Sklerodermie bei Kindern und Jugendlichen

Erste Beschreibungen von lokalisierter Sklerodermie finden sich bereits im 17. Jahrhundert. Neuere Klassifikationen unterscheiden im Wesentlichen die lineare Sklerodermie mit den Formen linear, en coup de sabre, Parry-Romberg-Syndrom und gemischte Formen. Als zweites wird die Morphea abgegrenzt, welche plaqueartig und generalisiert ablaufen kann.

Die lineare Sklerodermie ist die häufigste Untergruppe der lokalisierten Formen im Kindes- und Jugendalter. Sie ist durch einen oder mehrere linear angeordnete Narbenstränge vor allem der Extremitäten charakterisiert und kann mit morpheaähnlichen, plaqueartigen Vernarbungen einhergehen. Diese Narbenstränge können im Verlauf verhärten, sich ausdehnen und in die unterliegenden Gewebe, Muskulatur und Knochen ausbreiten (Abb. 1). In der Regel treten diese Läsionen einseitig auf.

Sollte die lineare Hautvernarbung im Gesicht oder am behaarten Kopf auftreten, dann wird dies als En-coup-de-sabre-Sklerodermie bezeichnet und beschreibt bildlich die Vernarbung nach einem Säbelhieb. Diese Veränderungen können anfänglich nahezu unbemerkt bleiben, um sich im Verlauf progredient auf eine Gesichtshälfte auszubreiten. Die Schleimhäute der Nase und des Mundes, die Zähne, die Lider und der Haarwuchs können mit einbezogen sein (Abb. 2). Breitet sich die Sklerodermie En coup de sabre weiter in die Subkutis und den darunter liegenden Knochen aus, dann kann eine einseitige Gesichtsatrophie resultieren, welche als Parry-Romberg-Syndrom bezeichnet wird.

Im Gegensatz dazu bezeichnet die Morphea eine Hautvernarbung, welche ovalär oder zirkulär, initial homogen rötlich erhaben ist und im Verlauf zentral narbenartig abblasst. Dann imponiert die Läsion zentral elfenbeinartig und randständig rötlich oder livide (Abb. 3 und 4). Im Verlauf treten Pigmentierungsstörungen und eine Hautatrophie auf. Morpheaartige Veränderungen finden sich in der Regel am Stamm und den Extremitäten und sparen das Gesicht aus. Von der Plaquemorphea wird die generalisierte Form unterschieden. Hier sind mehrere anatomische Regionen betroffen und multiple Läsionen gehen ineinander über (Abb. 3).

Die Inzidenz der lokalisierten Sklerodermie liegt bei etwa 50 von 100.000 Kindern. Der Anteil der linearen Sklerodermie beträgt ca. 64 %, von En-coup-de-sabre-/Parry-Romberg-Syndrom etwa 15 %, der Plaque-Morphea etwa 25 % und der generalisierten Morphea etwa 7 %.

Ursache und Pathogenese der Sklerodermie sind unbekannt. Zahlreiche Gene, vor allem aus der proinflammatorischen Kaskade, und Gene, die zu einer vermehrten Bildung von Kollagen führen, sind verstärkt exprimiert. HLA-Assoziationen und Autoantikörper weisen auf einen autoimmunologischen Prozess hin. Proinflammatorische Zytokine/Chemokine wie IP-10, TNF-alpha, GM-CSF werden im Blut besonders aktiv erkrankter Patienten erhöht gemessen. Die Annahme einer immunologisch-autoimmunologischen Genese wird durch das klinische Bild gestützt, das zum Teil einer Graft-versus-host-Erkrankung ähnelt. In der Haut von betroffenen Müttern persistierende fetale Zellen lassen an eine fetale, antimütterliche Graft-versus-host-Reaktion denken. Infektionen, insbesondere durch Borrelia burgdorferi, werden immer wieder pathogenetisch mit der Sklerodermie in Verbindung gebracht. Ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht bewiesen. Nicht zuletzt wurden eine Vielzahl von Chemotherapeutika, Analgetika und auch eine Vitamin-K-Therapie mit sklerodermieähnlichen Hautläsionen assoziiert. Ein vorausgegangenes lokales Trauma wird ebenfalls häufig berichtet.

In der Regel entwickelt sich das klinische Vollbild langsam, beginnend mit minimalen Hautläsionen. Während die Morphea im Wesentlichen den Körperstamm betrifft, manifestiert sich die lineare Sklerodermie im Wesentlichen im Bereich der Extremitäten. Letztere tritt im Gegensatz zur Ersteren in der Regel unilateral auf. Bis zu 30 % der Patienten haben begleitende systemische Symptome, wie Arthralgien und Arthritis, Gelenkkontrakturen oder Extremitätenatrophie. Ein Raynaud-Syndrom kann bei ausgeprägtem Hautbefall einer Hand auftreten. Die Sklerodermie en coup de sabre geht nicht selten mit intrakraniellen Veränderungen wie Kalzinose oder Vaskulopathie einher. Klinisch können Kopfschmerzen und Krampfanfälle auftreten.

