Physiologie der B- und T-Lymphozyten

Antikörper des IgM-Isotyps dienen einerseits in Form von Monomeren an der Oberfläche von B-Zellen als Antigenrezeptor und vermitteln im Verbund mit anderen Oberflächenproteinen (z. B. CD78a und b) und nachgeschalteten signaltransduzierenden Molekülen die Signale zur Aktivierung, Proliferation und Differenzierung dieser Zellen. Andererseits wird IgM auch in Form eines Pentamers von B-Zellen ins Serum sezerniert und entspricht dort etwa 10 % der gesamten Antikörpermenge. Obwohl teilweise auch auf Schleimhäuten nachweisbar, spielt dieser Isotyp dort eine untergeordnete Rolle. Im Verlauf einer Immunreaktion werden spezifische IgM als erster Isotyp synthetisiert, ein Umstand, der diagnostisch häufig als Hinweis auf eine bestehende Infektion genutzt werden kann. Die Affinität einer einzelnen Bindungsstelle von IgM an das entsprechende Antigen ist im Vergleich zur Bindungsstärke anderer Isotypen gering, doch wird dies durch den gleichzeitigen Einsatz aller 10 Bindungsstellen des Pentamers kompensiert, was schließlich zu einer hohen Avidität führt. Die Hauptwirkung von IgM besteht darin, mikrobielle Pathogene und andere Fremdstoffe rasch zu binden und anschließend über Fc-Rezeptor-vermittelte Aufnahme durch das mononukleäre phagozytierende System zu entfernen. Die infolge der Antigenbindung veränderten IgM-Moleküle können in sehr wirksamer Weise die klassische Komplementkaskade aktivieren und verstärken damit die Phagozytose von an IgM gebundenen Pathogenen und Fremdkörpern. Ein partieller oder gar vollständiger Mangel an IgM kann das Risiko für Bakteriämie bzw. Sepsis erhöhen.

Im weiteren Ablauf einer Immunantwort werden aktivierte B-Zellen befähigt, unter Beibehaltung ihrer Antigenspezifität andere Antikörperisotypen zu bilden, die ebenfalls entweder in membrangebundener Form oder aber als sezernierte Moleküle ihre Funktion wahrnehmen. Diese für eine gezielte Immunantwort sehr wesentliche Fähigkeit zum Isotypenwechsel wird durch den Vorgang der DNA-Rekombination ermöglicht. Hierzu werden Genabschnitte, welche für die variablen Anteile der schweren Ketten kodieren, neu mit genomischen Sequenzen verbunden, welche für einen anderen konstanten Molekülabschnitt und damit Isotyp kodieren. Dieser Vorgang wird durch die Kombination verschiedener Signale von Oberflächenproteinen (CD40-Ligand auf CD4⁺-T-Zellen) und verschiedene Zytokine (z. B. Interleukin-4 [IL-4], IL-5, IL-10, Interferon-γ [IFN-γ], Transforming Growth Factor β [TGF-β]) reguliert, welche die Ereignisse initiieren, die zum DNA-Doppelstrangbruch führen und somit die Genumlagerung veranlassen. Die Veränderungen erfolgen in sog. Switch-Regionen unter Vermittlung von Enzymen, einschließlich der aktivierungsinduzierten Cytidin-Deaminase (AID) und der Uracil-Glycosylase (UNG).

Antikörper des IgG-Isotyps bilden den Hauptanteil der Serumimmunglobuline (75 %). Die hohe Konzentration an Antikörpern bei geringer molekularer Größe und langer Halbwertszeit gewährleistet eine gute Gewebepenetration und somit eine effiziente humorale Abwehr auch außerhalb des Blutstroms. IgG sind von grundlegender Bedeutung für die Opsonisierung (d. h. Bedeckung der entsprechenden Oberfläche mit spezifisch bindenden Antikörpern) von Bakterien und die Neutralisation von Viren und Toxinen. Aufgrund molekularer Unterschiede und damit verbundener biologischer Eigenschaften lassen sich IgG in 4 Subklassen einteilen (Tab. 1). Die Subklassen IgG₁, IgG₂ und IgG₃ können die klassische Komplementkaskade aktivieren und tragen auf diese Weise zur Chemotaxis von Effektorzellen an einen Ort der Entzündung und zur Phagozytose bzw. Lyse von opsonisierten Antigenen bei. Die Spezifität einzelner IgG-Subklassen kann für bestimmte Antigene unterschiedlich sein. Polysaccharidantigene lösen vornehmlich eine IgG₁- und IgG₂-gewichtete humorale Antwort aus, während eine neutralisierende Antikörperantwort gegen virale Proteine typischerweise durch IgG₁- und IgG₃-Antikörper charakterisiert ist. An Antigen gebundenes IgG kann durch spezifische Fcγ-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von T- und B-Zellen, natürlichen Killerzellen, Makrophagen, Granulozyten, Mastzellen und anderen Zellen gebunden werden und diese dabei entweder stimulieren oder hemmen. Interaktionen von IgG mit Fcγ-Rezeptoren tragen unter anderem zur Phagozytose und antikörperabhängigen, zellvermittelten Zytotoxizität von Monozyten, Makrophagen und Granulozyten bei bzw. modulieren Antigenpräsentation und Antikörperbildung von B-Zellen und stimulieren in T-Zellen die Synthese und Freisetzung von Zytokinen. Durch Diffusion/Transsudation in Schleimhäute nehmen IgG auch dort eine schützende Funktion wahr.

