, Einschulung
Soziale Integration
Spezielle klinische Untersuchungen
Perzentilen
Neurologiea
Perzentilen
Neurologiea
Perzentilen
Neurologiea
Perzentilen
Neurologiea
Perzentilen
Neurologiea
Labor
Röntgendiagnosesicherung, Schlaflabor, MRTb
SEPc
SEPc
MRT
   
Konsilien
HNOd
Neurochirurgiee
HNOd
Neurochirurgiee
HNOd
Neurochirurgiee
Orthopädief
Psychologie
Orthopädief
Kieferorthopädieg
Orthopädief
Psychologie
aAsymmetrische Bewegungen? Reflexdifferenzen? Pyramidenzeichen? Exzessive Muskelhypotonie?
binsbesondere bei schwerer Hypotonie, zentralen Apnoen, pathologischem Schlaflabor, pathologischem SEP
cSomatisch evozierte Potenziale mit spezieller Ableitetechnik
dPaukenerguss? Adenoide? Audiogramm
eBei auffälliger MRT Frage der okzipitalen Dekompression oder Laminektomie
fTibia vara? In der Adoleszenz evtl. Beinverlängerung?
gHäufig Zahnfehlstellung
Differenzialdiagnose
Hypochondroplasie und thanatophore Dysplasie sind ähnliche, aus dem gleichen Gen entstehende Krankheitsformen. Die Hypochondroplasie verläuft leichter als die Achondroplasie, die thanatophore Dysplasie schwerer (in den allermeisten Fällen letal). Die Pseudoachondroplasie ähnelt der Achondroplasie, ist klinisch aber nie vor dem 1. Geburtstag manifest und hat röntgenologisch epiphysäre Veränderungen. Der Schädel ist normal.
Therapie
In den ersten beiden Lebensjahren sind zur Verhütung myelinärer Schäden am kraniozervikalen Übergang engmaschige pädiatrisch-neurologische Kontrollen erforderlich, evtl. mit wiederholter MRT, in enger Kooperation mit der Neurochirurgie zur Frage einer subokzipitalen Kraniektomie/Laminektomie. Nach dieser Zeit sollten Kinder mit Achondroplasie möglichst wie normalwüchsige Kinder behandelt werden, mit üblichen Vorsorgemaßnahmen, normaler Einschulung und möglichst geringer ärztlicher Intervention. Shuntableitungen und spezielle Krankengymnastik sind trotz Hydrozephalus und Muskelhypotonie aufgrund der guten Spontanprognose nur selten indiziert. Obstruktive Apnoen sind nicht selten durch adenoide Vegetationen bedingt. Sie sind – auch mehrfach – zu beseitigen. Nächtliche CPAP-Beatmung ist nur selten erforderlich. Die neurologische und audiologische Entwicklung ist sehr sorgfältig zu verfolgen. Die wichtigsten speziellen Betreuungsmaßnahmen finden sich in Tab. 2.
Prognostisch belasten die Hyperlordose mit häufigen Kreuzschmerzen und der eingeengte Spinalkanal mit der Gefahr der Rückenmarkskompression im Erwachsenenalter. Jugendliche mit Achondroplasie haben jedoch eine grundsätzlich positive Einstellung zum Leben und geben überwiegend ihre Lebensqualität als gut an. Die chirurgische Beinverlängerung mit Osteotomie und Kallusdistraktion (Ilizarov-Methode und Varianten), wie sie in gewissen Ländern (Italien, Spanien) sehr häufig durchgeführt wird, verändert die „Gestalt“ der Achondroplasie insgesamt nur wenig, kann aber bedeutende Vorteile im Alltag erlauben (höhere Autonomie, bessere Integration). Sie ist zeitaufwendig, mit signifikanten Schmerzen und einer relativ hohen Komplikationsrate verbunden. Deswegen wird sie überwiegend erst unternommen, wenn der Adoleszent bewusst mitentscheiden kann. Mehrere aufeinanderfolgende Verlängerungsoperationen bereits im Kindesalter werden mit dem Hinweis auf die höhere Dehnbarkeit des Bindegewebes und höheren Längengewinn begründet.

