Pädiatrie
Autoren
M. Hauri-Hohl und G. A. Holländer

Primäre B-Zell-Defekte bei Kindern und Jugendlichen

Genetisch determinierte Erkrankungen, welche überwiegend mit einer eingeschränkten oder fehlenden Antikörperantwort einhergehen, zählen zu den häufigsten Formen primärer Immundefizienzen (ID). Gemäß der aktualisierten Klassifizierung der IUIS (International Union of Immunological Societies; Al-Herz et al. 2011) werden diese Störungen 6 verschiedenen Untergruppen zugeteilt (Tab. 1), wobei für die Einteilung u. a. Schweregrad und Ausprägung des Antikörpermangels sowie nummerische Veränderungen der B-Zellen ausschlaggebend sind. Primäre B-Zell-Immundefizienzen sind durch Defekte der Entwicklung im Knochenmark bzw. im peripheren lymphatischen Gewebe verursacht (Abb. 1). Ihre Inzidenz liegt je nach Defekt zwischen 1:400 und 1:100.000. Antikörpermangelerkrankungen zeigen ein breites Band von klinischen Ausprägungen, sind jedoch unabhängig von ihrer eigentlichen Ätiologie durch das gehäufte Auftreten von typischerweise rezidivierenden, bakteriellen Infekten charakterisiert. Dabei sind in der Regel die Atemwege betroffen und S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus sowie Pseudomonas spp. die charakteristischen Erreger.

Klassifikation

Genetisch determinierte Erkrankungen, welche überwiegend mit einer eingeschränkten oder fehlenden Antikörperantwort einhergehen, zählen zu den häufigsten Formen primärer Immundefizienzen (ID). Gemäß der aktualisierten Klassifizierung der IUIS (International Union of Immunological Societies; Al-Herz et al. 2011) werden diese Störungen 6 verschiedenen Untergruppen zugeteilt (Tab. 1), wobei für die Einteilung u. a. Schweregrad und Ausprägung des Antikörpermangels sowie nummerische Veränderungen der B-Zellen ausschlaggebend sind. Primäre B-Zell-Immundefizienzen sind durch Defekte der Entwicklung im Knochenmark bzw. im peripheren lymphatischen Gewebe verursacht (Abb. 1). Ihre Inzidenz liegt je nach Defekt zwischen 1:400 und 1:100.000. Antikörpermangelerkrankungen zeigen ein breites Band von klinischen Ausprägungen, sind jedoch unabhängig von ihrer eigentlichen Ätiologie durch das gehäufte Auftreten von typischerweise rezidivierenden, bakteriellen Infekten charakterisiert. Dabei sind in der Regel die Atemwege betroffen und S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus sowie Pseudomonas spp. die charakteristischen Erreger. Defekte, welche neben dem B-Zell- auch das T-Zell-System betreffen, werden als kombinierte Immundefizienzen bezeichnet und in Kap. T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen besprochen.
Tab. 1
Übersicht über die wichtigsten B-Zell-Defekte
Störung
Betroffenes Genprodukt
Vererbung
Periphere B-Zellen
Serumimmunglobuline
Chromosomale Lokalisation
OMIM
1. Schwere Reduktion aller Immunglobulin-Klassen, B-Zell-Zahl stark reduziert oder fehlend
BTK-Mangel
BTK
XL
↓↓↓ (<2 %)
Alle Klassen ↓↓↓
Xq22.1
300300
μ-Schwere Ketten-Mangel
Ig μ (IGHM)
AR
Keine
Alle Klassen ↓↓↓
14q32.33
147020
λ5-Mangel
λ5
AR
Keine
Alle Klassen ↓↓↓
22q11.22
146770
Igα-Mangel
Igα (CD79a)
AR
Keine
Alle Klassen ↓↓↓
19q13.2
112205
Igβ-Mangel
Ig® (CD79b)
AR
↓↓↓ (<2 %)
Alle Klassen ↓↓↓
17q23
147245
BLNK-Mangel
BLNK
AR
↓↓↓ (<2 %)
Alle Klassen ↓↓↓
10q23.2
604515
2. Schwere Reduktion von mind. 2 Immunglobulin-Klassen, B-Zell-Zahl normal oder leicht vermindert
Variables Immundefekt-Syndrom (Common variable immunodeficiency, CVID)
Unbekannt
Variabel
N/↓
IgG↓, IgA↓ und/oder IgM↓
Unbekannt
-
ICOS-Mangel
ICOS
AR
N/↓
IgG↓, IgA↓ und/oder IgM↓
2q33.2
604558
CD19-Mangel
CD19
AR
N/↓
IgG↓, IgA↓ und/oder IgM↓
16p11.2
107265
CD81-Mangel
CD81
AR
N/↓
IgG↓, IgA und IgM N/↓
11p15.5
186845
CD20-Mangel
CD20
AR
N/↓
IgG↓, N/← IgA und IgM
11q12.2
112210
TACI-Mangel
TNFRSF13B (TACI)
AD/AR/komplex
N/↓
IgG↓, IgA↓ und/oder IgM↓
17p11.2
604907
BAFF-Rezeptor-Mangel
TNFRSF13C (BAFF-R)
AR
N/↓
IgG↓, IgM↓
22q13.2
606269
3. Schwere Reduktion von IgG und IgA mit normalem oder erhöhtem IgM, B-Zell-Zahl normal
CD40L-Mangel (Hyper-IgM-Syndrom Typ I)
TNFSF5 (CD40LG, CD154)
XL
N/←
IgG↓, IgA↓, IgM N/←
Xq26.3
300386
CD40-Mangel (Hyper-IgM-Syndrom Typ III)
TNFRSF5 (CD40)
AR
N
IgG↓, IgA↓, IgM N/←
20q13.12
109535
AID-Mangel (Hyper-IgM-Syndrom Typ II)
AICDA
AR
N
IgG↓, IgA↓, IgM←
12p13.31
605257
UNG-Mangel (Hyper-IgM-Syndrom Typ II)
UNG
AR
N
IgG↓, IgA↓, IgM←
12q24.11
191525
4. Isotypen- oder Leichtketten-Mangel, B-Zell-Zahl normal
Schwere-Ketten-Mutation/Deletion
IGHG1
AR
N
≥1 IgG/A/E Subklasse fehlend
14q32.33
147100
κ-Leichtketten-Mangel
IGKC
AR
N
Alle Ig mit λ-Leichtkette
2p11.2
147200
Isolierter IgG-Subklassen-Mangel
Unbekannt
AR
N
≥1 IgG Subklasse ↓
Unbekannt
IgA-Mangel mit IgG-Subklassen-Mangel
Unbekannt
Variabel
N
IgA↓, ≥1 IgG Subklasse ↓
Unbekannt
Unbekannt
Variabel
N
IgA↓/fehlend
Unbekannt
5. Spezifischer Antikörpermangel mit normalen Serumimmunglobulinen, B-Zell-Zahl normal
 