Antikörper des IgA-Isotyps werden vornehmlich durch B-Zellen in mukosaassoziierten lymphatischen Geweben gebildet. Zwei unterschiedliche IgA-Formen sind bekannt, wobei die monomere Form hauptsächlich im Serum nachweisbar ist und die dimere Form einen typischen Bestandteil von Sekreten darstellt. IgA-Dimere werden unter Mithilfe eines Ig-Rezeptors durch das Epithel transportiert und auf der Mukosaoberfläche des Respirations-, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts freigesetzt. Dort bildet IgA einen wichtigen Bestandteil der ersten Abwehrlinie des Wirts gegen Pathogene und ihre Toxine. An der Oberfläche von Granulozyten, Monozyten und Makrophagen finden sich hochaffine IgA-spezifische Rezeptoren (Fcα-Rezeptoren), welche nach entsprechender Bindung und Signaltransduktion sowohl die Phagozytose als auch die Bildung von mikrobiziden Sauerstoffradikalen initiieren.

Die Serumkonzentration von Antikörpern des IgE-Isotyps ist bei Gesunden gering, kann jedoch bei Individuen mit Atopie und bei mit Parasiten infizierten Individuen deutlich erhöht sein. IgE-produzierende Plasmazellen befinden sich vorzugsweise in der Haut und in der Mukosa des Respirations- und Gastrointestinaltrakts, doch wird IgE auch im Knochenmark, in der Milz und in den Lymphknoten gebildet. IgE gelangt ausschließlich durch passive Diffusion auf die Mukosaoberfläche. Eine IgE-vermittelte Immunantwort wird in Gegenwart von Typ-2- und Typ-9-polarisierten T-Zellen (Abschn. 2.2) ausgebildet und ist bei der Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp sowie bei der Abwehr von Parasiten von wesentlicher (patho)physiologischer Bedeutung. Nach ihrer Sekretion werden IgE rasch an die für sie spezifischen Rezeptoren (Fcε-Rezeptoren) auf der Oberfläche von Mastzellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten, Langerhans-Zellen und B-Zellen gebunden. Allergene und Antigene führen durch Kreuzvernetzung der an Fcε-Rezeptoren gebundenen IgE zur Aktivierung von Mastzellen und basophilen Granulozyten und somit zur Freisetzung von Mediatoren wie Histamin und Leukotrienen. Durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität und Aktivierung der Mastzelldegranulierung ist IgE an der Elimination von Parasiten maßgeblich beteiligt.

IgD findet sich im Serum nur in sehr geringen Mengen, kann jedoch als membranständiger Rezeptor auf bis zu 10 % der naiven zirkulierenden B-Zellen des Neugeborenen nachgewiesen werden. Mit der weiteren Differenzierung von B-Zellen im Rahmen einer spezifischen Immunantwort sistiert aber die Expression von IgD. Die genaue physiologische Bedeutung von IgD für die Immunabwehr bleibt weiterhin unbekannt.

Die bei Geburt im Serum nachweisbaren Antikörper sind mit Ausnahme geringer, in der Fetalzeit vom Kind selbst gebildeter, IgM-Mengen vornehmlich vom IgG-Isotyp. IgG werden als einziger Isotyp durch diaplazentaren Transfer von der Mutter auf das Kind übertragen und stehen somit in Form einer Leihimmunität bereits bei Geburt zum Schutze des Neonaten zur Verfügung (sog. Nestschutz). Der Transport von IgG wird aktiv durch spezifische Rezeptoren auf Synzyziotrophoblasten vermittelt. Diese Rezeptoren besitzen eine strukturelle Ähnlichkeit mit MHC-Klasse-I-Molekülen. Das Ausmaß des Transfers wird sowohl durch die IgG-Konzentration im mütterlichen und fetalen Blut als auch durch die Reife der Plazenta bestimmt, weshalb die IgG-Serumkonzentrationen von Termingeborenen bis zu 10 % größer als jene ihrer Mutter sein können. Diese Werte fallen jedoch in den folgenden 4–6 Monaten wieder stark ab. Die beim Erwachsenen beobachteten Immunglobulinkonzentrationen werden erst am Ende des 2. Lebensjahrs (IgM), zwischen dem 4.–8. Lebensjahr (IgG) bzw. mit der Pubertät (IgA) erreicht. Vor der 28. SSW findet kein relevanter maternaler Immunglobulintransfer zum Feten statt, weswegen sehr junge Frühgeborene keine oder nur eine begrenzte Leihimmunität besitzen.