Hypochondroplasie

Ätiologie
Die Hypochondroplasie beruht auf einer allelen Mutation des für die Achondroplasie verantwortlichen FGFR3-Gens und wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt. Die Mutation ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Die Häufigkeit der Hypochondroplasie ist aufgrund der schwierigen Abgrenzung vom konstitutionellen Kleinwuchs schwer einzuschätzen.
Klinische Symptome
Das Erscheinungsbild ähnelt der Achondroplasie, ist jedoch weniger ausgeprägt. Die Extremitäten sind relativ kurz, der Rumpf relativ lang. Der Schädel kann normal oder leicht vergrößert sein. Die Erwachsenengröße liegt zwischen 132 und 147 cm.
Diagnose
Hauptmerkmale sind die a.-p.-Verkürzung mit dorsaler Konkavität der Wirbelkörper, der kraniokaudal abnehmende Interpedikularabstand lumbal, verkürzte Schenkelhälse, eine relative Verkürzung der Tibien gegenüber den Fibulae (Abb. 4), verkürzte Handknochen. Diese Veränderungen sind nicht immer vollständig vorhanden. Die Abgrenzung von Normalbefunden kann schwierig sein. Die molekulargenetische Diagnostik ist in Zweifelsfällen angezeigt. Ein negativer Befund schließt die Diagnose nicht aus.
Differenzialdiagnose
In schwerer Ausprägung ist die Hypochondroplasie kaum von der Achondroplasie, in leichter Form schwer vom familiär-konstitutionellen Kleinwuchs abzugrenzen.
Therapie
Einziges Problem ist die Körperlänge. Therapeutisch kommt die operative Beinverlängerung infrage. Der Einfluss von Wachstumshormon auf die Endgröße ist unbewiesen.

Thanatophore Dysplasie

Zwei spezifische Mutationen des FGFR3-Gens führen zu 2 Formen der letalen thanatophoren Dysplasie: Typ II weist häufiger einen Kleeblattschädel auf als Typ I. Die pränatal schwierige, nach der Geburt radiologisch jedoch sofort mögliche Diagnose (Abb. 5) ist für die postnatale Versorgung wichtig. Am Beatmungsgerät können Kinder mit thanatophorer Dysplasie jahrelang überleben. Sie bleiben psychomotorisch schwerstbehindert und kleinwüchsig mit einer Körpergröße um 80 cm. Das genetische Wiederholungsrisiko liegt für Eltern mit einem betroffenen Kind in der Größenordnung von <1:10.000.
Die beiden thanatophoren Dysplasien sind nur 2 von zahlreichen letalen Osteochondrodysplasien (Tab. 1), die röntgenologisch eindeutig, pränatal-sonografisch jedoch nur schwierig unterscheidbar sind.

Pseudoachondroplasie

Die nicht seltene Skelettdysplasie mit kurzen Extremitäten und Händen, O-Beinen und normalem Rumpf ist durch dominante Mutationen (häufig Neumutationen) am COMP-Gen bedingt. Im Gegensatz zur klassischen Achondroplasie tritt die Wachstumsverzögerung erst nach dem 1. Geburtstag auf; Gesicht und Schädel sind nicht betroffen. Betroffene Kinder fallen meist durch eine verspätete grobmotorische Entwicklung auf (spätes Laufen wegen schlaffen Hüft- und Kniegelenken und Muskelhypotonie; Watschelgang) und werden deswegen oft zum Neurologen geschickt. Erst im Verlauf des 2. Lebensjahres weicht die Wachstumskurve deutlich nach unten ab. Häufigste Komplikation ist die frühzeitige Arthrose (Hüftgelenksersatz häufig schon in der 3. Dekade indiziert). Es sind keine besonderen Komplikationen an Augen, Gehör oder am ZNS bekannt. Operative Beinverlängerungen sind wegen der epiphysären Dysplasie und Gefahr aggravierter Arthrosen kontraindiziert.

