Pädiatrie
Autoren
David Nadal

Sekundäre Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen

Um das Überleben im Wirt zu gewährleisten, können Mikroorganismen die Strategie der Induktion von Immundysfunktion wählen. Obwohl dieses Konzept primär zum Vorteil des auslösenden Erregers bestimmt ist, führt die induzierte Immundysfunktion bei ausgedehnter Ausprägung zu einem sekundären Immundefekt. Dieses Kapitel befasst sich mit Immundysfunktionen, welche durch menschenpathogene Viren ausgelöst werden. Virusinduzierte Immundysfunktionen müssen bei der Abklärung von Patienten mit klinisch relevanten „Immundefekten“ berücksichtigt werden.

Physiologische Grundlagen

Um das Überleben im Wirt zu gewährleisten, können Mikroorganismen die Strategie der Induktion von Immundysfunktion wählen. Obwohl dieses Konzept primär zum Vorteil des auslösenden Erregers bestimmt ist, führt die induzierte Immundysfunktion bei ausgedehnter Ausprägung zu einem sekundären Immundefekt. Dieses Kapitel befasst sich mit Immundysfunktionen, welche durch menschenpathogene Viren ausgelöst werden. Immunologische Störungen infolge von Infektionen durch das Humane Immundefizienz Virus (HIV) werden in Kap. HIV-Infektion und AIDS bei Kindern und Jugendlichen beschrieben. Virusinduzierte Immundysfunktionen müssen bei der Abklärung von Patienten mit klinisch relevanten „Immundefekten“ berücksichtigt werden.
Es können 2 Formen der virusinduzierten Immundysfunktion mit fließenden Übergängen unterschieden werden:
1.
Die gezielte Störung bestimmter Immunfunktionen durch Virusproteine: Diese ermöglichen Viren, die Infektion erfolgreich zu etablieren, d. h. sich zu vermehren und den viralen Lebenszyklus zu durchlaufen. In der Regel wird keine generelle, also auch für andere Erreger vorteilhafte Immunschwäche ausgelöst. Klinische Phänomene dieser Form von Immundysregulation werden als Teil der Viruserkrankung angesehen.
 
2.
Die Störung von Funktionen oder Überleben bestimmter Immunzellen: Dies kann direkt oder indirekt erfolgen (s. unten). Minderfunktion oder Zelltod von Immunzellen können sich klinisch als Infektanfälligkeit manifestieren. Demgegenüber kann Fehlregulation oder Überfunktion von Immunzellen Autoimmunerkrankungen auslösen. Diese Formen der Immundysfunktion werden klinisch separat von der Viruserkrankung erkannt.
 

Induktion von Immundysfunktion

Einleitung

Viren können Immundysfunktionen direkt oder indirekt auslösen. Die direkte Auslösung ergibt sich bei Replikation des Virus in Immunzellen, die in der Folge immunologisch abnorm antworten. Die indirekte Auslösung erwächst bei Infektion von Immunzellen, die nachfolgend über die Ausschüttung von Zyto- und Chemokinen, Antizyto- und Antichemokinen oder anderen löslichen Substanzen bei anderen Immunzellen Dysfunktionen bewirken. Bei indirekter Auslösung genügt die Infektion nur einer geringen Zahl von Zellen, um die Dysfunktion eines Vielfachen von Immunzellen oder des ganzen Immunsystems zu verursachen. Virusinduzierte Immundysfunktionen gründen auf mindestens 5 unterschiedlichen Mechanismen:
1.
Infektion einzelner oder aller Lymphozytensubpopulationen mit konsekutiver Funktionseinbuße sowie bei Lyse oder Apoptose numerischer Verminderung
 
2.
Sekretion löslicher viraler oder menschlicher Faktoren (Interferone sowie andere Zyto- oder Chemokine) durch infizierte Zellen
 