B-Zellen gehen aus multipotenten hämatopoietischen Stammzellen hervor und durchlaufen verschiedene Differenzierungsstufen, welche durch genetische Merkmale und durch die Expression von Oberflächenantigenen charakterisiert sind (Tab. 2). Unterschiedliche Zytokine und membranständige Liganden, die von nichthämatopoetischen Stromazellen bereitgestellt werden, sind für diese Reifung absolut notwendig. Bereits ab der 12. Gestationswoche können reife, zur Antikörperproduktion fähige B-Zellen im Fetus nachgewiesen werden.

Antikörper werden entweder an der Oberfläche von B-Zellen exprimiert, wo sie als Antigenrezeptoren ihre Funktionen ausüben, oder sie werden als lösliche Moleküle von zu Plasmazellen differenzierten B-Zellen in großer Menge sezerniert. Die enorme Vielfalt der unterschiedlichen Antikörperspezifitäten wird in unreifen Vorläuferzellen durch einen als somatische Rekombination bezeichneten Vorgang ermöglicht. Dabei werden die DNA-Sequenzen, welche für die unterschiedlichen Molekülabschnitte der variablen Anteile der leichten und schweren Ketten kodieren, unter Beihilfe von sog. V(D)J-Rekombinasen umgelagert (Abb. 1b). Zu diesen Enzymen gehören die rekombinaseaktivierenden Gene RAG-1 und -2 sowie CERUNNOS, DNA-Ligase IV sowie ARTEMIS. Das Fehlen dieser Enzyme führt zu schweren kombinierten Immundefekten.

Die variable Region der schweren Immunglobulinketten wird durch 3, und die entsprechenden Abschnitte der leichten Kette durch 2 Gensegmente kodiert, welche als Variable(V)-, Diversity(D)- – ausschließlich für schwere Ketten – bzw. Joining(J)-Gensegmente bezeichnet werden. Diese DNA-Abschnitte bestehen jeweils aus einzelnen Genen (für die schweren Ketten der Immunglobuline beispielsweise sind ca. 45 V- bzw. 27 D- und 6 J-Gene bekannt, wobei die Anzahl funktioneller Gene variiert), welche nach korrekter Rekombination und dem gelegentlich zusätzlichen Einbau bzw. Verlust von Nukleotiden (besonders bei den schweren Ketten) für bis zu 10⁹ unterschiedliche Antigenspezifitäten kodieren. Der Vorgang der Umlagerung beginnt im Stadium der späten Pro-B-Zell-Reifung und betrifft zunächst ausschließlich den Genlokus für die schweren Immunglobulinketten (Chromosom 14p32) und erst später auch die Loki, welche für die beiden leichten Ketten kodieren (Chromosom 22q11 und Chromosom 2p12). Dabei erfolgt der Prozess der Rekombination jeweils erst auf 1 Allel und wird nur dann auf das 2. Allel ausgeweitet, falls es nicht zu einer im Leseraster erfolgreichen Umlagerung der genomischen DNA gekommen ist. Dieses Phänomen wird als „allelic exclusion“ bezeichnet und stellt sicher, dass jede B-Zelle jeweils nur einen Antikörper generiert. Die an der Zelloberfläche exprimierten Antikörper vermitteln Signale, welche für die Proliferation, Differenzierung und Selektion zu reifen B-Zellen notwendig sind. Bleibt eine erfolgreiche Rekombination der schweren und später der leichten Antikörperketten aus, vollzieht die entsprechende B-Zelle mangels Überlebenssignalen den programmierten Zelltod (Apoptose).

Die Rekombination der einzelnen Gene zwischen den V-, (D-) und J-Genabschnitten erfolgt vornehmlich nach dem Zufallsprinzip, was zur Folge hat, dass auch Antikörper mit Antigenspezifitäten gebildet werden, welche gegen körpereigene Strukturen gerichtet sind. B-Zellen mit einer solchen Spezifität sind potenziell gefährlich, da sie zu Autoimmunerkrankungen führen können. Autoreaktive B-Zellen werden deshalb durch einen als negative Selektion bezeichneten Vorgang bereits im Knochenmark zum größten Teil eliminiert, ein Prozess, der wesentlich zur Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegen Selbst beiträgt. Die Differenzierung von lymphatischen Vorläuferzellen zu reifen B-Zellen dauert beim Menschen zwischen 2 und 3 Tagen. Die neu gebildeten B-Lymphozyten verweilen dann noch einige Tage im Knochenmark, bevor sie schließlich als transitionelle bzw. ausgereifte naive B-Lymphozyten ins lymphatische Gewebe von Milz, Lymphknoten und Mukosa auswandern, wo die restliche Ausreifung stattfindet.