Unbekannt
Variabel
N
N
Unbekannt
 
Unbekannt
Variabel
N
IgG↓, IgA↓
Unbekannt
Zur Diagnostik von B-Zell-Defekten gehören der Nachweis von Serumantikörpern, die Phänotypisierung der B-Zell-Entwicklung mittels Durchflusszytometrie, B-Zell-Funktionstests sowie molekularbiologische und biochemische Analysen von B-Zellen und ihren Produkten. Die Konzentration der einzelnen Immunglobulinisotypen kann bis zum 2. Lebensjahr stark variieren und erreicht für einzelne Antikörperklassen frühestens am Ende des 2. Lebensjahrs und spätestens mit der Pubertät die entsprechenden Erwachsenenwerte. Der Nachweis und die Quantifizierung einer ausreichenden Konzentration von spezifischen IgG-Antikörpern 2–3 Wochen nach Impfung (in der Regel mit Diphtherie-, Tetanus- und/oder Pneumokokkenantigenen) bestätigt die Fähigkeit des humoralen Immunsystems, nach Exposition gegenüber Protein- bzw. Polysaccharidantigenen eine gezielte Antwort leisten zu können. Hierbei ist aber zu beachten, dass der Wechsel zu bestimmten IgG-Subklassen, speziell IgG2, in den ersten 2 Lebensjahren ausbleiben bzw. stark vermindert sein kann und auch später in der Regel mehr Zeit benötigen kann. Der B-Zell-Phänotyp wird typischerweise durch die Durchflusszytometrie bestimmt, während die Funktion der unterschiedlichen B-Zell-Populationen mittels molekularbiologischer, biochemischer und spezifisch immunologischer Verfahren gezielt in vitro getestet werden kann.
Antikörpermangelerkrankungen aufgrund von B-Zell-Defekten müssen differenzialdiagnostisch von kombinierten Immundefekten und Immundefizienzen im Rahmen von komplexen Syndromen, Erkrankungen mit Proteinverlust (nephrotisches Syndrom, intestinales Proteinverlustsyndrom, intestinale Lymphangiektasie), katabolen Zuständen (als Folge von Tumoren, chronischen Krankheiten, Traumen, schwere Verbrennungen), viralen Infekten [EBV, CMV, Masern, HIV] und medikamentösen Einwirkungen (Kortikosteroide, Antikonvulsiva, Immunsuppressiva, Zytostatika) unterschieden werden.
Die Tab. 1 gibt eine Übersicht über die wichtigsten primären B-Zell-Defekte.

Agammaglobulinämien

Unter Agammaglobulinämien (AG) versteht man genetische Defekte, die ausschließlich die B-Zell-Entwicklung in einem frühen Stadium betreffen und entsprechend mit einer Verminderung oder einem gänzlichen Fehlen von peripheren B-Zellen und einem sehr ausgeprägten Mangel aller Immunglobulinklassen einhergehen. Bei diesen Erkrankungen ist definitionsgemäß weder die Bildung noch die Funktion der T-Zellen beeinträchtigt. Die Inzidenz der Agammaglobulinämie wird auf ungefähr 1:100.000 geschätzt.

X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie

Diagnose und klinische Symptome
Die X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (XLA, auch als Bruton-AG oder BTK-Defizienz bekannt) ist mit rund 85 % der diagnostischen Fälle die häufigste Form der B-Zelldifferenzierungsstörungen. Zahlreiche Mutationen – zumeist Einzelbasenpaarmutationen, aber auch Insertionen und Deletionen – im Gen der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) gelten als Ursache. Die BTK wird mit Ausnahme von Plasmazellen, T-Zellen und NK-Zellen in allen Zellen des lymphohämatopoietischen Systems exprimiert. Die meist drastisch verminderte Konzentration des Proteins führt zu einem partiellen oder vollständigen Block der Differenzierung der Prä-B- zu den immaturen B-Zellen; ein Umstand, der auf die wichtige Funktion von BTK bei der Signaltransduktion des Prä-B-Zell-Antigenrezeptors hinweist. Bei Patienten mit XLA finden sich im Knochenmark bei normaler Anzahl an Pro-B-Zellen eine Reduktion von Prä-B-Zellen sowie im peripheren Blut eine drastische Verminderung von reifen B-Zellen. T-Zellen von XLA-Patienten haben eine normale Funktion, können aber in erhöhter Frequenz im peripheren Blut dieser Patienten nachgewiesen werden. Im Serum lassen sich bei den meisten XLA-Patienten zwar geringe Mengen von IgG nachweisen (<2 g/l), doch fehlen IgA- oder IgM-Konzentrationen meist gänzlich.
Durch den Mangel an reifen B-Zellen bleibt die Bildung von Keimzentren in sekundären lymphatischen Geweben aus. So sind Lymphknoten und das organisierte lymphatische Gewebe von Tonsillen und Peyer-Plaques sowie die weiße Pulpa der Milz nur dürftig ausgebildet; ein Umstand, der auch von diagnostischer Bedeutung ist. Eine fehlende Lymphadenopathie bei chronischer Otitis media gilt als wichtiger diagnostischer Hinweis für das Vorliegen einer XLA.
Klinisch manifestiert sich die XLA häufig erst in der zweiten Hälfte des 1. Lebensjahres, d. h. nach Abfall der protektiven, transplazentar erworbenen maternalen IgG im Serum des Säuglings. Typischerweise entwickeln XLA-Patienten chronisch bakterielle Sinusitiden und Otitiden, welche nicht selten Ursprung für schwere invasive Infektionen (Pneumonie, Zellulitis, Meningitis, Sepsis) sind.
Bekapselte Bakterien wie H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus und Pseudomonas spp. gelten bei XLA als typische Pathogene. Ferner besteht bei diesen Patienten auch eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Myko- und Ureoplasmainfektionen sowie Giardiasis. Entzündliche Darmerkrankungen sowie Bronchiektasen als Folge von rekurrierenden Infekten der Atemwege sind ebenfalls beschrieben worden. Eine späte Diagnose sowie ein verzögerter Behandlungsbeginn prädisponieren zudem zu chronischen ZNS-Infektionen durch Enteroviren, insbesondere ECHO- und Coxsackie-Viren, die nicht selten tödlich verlaufen. Dabei beginnen die entsprechenden Symptome schleichend mit Kopfschmerzen, Wesensveränderungen und Ataxie. Der diagnostische Nachweis von Enteroviren im Liquor gestaltet sich in der Regel schwierig und erfordert typischerweise den Einsatz von PCR-Analysen.
Im Rahmen akuter Infektionen zeigen XLA-Patienten eine ausgeprägte Neutropenie, da BTK auch in myeloiden Zellen nachweisbar ist und dort eine wichtige, teilweise redundante Rolle für die Bildung neutrophiler Granulozyten spielt. Der Mangel an BTK führt aber nur bei erhöhtem Umsatz im Rahmen von Infekten zu einem Mangel an neutrophilen Granulozyten. Die Neutropenie verschwindet rasch nach Einleitung einer adäquaten antibiotischen Therapie. Eine substanzielle Neutropenie wird unter intravenöser Immunglobulin-Therapie in der Regel nicht beobachtet.
Therapie
Wichtigste prophylaktische und therapeutische Maßnahme ist die Substitution mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) sowie die Gabe von erregerspezifischen Antibiotika. Die Frequenz und Dosis der IVIG wird entsprechend der Klinik und nach Messung der Residualkonzentration von IgG im Serum festgesetzt. Hoch dosierte und intrathekale IVIG-Applikationen sind therapeutische Optionen bei enterovirenbedingten ZNS-Infektionen. Frühe Diagnose und konsequente Therapie haben zu einer deutlichen Erhöhung der Lebenserwartung von XLA-Patienten geführt. Dennoch sind Langzeitkomplikationen wie chronische Infekte der Atemwege häufig. Ferner weisen XLA-Patienten ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkarzinome auf.