3.
Infektion und Schädigung von an Phagozytose, Antigenpräsentation und unspezifischen Effektorfunktionen der zellvermittelten Immunität beteiligten Zellen
 
4.
Auslösung eines Ungleichgewichts der Immunregulation mit nachträglicher Überaktivität immunmodulierender T-Zellen
 
5.
Infektion des Thymus mit sekundärer Immuntoleranz
 
Infektion von T- oder B-Lymphozyten
Persistierende Viren befallen häufig Zellen des Immunsystems. Das zur Eradikation des Virus benötigte Immunkompartiment wird unterdrückt. Die infizierten Lymphozyten können funktionell sowie durch Lyse oder Apoptose numerisch beeinträchtigt werden. Betroffen sind dabei wie bei Masern alle oder wie bei der Epstein-Barr-Virus-induzierten infektiösen Mononukleose selektiv nur einzelne Lymphozytenpopulationen (z. B. die B-Zellen). Noch häufiger als in virusinfizierten Zellen läuft die Apoptose in im Rahmen der Infektion spezifisch oder unspezifisch aktivierter Abwehrzellen ab.
Sekretion löslicher Faktoren
Virusinfizierte Immunzellen können Immundysfunktion verursachende lösliche Faktoren menschlichen oder viralen Ursprungs sezernieren. Humane Faktoren sind z. B. Interferone (IFN), virale Faktoren sind u. a. Zytokinhomologe mit immunmodulatorischer Wirkung.
Im Verlauf der Infektion sind Viren sowohl Induktoren als auch Angriffspunkt für IFN. Hochvirulente Viren hemmen jedoch rasch die Synthese von IFN. Viele DNA-Viren sind sogar resistent gegenüber der Wirkung von IFN, da sie Proteine kodieren, welche die durch IFN aktivierten Hauptsignaltransduktionswege hemmen. Am besten studiert ist dies für das Adenovirus, das durch IFN-α/β- und -γ-induzierte Signale hemmen kann. Zur Umgehung der zytokin- oder chemokinvermittelten Abwehr haben bestimmte Viren Gene für Zytokine, Chemokine oder deren Rezeptoren aus Wirtszellen erworben. Damit neutralisieren Viren selbst die Zytokine bzw. Chemokine oder bilden Proteine zu deren Hemmung.
Schädigung phagozytierender und spezialisierter antigenpräsentierender Zellen
Ein weiterer Mechanismus spielt sich über Infektion und Schädigung von an Phagozytose, Antigenpräsentation sowie unspezifischer zellvermittelter Immunität beteiligter Zellen ab. Da Makrophagen Virusantigene verarbeiten und präsentieren sowie immunregulatorische Zyto- und Chemokine sezernieren, trifft die Dysfunktion dieser Zellen die gesamte Immunabwehr empfindlich. Je nach genetischem Hintergrund, Alter und Entwicklungsstadium sind Makrophagen für Virusinfektionen unterschiedlich empfänglich. Monozyten von Neugeborenen sind für eine Infektion mit Herpes-simplex-Virus (HSV) empfänglicher als adulte Monozyten. Neben Chemotaxis können Phagozytose (v. a. bei Alveolarmakrophagen) und weitere Funktionen geschädigt werden. Diesen Mechanismus nutzen v. a. Makrophagen und Granulozyten infizierende Viren wie Influenza- und Herpesviren, aber auch Polioviren. Influenza- und Zytomegalievirus (CMV) können zudem auch die Funktion der Granulozyten stören. Häufige klinische Komplikation ist eine sekundäre Bakterieninfektion.
Ungleichgewicht normaler Regelmechanismen
Die Immunantwort auf ein Antigen wird durch die Interaktion verschiedener Zellen und Mediatoren kontrolliert. Bestimmte Viren sind in der Lage eine Überaktivität immunregulatorischer T-Zellen und somit konsekutiv eine Immundysregulation zu verursachen. Die Unterdrückung der Immunantwort kann selektiv und damit antigenspezifisch oder unspezifisch, sogar mit Anergie einhergehen.
Infektion des Thymus und Induktion von Toleranz
Infektion des Thymus und Beeinflussung von Thymozyten vor der Reifung zu T-Zellen kann zur Entwicklung spezifischer Immuntoleranz beitragen. Beispiele sind die Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) bzw. konnatale Röteln- oder CMV-Infektion. Es erfolgt eine klonale Deletion reifender virusspezifischer T-Zellen. Virusspezifische T-Zell- und Antikörperantworten können nicht aufgebaut werden. Die resultierende Immunsuppression ist spezifisch für das infizierende Virus. Bei unvollständiger negativer Selektion gelangen einzelne T-Zellen in periphere lymphatische Organe. In diesem Fall entsteht gelegentlich nur eine spezifische Antikörper-, jedoch keine spezifisch antivirale zytotoxische T-Zell-Antwort.