Die in die Milz und andere sekundäre lymphatische Gewebe gelangten transitionellen/naiven B-Zellen differenzieren bei Erkennung des für sie spezifischen Antigens sowohl zu antikörperbildenden Plasmazellen als auch zu B-Gedächtniszellen. Antigene werden aufgrund der Notwendigkeit, T-Zell-Hilfe für die B-Zell-Aktivierung in Anspruch zu nehmen, in zwei unterschiedliche Klassen eingeteilt: thymusunabhängige bzw. thymusabhängige Antigene. B-Zellen, die nach Kontakt mit ihrem spezifischen Antigen über ihre membranständigen Immunglobuline in den parafollikulären Abschnitten der sekundären lymphatischen Gewebe aktiviert werden, proliferieren und differenzieren. Für die Ausbildung einer humoralen Immunantwort gegen thymusabhängige Antigene bedarf es initial einer spezifischen Aktivierung von T-Zellen durch sog. professionelle antigenpräsentierende Zellen (wie etwa aktivierte dendritische Zellen). In der Folge treten die aktivierten T-Zellen in Kontakt mit B-Zellen und stellen diesen die für ihre weitere Differenzierung notwendigen Zytokine und membranständigen Liganden zur Verfügung. Schließlich kommt es in den parafollikulären Zonen des lymphatischen Gewebes zur klonalen, antigenspezifischen Expansion und Differenzierung der stimulierten B-Zellen. Aus den dabei gebildeten B-Zellblasten gehen zunächst kurzlebige, IgM-sezernierende Plasmazellen hervor, welche für die 1. Phase der Abwehr spezifische Antikörper bereitstellen. Eine kleinere Anzahl von B-Zellblasten wandert in die primären Follikel ein, wo sie zu sog. Keimzentrums-B-Zellen ausdifferenzieren. Diese Subpopulation von B-Zellen kann nun nicht nur klonal expandieren, sondern auch ihre Antikörperaffinität verbessern, einen Isotypenwechsel vornehmen und schließlich als Plasmazellen deutlich höhere Antikörpermengen freisetzen. In der Folge gehen aus den B-Zellen der Keimzentren sowohl die nun langlebigen Plasmazellen als auch die B-Gedächtniszellen hervor, welche die dauerhafte Antikörpersekretion bzw. die Fähigkeit zu einer anamnestischen B-Zell-Antwort sicherstellen. Im Vergleich zur Primärantwort sind B-Gedächtniszellen bei erneuter Antigenexpositon befähigt, eine bis um das vielfach größere klonale Expansion zu generieren und Antikörper von erhöhter Affinität zu bilden. Alle diese Eigenschaften tragen dazu bei, eine bessere und schnellere Immunabwehr bei Exposition gegenüber bereits bekannten Antigenen zu leisten.

B-Zellen mit einer gegen Selbst gerichteten Antigenrezeptorspezifität, welche nicht bereits durch negative Selektion vor Austritt aus dem Knochenmark beseitigt bzw. inaktiviert worden sind, müssen durch zusätzliche periphere Mechanismen daran gehindert werden, autoimmunen Schaden zu verursachen. Hierzu gehören die Veränderung der Antikörperrezeptoren durch somatische Mutationen, das Ausbleiben notwendiger T-Zell-Hilfe, die physische Beseitigung von aktivierten B-Zellen (sog. Deletion), die Induktion einer dauerhaften Inaktivierung (sog. Anergie) bzw. ein bislang molekular nur ungenügend definiertes Phänomen, welches als Ignoranz bezeichnet wird. Gemeinsam ermöglichen diese Mechanismen die Aufrechterhaltung der immunologischen Selbsttoleranz.

Das Thymusstroma wird in der 4.–6. Gestationswoche aus den endodermalen Epithelien der 3. Schlundtasche gebildet. Für die Ausreifung der thymischen Stromazellen sind verschiedene Transkriptionsfaktoren sowie Wachstums- und Differenzierungsfaktoren notwendig. Von spezieller klinischer Bedeutung sind hemizygote Deletionen des Bereichs 22q.11, welche unter anderem mit Thymusdysfunktion im Rahmen eines DiGeorge-Syndroms einhergehen können. In Einzelfällen wurden Mutationen in TBX1, welches in diesem Bereich liegt und die orchestrierte Expression von Transkriptionsfaktoren steuert, beschrieben. Deletionen im Bereich 10p können eine ähnliche Klinik hervorrufen. Mutationen in CHD7 sind verantwortlich für Thymushypo- oder -aplasien im Rahmen eines CHARGE-Syndroms. Mutationen, welche zu Verlust des Transkriptionsfakors FOXN1 führen, resultieren in einer Thymusaplasie, was die Bedeutung dieses Faktors für die Thymusepithelentwicklung aufzeigt. Ohne den Einfluss der Thymusepithelzellen unterbleibt die Bildung von T-Zellen und es kommt zu einem schweren kombinierten Immundefekt.

