Pädiatrie
Autoren
Janbernd Kirschner

Progressive Muskeldystrophien und fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

Bei den progressiven Muskeldystrophien handelt es sich um eine Gruppe genetischer Erkrankungen, die sich in Bezug auf klinische Präsentation und Krankheitsverlauf zum Teil deutlich unterscheiden. Gemeinsames Charakteristikum ist der progrediente Kraftverlust aufgrund von dystrophen Veränderungen der Skelettmuskulatur. Die mit Abstand häufigste Form ist die X-chromosomal vererbte Muskeldystrophie Duchenne (DMD). Die Muskelschwäche manifestiert sich bereits im Kleinkindalter und führt meist zum Verlust der Gehfähigkeit zwischen dem 10. und 12. Lebensjahr. Aufgrund der Beteiligung der Herz- und Atemmuskulatur versterben die meisten Patienten im jungen Erwachsenenalter. Deutlich seltener sind die autosomal-rezessiv oder -dominant vererbten Gliedermuskeldystrophien. Sie unterscheiden sich unter anderem in dem Verteilungsmuster der Muskelschwäche und der Beteiligung der Herzmuskulatur. Die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) wird autosomal-dominant vererbt und ist in ihrer Ausprägung und Beginn der Symptomatik sehr variabel. Typischerweise zeigt sich bei Jugendlichen oder jungen Erwachsenen eine langsam progrediente Schwäche der Gesichts-, Schulter-, Fußheber- und Hüftmuskulatur.
Definition, Epidemiologie und Pathogenese
Unterschieden wird in Progressive und Fazioskapulohumerale Muskeldystrophien:
Progressive Muskeldystrophien
Progressive Muskeldystrophien sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch einen dystrophen Untergang der Skelettmuskulatur und einen damit verbundenen über Jahre progredienten Kraft- und Funktionsverlust charakterisiert sind.
Die X-chromosomal vererbte Muskeldystrophie Duchenne (DMD) betrifft etwa 1:3500–1:5000 der männlichen Neugeborenen und ist damit die häufigste neuromuskuläre Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Ursache sind Mutationen im Dystrophin-Gen, die zu einem kompletten Fehlen des Dystrophinproteins in der Muskulatur führen. Wesentlich seltener ist die allelische Becker-Muskeldystrophie, bei der noch eine Restfunktion des Dystrophinproteins vorhanden ist und die Gruppe der sog. Gliedergürtelmuskeldystrophien („limb girdle muscular dystrophy“, LGMD) mit anderen genetischen Ursachen (Tab. 1). Die Gliedergürtelmuskeldystrophien (Gesamtprävalenz etwa 2–3:100.000) werden entsprechend dem zugrunde liegenden Vererbungsgang in Typ 1 (autosomal-dominant) und Typ 2 (autosomal-rezessiv) unterschieden und in der Reihenfolge ihrer Erstbeschreibung mit Buchstaben versehen (LGMD2A, LGMD2B etc.), mit Überwiegen der rezessiven Formen insbesondere im Kindes- und Jugendalter. Während die Muskeldystrophie Duchenne einen relativ uniformen Krankheitsverlauf mit Beginn im Kleinkindalter zeigt, variieren Verlauf und Progredienz bei der Becker-Muskeldystrophie und den Gliedergürtelmuskeldystrophien von Patient zu Patient. Selten ist der Verlauf ähnlich schwer wie bei der Muskeldystrophie Duchenne. Meistens treten die Symptome später, teilweise erst im Erwachsenenalter auf, und der Krankheitsverlauf ist deutlich leichter.