Das Befundmuster illustriert, dass Kinder mit lokalisierter Sklerodermie im Einzelfall auch Übergänge in eine systemische Form aufweisen können. Daher muss bei jeder lokalisierten Sklerodermie regelmäßig nach einer Mitbeteiligung innerer Organe wie ZNS, Herz, Lunge oder Gastrointestinaltrakt gesucht werden.

Die Diagnose wird in der Regel zunächst klinisch gestellt. Die Suche nach pathologisch erhöhten Autoantikörpern (antinukleären Antikörpern, dense fine speckles DFS70, Scl-70- und Antikardiolipinantikörpern) ist wenig hilfreich, da sie sehr variabel bei 25–75 % der Fälle nachgewiesen werden. Routinelaboruntersuchungen wie Blutbild, Blutsenkung und Serumübersichtswerte sind in der Regel unauffällig. Insgesamt gibt es keinen diagnostisch beweisenden Laborparameter für die lokalisierte Sklerodermie.

Bildgebende Diagnoseverfahren wie Sonografie mit Durchblutungsmessung, Thermografie (Abb. 5) oder Kernspintomografie können zur Dokumentation der Gewebsläsion eingesetzt werden.

Eine zuverlässige Therapie gibt es nicht. Plaque-Morphea-Läsionen haben in der Regel nur kosmetische Bedeutung, sodass eine lokale Therapie ausreicht. Fettende Salben oder, in der akut-entzündlichen Phase, topische Glukokortikoide werden empfohlen. Von dermatologischer Seite werden Lichttherapien (Ultraviolett A) zusammen mit Vitamin-D-Abkömmlingen als hilfreich angesehen. Bei ausgeprägten tiefen Formen mit sich abzeichnender ausgeprägter Atrophie erscheint der Einsatz von Immunsuppressiva, z. B. Methotrexat oder Mycophenolatmofetil, auf alle Fälle sinnvoll. Im Einzelfall kann D-Penicillamin, Hydroxchloroquin, Calcineurininhibitoren, Imiquimod oder TNF-Blocker therapeutisch erwogen werden.

Bei Kontrakturen ist eine physikalische Therapie zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit erforderlich. Chirurgische Therapiestrategien sind dem Einzelfall vorbehalten, z. B. wenn im Rahmen von schweren Extremitätenatrophien Weichgewebsinfektionen rezidivierend auftreten. Vorbeugende Maßnahmen wie Vermeidung von Kälteexposition, gegebenenfalls Wärmeanwendungen oder im Einzelfall Lymphdrainage sind sinnvoll. Von besonderer Bedeutung ist eine psychosoziale Betreuung und Therapie, da kosmetische und gegebenenfalls auch funktionelle Beeinträchtigungen von Jugendlichen oft nur schwer verarbeitet werden.

In der Regel nimmt die lokalisierte Sklerodermie einen gutartigen Verlauf. Nach etwa 3–5 Jahren stabilisieren sich die Morphealäsionen und die Haut wird weicher. Schwere narbige Veränderungen vor allem im Gesichtsbereich bleiben in der Regel jedoch lebenslang bestehen. Schwere Extremitätenatrophien führen zu deutlicher Funktionseinbuße und eingeschränkter Lebensqualität. Invalidität droht bei einer schwer ausgeprägten pansklerotischen Morphea. Sie kann zu einer kompletten Atrophie von Extremitäten führen.

Die progressive systemische Sklerodermie (PSS) wird in 3 Untergruppen unterteilt.

Bei der diffusen Form entwickelt sich eine Hautfibrose, die sehr rasch die proximalen Anteile der Extremitäten, den Körperstamm und das Gesicht erfasst. Sehr früh werden fibrös degenerative Veränderungen in den Gelenkkapseln, Fingerarterien, inneren Organen wie Ösophagus, Herz, Lunge und Nieren beobachtet.

Bei der limitierten Form sind vor allem distale Extremitäten und das Gesicht von der Sklerose betroffen. Die inneren Organe sind spät beteiligt. Im Rahmen eines Crest-Syndroms kann es zu einer Kalzinosis der Haut (Abb. 6), einem Raynaud-Phänomen, einer Ösophagusbeteiligung und einer Sklerodaktylie mit Teleangiektasien kommen.

Das sog. Overlap-Syndrom bezeichnet eine Sklerodermie, welche zusätzlich auch Merkmale anderer Kollagenosen, z. B. eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder einer Dermatomyositis aufweist.

Die PSS ist äußerst selten und wird im Erwachsenenalter auf etwa 1:100.000 geschätzt. Der Anteil von Kindern und Jugendlichen liegt bei 2–3 %. Vor dem 8. Lebensjahr sind Jungen und Mädchen gleich häufig betroffen. Danach steigt die Mädchenwendigkeit bis zu einem Verhältnis von 15:1 im Erwachsenenalter an.