Ab der 8. Gestationswoche wandern die ersten hämatopoetischen Vorläuferzellen aus der Leber und ab der 22. Gestationswoche dann aus dem Knochenmark in den Thymus ein, wo sie in wenigen Wochen zu T-Zellen ausreifen. Der Eintritt dieser unreifen Zellen in die Thymusanlage erfolgt über Gefäße im Bereich der kortikomedullären Übergangszone. Die anschließende Differenzierung dieser Vorläuferzellen zu reifen T-Zellen erfolgt über intermediäre Entwicklungsstufen, welche sowohl durch die Expression von Oberflächenmolekülen als auch durch spezielle genetische Eigenheiten präzise definiert werden können (Tab. 3). Schließlich sind vergleichbar zur B-Zell-Entwicklung für die Ausreifung auch unterschiedliche Wachstums- und Differenzierungsfaktoren sowie verschiedene Moleküle an der Oberfläche der thymischen Stromazellen notwendig, wie etwa mit Peptiden beladene MHC-Moleküle (siehe unten). Im Gegensatz zu der Situation in Mäusen, welche ohne periphere T-Zellen geboren werden, setzt die T-Zell-Bildung beim Menschen vorgeburtlich ein. Bereits ab der 24. SSW können verschiedene T-Zell-Populationen (inklusive regulatorischen T-Zellen) in Milz und Lymphknoten nachgewiesen werden. Eine Thymektomie beim menschlichen Neonaten bleibt (im Gegensatz zu einer solchen bei der Maus) somit ohne nennenswerte Konsequenzen hinsichtlich Immundysregulation.

Der Thymus ist zeitlebens ein aktiver Ort der T-Zell-Produktion, doch nimmt die Zahl der neu gebildeten und in die Peripherie emigrierenden T-Zellen bereits im 2. Lebensjahr und dann speziell während und nach der Pubertät deutlich und schließlich kontinuierlich ab. Während ihrer Entwicklung beginnen die noch unreifen Thymozyten mit der Expression eines vollständigen T-Zell-Antigenrezeptors. Die dabei gebildete Vielfalt an Antigenrezeptorspezifitäten wird in zur B-Zell-Entwicklung analoger Weise durch den Vorgang der somatischen Rekombination ermöglicht. Dabei werden für die Bildung der V-Region der jeweiligen T-Zell-Antigenrezeptorketten jeweils einzelne Gene der entsprechenden Variable(V)-, Diversity(D)- bzw. Joining(J)-Gensegmente verwendet. Für die V-Region der α-Kette des T-Zell-Antigenrezeptors sind ca. 70 V_α- und 61 J_α-Gene bekannt, während für die entsprechenden Abschnitte der β-Kette 52 V_β-, 2 D_β- und 13 J_β-Gene vorhanden sind. Für die γ- und δ-Ketten der T-Zell-Antigenrezeptoren stehen eine deutlich geringere Anzahl von V-, D- bzw. J-Genen bereit, obwohl die mit diesen Genen gebildeten unterschiedlichen Spezifitäten jene der αβ-T-Zell-Antigenrezeptoren übertreffen. Während der Rekombination der unterschiedlichen Genabschnitte kommt es an den Vereinigungsstellen der einzelnen Gene zum zusätzlichen Einbau bzw. Verlust von einzelnen Nukleotiden, was die gebildete Sequenzvielfalt weiter erhöht. Gemeinsam führen diese molekularen Ereignisse zu einer Diversität der T-Zell-Antigenrezeptorvielfalt, welche für die αβ-T-Zell-Antigenrezeptoren rechnerisch in der Größenordnung von 10¹⁶ und für die γδ-T-Zell-Antigenrezeptoren im Bereich von 10¹⁸ liegen. Die tatsächlich gebildete und nachweislich zirkulierende T-Zell-Antigenrezeptorvielfalt ist wahrscheinlich deutlich geringer. Durch die bei der somatischen Rekombination bestehenden genetischen Kontrollen wird ebenfalls sichergestellt, dass jede T-Zelle in der Regel nur eine einzige Antigenspezifität exprimieren kann (allelic exclusion). Allerdings ist dieser Prozess nicht komplett, sodass ein kleiner Prozentsatz der T-Zellen 2 verschiedene TCRα-Ketten exprimiert, was zu 2 verschiedenen TCRαβ-Rezeptor-Sets mit unterschiedlichen Spezifitäten auf einer individuellen T-Zelle führt. Die T-Zelle bedient sich derselben V(D)J-Rekombinasen, welche für die Rekombination der B-Zell-Antigenrezeptorgene notwendig sind. Somit führt ein katalytischer Defekt von RAG und anderer für die Rekombination notwendigen Moleküle zu einem schweren Mangel nicht nur an T-, sondern auch B-Lymphozyten.