Tab. 1
Häufigste Formen der Gliedergürtelmuskeldystrophien mit möglichem Beginn im Kindes- und Jugendalter
Krankheitsname (betroffenes Gen)
Klinische Charakteristika
Diagnosesicherung
LGMD2A (Calpain-3)
Beginn um das 10. Lebensjahr, aber variabel, frühe Beteiligung der Schulter-/Oberarmmuskeln, Hüftabduktion kaum betroffen, eher frühe Kontrakturen
CK ca. 1000–5000 U/l, histologisch dystrophes Bild teilweise mit lobulierten Fasern, IB für Calpain-3 (eingeschränkte Spezifität), Mutationsanalyse
LGMD2B (Dysferlin)
Beginn frühes Erwachsenenalter mit proximaler oder auch distaler Schwäche, frühe Beteiligung des M. gastrocnemius
CK meist >10.000 U/l, histologisch dystrophes Bild mit negativer IH und IB für Dysferlin, sekundäre Reduktion von Dysferlin auch bei Calpainopathie, Mutationsanalyse
LGMD2C-F (γ-, α-, β- bzw. δ- Sarkoglykan)
Duchenne-ähnlicher Verlauf aber auch wenig ausgeprägte Phänotypen, sehr häufig Wadenhypertrophie, kognitive Entwicklung normal, teilweise Herzbeteiligung
CK >1000 U/l, Reduktion von Sarkoglykanen im IH und IB, sekundäre Reduktion aller Sarkoglykane und von Dystrophin, meist Mutationsanalyse zur Diagnosesicherung notwendig, regionale Häufung bestimmter Typen (z. B. Nordafrika)
LGMD2I(FKRP)
Spektrum von kongenitaler Muskeldystrophie bis zu Spätmanifestation, Herzbeteiligung häufig, Muskelhypertrophie häufig
CK deutlich erhöht, histologisch dystrophes Bild mit sekundärer Reduktion von glykosyliertem α-Dystroglykan (IH und IB), Mutationsanalyse
LGMD2L(Anoctamin-5)
Beginn im Jugend oder Erwachsenenalter, häufig Schmerzen, teilweise nach Belastung, evtl. asymmetrische Schwäche
CK deutlich erhöht, histologisch dystrophes Bild, Mutationsanalyse
CK Kreatinkinase, IB Immunoblot (Western Blot), IH Immunhistologie, LGMD limb girdle muscular dystrophy
Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie
Die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist mit einer Prävalenz von 4:100.000 Einwohnern eine seltene autosomal-dominant vererbte Muskelerkrankung, die klinisch durch einen prominenten Befall der Gesichts- und Schultermuskulatur gekennzeichnet ist. Ursache sind Deletionen der subtelomerischen Region auf Chromosom 4q35.
Klinisches Bild
Das klinische Bild ist abhängig von der Erkrankung:
Muskeldystrophie Duchenne
Die Muskeldystrophie Duchenne ist klinisch durch einen proximal betonten, progredienten Kraftverlust gekennzeichnet. In der Regel fallen die Kinder im Kindergartenalter durch Schwäche der rumpfnahen Muskulatur auf, die sich in einem watschelnden Gang, vermehrtem Stolpern, Schwierigkeiten beim Treppensteigen und Aufstehen vom Boden mit dem positiven Gowers-Zeichen (Abb. 1) zeigt. In diesem Alter wird meist die Diagnose der Muskeldystrophie Duchenne gestellt. Während zu diesem Zeitpunkt trotz klar erkennbarer Muskelschwäche motorische Fortschritte erzielt werden, erreichen betroffene Kinder in der Regel zwischen dem 5. und 7. Lebensjahr die sog. Plateauphase, in der keine motorischen Zugewinne mehr erlangt werden, aber auch noch keine Rückschritte erkennbar sind. In den folgenden Jahren kommt es zu motorischen Rückschritten, einem progredienten Kräfteverlust und der Unfähigkeit, vom Boden aufzustehen und Treppen zu steigen. Die Rollstuhlpflichtigkeit tritt bei natürlichem Verlauf um das 10. Lebensjahr ein, bei optimaler supportiver Therapie auch deutlich später. Nach dem Verlust der Gehfähigkeit rücken auf neuromuskulärer Ebene die Muskelschwäche der oberen Extremitäten und des Rumpfes in den Fokus: Willkürliche motorische Bewegungen der Arme sind später auf Fingerbewegungen reduziert, und das Sitzen wird durch eine neuromyopathische Skoliose zunehmend schwieriger. In diesem Stadium entwickelt sich dann eine zunehmende respiratorische Insuffizienz durch die Schwäche der Atemmuskulatur. Die meisten Patienten entwickeln innerhalb des 2. Lebensjahrzehnts eine progressive dilatative Kardiomyopathie. Hierbei ist zu beachten, dass klinische Zeichen der Herzinsuffizienz aufgrund der eingeschränkten Mobilität erst sehr spät auftreten. Mit Einführung der nichtinvasiven Heimbeatmung ist die Lebenserwartung der Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne deutlich gestiegen und viele Betroffene erreichen das Erwachsenenalter.
Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne bestehen Lernstörungen bis hin zu einer geistigen Behinderung, da Dystrophingenprodukte auch im Gehirn exprimiert werden. Die kognitive Beeinträchtigung fällt manchmal bereits auf, bevor die Muskelschwäche manifest wird, ist im Gegensatz zu dieser jedoch nicht progredient.
Muskeldystrophie Becker
Die Muskeldystrophie Typ Becker zeigt je nach vorhandener Restexpression von Dystrophin einen sehr variablen Schweregrad. Die Krankheit kann sich einerseits bereits im Kindesalter manifestieren und im frühen Erwachsenenalter zum Verlust der Gehfähigkeit führen. Andererseits gibt es Patienten, bei denen erste Symptome überhaupt erst im späten Erwachsenenalter auftreten. Das Befallsmuster der verschiedenen Muskelgruppen ist aber mit der Muskeldystrophie Duchenne vergleichbar.
Gliedergürtelmuskeldystrophien
Bei den LGMD tritt als Hauptsymptom ebenfalls eine langsam progrediente proximale Muskelschwäche auf. Einige genetische Typen (z. B. FKRP-Mutationen) zeigen ein Spektrum von einem Beginn im Säuglingsalter (kongenitale Muskeldystrophie) bis hin zu einer Erstmanifestation im Erwachsenenalter als Gliedergürtelmuskeldystrophie. Erkrankungsbeginn, Verteilungsmuster der Schwäche, Höhe der Kreatinkinase im Serum und weitere Krankheitssymptome wie Kontrakturen oder eine kardiale und respiratorische Manifestation können bei der differenzialdiagnostischen Einordnung hilfreich sein. Die autosomal-rezessiv vererbten Formen (LGMD2) sind wesentlich häufiger als die dominant vererbten Formen (LGMD1). In Tab. 1 sind die häufigsten Formen der Gliedergürtelmuskeldystrophie mit möglicher Manifestation im Kindes- und Jugendalter zusammengestellt.
Der Krankheitsbeginn ist häufig später und der Verlauf leichter als bei der Muskeldystrophie Duchenne, kann aber manchmal auch ähnlich schwer sein.
Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie
Das klinische Bild der FSHD ist sehr variabel und erste Symptome können in jedem Lebensalter auftreten. Typisch ist ein Beginn im späten Kindesalter mit deutlicher Beteiligung der mimischen Muskulatur mit inkomplettem Lidschluss und der Unfähigkeit zu pfeifen oder mit dem Strohhalm zu trinken. Des Weiteren fallen eine ausgeprägte Schwäche der Schultermuskulatur (Scapula alata) sowie der Brustmuskeln und der Fußheber (Steppergang) auf. Gerade im Anfangsstadium kann die Schwäche asymmetrisch sein. Der Erbgang ist autosomal-dominant, sodass nicht selten auch ein Elternteil betroffen ist. Die Erkrankung ist über Jahre meist langsam progredient und führt bei etwa 20 % der Patienten letztendlich zum Verlust der Gehfähigkeit.
Diagnose
Unterschieden wird in Progressive und Fazioskapulohumerale Muskeldystrophien:
Progressive Muskeldystrophien
Besteht der klinische Verdacht auf eine Muskeldystrophie, so erfolgt zunächst die Bestimmung der Kreatinkinase im Serum. Diese ist bei der Muskeldystrophie Duchenne und bei den autosomal-rezessiven Gliedergürtelmuskeldystrophien immer deutlich erhöht. Zusätzlich kann der Befall der Muskulatur durch die Bildgebung (Muskelsonografie oder Kernspintomografie) oder ein Elektromyogramm bestätigt werden. Bei Jungen mit Symptombeginn im Kleinkindalter und deutlich erhöhter Kreatinkinase besteht der dringende Verdacht auf eine Muskeldystrophie Duchenne, und es kann direkt eine genetische Untersuchung des Dystrophin-Gens veranlasst werden (Abb. 2). In etwa zwei Dritteln der Fälle liegt eine Deletion oder Duplikation vor, die mit der MLPA-Methode erfasst wird. Bei unauffälligem Befund sollte eine Sequenzierung des Dystrophin-Gens zum Nachweis von Punktmutationen durchgeführt werden. Die Differenzialdiagnose der Gliedergürtelmuskeldystrophien erfolgt heutzutage häufig über eine genetische Panel-Diagnostik. Aufgrund der genetischen Heterogenität ist eine Muskelbiopsie aber weiterhin oft hilfreich. Neben dem Nachweis von dystrophen Veränderungen lassen sich Dystrophin und andere Membranproteine immunhistochemisch darstellen und somit die Diagnose eine Muskeldystrophie Duchenne oder einer Gliedergürtelmuskeldystrophie sichern. Lässt sich keine genetische Ursache nachweisen, muss differenzialdiagnostisch immer auch an eine Autoimmunmyopathie durch SRP- oder HMGCR-Antikörper gedacht werden. Klinischer Verlauf und Befund der Muskelbiopsie können einer Muskeldystrophie entsprechen.
Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie
Hier kann die Kreatinkinase im Serum normal oder nur leicht erhöht sein. Die Verdachtsdiagnose wird meist klinisch aufgrund des typischen Verteilungsmusters gestellt. Zur Bestätigung der Diagnose wird dann direkt eine genetische Untersuchung durchführt. Ursache der Erkrankung ist eine Deletion des polymorphen Abschnitts D4Z4 auf Chromosom 4. Die Muskelbiopsie zeigt nur unspezifische myopathische Veränderungen und ist zur Diagnosesicherung nicht geeignet.
Therapie
Auch wenn sich kausale Therapieansätze zur Verbesserung der Proteinexpression in der klinischen Entwicklung befinden, ist die Therapie der progressiven Muskeldystrophien bisher meist rein symptomatisch. Mit einer vorausschauenden, multidisziplinären Versorgung kann aber ein gegenüber dem natürlichen Verlauf der Erkrankung deutlich verlängertes und oft erfülltes Leben ermöglicht werden. Aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung beziehen sich die meisten therapeutischen Erfahrungen und Empfehlungen auf die Muskeldystrophie Duchenne. Bis auf die kausalen Therapieansätze und die Steroidtherapie lassen sich die Therapieprinzipen aber durchaus auf die anderen Krankheiten übertragen.
Die Therapie der progressiven Muskeldystrophien erfordert ein interdisziplinäres Team von Neuropädiatern, Orthopäden, Pulmologen, Kardiologen, Physiotherapeuten, Sozialarbeitern und Psychologen. Hierfür wurden in Deutschland die sog. Neuromuskulären Zentren etabliert. Die Physiotherapie wird eingesetzt, um die vorhandene Muskelkraft optimal einzusetzen und durch Dehnungsübungen progrediente Kontrakturen zu vermeiden. Später kommt auch der Atemtherapie eine große Bedeutung zu. Eine adäquate Hilfsmittelversorgung ist wichtig, um die Selbstständigkeit der Patienten möglichst lange zu erhalten.
Muskeldystrophie Duchenne
Folgende Besonderheiten gelten:
Medikamentöse Therapie
Für die Muskeldystrophie Duchenne belegen mehrere kontrollierte Studien, dass der Einsatz von Glukokortikoiden den Kraftverlust verzögern kann und die freie Gehfähigkeit etwa 2 Jahre länger erhalten bleibt. Deshalb wird ab der Plateauphase, in der keine weiteren motorischen Fortschritte auftreten, eine mehrjährige Therapie mit Glukokortikoiden (0,75 mg/kg KG/Tag Prednison oder 0,9 mg/kg KG/Tag Deflazacort) empfohlen. Die Therapie erfordert ein engmaschiges Monitoring von möglichen Nebenwirkungen, und im Verlauf kann eine Dosisanpassung erforderlich werden. Für die Knochengesundheit ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium zu achten. Auch nach Verlust der Gehfähigkeit sind positive Effekte der Glukokortikoide auf Herz- und Lungenfunktion sowie die Entwicklung einer Skoliose beschrieben. Bei etwa 10 % der Duchenne-Patienten wird die Erkrankung durch ein vorzeitiges Stoppkodon (Nonsense-Mutation) verursacht. Für diese spezielle Situation wurde das Medikament Ataluren entwickelt. Es wird oral verabreicht und ist für gehfähige Patienten ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen.