Diastrophische Dysplasie

Die autosomal-rezessiv vererbte Krankheit ist verursacht durch den Defekt eines für den transmembranösen Transport von Sulfationen wichtigen Peptids. Aufgrund des intrazellulären Sulfatmangels bleiben Proteoglykane untersulfatiert.
Klinische Symptome und Verlauf
Schwer betroffene Patienten werden mit kurzen Extremitäten und Klumpfüßen geboren. 30 % haben eine Gaumenspalte. Im 1. Lebensmonat entwickeln sich zystische Gebilde im Ohrknorpel, die später eine blumenkohlartige Ohrdeformität hinterlassen. Charakteristisch ist der nach proximal versetzte, abgespreizte Daumen (hitchhiker thumb). Weichteilbedingte Gelenkkontrakturen nehmen im Verlauf der Entwicklung eher zu. Gleichzeitig bildet sich eine kontrakte Kyphoskoliose aus. Die mittlere Erwachsenengröße liegt bei 132 cm für Männer und 125 cm für Frauen.
Diagnose
Röntgenologisch sind die Röhrenknochen verkürzt mit metaphysären, später mit charakteristischen epiphysären Veränderungen. Metakarpalia und Phalangen sind häufig von unregelmäßiger Form und Länge (Abb. 6). Das besonders kurze Os metacarpale I erklärt den proximal gesetzten und abgespreizten Daumen. Die Wirbelkörper sind meist normal geformt. Gelegentlich entwickelt sich in den ersten Lebensjahren eine zervikale Kyphose mit der Gefahr der Rückenmarkkompression. Sie kann sich spontan bessern. Eine molekulargenetische Diagnostik ist möglich.
Differenzialdiagnose
Leichtere Verlaufsformen sind häufig und imponieren als besondere Form der epiphysären Dysplasie (Typ IV). Abhängig von der spezifischen Mutation kann selten ein Patient eine fast normale Körpergröße erreichen. Klumpfüße können das einzige Symptom sein. Schwerste Formen des Sulfattransporterdefekts verlaufen dagegen letal. Abhängig von den röntgenologischen Skelettveränderungen werden sie als Achondrogenesis IB oder Atelosteogenesis II bezeichnet (Tab. 1).
Therapie
Die Klumpfüße bedürfen der orthopädischen Behandlung, erweisen sich aber als rebellisch. Das Gleiche gilt für Skoliose und Kontrakturen. Eine Gaumenspalte ist wie üblich zu behandeln. Ob operative Bemühungen zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit und der Skoliose überhaupt effektiv sind, d. h. ob operativ behandelte Patienten bessere Funktionen und Lebensqualität haben als unbehandelte, ist unbewiesen. Ein neurochirurgischer Eingriff an der Halswirbelsäule ist wegen der Möglichkeit der Spontanbesserung nur bei rasch progredienter oder besonders schwerer Kyphosierung sowie bei zunehmenden neurologischen Ausfällen nach MR-Evaluierung des Myelons indiziert.

Dysplasia spondyloepiphysaria congenita

Die autosomal-dominante Dysplasia spondyloepiphysaria congenita ist die häufigste Form eines breiten Spektrums von Krankheiten durch fehlerhafte Produktion von Typ-II-(Knorpel-)Kollagen. Andere Typ-2-Kollagenopathien sind die Achondrogenesis II, Hypochondrogenesis, Morbus Kniest und Morbus Stickler I (Tab. 1).
Klinische Symptome und Verlauf
Die Patienten werden zu klein geboren. 30 % haben eine Gaumenspalte. Im Laufe der Entwicklung bildet sich ein kurzrumpfiger Kleinwuchs aus mit einer Endgröße zwischen 120 und 140 cm. Mehr als die Hälfte der Patienten haben eine progrediente Myopie mit der Gefahr der Netzhautablösung. Schwerhörigkeit findet sich insbesondere bei Patienten mit Gaumenspalte.
Diagnose
Radiologische Hauptmerkmale sind beim Neugeborenen abgeflachte, ovoid geformte Wirbelkörper sowie fehlende Ossifikation der Ossa pubis und Kniegelenkepiphysen (Abb. 7). Die Ossifikation der Wirbelkörper und proximalen Femora bleibt verzögert, metaphysäre Strukturveränderungen können bei schweren Fällen hinzutreten. Hand- und Fußknochen bleiben weitgehend normal geformt.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind andere spondyloepiphysäre Dysplasien, z. B. die X-chromosomal-dominant vererbte Dysplasia spondyloepiphysaria tarda (Tab. 1). Charakteristisch für die Typ-2-Kollagenopathien ist die Kombination von Skelett- und Augenveränderungen. Zusammen mit Gaumenspalten findet sie sich u. a. bei der schwer verlaufenden Kniest-Dysplasie und der leichter verlaufenden Stickler-Arthroophthalmopathie. Schwerste Formen der Typ-2-Kollagenopathien – Achondrogenesis II und Hypochondrogenesis – verlaufen letal.
Therapie
Visus und Augenhintergrund sind jährlich, die Hörfähigkeit bei Verdacht auf Schwerhörigkeit zu kontrollieren. Orthopädisch werden subtrochantere Valgisierungsosteotomien zur Korrektur einer progredienten Coxa vara orthopädisch angeboten. Ob die Operation Gelenkfunktion und Lebensqualität nachhaltig verbessert, ist unbewiesen. Ähnliches gilt für die Behandlung der Kyphoskoliose. Vor Operationen ist eine atlantoaxiale Instabilität auszuschließen. Normale Einschulung ist anzustreben unter Freistellung vom üblichen Schulsport. Geeignete Sportarten sind Schwimmen und Fahrradfahren. Sitzende Berufe sind vorzuziehen.