Die von unreifen T-Zellen gebildeten und an der Oberfläche exprimierten Antigenrezeptoren werden – ebenfalls wie bei den B-Zellen – nach dem Zufallsprinzip erzeugt. Es bedarf deshalb einer Spezifitätskontrolle, die aus sequenziellen positiven und negativen Selektionsschritten besteht und sicherstellt, dass die auf reifen T-Zellen exprimierten Antigenrezeptoren nicht gegen Selbst gerichtet sind. Hierzu werden die T-Zell-Antigenrezeptoren an körpereigenen Proteinen so ausgewählt, dass sie letztlich keine Selbstpeptide im Kontext von körpereigenen MHC-Molekülen mit hoher Affinität erkennen können (sog. negative Selektion). Zellen mit entsprechender autoreaktiver T-Zell-Rezeptorspezifität werden durch programmierten Zelltod eliminiert. Alternativ werden sie in regulatorische T-Zellen umprogrammiert, welche aktiv die Immunantwort unterdrücken können. Andererseits sollen T-Zell-Antigenrezeptoren körperfremde Antigene im Kontext von körpereigenen MHC-Molekülen erkennen können (sog. positive Selektion). Diese lebenswichtigen Selektionsprozesse erfolgen in engem Kontakt mit unterschiedlichen Thymusstromazellen, wie etwa für die positive Selektion mit kortikalen Epithelzellen und für die negative Selektion mit medullären Epithelzellen sowie dendritischen Zellen und Makrophagen. Für die zur negativen Selektion notwendige Expression von Selbstantigenen bedarf es unter anderem der Funktion von AIRE (autoimmune regulator), einem Transkriptionsfaktor und -enhancer. Dieses Molekül stellt sicher, dass medulläre Epithelzellen (und evtl. auch dendritische Zellen) Selbstantigene, welche typischerweise in peripheren Organen (z. B. Insulin in β-Zellen der Pankreasinseln) vorkommen, in promiskuitiver Weise in medullären Thymusepithelzellen exprimiert und auf MHC-Molekülen präsentiert werden. Ein funktionelles Fehlen von AIRE ist als molekulare Ursache für das APECED-Syndrom (APECED, autoimmune polyendocrinopathy ectodermal dystrophy) verantwortlich. Dabei kommt es aufgrund eines Mangels an AIRE zu einer fehlenden thymischen Repräsentation von Selbstantigenen und damit zu einem Ausbleiben der negativen Selektion von autoreaktiven T-Zellen. Durch die Vorgänge der positiven und negativen Selektion werden ca. 95 % der unreifen Thymozyten durch programmierten Zelltod von der vollständigen Ausreifung ausgeschlossen, da der von ihnen gebildete klonale T-Zell-Antigenrezeptor entweder die körpereigenen Peptid/MHC-Komplexe nicht oder aber mit zu starker Affinität erkennt. Schließlich führt die thymische Selektion der T-Zell-Antigenrezeptoren auch dazu, dass T-Zellen, welche Antigene im Kontext mit MHC-Klasse-I-Molekülen (HLA-A, -B, -C) erkennen, den Korezeptor CD8 an ihrer Oberfläche tragen, während T-Zellen mit einer Rezeptorspezifität für Antigene, welche von MHC-Klasse-II-Molekülen (HLA-DR, -DQ, -DP) präsentiert werden, den Korezeptor CD4 exprimieren.

Reife T-Lymphozyten verlassen den Thymus hauptsächlich über die Blutzirkulation und können anschließend vor allem in den parakortikalen Abschnitten der Lymphknoten und in den periarteriolären Arealen der Milz sowie im Ductus thoracicus nachgewiesen werden. Ihre Migration in lymphatisches Gewebe erfolgt gerichtet über die Bindung von Adhäsionsmolekülen auf der T-Zell-Oberfläche an die für sie spezifische Liganden auf kuboidalen Endothelzellen der postkapillären Venulen.

Sowohl durch die kontinuierliche Neuproduktion von naiven T-Zellen als auch durch die rasche Vermehrung von T-Zellen, welche spezifische Antigene erkennen, unterliegt der periphere T-Zell-Pool ständiger Umwandlung. Einerseits soll die Verfügbarkeit eines breiten Repertoires an T-Zell-Rezeptorspezifitäten sichergestellt sein. Andererseits sollen antigenerfahrene T-Zellen (sog. Memory-T-Zellen) für die rasche Antwort auf Reexposition mit dem entsprechenden Stimulus persistieren. Rezeptoren auf T-Zellen, welche Homing, Migration und die Erkennung von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren steuern, regulieren diese Prozesse im Zusammenspiel mit den entsprechenden Liganden, die ihrerseits in den Kompartimenten in sekundären lymphatischen Organen unterschiedlich vorhanden sind. Zudem ist der Metabolismus der T-Zellen abhängig vom Differenzierungsgrad und dem umgebenden Milieu. Trotzdem kommt es durch die mit zunehmendem Alter fortschreitende Involution des Thymus aber z. B. auch durch persistierende, intermittierend reaktivierende Viren im Verlauf des Lebens zu einer Einschränkung des Repertoires an T-Zell-Rezeptorspezifitäten. Im gealterten Organismus schränkt dies die Fähigkeit des Immunsystems auf neue Antigene zu reagieren ein.

Die Frequenz naiver peripherer T-Zellen für ein bestimmtes Antigen ist mit 1:10⁴ bis 10⁶ Zellen äußerst gering, weshalb die Proliferation in Folge der T-Zell-Aktivierung die wichtige Gewähr bietet, dass genügend spezifische T-Zellen für eine effiziente Immunantwort zur Verfügung stehen. In Abhängigkeit der molekularen Beschaffenheit des stimulierenden Antigens, der Art der antigenpräsentierenden Zelle und weiterer intrinsischer Faktoren können sich aktivierte T-Zellen zu Effektorzellen mit unterschiedlicher Funktion differenzieren.