Beispiele für virusinduzierte Immundysfunktion

Bestimmte Viren können Immunzellen des Menschen infizieren (Tab. 1). Eine daraus folgende Immundysfunktion ist nicht in jedem Fall bekannt. Die Auswirkungen von Herpesviren und des Masernvirus sind am besten untersucht.
Tab. 1
Viren, die Immunzellen des Menschen infizieren
Virus
Infizierte Zellen
B-Zelle
T-Zelle
Monozyten
Neutrophile Granulozyten
Doppelstrang-DNA-Virus
 
+
  
Zytomegalievirus
  
+
+
+
   
Humanes Herpesvirus 6
(+)
+
  
Humanes Herpesvirus 7
(+)
+
  
Humanes Herpesvirus 8
+
   
Hepatitis-B-Virus
+
+
  
Papovirus
    
Positiv-Strang-DNA-Viren
Poliovirus
  
+
 
Rötelnvirus
+
+
  
Negativ-Strang-DNA-Viren
Masernvirus
+
+
+
 
Mumpsvirus
+
+
  
Respiratory syncytial virus
  
+
 
  
+
+
Parainfluenza
  
+
 
Vesicular stomatitis virus
 
+
  
Retroviren
Humanes T-lymphotropes Virus (HTLV-)I
 
+
  
HTLV-II
 
+
  
HTLV-III
 
+
+
 

Herpes-simplex-Virus (HSV)

Obwohl HSV alle stimulierten Subpopulationen der T-Zellen infizieren und einzelne Immunfunktionen wie die Inaktivierung von CD8+-T-Zellen beeinflussen kann, ist die Auslösung einer klinisch relevanten Immundysfunktion nicht gesichert.

Zytomegalievirus (CMV)

Die akute CMV-Infektion verursacht im Verlauf von Wochen bis Monaten eine vorübergehende Immunosuppression mit erhöhter Empfänglichkeit für Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Protozoen. Humorale und zellvermittelte Abwehr sind betroffen. Die Zahl der CD4+-T-Zellen nimmt ab und das Verhältnis von CD4+- zu CD8+-T-Zellen wird invers. Lymphozyten proliferieren nicht mehr auf Recall-Antigene. Dies scheint durch eine generalisierte metabolische Hemmung der Zellaktivität bedingt zu sein. Monozyten unterstützen kaum die Stimulation von T-Zellen. Auch die Aktivität anderer mononukleärer Zellen wie natürliche Killer(NK)-Zellen ist gehemmt. Die Produktion und/oder Wirkung von IL-1 und IL-2 sind eingeschränkt. Mononukleäre Blutzellen zeigen vermehrt Apoptose. Ein wichtiger Mediator der CMV-assoziierten Immunosuppression von Monozyten ist IFN-α, dessen Ausschüttung durch Hüllenkomponenten des CMV angeregt wird. Die Höhe von induziertem IFN-α korreliert mit dem Grad der Suppression der monozytären oxidativen Aktivität. Die CMV-Infektion führt zu einer tiefgreifenden Alteration der Zytokin- und Chemokinaktivität. An der CMV-assoziierten Immunsuppression sind neben IFN-γ möglicherweise weitere Zytokine und Chemokine beteiligt.
Auch die Funktion von Alveolarmakrophagen kann mit eingeschränkter Phagozytose und verminderter Suaerstoffradikale-Produktion (respiratory burst) pathologisch verändert sein und zu erhöhter Morbidität bei pulmonaler Zweitinfektion beitragen. Über die Induktion von IFN-α werden Wachstum und Differenzierung von Knochenmarkvorläuferzellen unterdrückt. Granulozyten, in denen während der Erstinfektion auch Virusvermehrung stattfindet, zeigen ebenfalls verminderte oxidative sowie phagozytäre Antworten und adhärieren vermehrt an Endothelzellen. Letzteres behindert die Auswanderung an Orte der Infektion und verstärkt damit das Risiko einer insuffizienten Infektionsabwehr.