Multiple epiphysäre Dysplasien, autosomal-dominante Formen

Die durch fehlerhafte Produktion verschiedener Typ-9-Kollagen-Ketten, Cartilage-oligomeric-Protein (COMP) oder Matrilin bedingte Krankheit wird autosomal-dominant vererbt.
Klinische Symptome
Die Krankheit manifestiert sich meist zwischen dem 2. und 10. Lebensjahr mit Hinken, Watschelgang, Hüft- oder Knieschmerzen. Leichte Formen werden erst beim Erwachsenen als „prämature Osteoarthrose“ erkannt. Die Körpergröße ist leicht vermindert oder normal.
Diagnose
Radiologisch sind viele Epiphysenkerne – vorzugsweise der Hüft- und Kniegelenke – klein, abgeflacht, gelegentlich fragmentiert (Abb. 8). Die Handwurzelkerne sind unregelmäßig geformt. Befall nur einzelner Gelenke, vor allem der Hüften, kommt vor. Eine molekulargenetische Diagnostik ist wenig sinnvoll, da die Diagnose radiologisch möglich ist.
Differenzialdiagnose
Die Pseudoachondroplasie ist durch schwerere Veränderungen an den Epiphysen sowie durch charakteristische (wenn auch klinisch nicht relevante) Morphologie der Wirbelkörper charakterisiert. Beim beidseitigen Morbus Perthes sind die Hüftkopfe primär normal und zerfallen sekundär. Der durch DTDST-Mutationen bedingte autosomal-rezessive Typ IV der multiplen epiphysären Dysplasie zeigt radiologisch flache Epiphysen, doppelschichtige Patellae und andere charakteristische Merkmale.
Die juvenile rheumatoide Arthritis ist klinisch zu differenzieren. Eine Hypothyreose ist vor allem bei Hüftbefall auszuschließen.
Therapie
Sportarten mit statischer Belastung der unteren Extremitäten sind nicht zu empfehlen. Geeignet sind Schwimmen, Fahrradfahren, Reiten, evtl. Rudern. Sitzende Berufe sind vorzuziehen. Im höheren Alter kann evtl. eine prothetische Versorgung schwer osteoarthrotischer Gelenke erforderlich werden.

Chondrodysplasia punctata

Röntgenologisch nachweisbare, spritzerartige neonatale Kalzifikationen sind Hauptmerkmal verschiedener Formen der Chondrodysplasia punctata (Tab. 3). Klinisch haben Neugeborene mit diesen klassischen Formen häufig eine ausgeprägt eingesunkene Nasenwurzel. Warfarin (Marcumar) induziert eine von der X-chromosomal-dominanten Chondrodysplasia punctata klinisch und röntgenologisch nicht unterscheidbare Phänokopie. Neonatale punktförmige Kalzifikationen sind unspezifisch. Sie kommen bei anderen hereditären Krankheiten einschließliche Trisomie 21, Mukolipidose II, GM1-Gangliosidose vor. Sie können exogen induziert sein, z. B. durch Autoimmunkrankheiten der Mutter, durch Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten der Mutter (z. B. Marcumar, Warfarin) oder Vitamin-K-Mangel der Mutter (Synthesestörung, Malabsorption, Hyperemesis gravidarum; Tab. 3).
Tab. 3
Wichtigste genetische Formen der Chondrodysplasia punctata und symptomatische neonatale Kalzifikationen
Bezeichnung
Merkmale
Prognose
Ursache
Erbgang
Asymmetrischer Kleinwuchs, Skoliose, Katarakt, normale geistige Entwicklung, Ichthyose, Alopezie;
Röntgen: diffus verteilte Kalzifikationen, später asymmetrische Epipyphsen- und Wirbelkörperdefekte
Normale geistige Entwicklung, Kleinwuchs, Skoliose
EBP-Mutation
Emopamil-bindendes Protein
XLD
Brachytelephalangeale Form
Kleinwuchs, kurze Finger;
Röntgen: kurze Endphalangen;
Nachbargendefekt bei Deletion Xp232.32: Ichthyose, Anosmie, Hypogonadismus, geistige Behinderung
Gut quoad vitam, Kleinwuchs
ARSE-Mutation
Arylsulfatase E
XLR
Rhizomele Form
Rhizomeler Kleinwuchs, Kontrakturen, Katarakt, schwere psychomotorische Behinderung, Tetraspastik;
Röntgen: symmetrisch-kurze Humeri und Femora, Wirbelkörperspalten
Meist letal, Tod vor dem 10. Lebensjahr
1. PEX7-Mutation
Peroxisomaler PTS2-Rezeptor
2. DHPAT-Mutation
Dihydroxyaceton-P-Acyltransferase
3. AGPS-Mutation
Alkylglyzeron-P-Synthase
AR
Brachymetakarpal-mesomele Form
Irregulär verkürzte Mittelhandknochen, kurze Tibiae und Fibulae, Kleinwuchs
Gut quoad vitam, Kleinwuchs
Besondere Manifestation des Conradi-Hünermann-Syndroms?
 