Die zytotoxischen T-Zellen erkennen und töten Zielzellen, welche Fremdantigene an ihrer Oberfläche präsentieren. Dieser T-Zelltyp ist charakteristischerweise durch die Oberflächenexpression des Korezeptors CD8 gekennzeichnet und erkennt Antigene, welche von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Helfer-T-Zellen stimulieren die humorale Antwort durch B-Zellen und induzieren die Bildung einer zellulären Immunabwehr sowohl durch zytotoxische T-Zellen als auch andere Effektorzellen. Diese Subpopulation von T-Zellen ist in der Regel durch die Expression des Korezeptors CD4 charakterisiert und exprimiert einen Antigenrezeptor, der Fremdantigene ausschließlich im Kontext von MHC-Klasse-II-Molekülen erkennt. Schließlich werden im Thymus auch regulatorische T-Zellen gebildet, welche in einer antigenspezifischen Weise zur Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz in der Peripherie beitragen.

T-Zellen können aufgrund ihres sezernierten Zytokinmusters in funktionell unterschiedliche Subpopulationen differenziert werden: Diese sog. Typ-1-T-Zellen bilden charakteristischerweise die Zytokine Interleukin-2, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-β. Die durch Typ-1-Zellen (T-Helfer-1-Zellen, TH1) erwirkte Aktivierung von Makrophagen, T-Zellen und natürlichen Killerzellen ist für die Aktivierung und Differenzierung zu funktionell kompetenten Effektorzellen einer zellvermittelten Immunantwort gegen Viren, intrazellulär gelegenen Bakterien und Protozoen von zentraler Bedeutung. Typ-2-T-Zellen (T-Helfer-2-Zellen, TH2) zeichnen sich durch die Synthese und Sekretion von Zytokinen wie IL-4, IL-10 und IL-13 aus und ermöglichen damit sowohl die Bildung von neutralisierenden Antikörpern unterschiedlicher Isotypen als auch die Entwicklung von Mastzellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten. Die Dichotomie in Typ-1- und Typ-2-T-Zellen ist sowohl typisch für T-Zellen mit einem αβ-T-Zell-Antigenrezeptor, kann aber auch bei T-Lymphozyten mit einem γ/δ-Antigenrezeptor beobachtet werden. Die Produktion und Sekretion von IL-17 charakterisiert die sog. TH17-T-Zellen, welche sich aus naiven CD4-positiven T-Zellen differenzieren. Diesem, als Th17-Zelle beschriebenen, Zelltyp wurde initial die Urheberschaft für die Gewebsdestruktion in einer Reihe von Autoimmunerkrankungen zugeschrieben. In der Tat reichern sich Th17-Zellen in entzündetem Gewebe an, wo sie proinflammatorische Zytokine (IL-17A, IL-17F, IFN-γ, IL-21, IL-22) sezernieren. Th17-Zellen kommt damit auch eine wesentliche Bedeutung in der Immunität gegen Pilze sowie intra- und extrazelluläre Bakterien zu. Für ihre Entwicklung sind TGFβ, IL-1β, IL-23 sowie die Transkriptionsfaktoren Stat3, Ror-α und Ror-γt von Bedeutung. TH9-T-Zellen, identifiziert durch hohe IL-9-Produktion, entstehen ebenfalls aus naiven T-Zellen, welche im Rahmen der Aktivierung unter Einfluss von TGFβ und IL-4 standen. Ihnen wird eine Bedeutung im Rahmen von allergischen Prozessen, wie beispielsweise Asthma, zugeschrieben. Eine wichtige Rolle in der B-Zell-Hilfe zur Produktion von Antikörpern mit hoher Affinität kommt den follikulären T-Helfer-Zellen (TFH) zu, welche sich in Abhängigkeit vom Transkriptionsfaktor Bcl-6 entwickeln. Durch die Expression von bestimmten Chemokinrezeptoren (insbesondere CXCR5) können sie in B-Zell-Follikel einwandern. IL-21, ICOS und CD40L produziert durch TFH induziert die Proliferation von B-Zellen und deren Klassenwechsel. Dies ist sowohl im Rahmen der Impfantwort und Infektionen wichtig, aber im negativen Sinne auch bei antikörpervermittelten Autoimmunerkrankungen.

Zytotoxische T-Zellen können nach vollständiger Aktivierung durch antigen-, korezeptor- und zytokinvermittelte Signale virusinfizierte Zellen, Tumorzellen und allogene Transplantate abtöten. Dabei erfolgt der apoptotische Zelltod über zwei unterschiedliche molekulare Mechanismen: Beim sog. sekretorischen Mechanismus wird der lytische Inhalt von Granula in polarisierter Weise in den Spalt zwischen T-Zelle und Zielzelle ausgeschüttet. Die dabei freigesetzten Perforinmoleküle fügen sich in der Folge in die Membran der Zielzelle ein, wo sie zu die Lipiddoppelschicht durchbrechenden Kanälen aggregieren. Dadurch wird einerseits die Homöostase der Zielzelle gestört, und andererseits können über diese Poren weitere Granulainhalte, wie die Serinproteasen Granzym A und B, ins Zellinnere gelangen. Diese proteolytischen Enzyme katalysieren biochemische Veränderungen, welche schließlich zur Aktivierung von Kaspasen führen und so den programmierten Zelltod der attackierten Zielzelle bewirken. Der zweite Mechanismus, über welchen zytotoxische T-Zellen ihre Zielzelle töten, aktiviert an der Zielzelloberfläche exprimierte Fas-Moleküle (CD95). Dabei stimulieren CD95-Liganden an der Oberfläche stimulierter T-Zellen die Aggregation von Fas und triggern dadurch eine Kaskade von Proteasen, welche gleichfalls zur Apoptose der Zielzelle führen. Die Fas:Fas-Liganden-vermittelte Apoptose ist physiologischerweise auch Bestandteil einer jeden Immunantwort, denn durch den Vorgang des programmierten Zelltodes wird nach Ablauf der Antigenerkennung und -beseitigung die klonale Expansion von T- und B-Zellen eingeschränkt und die spezifische Immunantwort beendet. Die Bedeutung der Fas:Fas-Liganden-induzierten Apoptose für die Aufrechterhaltung der immunologischen Homöostase spiegelt sich in der Beobachtung wider, dass das funktionelle Fehlen dieses Mechanismus für das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS) verantwortlich ist.