Epstein-Barr-Virus (EBV)

Während der ersten Krankheitswoche der Erstinfektion mit EBV kann eine temporäre Immunsuppression bis hin zur vollständigen Anergie beobachtet werden. Die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine ist in dieser Phase gehemmt. Verantwortlich dafür ist die Expression des BCRF1-Proteins durch EBV, eines „virales IL-10“ genannten Homologes des menschlichen IL-10. Biologische Aktivitäten und Spektrum von viralem und menschlichem IL-10 entsprechen einander. Letzteres wird normalerweise von CD4+-T-Zellen sezerniert. Es hemmt die Expression und Sekretion von IFN-γ, IL-2 und anderen Zytokinen, von T-Zellen sowie die Produktion von TNF-α, IL-1-α und -β, IL-6 und IL-8 in Monozyten und Makrophagen. Zudem fördert virales IL-10 Wachstum und Transformation von B-Zellen, den Zielzellen von EBV. Mit EBV infizierte B-Zellen exprimieren virales IL-10 bereits in der Frühphase der Infektion. Dieses begünstigt die EBV-Infektion zusätzlich durch Hemmung der frühen antiviralen NK-Zell- und zytotoxischen T-Zellantworten.

Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)

Es werden 2 Varianten des HHV-6 unterschieden. Variante B wird mehrheitlich bei Kindern mit Dreitagefieber, Variante A bei Immundefizienten nachgewiesen. Letztere übt einen markanteren Effekt auf Immunzellen aus. Das Virus unterdrückt die Expression von CD3 auf der Oberfläche von T-Zellen und die antigenspezifische HLA-restringierte Antwort durch CD4+-zytotoxische T-Zellen. Unter Mitwirkung von TNF-α wird bei CD4+-T-Zellen der Zelltod durch Apoptose ausgelöst. Auch andere Zellen des Immunsystems zeigen eine Dysfunktion. Bei Monozyten aus dem peripheren Blut ist die Sauerstoffradikale-Produktion (respiratory burst) unterdrückt und Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen im Knochenmark vorwiegend durch die Vermittlung von IFN-α gehemmt.

Humanes Herpesvirus 7 (HHV-7)

Im Vergleich zu HHV-6 übt HHV-7 einen geringen Effekt auf die Expression von CD3 aus, induziert aber eine markante Niederregulation von CD4 auf der Oberfläche von Lymphozyten. Da CD4 bei der T-Zell-Aktivierung sich mit dem T-Zell-Rezeptor physisch verbindet und für die Stimulation der T-Zellen essenziell ist, wird die Entwicklung einer Dysfunktion von CD4+-T-Zellen vermutet.