Autosomal-rezessiv vererbte Agammaglobulinämie

Epidemiologie und Ätiologie
Autosomal-rezessiv vererbte Formen der AG sind ungleich seltener als die XLA (Tab. 2). Molekulare Defekte sind bislang nur bei rund der Hälfte der im Detail abgeklärten Fälle eruiert worden und betreffen Mutationen in Genen für die einzelnen Bestandteile des Prä-B-Zell-Antigenrezeptors. Der Prä-B-Zell-Antigenrezeptor setzt sich aus der μ-schweren Kette und den durch λ-like und Vprä-B gebildeten Ersatz-Leichtketten zusammen. Die Ersatz-Leichtketten stabilisieren die μ-schwere Kette und werden später in der Entwicklung zum Zeitpunkt der unreifen B-Zellen durch die λ- bzw. κ-leichten Ketten ersetzt. Igα (CD79a) und Igβ (CD79b) sind wichtige Oberflächenmoleküle, die für die Signalübermittlung vom Prä-B- und B-Zell-Antigenrezeptor ins Zellinnere verantwortlich zeichnen. Hierbei ist das intrazelluläre Adapter-Protein B-Zell-Linker-Protein (BLNK, auch als SLP65 bzw. BASH bekannt) von wesentlicher Bedeutung. BLNK ist physisch mit dem BZR assoziiert und ermöglicht, nach erfolgreicher Rezeptor Stimulierung, die Bildung eines Komplexes aus verschiedenen Signalproteinen, einschließlich der BTK. Die Blockierung der B-Zell-Entwicklung am Übergang einer Pro- zu einer Prä-B-Zelle wird deshalb auch durch homozygote Mutationen bestimmt, welche zum Fehlen einer der erwähnten Komponenten des Prä-B-Zell-Antigenrezeptors, der mit diesem Rezeptor kooperierenden, zelloberflächenständigen Rezeptoren (z. B. CD19; den „B cell-activating factor of the tumour necrosis factor family“ (BAFF) Rezeptor; den als „transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor“ (TACI) bezeichneten Rezeptor sowie dem als leucine-rich repeat-containing 8 (LRRC8) bezeichneten Protein) oder zu Defekten der nachgeschalteten Signaltransduktion führen. Die aus solchen Mutationen resultierende Reifungsstörung führt in der Regel zum vollständigen Fehlen von reifen B-Zellen im Knochenmark und in der Peripherie.
Tab. 2
Agammaglobulinämien mit Reduktion/Fehlen von peripheren B-Zellen. (Geschätzte Inzidenz: 1:50.000–1:200.000, Prävalenz: ca. 1:10.000)
Defekt
Relative Häufigkeit (%)
XLA
85
μ-schwere Kette
5
Igα
2
BLNK
2
Ersatz-Leichtkette
<1
Diverse (CD19, BAFF-R, TACI, LRRC8 und unbekannte)
5
Verlauf und Therapie
Die autosomal-rezessiven Formen der AG manifestieren sich klinisch erheblich früher (Altersdurchschnitt bei Diagnosestellung <1 Jahr) und weisen einen schwerwiegenderen klinischen Verlauf auf als die XLA (Altersdurchschnitt bei Diagnosestellung 3 Jahre). Sowohl die infektassoziierte Neutropenie als auch enterovirale Infektionen werden ebenfalls deutlich häufiger bei dieser Form der AG diagnostiziert. Die Therapie der autosomal-rezessiven Formen der AG entspricht jener der XLA.

