Pädiatrie
Autoren
Christian Rieger

Pulmonale Abwehrmechanismen und mukoziliäre Clearance bei Kindern und Jugendlichen

Die Atemluft ist mit mikrobiellen Erregern, Allergenen, Schmutzpartikeln und mit Fremdgasen belastet, die die Integrität der Atemwege und der Lunge bedrohen. Je nach Partikelgröße werden feste Substanzen in der Nase oder in den Atemwegen abgefangen, zum Pharynx transportiert, verschluckt und durch das lymphatische System des Darms als Antigene verarbeitet. Partikel von weniger als einem Mikrometer verhalten sich in der Regel wie Fremdgase und werden nicht deponiert, sondern wieder ausgeatmet. Die spezifische Abwehr beginnt im Epithel, dessen Chemokine und Cytokine die erste spezifische Abwehr initiieren. Darunter liegt das schleimhautassoziierte lymphatische System: Sekretorisches IgA bindet Antigene und besorgt deren Abtransport im Schleim, IgG und IgM binden ebenfalls Antigen, durch Opsoninisierung und Complementfixation können sie aber auch Amplifikationsmechanismen aktivieren. Ein Zusammenspiel von Makrophagen, NK-Zellen, B- und T-Lymphozyten entscheidet über die Entwicklung von Toleranz oder spezifischer entweder lokaler oder systemischer Abwehr gegen ein Antigen. Die spezifischen Abwehrmechanismen variieren stark je nach Erreger. So hängt die Abwehr kapselhaltiger Bakterien vor allem von der Anwesenheit von Opsoninen – in erster Linie IgG2-Antikörpern – ab, während Mykobakterien, Mykoplasmen und Pneumocystis carinii zellvermittelte Mechanismen erfordern.
Die Atemluft ist mit mikrobiellen Erregern, Allergenen, Schmutzpartikeln und mit Fremdgasen belastet, die die Integrität der Atemwege und der Lunge bedrohen. Je nach Partikelgröße werden feste Substanzen in der Nase oder in den Atemwegen abgefangen, zum Pharynx transportiert, verschluckt und durch das lymphatische System des Darms als Antigene verarbeitet. Partikel von weniger als einem Mikrometer verhalten sich in der Regel wie Fremdgase und werden nicht deponiert, sondern wieder ausgeatmet.

Unspezifische Abwehrmechanismen

Die Nase hat nicht nur eine mechanische Filterfunktion, sondern feuchtet die Atemluft an und umhüllt Fremdpartikel mit Wasser, sodass sie mechanisch leichter auszufiltern sind. Der Schleim wirkt nicht nur als mechanische Falle, sondern enthält auch antibakterielle Substanzen unterschiedlicher Wirkweise. Oligosaccharide im Muzin z.  B. inaktivieren Bakterien durch Bindung an ihre Oberfläche, Laktoferrin bindet Eisen, auf das der Bakterienstoffwechsel angewiesen ist. Defensin, ein zytotoxisches Peptid aus neutrophilen Leukozyten und alveolären Makrophagen, permeabilisiert die bakterielle Zellmembran und wirkt dadurch bakterizid.
Der Schleim liegt der Mukosa in einer flüssigen Schicht (Solphase) und in einer darüber gelegenen Schicht höherer Viskosität (Gelphase) auf. Die Zilien bewegen sich in der Solphase nach hinten und erfassen bei ihrem Vorwärtsschlag die Gelphase, welche sie nach vorne bewegt. Mit einer Frequenz von 9–16 Schlägen/sec besorgen gesunde Zilien auf diese Weise den Abtransport in der Gelphase gefangener Partikel zum Larynx hin, sei es aus der Nase oder vom Tracheobronchialbaum her. Die Zilienbewegung wird durch ein kontraktiles Protein, das Dynein, bewirkt. Beim Gesunden erfolgt die Bewegung wellenförmig und geordnet. Bei Patienten mit immotilem Ziliensyndrom erfolgt sie entweder zu langsam, ungeordnet oder ist vollständig aufgehoben. Nach Virusinfektionen oder im Laufe chronischer Bronchitiden mit Umbau des zylindrischen Epithels in Plattenepithel verschwinden die zilientragenden Zellen, sodass die Bewegung des Schleims in diesen Bereichen nur noch durch forcierte Exspiration bzw. durch den Husten erfolgen kann.