Hepatitis-B-Virus (HBV)

Die Persistenz des HBV bei bis zu 90 % der vertikal infizierten Neugeborenen und bei bis zu 5 % der älteren Kinder beruht sehr wahrscheinlich auf dem Unvermögen von T-Zellen, spezifisch HBV-Antigene zu erkennen. So neigen Kinder mit für ihr Alter relativem T-Zell-Defizit zu chronischer HBV-Infektion. Bei gewissen Patienten beendet IFN-α die aktive Virusinfektion. Die chronische HBV-Infektion kann deshalb auch als Folge eines IFN-α-Mangels betrachtet werden. HBV hemmt die Produktion von und setzt die Empfänglichkeit der Zellen für IFN-α herab. Die hohe Inzidenz von chronischen HBV-Trägern unter den Neugeborenen von HBe-Antigen-positiven Müttern lässt vermuten, dass in der Mutter zirkulierendes HBe-Antigen beim Kind Immuntoleranz auslöst.

Masernvirus

Die meisten Todesfälle von Masern ereignen sich infolge von bakteriellen oder viralen Zweitinfekten. Begünstigt werden diese durch abnorme, mit der ausgeprägten antiviralen Wirtsantwort vergesellschaftete zelluläre Immunantworten. Die Immundysfunktion spielt sich auf mehreren Ebenen der Wirtsabwehr ab. Sowohl Wildinfektion wie Masernimpfung induzieren eine Leukopenie. Neutrophile Granulozyten, T-, B- und Nullzellen sind betroffen, wobei das Verhältnis von CD4 + − zu CD8 + −T-Zellen normal bleibt. Die Funktionen der T- , B- und NK-Zellen sind gestört. Störungen der Funktion verschiedener Zytokine tragen ebenfalls zu den Immundysfunktionen bei.
Die Immundysfunktion der T-Zellen wurde bereits vor über 100 Jahren durch von Pirquet erkannt. Er beobachtete, dass ein positiver Tuberkulinhauttest im Verlauf der Maserninfektion negativ wurde. Diese verminderte Hypersensitivität vom verzögerten Typ hält bei Kindern mit Komplikationen der Maserninfektion signifikant länger als bei Kindern ohne Komplikationen an (4 Wochen vs. 2,3 Wochen). Infiziert das Masernvirus T-Zellen, hält es deren Zellzyklus in der G1-Phase an. Proliferation und zytotoxische Effektorfunktionen der T-Zellen bleiben aus. Die Infektion der B-Zellen hemmt die Sekretion von Immunoglobulinen. Auch die Aktivität der NK-Zellen ist vermindert. Dieses Phänomen tritt gleichzeitig mit anderen Hemmungen der zellvermittelten Immunität auf, korreliert aber nicht mit diesen, hält mindestens 3 Wochen an, ist bei Komplikationen der Maserninfektion ausgeprägter und trägt möglicherweise zum erhöhten Risiko für Zweitinfektionen bei. Charakteristischerweise scheinen die Zytokinantworten zum Typ-2-Muster zu polarisieren: Die Produktion von IL-4 ist erhöht, die Bildung von IL-2 und IFN-γ vermindert. Auch die herunterregulierte monozytäre Produktion von IL-12 ist für Masern charakteristisch.

Influenza-A- und Influenza-B-Virus

Pneumonien und Meningitiden während Ausbrüchen von Influenza A und Influenza B gehen mit einer erhöhten Letalität einher. Häufigste Erreger assoziierter bakterieller Sekundärinfektionen sind Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus, jedoch auch Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis. Zumindest teilweise ist die durch Influenzaviren ausgelöste Dysfunktion der Granulozyten hierfür Wegbereiter. Sie erfolgt auch ohne die bei Influenza nur selten stattfindende Virämie. Das Virus bindet an die Granulozyten, dringt in diese ein und verursacht innerhalb von 2–5 min chemotaktische, oxidative, bakterizide und sekretorische Dysfunktionen. Da das Influenzavirus bis zu 2 Wochen in den Lungen persistiert, kann es dort für längere Perioden die Funktion der Granulozyten negativ beeinflussen.
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