Störungen mit schwerem Mangel an zwei oder mehr Immunglobulinklassen mit normaler oder leicht verminderter Anzahl von zirkulierenden B-Zellen

Variables Immundefektsyndrom

Klinische Symptome
Das variable Immundefektsyndrom (Common variable immunodeficiency, CVID) ist mit einer Inzidenz von 1:25.000–1:60.000 der häufigste primäre Immundefekt, der einer gezielten medizinischen Intervention bedarf. Dieser Defekt manifestiert sich in der Regel erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt und betrifft die periphere B-Zell-Differenzierung. Er ist funktionell durch eine Verminderung (≤2 Standarddeviationen gegenüber der altersentsprechenden Norm) von mindestens 2 der Antikörperklassen (IgG, IgM, IgA) und eine abgeschwächte humorale Immunantwort z. B. gegenüber Impfantigenen gekennzeichnet. CVID-Patienten werden häufig erst als Jugendliche oder junge Erwachsene symptomatisch und zeigen dann typischerweise wiederholte Infekte der Atemwege (Sinusitis, Otitis, Bronchitis, gehäuft auftretende Pneumonien, welche nicht selten bereits vor der Erstdiagnosestellung aufgefallen waren).
Als Erreger werden typischerweise Bakterien wie H. influenzae, S. pneumoniae und Staphylokokken isoliert, doch können auch Enteroviren, Mykobakterien, P. jerovici oder Pilze nachgewiesen werden, die sonst typischerweise eher als Pathogene bei T-Zell-Defekten gelten. Bei einem Drittel der CVID-Patienten kann eine follikuläre Hyperplasie und eine Lymphoproliferation mit Splenomegalie nachgewiesen werden, welche gelegentlich zur Entwicklung lymphoretikulärer Malignome führen. Bei ungefähr jedem fünften CVID-Patienten werden eine autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune Neutropenie und Thrombozytopenie, Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder eine andere Autoimmunkrankheit diagnostiziert. Das Alter bei Erstmanifestation kann ein diagnostischer Hinweis für das Vorliegen einer CVID sein, denn primäre Immundefekte des B-Zell-Systems führen üblicherweise viel früher zu Symptomen. Männliche Patienten sind aus noch unbekannten Gründen bei der Erstdiagnose jünger.
Diagnose
Das wichtigste Kriterium für die Diagnose einer CVID ist das Fehlen von spezifischen Antikörpern nach Antigenexposition. Die Serum-Immunglobulinkonzentrationen sind bei CVID-Patienten in der Regel höher als jene bei XLA, und die Hälfte dieser Patienten hat normale IgM-Konzentrationen. Dennoch sind bei CVID-Patienten die Titer für Isohämagglutinine und spezifische Antikörper typischerweise vermindert oder gar fehlend. Die Zahl der im peripheren Blut nachweisbaren B-Zellen ist normal bzw. leicht vermindert. Ferner können bei einer Untergruppe von CVID-Patienten (25–30 %) vermehrt CD8+-T-Zellen im peripheren Blut nachgewiesen werden, obwohl eine normale bzw. sogar leicht verminderte Anzahl von naiven CD4+-T-Zellen bei diesen Patienten dokumentiert wird.
Die Ursache für diese Veränderungen scheint eine Zunahme der zyklischen Adenosinmonophosphat-Konzentrationen und eine verstärkte Aktivierung der Proteinkinase A zu sein. Diese Subpopulation von CVID-Patienten zeigt klinisch häufig eine Splenomegalie und Bronchiektasen. Bei einem Drittel der CVID-Patienten können zusätzlich eine Reduktion der mitogeninduzierten T-Zell-Proliferation und eine Verminderung der Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-5 und IFN-γ auftreten. Die verringerte Proliferation scheint mit der Verminderung der Serum-IgG-Spiegel direkt zu korrelieren.
T-Zell-unabhängige In-vitro-Untersuchungen der B-Zellen von CVID-Patienten lassen hingegen keine oder eine nur sehr geringe Funktionsänderungen erkennen.
Genetik
Die klinische Entität „CVID“ ist genetisch heterogen und die genaue molekulare Ursache ist nur bei einer relativ kleinen Anzahl von Patienten bekannt. Defekte im Überleben von B-Zellen, in der Anzahl zirkulierender CD27+-B-Gedächtniszellen, in der antigenrezeptorvermittelten B-Zellaktivierung, in der T-Zell-Signaltransduktion und in der Bildung von Zytokinen sind bekannt und werden teilweise für die Heterogenität der klinischen Befunde bei CVID (mit)verantwortlich gemacht. Bei bis zu 10 % der Fälle CVID liegt eine familiäre Belastung als Hinweis auf einen autosomal-dominanten bzw. autosomal-rezessiven Erbgang vor. Eine Korrelation von CVID mit der häufigen, aber meist klinisch inapparenten selektiven IgA-Defizienz wurde beschrieben.
In den letzten Jahren wurden bei CVID-Patienten funktionell relevante, homozygote Mutationen in den Allelen für ICOS (inducible T-cell co-stimulator), CD19, CD20, CD81, und BAFF-Rezeptor sowie dominante oder rezessive Mutationen von TACI gefunden. Funktionelle Defekte dieser Oberflächenmoleküle verhindern einerseits die Verstärkung der T-Zell-Proliferation im Rahmen einer Antigenantwort und beschränken andererseits die Sekretion von IL-10, so dass eine regelrechte Plasmazelldifferenzierung mit Klassenwechselrekombination nur teilweise oder gar nicht erfolgen kann.
Therapie und Prognose
Bei Fehlen von klinisch relevanten T-Zell-Veränderungen besteht die Therapie der CVID in einer Substitution mit IVIG. Bei Infektionen ist eine Antibiotikatherapie indiziert, die gelegentlich über eine längere Dauer fortgeführt werden soll. Ferner bedürfen die im Rahmen der CVID diagnostizierten Autoimmunerkrankungen und die lymphoide Hyperplasie einer gelegentlichen, kurzzeitigen Gabe von Steroiden, doch sollte auf eine längere immunsuppressive Therapie verzichtet werden. Die konsequente Anwendung dieser therapeutischen Maßnahmen hat die Prognose für CVID-Patienten wesentlich verbessert. Dessen ungeachtet entwickeln aber weiterhin viele Patienten schwere Bronchiektasen und chronische Lungenerkrankungen, welche neben Lymphomen die hauptsächliche Ursache für die eingeschränkte Lebenserwartung sind.