Hydrops fetalis, Mittelgesichtshypoplasie, kurze Extremitäten;
Röntgen: nichtossifizierte Schädelkalotte, fragmentiert ossifizierte Röhrenknochen
Letal
LBR-Mutation
Lamin-Rezeptor-β-Hydroxysterol-δ(14)-Reduktase
AR
Einseitig verkürzte Gliedmaßen, ichthyosiformes Erythroderma;
Röntgen: einseitige Hypoplasie oder Aplasie einzelner Röhrenknochen, Kalkspritzer beim Neugeborenen
Gut quoad vitam, einseitiger Minderwuchs
1. NSDHL-Mutation
NAD(P)H-Steroid-Dehydrogenase-ähnliches Protein
2. EBP-Mutation
Emopamil-bindendes Protein
XLD
XLD X-chromosomal-dominant, XLR X-chromosomal-rezessiv, AR autosomal-rezessiv

Dyschondrosteose

Die Dyschondrosteose ist eine nicht ganz seltene, autosomal-dominant vererbte Krankheit, charakterisiert durch eine Madelung-Deformität der Handgelenke und mesomel disproportionierten Kleinwuchs. Ursache sind Mutationen oder Deletionen des sog. SHOX-Gens in der pseudoautosomalen Region des X-Chromosoms.

Dysplasia cleidocranialis

Die autosomal-dominant vererbte kleidokraniale Dysplasie ist verursacht durch Mutationen des CBFA1-Gens (core-binding factor A1), das einen für die Determinierung mesenchymaler Stammzellen zu Osteoblasten verantwortlichen Transkriptionsfaktor kodiert.
Klinische Symptome
Hauptmerkmale sind die Aplasie oder Hypoplasie der Schlüsselbeine mit einer abnormen Schulterbeweglichkeit nach vorn, verzögerte Dentition und Zahnstellungsanomalien, kurze Finger und mäßiger Kleinwuchs.
Diagnose
Die Schlüsselbeine können ganz oder teilweise fehlen. Fontanelle und Schädelnähte schließen sich verspätet – später finden sich zahlreiche Schaltknochen in den Nähten. Die Ossifikation der Ossa pubis ist verzögert, die Beckenschaufeln sind schmal (Abb. 9). Die Endphalangen sind kurz, ihre Epiphysenkerne eher breit.
Differenzialdiagnose
Die Ossifikationsdefekte der Schlüsselbeine können mit Frakturen verwechselt werden. Isolierte Pseudarthrosen der Schlüsselbeine kommen vor, überwiegend rechts. Kongenitale klavikulare Defekte finden sich beim Yunis-Yaron-Syndrom (autosomal-rezessiv erblich mit Daumenaplasie und Mikrogenie) und der mandibuloakralen Dysplasie (progeroides Aussehen, Akroosteolyse).
Therapie
Beschwerden sind selten. Die Zahnstellungsanomalien sind kieferorthopädisch zu betreuen. Das enge Becken kann zu Geburtsschwierigkeiten führen.