Spezifische Abwehrmechanismen

Anatomie

Organisiertes lymphatisches Gewebe in Darm und Atemtrakt wird als mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) zusammengefasst. Die Peyer-Plaques werden als „gut-associated lymphoid tissue“ (GALT), das lymphatische Gewebe im Bereich des Larynx wird als LALT, im Bereich der Bronchien als BALT bezeichnet. Diese Termini sind nur dann anwendbar, wenn es sich um follikuläre Ansammlungen von Lymphozyten in der Lamia propria mit einer eindeutigen Kompartmentalisierung handelt, charakterisiert durch das bevorzugte Vorkommen von Lymphozytensubpopulationen und speziellen dendritischen Zellen . Weitere Kriterien sind das Vorkommen von Venulen mit hohem Endothel (hoch endotheliale Venulen, HEV) sowie die Infiltration des diese Regionen bedeckenden Epithels durch zahlreiche Lymphozyten und im Bereich des GALT auch durch die Spezialisierung von Epithelzellen zu M-Zellen, die als bevorzugte Eintrittspforte für virale, bakterielle und andere partikuläre Antigene dienen.
LALT ist bei Kindern nachgewiesen, viele Details aber, z. B. wann und warum sich LALT im weiteren Leben zurückbildet, sind nicht bekannt.
BALT, organisiertes bronchusassoziiertes lymphatisches Gewebe, wurde erstmals durch Bienenstock beim Kaninchen beschrieben. Versuche, BALT auch beim Menschen nachzuweisen, schlugen mehrfach fehl. Erst die systematische Untersuchung von Kindern im Alter von 7 Tagen bis 22 Monaten konnte in dieser Altersgruppe bei 44 % BALT nachweisen. In der späteren Kindheit nimmt die Häufigkeit von BALT wieder ab, bei Erwachsenen ist BALT nur im Zusammenhang mit chronischen Reizen nachweisbar, wie etwa bei chronischem Nikotinabusus oder chronischen Bronchitiden anderer Ursache. Bedacht werden sollte allerdings, dass im Bronchialtrakt Antigene nicht nur über das BALT, sondern auch auf andere Weise effektiv aufgenommen werden können, um eine Immunantwort auszulösen. So kommen dendritische Zellen in der Schleimhaut der Trachea vor, die nach Infektion mit Bakterien um ein Mehrfaches zunehmen und Antigene in die drainierenden bronchialen Lymphknoten transportieren.

Epithel

Das Atemwegsepithel als erste Abwehrlinie verhindert nicht nur das Eindringen von Fremdsubstanzen und besorgt deren Abtransport, sondern setzt Zytokine und Chemokine frei, um eine lokale spezifische Immunantwort gegen Pathogene zu initiieren. Die Standardreaktion der Interaktion zwischen Epithel und Immunsystem im Falle nichtreplizierender Antigene und Fremdsubstanzen ist die Toleranzinduktion. Die Bedingungen, die hier möglicherweise zu einer Allergisierung führen, sind beim Menschen bisher nicht klar. Die Schädigung der Epithelbarriere und die Interaktion des Epithels mit Lymphozyten und Makrophagen dürfte ein entscheidender Faktor in der Entstehung chronischer Atemwegsinflammation sein.