Störungen mit schwerem IgG- und IgA-Mangel bei normaler oder erhöhter IgM-Serumkonzentration und normaler Anzahl von zirkulierenden B-Zellen

Einleitung

Historisch auch als Hyper-IgM-Syndrome (HIGM) klassifiziert, ist diese in ihrer Ätiopathogenese heterogene Gruppe von B-Zell-Defekten durch sehr tiefe oder nicht messbare IgG- und IgA-Serumkonzentrationen bei normalem bis erhöhtem IgM-Serumspiegel gekennzeichnet. Im Gegensatz zur XLA und den autosomal-rezessiven Formen der AG findet sich bei HIGM üblicherweise eine normale Anzahl an zirkulierenden B-Zellen. Das HIGM umfasst zurzeit 6 pathogenetisch unterschiedliche, aber klinisch vergleichbare Krankheiten. Die Ursache für HIGM liegt im Fehlen einer Klassenwechsel-Rekombination und/oder dem Ausbleiben einer somatischen Hypermutation im Rahmen der Antikörperaffinitätsreifung. In der Folge wird fast ausschließlich IgM gebildet und die Affinitätsreifung der Antikörper bleibt aus.

CD40-Ligand-Mangel (HIGM Typ I)

Definition und Ätiopathogenese
In den weitaus häufigsten Fällen (rund zwei Drittel der betroffenen Patienten) liegen dem HIGM-Erscheinungsbild Mutationen im Gen zugrunde, welches für den CD40-Ligand (auch als CD154 bezeichnet) kodiert und auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert ist. CD154 wird auf aktivierten CD4+-T-Zellen exprimiert und gehört zur Familie der Tumornekrosefaktoren.
CD40 kann auf den meisten B-Zellen, aber auch auf dendritischen Zellen sowie weiteren hämatopoietischen Zellen und Epithelzellen nachgewiesen werden. Die Interaktion zwischen CD154 auf T-Zellen und CD40 auf B-Zellen stellt Signale bereit, welche für den Immunglobulinklassenwechsel von IgM zu IgG, IgA bzw. IgE benötigt werden. Infolge des Ausbleibens eines Klassenwechsels fehlen typischerweise IgD--B-Zellen im peripheren Blut und CD27+-B-Gedächtniszellen sind ebenfalls drastisch reduziert. Aufgrund einer fehlenden bzw. unzureichenden CD154:CD40-Interaktion können in Antwort auf Antigene keine Keimzentren im lymphatischen Gewebe ausgebildet werden. Der Mangel an CD154 hat aber weder einen Einfluss auf die Anzahl noch auf die Verteilung der unterschiedlichen T-Zell-Subpopulationen. Unter physiologischen Bedingungen stimulieren aktivierte T-Zellen mittels ihrer CD154-Expression auch Makrophagen und dendritische Zellen zur Produktion von Interleukin-12. Dieses Zytokin verstärkt über eine Rückkopplung in T-Zellen die Sekretion von Interferon-γ. Der Mangel an funktionellem CD154 hat deshalb zur Folge, dass nur eine geringe Menge an IFN-γ gebildet werden kann. Angesichts des zugrunde liegenden T-Zell-Defekts ist es deshalb korrekt, die Typ-I-HIGM-Pathologie als kombinierten Immundefekt zu klassifizieren.
Klinische Symptome
HIGM-Typ-I-Patienten fallen klinisch durch rezidivierende bakterielle und opportunistische Infektionen auf. Dabei stehen Pneumonien, verursacht durch Pneumocystis jerovici (vormals als P. carinii bezeichnet), CMV, VZV und Adenoviren sowie wässrige Diarrhöen infolge Cryptosporidium-parvum-Infektionen im Vordergrund. Zusätzlich werden häufig auch Infekte durch Toxoplasmen und atypische Mykobakterien diagnostiziert. Schwere chronische oder intermittierende Neutropenien, welche oft auch zusammen mit oralen Schleimhautulzerationen auftreten, können bei ungefähr der Hälfte der HIGM-Typ-I-Patienten nachgewiesen werden, wobei der pathogenetische Mechanismus hierzu weiterhin unzureichend aufgeklärt ist. HIGM-Typ-I-Patienten zeigen ferner ein erhöhtes Risiko, an einer Zirrhose der Leber und der Gallenwege sowie an Malignomen der Leber, der Gallenwege und des Pankreas zu erkranken.
Therapie
Die komplexe klinische Präsentation des HIGM Typ I erfordert einen umfassenden therapeutischen Ansatz. Wichtigste Maßnahme ist die intravenöse oder subkutane Substitution mit IG, um die Häufigkeit und Schwere der Infektionen zu verringern. Bei Symptomen von Autoimmunerkrankungen können zusätzlich auch Steroide verwendet werden. Ferner ist bei HIGM-Typ-I-Patienten eine Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfomethoxazol für Infektionen durch Pneumocystis jerovici besonders in den ersten 4 Lebensjahren angezeigt. Besonderes Augenmerk sollte auf Leber- und Gallenwegsveränderungen zur Früherkennung von maligner Entartung gelegt werden.
Wie bei anderen kombinierten Immundefekten ist auch bei der HIGM Typ I die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapie.

AID-Mangel und UNG-Mangel (HIGM Typ II)