Kampomele Dysplasie

Ein durch SOX9 kodierter Transkriptionsfaktor beeinflusst die Entwicklung von Knochen und Testes. Mutationen des SOX9-Gens äußern sich in der kampomelen Dysplasie. Die Krankheit ist heterozygot (autosomal-dominant) manifest.
Klinische Symptome und Verlauf
Hauptmerkmale der bei der Geburt manifesten Krankheit sind Gaumenspalte, Mikrogenie, verkrümmte Beine und Klumpfüße. Hypoplastische Trachealknorpel, Muskelhypotonie und hypoplastischer Thorax erschweren die Spontanatmung und prädestinieren zu Atemwegsinfekten. Die meisten Patienten sterben im frühen Säuglingsalter. Chromosomal männliche Patienten haben meist ein intersexuelles Genitale oder einen komplett weiblichen Phänotyp.
Diagnose
In wechselnder Vollständigkeit finden sich hypoplastische Schulterblätter, 11 Rippenpaare, hypoplastische Brustwirbelkörper, bilateral dislozierte Hüftgelenke, verkrümmte Femora und Tibien und hypoplastische Fibulae (Abb. 10). Die Verkrümmung kann fehlen (akampomeles kampomeles Syndrom).
Differenzialdiagnose
Auszuschließen sind andere, häufigere Ursachen einer Beinverkrümmung, z. B. Osteogenesis imperfecta, Rachitis oder Hypophosphatasie als Folge einer radiologisch nachweisbaren Osteopenie. Beinverkrümmungen mit normaler Knochenstruktur finden sich bei zahlreichen genetischen Entwicklungsstörungen wie Knorpel-Haar-Hypoplasie, Perlecan-Defekten, Antley-Bixler-Syndrom oder Femuraplasie. Isolierte „bowed legs“ kommen auch als Folge von intrauteriner Lagenanomalie oder aus ungeklärter Ursache vor.
Therapie
Mit intensivmedizinischer Unterstützung können die Patienten überleben. Spätere Entwöhnung vom Beatmungsgerät ist möglich. Leichter betroffene Patienten überleben spontan, bleiben in wechselndem Ausmaß zu klein mit mäßiggradiger geistiger Behinderung.

Hypophosphatasie

Der Begriff Hypophosphatasie umfasst ein Spektrum von Krankheiten durch erniedrigte Aktivität der gewebsunspezifischen alkalischen Phosphatase. Multiple allele Mutationen und Homozygotie versus Heterozygotie des ALPL-Gens erklären die Manifestationsbreite des meist homozygot (rezessiv), seltener heterozygot (dominant) manifesten Leidens.
Klinische Symptome und Verlauf
Die kongenitale, schwere Form ist nicht mit dem Leben vereinbar. Patienten mit der infantilen Form gedeihen schlecht, haben weit offene Fontanellen, verkrümmte Knochen mit aufgetriebenen Enden, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose. Patienten mit der Spätform fallen häufig nur durch vorzeitigen Zahnverlust auf.
Diagnose
Die alkalische Serumphosphatase ist erniedrigt, die Urinausscheidung von Phosphoethanolamin erhöht. Röntgenologisch sind bei der infantilen Form Schädeldach, Rippen- und Knochenenden nicht oder ungenügend ossifiziert. Leichtere Formen äußern sich in metaphysären Ossifikationsdefekten und/oder Osteopenie.
Differenzialdiagnose
Vor allem bei der Geburt manifeste Formen werden mit der Osteogenesis imperfecta verwechselt.
Therapie
Zur kausalen Behandlung steht rekombinante alkalische Phosphatase zur Verfügung. Die Hyperkalzämie der schweren infantilen Form wurde mit Kalzitonin, die Hyperkalziurie mit Chlorothiazid erfolgreich behandelt.

Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit)