Chirurgische Interventionen
Orthopädische Operationen werden teilweise bei ausgeprägten Kontrakturen erforderlich, sollten aber nicht in der Phase kurz vor Verlust der Gehfähigkeit durchgeführt werden. Zeigt sich nach Verlust der Gehfähigkeit eine progrediente Skoliose, so ist eine chirurgische Versteifung der Wirbelsäule indiziert, um spätere Komplikationen zu vermeiden.
Ateminsuffizienz
Ab dem 10. Lebensjahr sind mindestens jährliche Kontrollen von Atmung und Herzfunktion erforderlich. Hierzu zählen die Lungenfunktionsdiagnostik (Vitalkapazität und Peak Cough Flow) sowie ein Elektrokardiogramm und eine Ultraschalluntersuchung des Herzens. Ergeben sich klinische Hinweise auf eine nächtliche Hypoventilation oder liegt die Vitalkapazität deutlich unter 50 % der Norm, sollte zusätzlich eine nächtliche Überwachung mittels Polysomnografie durchgeführt werden. Die Zeichen einer nächtlichen Hypoventilation können häufig unspezifisch sein, sodass bei Symptomen wie Leistungsknick, Gewichtsverlust oder depressiver Verstimmung immer auch an diese Differenzialdiagnose gedacht werden muss. Bei respiratorischer Insuffizienz besteht die Indikation zur nichtinvasiven Beatmung, die zunächst für viele Jahre nur nachts erforderlich ist. Dadurch lässt sich die Schlaf- und Lebensqualität der Patienten signifikant verbessern. Zusätzlich sind im Verlauf aufgrund des meist insuffizienten Hustenstoßes intensive Atemtherapie und mechanische Hustenhilfen sinnvoll. Im weiteren Krankheitsverlauf und insbesondere bei schlecht beherrschbaren Problemen mit dem Sekretmanagement kann die Anlage eines Tracheostomas erwogen werden. In diesem Krankheitsstadium sollten aber alle therapeutischen Maßnahmen mit dem Patienten und den betroffenen Familien vorausschauend besprochen werden.
Herzinsuffizienz
In Bezug auf die Herzinsuffizienz wird bei der Muskeldystrophie Duchenne derzeit ein Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer empfohlen, sobald sich echokardiografisch eine eingeschränkte Ventrikelfunktion zeigt. Aufgrund der eingeschränkten Mobilität treten klinische Zeichen der Herzinsuffizienz oft erst deutlich später auf.
Becker- und Gliedergürtelmuskeldystrophien
Für die verschiedenen Formen der Gliedergürtelmuskeldystrophien und die Muskeldystrophie Typ Becker liegen kaum spezifische Therapieempfehlungen vor. Das therapeutische Vorgehen orientiert sich weitgehend an dem der Muskeldystrophie Duchenne. Für einen positiven Effekt von Glukokortikoiden gibt es allerdings bei den Gliedergürtelmuskeldystrophien bisher keine eindeutige Evidenz. Bei der Muskeldystrophie Typ Becker ist zu beachten, dass die Herzinsuffizienz manchmal auch ohne eindeutig manifeste Skelettmuskelschwäche auftreten kann. Deshalb ist hier auch bei klinisch wenig betroffenen Patienten eine regelmäßige kardiologische Kontrolle besonders wichtig.
Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie
Hier stehen die physiotherapeutische Behandlung sowie regelmäßige aerobische Übungen im Vordergrund. Je nach Schweregrad können zusätzlich eine logopädische Betreuung und Hilfsmittel sinnvoll sein. Gerade bei schwerer betroffenen Patienten kann eine Hörstörung auftreten, die insbesondere im Kindesalter rechtzeitig erkannt werden muss. Eine respiratorische Insuffizienz oder kardiale Beteiligung gehören in der Regel nicht zum Krankheitsbild der FSHD.
Psychosoziale Betreuung
Aufgrund des meist schweren Krankheitsverlaufs sollte die sozialrechtliche Beratung und psychologische Betreuung integraler Bestandteil der Versorgung von Patienten mit progressiven Muskeldystrophien sein. Dies gilt für den Zeitpunkt der Diagnosestellung, aber auch für den weiteren Krankheitsverlauf. Besondere Herausforderungen sind der Verlust der Gehfähigkeit, die Pubertät und mögliche Entscheidungen über lebensverlängernde Maßnahmen.
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