Definition und Ätiopathogenese
HIGM Typ II ist eine autosomal-rezessive Form der HIGM und wird ursächlich durch Mutationen in den Genen für die „activation-induced cytidine deaminase“ (AID, welches durch das AICDA-Gen kodiert wird) bzw. Uracil-DNA-Glykosylase (UNG) bedingt. AID wird in B-Zellen von Keimzentren transient und selektiv in Antwort auf CD40- und Zytokin (IL-4, IL-10) -vermittelter Signale exprimiert und ist dort gemeinsam mit UNG sowohl für den Immunglobulinklassenwechsel als auch für Punktmutationen in den Sequenzen für die variablen Abschnitte der schweren Antikörperketten erforderlich. Dieser letztere Vorgang führt zur sog. somatischen Hypermutation, welche u. a. bedingt, dass die variablen Abschnitte der Antikörper im Rahmen einer antigenspezifischen Antwort eine höhere Bindungsstärke für das für sie spezifische Antigen erhalten.
Diese Affinitätsreifung fehlt gänzlich beim autosomal-rezessiven Mangel an AID oder UNG, denn die Wirkung von AID katalysiert die Konversion von Cytosin zu Uracil und die Entfernung von Uracil zur Reparatur der DNA bedarf UNG. Die dabei entstehenden DNA-Einzelstrangbrüche werden in Doppelstrangbrüche umgewandelt, welche dann normalerweise über die Prozesse der Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Reparatur) und nichthomologes Endjoining behoben werden.
Klinische Symptome und Therapie
Wie bei anderen Patienten mit Antikörperbildungsdefekten sind auch HIGM-Typ-II-Patienten besonders gefährdet, an schweren bakteriellen Infektionen der Atemwege und des Gastrointestinaltrakts zu erkranken, ohne aber eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen zu zeigen. Klinisch können HIGM-Typ-II-Patienten bereits in den ersten 5 Lebensjahren auffällig werden, doch bei der Hälfte dieser Patienten erfolgt die entsprechende Diagnose erst zu einem späteren Zeitpunkt. Typischerweise lassen sich bei dieser Form der HIGM auch Autoimmunerkrankungen nachweisen und die Patienten weisen eine im Vergleich zu CD154-Defekten zusätzlich ausgeprägte Lymphknoten- und Tonsillenhyperplasie auf, welche durch eine drastische Vergrößerung der Keimzentren infolge proliferierender B-Zellen bedingt ist. Die Therapie der HIGM-Typ-II-Patienten erfolgt nach den gleichen Richtlinien, wie sie für die übrigen HIGM-Patienten gelten.

CD40-Mangel (HIGM Typ III)

HIGM Typ III ist durch Mutationen im Gen für CD40 bedingt. Klinisch ist der Typ III nicht vom Typ I des HIGM zu unterscheiden, sind doch beide Krankheitsbilder Folge einer fehlenden bzw. unzureichenden CD154:CD40-Interaktion. Zusätzlich ist bei HIGM-Typ-III-Patienten eine Störung der Reifung der dendritischen Zellen beschrieben worden, ein Umstand, der zusätzlich zu einer verminderten Immunabwehr beiträgt. Die fehlende Expression von CD40 an der B-Zelloberfläche gilt als typischer diagnostischer Hinweis für diesen Defekt. Die Therapie der HIGM Typ III ist identisch mit jener für den Typ I.

Hyper-IgM-Syndrom Typ IV

HIGM Typ IV ist durch einen B-Zell-selektiven Defekt bedingt, welcher zu einer Störung des Immunglobulinklassenwechsels führt. Interessanterweise ist aber der Vorgang der somatischen Hypermutation bei diesen Patienten normal, weshalb auch ausreichend CD27+-B-Gedächtniszellen im Blut nachgewiesen werden können. Die genaue molekulare Ursache für diese Form der HIGM bleibt weiterhin unbekannt, entspricht aber einem der AID-Funktion nachgeschalteten Schritt in der Rekombination zum Immunglobulinklassenwechsel. Klinisch entspricht dieser Typ des HIGM einer leichten Form des Typs II mit vermehrten Infekten der Atemwege und des Gastrointestinaltrakts. Bei der Hälfte der Patienten mit HIGM Typ IV kann eine lymphoide Hyperplasie ohne Vergrößerung der Keimzentren diagnostiziert werden. Im Serum der HIGM-Typ-IV-Patienten sind gelegentlich geringe Mengen von IgG nachweisbar, doch antigenspezifische Antikörper mit diesem Isotyp können selbst nach Impfungen nicht nachgewiesen werden.
Zur Behandlung von HIGM-Typ-IV-Patienten gehören regelmäßige IVIG-Substitutionen.

Ektodermale Dysplasie mit Immundefizienz

Definition und Ätiopathogenese
Obwohl sie nun neu als Defekte der angeborenen Immunität eingereiht wurden, führen Mutationen, die zur konstitutiven Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB führen, zu einem humoralen Immundefekt, der ursprünglich den HIGM-Erkrankungen zugeordnet wurde. NF-κB reguliert in B-Zellen die Klassenwechselrekombination und somatische Hypermutation (Abb. 2). Die als anhydrotische bzw. hypohydrotische ektodermale Dysplasie (EDA mit Immundefizienz (EDA-ID) bezeichnete Pathologie wird üblicherweise X-chromosomal durch inaktivierende Mutationen der Zinkfingerdomäne des NF-κB-essenziellen Modulators (NEMO) verursacht. Aktivierende Mutationen des in der NEMO-vermittelten Signaltransduktion nachgeschalteten Inhibitors von NF-κB (I-κB) sind für die seltenere autosomal-dominante Form der EDA-ID verantwortlich, denn unter physiologischen Bedingungen inaktiviert NEMO (auch als IKK-γ bekannt) I-κB.
Klinische Symptome und Therapie
Die Symptomatik der X-chromosomalen und der autosomal-dominanten Formen der EDA-ID sind in der Regel vergleichbar, doch kann die autosomale Form zusätzlich durch schwere T-Zell-Defekte gekennzeichnet sein. Bei EDA-ID treten typischerweise neben bakteriellen Pneumonien und Meningitiden auch Sepsitiden sowie bakterielle Infektionen von Knochen und Weichteilen auf. Ferner finden sich bei EDA-ID-Patienten auffällige Gesichtszüge, schütteres Haar, verformte Zähne und eine inadäquate Schweißproduktion. Weiter ist ebenfalls eine phänotypisch schwere Form der EDA-ID mit Osteoporose und Lymphödem beschrieben worden, welche bereits in den ersten Lebensjahren zum Tod führt. Zu den immunologischen Befunden gehören eine normale bis erhöhte IgM-Konzentration, tiefe IgG- und variable IgA-Serumkonzentrationen sowie eine mangelhafte Antikörperproduktion vor allem als Antwort auf Polysacharidantigene. Ein Mangel an CD27+-B-Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Überzahl an naiven IgD+IgM+-B-Zellen gehört zu den typischen Laborbefunden dieser Form der HIGM.
Zur Behandlung der EDA-ID gehören die regelmäßige Gabe von IVIG und die frühzeitige Diagnose von vor allem mykobakteriellen Infektionen.