Definition und Ätiologie
Genetische Defekte der Bildung oder Funktion von Osteoklasten beeinträchtigen die Knochenresorption und führen zu einer Vielzahl von Krankheiten mit generalisierter oder lokaler Vermehrung von Knochengewebe. Die wichtigsten generalisierten Formen sind die autosomal-rezessiv vererbte infantile und die überwiegend autosomal-dominant vererbte juvenile Osteopetrose . Die genetische Basis ist heterogen, da mindestens 6 verschiedene Gene eine Osteopetrose hervorrufen können. Am häufigsten sind die 2 Gene ClCN7 und TCIRG1 mutiert: Beide kodieren für Proteine, die für die Knochenresorption notwendige Säureproduktion mitverantwortlich sind.
Klinische Symptome und Verlauf
Die frühmanifeste Form äußert sich im Säuglingsalter mit Anämie, häufig Leukopenie, Thrombozytämie, Hepatosplenomegalie. Die Kinder haben häufige bakterielle Infektionen, erblinden infolge einer ossär bedingten Optikusatrophie und versterben im Kleinkindalter.
Die leichtere Form äußert sich bei Kindern oder Erwachsenen mit Hirnnervenausfällen, Frakturen, maxillären dentogenen Infektionen. Asymptomatische Merkmalsträger werden zufällig aufgrund von Röntgenaufnahmen entdeckt.
Diagnose
Röntgenologisches Hauptmerkmal ist die erhöhte Knochendichte aller Skelettabschnitte (Abb. 11). Die Enden der Röhrenknochen sind aufgrund der verminderten metaphysären Knochenresorption aufgetrieben. Bei Säuglingen mit schwerer Osteopetrose finden sich radiologisch wie biochemisch häufig zusätzliche rachitische Veränderungen.
Differenzialdiagnose
Die durch einen Carboanhydrase-II-Defekt bedingte Osteopetrose mit renaler tubulärer Azidose geht mit entsprechenden Serumelektrolytveränderungen und einer mittelschweren Osteosklerose einher. Andere Osteosklerosen (s. auch Tab. 1) werden aufgrund ihrer radiologischen Besonderheiten und molekulargenetischen Defekte diagnostiziert.
Therapie
Die frühinfantile Form der Osteopetrose ist durch Knochenmarktransplantation heilbar. Eine frühe Diagnose ist wichtig, weil die sonst rasch progrediente Optikusatrophie durch Einengung des Knochenkanals aufgehalten werden kann, und weil die Prognose der Stammzelltransplantation bei jüngeren Kindern besser ist. Bei älteren Patienten ist gelegentlich eine Dekompression kranialer Nerven erforderlich.

Multiple kartilaginäre Exostosen

Definition und Ätiologie
Die autosomal-dominant vererbte Krankheit wird durch Mutationen in mindestens 3 verschiedenen Genloki hervorgerufen. Die Gene EXT1 auf Chromosom 8 und EXT2 auf Chromosom 11 kodieren Glykosyltransferasen, die zur Synthese von Heparansulfat benötigt werden. Heparansulfat-Proteoglykane sind wichtige Bestandteile der Signalwege, die über FGF (fibroblast growth factors) und IHH (indian hedgehog) laufen und die Proliferation der Chondrozyten in der Wachstumsfuge regulieren.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Exostosen sind als harte, nicht verschiebliche Tumoren an Knochenenden (Rippen, Handgelenk, Knie) oder am Schulterblatt tastbar. Bei schwerer Ausprägung beeinträchtigen sie das longitudinale Wachstum von Röhrenknochen und führen zu asymmetrischer Bein- oder Armverkürzung.
Diagnose
Röntgenologisch finden sich charakteristische knöcherne Auswüchse an Röhrenknochen, Rippen, Skapulae und Becken (Abb. 12), praktisch nie an Wirbelkörpern und Schädel.
Differenzialdiagnose
Multiple Exostosen kommen zusammen mit spärlichem Haar und Birnennase sowie geistiger Behinderung beim durch Deletion von EXT1 und benachbarten Genen bedingten trichorhinophalangealen Syndrom II (Langer-Giedion) und zusammen mit Enchondromen bei der Metachondromatose vor.
Therapie
Exostosen werden nur bei funktioneller Behinderung oder ungewöhnlich raschem Wachstum mit Verdacht auf maligne Degeneration chirurgisch entfernt. Maligne Degeneration kommt bei etwa 5 % der Erwachsenen vor.

Enchondromatose (Morbus Ollier)