Sekretorische Immunglobuline

Die subepithelial gelegenen Plasmazellen produzieren Immunglobulin A (IgA), IgM, IgG, IgE und unter pathologischen Bedingungen auch IgD. Nur IgA und IgM können allerdings mit einem Sekretionsstück (polymerer Ig-Rezeptor) verbunden und durch die Epithelzellen der Schleimdrüsen aktiv ins Lumen sezerniert werden, während IgG und IgE passiv diffundieren. Beim Neugeborenen finden sich bereits reichliche Mengen von sekretorischem IgM und sekretorischem IgA gegen virale und bakterielle Erreger (z.  B. Anti-RSV [respiratorisches Synzytialvirus], Antipoliomyelitisvirus, Anti-E-coli) sowie gegen nicht replizierende Antigene (z.  B. Antilaktoglobulin, Antikasein). Da weder IgA noch IgM plazentagängig sind, muss also eine Sensibilisierung gegen diese Antigene in utero erfolgen und zu einem aktiven Schleimhautschutz führen, der bereits bei der Geburt vorhanden ist. Der Mechanismus dieser Sensibilisierung ist bisher nicht klar, ist aber auch für IgE und T-Zellen nachgewiesen. Nach den ersten Lebensmonaten tritt die Produktion des sekretorischen IgM (SIgM) zurück, und sekretorisches IgA ist das vorherrschende Schleimhautimmunglobulin des Respirationstrakts.
IgA bindet Antigene, ohne dass Komplement fixiert und damit eine Entzündungskaskade in Gang gesetzt wird. Dies kann bereits in der Schleimhaut, also subepithelial und nach Verbindung mit dem Secretory-component(SC)-Stück als SIgA in den glandulären Epithelzellen geschehen, vorwiegend natürlich nach seiner Sekretion im Schleim.
IgA hat 2 Subklassen. IgA1 macht 80 % des respiratorischen IgA aus. Diese Subklasse ist empfindlich gegen Proteasen aus Bakterien wie Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae oder Streptococcus pneumoniae. IgG wird lokal produziert und stammt aus dem Extravasat der pulmonalen Blutgefäße. Es kann subepithelial Antigen binden und über Komplementfixation zu einer lokalen Entzündung führen, die zu einer vermehrten lokalen Ansammlung von IgG und anderen Abwehrsubstanzen führen kann. IgG gelangt auch ins Bronchiallumen und macht zum unteren Teil des Bronchialbaums hin einen zunehmend größeren Teil der lokal produzierten Immunglobuline aus. Die lokale Abwehr im Respirationstrakt kann nach Brandtzaeg wie folgt verdeutlicht werden: Die vorderste Verteidigung findet auf der Schleimhautoberfläche statt und kann als Immunausschluss bezeichnet werden. Neben Husten, Niesen, Schleim und Zilienaktivität sowie neben den unspezifischen oben beschriebenen Immunfaktoren bindet sekretorisches IgA Antigene und verhindert damit deren Adhäsion und Penetration durch die Schleimhaut. Auf diese Weise wird Antigen neutralisiert, ohne dass eine Entzündungsreaktion provoziert wird. IgG leckt durch das Oberflächenepithel vor allem dort, wo keine Drüsen sind, in den unteren Atemwegen stärker als in den oberen Atemwegen und steht intrabronchial ebenfalls als neutralisierender und opsoninisierender Antikörper zur Verfügung. Die zweite Verteidigungslinie findet subepithel statt und bezweckt die Neutralisation und Elimination von pathogenen Organismen und Antigenen, die das Epithel durchbrochen haben. Dieser Prozess wird durch unspezifische Amplifikationsmechanismen, z. B. Komplement, unterstützt. Ein Zusammenspiel aus Makrophagen, insbesondere dendritischen Zellen, NK-Zellen (natürliche Killerzellen) und T-Lymphozyten entscheidet darüber, ob suppressive Mechanismen zu Toleranzinduktion führen oder ob eine aktive Immunantwort lokal, systemisch oder auf den Schleimhäuten anderer Organe stattfindet.

Sensibilisierung und Wanderung von B-Lymphozyten

Schleimhautantigene, die im Pharynx landen, werden zum größten Teil verschluckt und im lymphatischen System des Darms ebenso verarbeitet wie Nahrungsantigene oder Infektionserreger. Die Antigenaufnahme erfolgt im Bereich der Peyer-Plaques durch sog. M-Zellen („microfold“). Antigenspezifische B-Zellen proliferieren und wandern über die regionalen Lymphknoten, den Ductus thoracicus und das periphere Blut in die lokale Schleimhaut des Respirationstrakts. Die Proliferation und Ausdifferenzierung zur IgA-produzierenden Plasmazelle findet dort unter dem Einfluss von Zytokinen aus T-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen statt (Abb. 1).

T-Zellen

Während die Sensibilisierung und Wanderung von B-Zellen im Detail bekannt ist, ist die funktionelle Rolle der T-Zelle im Rahmen der lokalen Immunität weniger klar. Der Übergang von der IgM-produzierenden B-Zelle zur IgA-produzierenden B-Zelle ist T-Zell-abhängig und fordert ein initiales Signal durch Zellkontakt und ein sekundäres Signal durch Transforming growth factor β (TGF-β). Die T-Zell-Zytokine Interleukin(IL)-5 und IL-6 sind für die Enddifferenzierung zur Plasmazelle erforderlich. Es ist jedoch nicht klar, ob T-Zellen diese Hilfe nur im Darm oder auch in der Lunge ausüben. Sicher scheint jedoch, dass T-Zellen, die im Darm sensibilisiert wurden, in den Atemtrakt wandern und dort nicht nur regulierend, sondern auch in direkter Schutzfunktion tätig werden (Abb. 2).