Selektiver IgA-Mangel

Definition und Ätiopathogenese
Die häufigste primäre Immundefizienz ist der selektive IgA-Mangel (sIgA-Mangel), bei welchem die IgA-Serumkonzentrationen bei Erwachsenen definitionsgemäß weniger als 0,07 g/l betragen und keine sekretorischen IgA nachgewiesen werden können. Die genetische Ursache für das offensichtliche Ausbleiben der Differenzierung von B-Zellen zu IgA-sezernierenden Plasmazellen ist in den meisten Fällen noch unbekannt, ungeachtet einer autosomal-dominanten sowie autosomal-rezessiven Vererbung des Defekts. Ferner können bei einigen Familien gleichzeitig eine CVID und ein selektiver IgA-Mangel vorliegen, was auf eine gemeinsame genetische Ursache mit unterschiedlicher phänotypischer Ausprägung schließen lässt. Die Prävalenz des IgA-Mangels ist stark abhängig von der Ethnizität und kann zwischen 1:400 bei Kaukasiern und 1:18.000 bei Asiaten variieren.
Klinische Symptome
In den meisten Fällen führt ein IgA-Mangel nicht zu klinischen Symptomen. Der Grund hierzu ist weiterhin unbekannt, doch könnten einerseits andere Antikörperisotypen das partielle oder komplette Fehlen von IgA kompensieren bzw. zusätzliche immunologische Defekte könnten vorliegen, welche nun den IgA-Mangel klinisch in Erscheinung treten lassen. So ist z. B. gut dokumentiert, dass ein kombinierter Mangel an IgA und IgG2 zu wiederholten bakteriellen Infekten vor allem der Luftwege führt.
Die Klinik des selektiven IgA-Mangels ist mit einer größeren Anzahl von infektiösen und nichtinfektiösen Krankheiten assoziiert. Autoimmunerkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis, Lupus erythematosus, und Thyroiditis werden bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel gehäuft beobachtet und können alle Organsysteme betreffen. Bei Individuen mit ansonsten asymptomatischem IgA-Mangel können allergische Konjunktivitiden, atopisches Ekzem, Rhinitis, Asthma bronchiale, Urtikaria, Nahrungsmittelüberempfindlichkeiten und andere allergische Erkrankungen gehäuft diagnostiziert werden. Wiederholte Infekte der Nasennebenhöhlen und der Atemwege sowie obstruktive Atemwegssymptome treten gehäuft bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel bzw. einer Kombination von IgA- und IgG-Subklassendefizienz auf. Zu den bei IgA-Mangel häufigen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts gehören Infektionen mit Gardia lamblia, noduläre lymphoide Hyperplasien mit Malabsorption und Steatorrhö, Zöliakie, chronische Hepatitis, biliäre Zirrhose sowie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Therapie
Eine kausale Therapie des IgA-Mangels ist nicht bekannt. Die symptomatische Behandlung beschränkt sich auf die gezielte Gabe von Antibiotika. Im Falle eines signifikanten IgG-Mangels und klinisch rezidivierender bakterieller Infekte sollte die Substitutionstherapie mit IVIG in Erwägung gezogen werden. Hierbei ist jedoch Vorsicht geboten, da Patienten mit einem selektiven IgA-Mangel selten Antikörper (vor allem IgG und IgE) gegen IgA besitzen und bei IVIG-Gabe makromolekulare Komplexe bilden, welche zu schweren, anaphylaktischen Transfusionsreaktionen führen können. Obwohl sehr selten, ist die genaue Frequenz dieser Komplikation zurzeit unbekannt.

Isolierter IgG-Subklassen-Mangel

Pathologie, Diagnose und klinische Symptome
Ein IgG-Subklassenmangel liegt vor, wenn die Serumkonzentration für eine oder mehrere IgG-Subklassen unter zwei Standarddeviationen für den altersentsprechenden Mittelwert der Norm fällt, die Gesamt-IgG-Menge aber normal oder nur leicht vermindert ist. Zur Diagnose eines klinisch signifikanten Subklassendefektes bedarf es zusätzlich zum Antikörpermangel auch eines gehäuften Vorkommens an wiederholten (in der Regel bakteriellen) Infekten. Die molekulare Ursache für den spezifischen Mangel an IgG-Subklassen ist noch unbekannt. Der bei wiederholten Infekten am häufigsten beobachtete Mangel betrifft das singuläre Fehlen von IgG4, während isolierte Defizienzen von IgG1, IgG2 oder IgG3 etwa gleich häufig beobachtet werden. Es ist zurzeit aber noch unklar, welche pathologische Bedeutung dem IgG4-Mangel wirklich zukommt. Kombinierte Defekte einzelner IgG-Subklassen untereinander oder gemeinsam mit einem IgA-Mangel werden seltener diagnostiziert.
Typischerweise zeigen Patienten mit einem IgG-Subklassenmangel wiederholte Infekte der Atemwege wie z. B. chronische Otitiden, Sinusitiden, Bronchitiden und gelegentlich Pneumonien und Bronchiektasen. Ein Mangel an IgG1 (welcher gelegentlich auch mit einer Verminderung des Gesamt-IgG-Serumspiegels einhergehen kann) ist bisweilen mit anderen IgG-Subklassendefekten vergesellschaftet. Im Kleinkindesalter ist dieser Antikörpermangel nicht selten die Folge einer verzögerten Ausreifung mit transienter Hypogammaglobulinämie. Bei älteren Patienten kann ein isolierter IgG1-Mangel ein erstes Anzeichen für CVID (s. oben) sein. Der Mangel an IgG2 ist am häufigsten mit wiederholten bakteriellen Infekten durch kapseltragende Erreger (S. pneumoniae, H. influenzae u. a.) assoziiert, da die humorale Immunantwort gegen Polysaccharide bevorzugt durch diese Antikörpersubklasse vermittelt wird. Der Mangel an IgG3 ist häufig isoliert und klinisch mit Infekten der Atemwege einschließlich Nasennebenhöhlen und Asthma verbunden. IgG3-Antikörper werden typischerweise bei der Immunantwort gegen virale Proteine als auch gegen bestimmte Bakterien (Moraxella catharalis, S. pyogenes) gebildet.
Die korrekte Diagnose eines IgG4-Mangels ist durch die bereits schon physiologischerweise tiefe Serumkonzentration dieser IgG-Subklasse nur schwer zu stellen, weshalb bei unzureichender Sensitivität der Nachweismethode dieser Defekt wohl zu häufig diagnostiziert wird. Es erstaunt deshalb nicht, dass mehr als 15 % der Kinder unter 5 Jahren einen IgG4-Mangel aufweisen sollen, aber dennoch die meisten dieser Kinder asymptomatisch bleiben. Der Mangel an IgG4 ist häufig mit einer IgG2- bzw. einer kombinierten IgG2/IgA-Defizienz verbunden und korreliert oft mit wiederholten respiratorischen Infekten und einer schlechten Immunantwort gegenüber Polysaccharidantigenen.
Die Bestimmung der IgG-Subklassenkonzentrationen ist bei entsprechender Klinik bei Patienten mit einer selektiven IgA-Defizienz, bei selektivem IgG-Mangel gegen Polysaccharide trotz normalen Immunglobulinkonzentrationen und bei Verdacht auf CVID angebracht. Die Bestimmung der IgG-Subklassen ist aufgrund der physiologisch verzögerten Reifung der Bildung unterschiedlicher IgG-Subklassen nicht vor dem 4. Lebensjahr angezeigt, und die Diagnose eines IgG-Subklassendefekts sollte nicht vor diesem Zeitpunkt gestellt werden. Ferner ist für die Beurteilung der IgG-Subklassenkonzentrationen von Bedeutung, dass altersgerechte Normwerte zum Vergleich beigezogen werden.
Therapie und Prognose
Asymptomatische Kinder mit einem singulären oder kombinierten IgG-Subklassendefekt bedürfen keiner Therapie. Ebenfalls sollten Patienten mit Infekten der Atemwege, aber normaler humoraler Immunantwort keine immunologische Substitutionstherapie erhalten. Hingegen ist die Gabe von IVIG bei Kindern angezeigt, welche neben wiederholten Infektionen (vor allem der Atemwege) einen isolierten oder mit IgA assoziierten Subklassendefekt und/oder eine ungenügende humorale Reaktion auf Polysaccharid- und Proteinantigene aufweisen. Die Prognose der IgG-Subklassendefizienz ist aufgrund der Möglichkeit zur Spontanremission bei Kindern unter 8 Jahren sehr gut. Bei älteren Kindern und Jugendlichen mit einem solchen Mangel, nicht aber bei einem vollständigen Fehlen einzelner oder mehrerer IgG-Subklassen, kann es ebenfalls häufig zu einer Spontanheilung kommen. Nur selten sind solche Laborbefunde frühe diagnostische Hinweise auf eine CVID.