Die nichthereditäre und doch genetische, weil durch somatische Mutationen an den 2 Isocitrat-Dehydrogenase-Genen IDH1 und IDH2 entstehende Krankheit ist charakterisiert durch multiple, asymmetrisch verteilte Enchondrome von Röhrenknochen, Rippen und Becken. Schädel und Wirbelsäule sind nicht betroffen.
Klinische Symptome und Verlauf
Es finden sich derbe, gegen Knochen unverschiebliche Tumoren vor allem an den Fingern. Beschwerden bestehen nicht. Die betroffenen Röhrenknochen können im Wachstum zurückbleiben. Pathologische Frakturen kommen vor.
Diagnose
Röntgenologisch sieht man charakteristische, von den Metaphysen ausgehende, häufig longitudinale Aufhellungen, teilweise aber voluminös-tumorartige Gebilde (Abb. 13), die mit dem Wachstum diaphysenwärts wandern. Schwer betroffene Röhrenknochen bleiben zu kurz.
Differenzialdiagnose
Die mit somatischen IDH1- und IDH2-Mutationen assoziierten Krankheiten sind vielfältig und variabel. Die Assoziation von Enchondromen und Hämangiomen wird als Maffuci-Syndrom bezeichnet. Die molekulare Basis ist gleich wie beim Ollier-Syndrom, jedoch ist das Malignitätsrisiko größer. Sind somatische IDH1-Mutationen besonders symmetrisch verteilt, entsteht die metaphysäre Chondrodysplasie mit 2-hydroxyglutarischer Azidurie. Darüber hinaus gibt es erbliche Formen der generalisierten Enchondromatose mit vorwiegend symmetrischem Befall der Röhrenknochen, häufig in Kombination mit dysplastischen Wirbelkörpern (Tab. 1).
Therapie und Verlauf
Mit Abschluss des Wachstums stagnieren die Läsionen oder bilden sich zurück. Chirurgische Maßnahmen beschränken sich auf die Korrektur von Deformierungen und operativen Längenausgleich. Sarkomatöse Degeneration beim Erwachsenen äußert sich in raschem erneutem Wachstum einer Läsion. Sie ist selten.

Fibröse Dysplasie

Ätiologie
Die Läsionen der fibrösen Dysplasie entstehen durch mosaikartig verteilte somatische Mutationen des die α-Untereinheit des G-Proteins kodierenden GNAS1-Gens. Die Mutationen aktivieren die Signalübermittlung zur Bildung von zyklischem AMP. Die Krankheit ist nicht erblich, da Embryonen mit mutiertem GNAS1 in allen Zellen nicht lebensfähig sind. Inaktivierende Mutationen des GNAS1-Gens führen zum Krankheitsbild der progredienten ossären Heteroplasie, charakterisiert durch die Entwicklung subkutaner Knocheninseln nach minimalen Traumen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Einzelherde der monostotischen Form äußern sich in der Adoleszenz mit lokalen Schmerzen, Auftreibungen, evtl. pathologischen Frakturen. Schädelläsionen zeigen sich in asymmetrischen Schwellungen, gelegentlich Proptose. Rippenläsionen werden meist zufällig entdeckt.
Die polyostotische Form manifestiert sich ähnlich, zeigt jedoch – meist erst radiologisch – multiple Läsionen. Assoziiert mit Pigmentanomalien der Haut, Pubertas praecox und anderen Endokrinopathien bilden sie das McCune-Albright-Syndrom (Kap. „Pubertät und Pubertätsstörungen“). Schwerste Verlaufsformen manifestieren sich im Säuglingsalter mit Endokrinopathien, evtl. cholestatischer Hepatopathie und osteomyelitisähnlichen Knochenveränderungen.
Diagnose
Im Röntgenbild findet man lytische Läsionen, die metaphysär mit umschriebenen mattglasartigen Aufhellungen beginnen und von kräftigen Trabekeln durchzogen werden (Abb. 14). Im weiteren Verlauf expandieren sie und erodieren die Kortex von innen. Vor allem am Schädel assoziieren sich sklerotische Bereiche.
Differenzialdiagnose
Monostotische Fibrome sind von anderen isolierten Knochentumoren zu differenzieren (Kap. „Gutartige Knochentumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Die klinisch ähnliche Fibrodysplasia ossificans progressiva unterscheidet sich durch die konnatal verkürzt-dysplastischen Großzehen. Sie ist durch heterozygote dominante Mutationen im Gen ACVR1 bedingt. Cherubismus ist eine autosomal-dominant erbliche, expansiv-fibröse Läsion der Kieferknochen.
Therapie und Verlauf
Mit Abschluss des Wachstums können die Läsionen zur Ruhe kommen. In anderen Fällen expandieren sie, manchmal mit beträchtlicher Verunstaltung, vor allem im Bereich von Schädel und Gesicht. Neue Herde können auftreten. Maligne Degeneration wurde bei ca. 0,4 % der Patienten beschrieben, vor allem nach Röntgenbestrahlung. Frakturen und Deformierung sind chirurgisch zu behandeln. Curettage beseitigt die Läsionen im Allgemeinen nicht. Bei ausgedehnten oder schmerzhaften Läsionen ist eine intravenöse Pamidronat-Therapie teilweise Erfolg versprechend.
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