Die antigenvermittelte Aktivierung von T-Lymphozyten induziert in der Regel auch sog. Gedächtniszellen. Bei diesen Zellen handelt es sich um Effektorzellen, welche bei erneuter Exposition gegenüber demselben Antigen schneller und intensiver eine sog. Sekundärantwort auslösen können. T-Gedächtniszellen sind ebenfalls im Rahmen anamnestischer Immunantworten für den gewünschten Effekt des Vakzineschutzes verantwortlich und können trotz offensichtlichen Ausbleibens einer Reexposition gegenüber ihrem spezifischen Antigen über Jahre bis Jahrzehnte persistieren.

Im peripheren Blut von Gesunden können autoreaktive T-Zellen nachgewiesen werden, da die negative Selektion dieser Zellen im Thymus nur unvollständig gelingt. Dennoch lösen diese autoreaktiven T-Zellen normalerweise keine gewebeschädigenden Autoimmunphänomene aus, da die immunologische T-Zell-Toleranz gegenüber Selbst durch zusätzliche (sog. periphere) Mechanismen sichergestellt wird. Erkennung von Selbstantigenen in Abwesenheit eines kostimulierenden Signals hindert autoreaktive T-Zellen daran, auch bei zukünftiger entsprechender Antigenexposition aktiviert zu werden. Autoreaktive T-Zellen können ferner infolge übermäßiger Stimulation den programmierten Zelltod erleiden und auf diese Weise eliminiert werden.

Chronische Infektionen mit entsprechender prolongierter Stimulation von T-Zellen führen zu deren Erschöpfung und Dysfunktion im Sinne einer reduzierten Proliferation, Zytokinproduktion und Zytotoxizität. Diese lassen sich phänotypisch durch erhöhte Expression von sog. Immune-checkpoint-Molekülen charakterisieren, beispielsweise PD-1 (programmed cell death protein 1), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3) und TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 3). Dies dient auch als Schutz vor überschießender T-Zell-Reaktion, welche zu Gewebeschaden führen kann. Diese Immune-checkpoints limitieren jedoch auch die T-Zell-vermittelte Eliminierung von Krebszellen. In den letzten Jahren wurde deren Bedeutung im Kontext von Malignität für therapeutische Zwecke entdeckt, was zur Marktreife von Antagonisten dieser T-Zell-inhibierenden Faktoren geführt hat. Als Nebeneffekt solcher Therapien wird erwartungsgemäß auch die Anergie von potenziell autoreaktiven T-Zellen aufgehoben, was zu teils schweren Autoimmunphänomenen führen kann.

Die sog. Typ-1-regulatorischen Zellen (Tr1) sind Foxp3-negative und in der Peripherie induzierte regulatorische T-Zellen, welche ursprünglich im Rahmen allogener Stammzelltransplantationen als Toleranz-vermittelnde Zellen erstmals beschrieben wurden. Wenn es auch zurzeit keine definitiven Oberflächenmarker zur einfachen und definitiven Abgrenzung der Tr1-Zellen gibt, so können diese doch über die ausgesprochen hohe Sekretion von immunmodulatorischen Zytokinen (insbesondere IL-10 und TGF-β) und Fehlen der Produktion von IL-2 und IL-4 funktionell charakterisiert werden. Hohe IL-10-Konzentrationen bewirken eine Dämpfung der antigenpräsentierenden Funktion von dendritischen Zellen und Makrophagen. Dabei kommt es zu einer Verminderung der Expression von HLA und kostimulierenden Molekülen (z. B. CD80/86) sowie der Freisetzung proinflammatorischen Zytokinen (z. B. IL-12). Wie bei Foxp3-positiven regulatorischen T-Zellen gehören auch die Beeinflussung des Stoffwechsels durch Adenosin und die Zelllyse zum suppressorischen Repertoire der Tr1-Zellen. Die hohe immunsuppressive und -modulatorische Potenz von regulatorischen T-Zellen wird z. B. in der allogenen Stammzelltransplantation zur Prävention oder Behandlung der Graft-versus-Host-Erkrankung ausgenutzt.