Transiente Hypogammaglobulinämie des Säuglingsalters

Die transiente Hypogammaglobulinämie des Säuglings ist durch eine verminderte Serumkonzentration eines oder mehrerer Antikörperisotypen nach dem 6. Lebensmonat gekennzeichnet. Diese Form des Antikörpermangels ist wahrscheinlich durch eine verzögerte physiologische Reifung des humoralen Immunsystems verursacht und verschwindet in der Regel spontan innerhalb der ersten 5 Lebensjahre. Die Diagnose einer transienten Hypogammaglobulinämie wird häufig bei Säuglingen in Betracht gezogen, welche an gehäuften Infekten der oberen und unteren Luftwege erkranken. Bei der immunologischen Abklärung finden sich bei diesen Patienten neben den für das Alter zu tiefen Antikörperspiegeln (mindestens 2 Standardabweichungen unterhalb der altersgerechten Norm) aber eine normale Anzahl von regelrecht differenzierten Lymphozyten sowie eine unauffällige T-Zell-Funktion, welche eine normale Impfreaktion gewährleisten.

Selektiver IgG-Mangel gegen Polysaccharide

Klinische Symptome und Diagnose
Der selektive IgG-Mangel gegen Polysaccharide (impaired polysaccharide responsiveness, IPR) bei normalen Immunglobulin- und IgG-Subklassenspiegeln ist klinisch durch wiederholte bakterielle Infekte der Atemwege gekennzeichnet. Diese Form einer humoralen Immundefizienz manifestiert sich meist zwischen dem 2. und 7. Lebensjahr und wird häufiger bei Knaben diagnostiziert. Zu den typischen klinischen Befunden zählen Otitiden, Sinusitiden, Bronchitiden und gelegentlich auch Mastoiditiden sowie Pneumonien. Ferner weisen über die Hälfte der Patienten allergische Symptome wie Rhinitis oder allergisches Asthma bronchiale auf, selten treten in diesem Zusammenhang auch Sepsis oder Meningitiden auf.
Die Diagnose eines selektiven IgG-Mangels kann frühestens ab dem 2. Lebensjahr gestellt werden, da das Immunsystem in den ersten 2 Lebensjahren noch unreif ist und keine ausreichende Antwort gegenüber Polysacchariden bilden kann. Eine verminderte Immunantwort gegenüber Polysacchariden wird aber auch bei einer Anzahl von anderen primären Immundefizienzen beobachtet, welche differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden müssen einschließlich Wiskott-Aldrich Syndrom, selektiver IgG-Subklassendefekt, CVID, autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom und DiGeorge-Syndrom. Das Ausbleiben einer Immunantwort ausschließlich gegenüber Polysaccharid-, nicht aber Proteinimpfantigenen, gilt als essenzieller diagnostischer Hinweis für diesen B-Zell-Defekt.
Therapie und Prognose
Sehr wesentlich für die Betreuung dieser Patienten ist, dass die Immunantwort gegenüber Konjugatimpfstoffen in der Regel unauffällig ist und Impfungen möglich sind. Zusätzlich zu symptomatischen Maßnahmen (Bronchodilatation, Inhalation mit Steroiden etc.) ist bei Infekten eine adäquate Antibiotikabehandlung notwendig und, bei ungenügendem Ansprechen, die Gabe von IVIG in Betracht zu ziehen. Ebenfalls kann bei wiederholten Infekten im Rahmen der IPR die prophylaktische Gabe von Antibiotika (Minimum 6 Monate) und in ausgewählten Fällen bei Nichtansprechen auf diese Maßnahme die Gabe von IVIG in Betracht gezogen werden. Die Prognose des IPR ist gut, da bei den meisten Kindern innerhalb von 2–3 Jahren eine Spontanheilung auftritt. Allerdings kann diese Form einer humoralen Immundefizienz bei einigen Patienten persistieren und gelegentlich Erstmanifestation eines IgG-Subklassendefekts bzw. einer CVID sein.
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