Spezifische Abwehrmechanismen gegen unterschiedliche Organismen

Die meisten bakteriellen Erreger auf der Schleimhaut sind nicht pathogen, nicht einmal für Patienten mit Immunmangelkrankheiten. Pathogen sind vor allem die pyogenen Keime, die eine Kapsel besitzen, wie Streptococcus pneumoniae oder Staphylococcus aureus, nichttypisierbare Stämme von Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Pneumocystis carinii, Mykobakterien und Chlamydien. Bei Patienten mit Mukoviszidose oder dem immotilen Ziliensyndrom und bei Immunmangelpatienten spielt Pseudomonas aeruginosa eine wichtige Rolle.
Obgleich die Grundsätze der Antigenstimulation und der lokalen Abwehr des Respirationstrakts alle diese Organismen betreffen, besitzt der Körper ganz unterschiedliche Abwehrstrategien gegen die verschiedenen Organismen. Im Allgemeinen gilt, dass pyogene Bakterien durch humorale Mechanismen wie Opsoninisierung und Phagozytose bekämpft werden, während Mykobakterien, Pneumocystis carinii oder Mykoplasmen zellvermittelnde Immunmechanismen erfordern.
Die Abwehr gegen Pneumokokken und andere kapselhaltige Organismen hängt von der Opsoninisierung durch Antikörper gegen ihre Kapselpolysaccharide ab. Diese Antikörper gehören im Wesentlichen zur IgG2-Subklasse , welche Komplement besonders gut aktiviert und dabei das besonders potente Opsonin C3B an die Bakterienkapsel fixiert. Polysaccharidantikörper können sich ohne funktionelle T-Zellen entwickeln und werden deshalb auch als T-Zell-unabhängig bezeichnet. Die Höhe der Antikörperantwort ist jedoch durchaus nicht T-Zell-unabhängig, sondern hängt von der Funktion regulierender T-Zellen ab. Antikörper der IgG2-Klasse sind bei Kindern unter 1,5–2 Jahren und manchmal auch bei älteren Kindern nicht oder nur in ungenügender Menge vorhanden. Dieser funktionelle IgG2-Mangel ist häufig auch bei IgA-Mangel-Patienten vorhanden, unabhängig davon, ob IgG2 als Subklasse nachweisbar ist oder nicht.
Die Opsoninisierung von Antikörpern durch Neutrophile hängt von einem FC-y-Rezeptor auf Neutrophilen ab, der allelische Varianten besitzt. Eine Variante, der sog. HRFC-y-R2A-Rezeptor, ist mit einer wesentlich höheren Infektanfälligkeit gegen kapselhaltige Bakterien trotz einer normalen Antikörperantwort verquickt.
Die Abwehr gegen Pseudomonas aeruginosa hängt ebenfalls von humoralen Abwehrmechanismen ab. Es ist nicht vollständig klar, warum manche Patienten mit zystischer Fibrose Pseudomonas früh und manche erst sehr spät erwerben. Eine wichtige Rolle hierbei scheint jedoch die Fähigkeit zu spielen, spezifische Antikörper gegen das mukoide Exopolysaccharidantigen zu bilden, welches ein wesentlicher Mechanismus dieses Organismus ist, der Phagozytose zu entgehen.
Im Gegensatz zu den humoralen Mechanismen ist die zellvermittelte Immunität, vor allem eine intakte Kooperation zwischen T-Zellen und Makrophagen, wichtig für die Abwehr gegen Mykobakterien und andere intrazelluläre Organismen. Die Pathogenität von Mykobakterien scheint direkt mit ihrer Fähigkeit zu korrelieren, in Makrophagen zu überleben. Die Produktion ungenügender Mengen von proinflammatorischen Zytokinen durch T-Zellen bzw. die Signalübertragung mithilfe von Rezeptoren von Effektorzellen, wie z.  B. Makrophagen, scheint eine wesentliche Rolle in der Infektanfälligkeit von Patienten mit zellulären Immunmangelzuständen gegen Mykobakterien und Protozoen zu spielen. Ein wesentliches Element in der Begrenzung von Gewebsschäden scheint die Efferozytose zu sein, d. h. die Fähigkeit zum Abräumen apoptotischer epithelialer Zellen und neutrophiler Granulozyten. Die Folge ist die Freisetzung gewebetoxischer Faktoren (z. B. Kollagenase), die für die Entstehung von Bronchiektasen als operativ angesehen werden.
Weiterführende Literatur
Brandtzaeg P (2010) Homeostatic impact of indigeneous microbiota and secretory immunity. Benef Microbes 1(3):211–227CrossRef
Gandhi VD, Vliagoftis H, Airway Epithelium Interactions with Aeroallergens (2015) Role of secreted cytokines and chemokines in innate immunity. Front Immunol 2(6):147
Pizzuto SJ, Hare KM, Upham JW, Bronchiectasis in Children (2017) Current concepts in immunology and microbiology. Front Pediatr 5:123CrossRef