Die Ätiopathogenese der PSS ist weitestgehend unbekannt. Wie bei der linearen Sklerodermie gibt es Hinweise auf eine multifaktorielle Genese mit interagierenden genetischen, vaskulären, autoimmunologischen und metabolischen Faktoren. Eine genomweite Analyse zeigte eine signifikante Assoziation der Sklerodermie mit Merkmalen in der Nähe des Fibrillin-1-Gens und anderen am Kollagenstoffwechsel beteiligten Genen. In Haut- und Lungenfibroblasten ist die Kollagenproduktion transkriptionell aktiviert. Weitere Kandidatengene betreffen HLA-Moleküle und Entzündungsmediatoren, hier vor allem transforming growth factor β (TGF-β) und connective tissue growth factor (CTGF). Des Weiteren ist die Expression von Metalloproteinasen und deren Inhibitoren gestört.

Störungen in der Endothelzellfunktion werden vor allem für die Frühphase des diffusen Ödems diskutiert. Ein erhöhter Untergang von Endothelzellen mit einer nachfolgenden ischämischen Läsion wird diskutiert. In der Folge dieser Schädigung wird das Immunsystem aktiviert. Eine erhöhte Expression von Zytokinen und Chemokinen (IL-1, IL-4, TNF-α, IL-17, IL-21, MCP-1, MCP-2) kann dazu führen, dass sich eine verstärkte Präsenz von immunologischen Effektorzellen im Zielorgan entwickelt. Lymphozyten werden gegen Bestandteile des Bindegewebes sensibilisiert und stimulieren Fibroblasten zu einer vermehrten Kollagenproduktion. Weitere Hinweise auf Autoimmunität bei PSS ergeben sich durch den Nachweis von antinukleären Antikörpern und eine Assoziation mit HLA-Klasse-I- und -II-Antigenen (HLA-B8, -DR3, -DR5, etc.).

Klinisch ähnelt die PSS einer Graft-versus-host-Reaktion. Diese These wird unterstützt durch den Nachweis männlicher DNA in der Haut von erkrankten Frauen, die einen Jungen geboren hatten.

Initial weisen die Patienten ein Hautödem auf, gefolgt von Induration und Atrophie der betroffenen Hautareale. Diese Veränderungen entwickeln sich schleichend. Ein Raynaud-Phänomen kann bereits zu Beginn beobachtet werden.

Im Verlauf kommt es zur Rarefizierung der Fingerkuppen und zu digitalen Ulzera, es finden sich Teleangiektasien des Nagelfalzes. Eine zunehmende Einschränkung der Fingerbeweglichkeit mit Beugekontrakturen, des Weiteren ein Maskengesicht und Tabaksbeutelmund sind die Folgen. Sukutane Kalzifikationen, insbesondere in Ellenbogennähe, können die Gelenkbeweglichkeit deutlich einschränken (Abb. 6). Bereits initial wird häufiger über Morgensteifigkeit und Gelenkschmerzen geklagt. Eine ausgeprägte Myositis lässt an den Übergang zur Dermatomyositis denken. Eine Xerostomie kann die Mundöffnung behindern. Unterstützt durch die verminderte Speichelproduktion im Rahmen der Siccaproblematik bewirkt sie sekundäre Schäden im Zahn-Mund-Bereich.

Der Ösophagus ist bei der Mehrzahl der Kinder oft schon sehr früh mit einbezogen. Reflux, Dysphagie, verzögerte Passage und Aspirationsereignisse treten auf. Schleimhautulzerationen und Strikturen können folgen. Der Dünndarm ist bei etwa der Hälfte der Patienten betroffen. Dies führt im Verlauf zu Malabsorption, bakterieller Fehlbesiedlung, Blähungen und Diarrhö. Die kardiopulmonale Beteiligung ist eine der führenden Ursachen der erhöhten Sterblichkeit.

Das Lungenparenchym und die Lungengefäßstrukturen können von einer interstitiellen Fibrose und einer Obliteration des Gefäßbettes erfasst werden, die zu einer pulmonalen Hypertonie, Cor pulmonale und letztendlich Rechtsherzversagen führen kann. Perikardergüsse, myokardiale Ischämie und Kardiomyopathie sind Spätfolgen. Klinisch weisen die Patienten einen trockenen Husten mit Belastungsdyspnoe auf.

Die Nieren scheinen bei den Kindern weniger häufig beteiligt als bei Erwachsenen. Hier spielt eine sklerotische Vernarbung ebenso eine Rolle wie eine vaskuläre Pathologie, welche zu Proteinurie, Bluthochdruck und zum Anstieg harnpflichtiger Substanzen führen kann. Das zentrale Nervensystem ist bei PSS selten betroffen, zerebrale Vaskulitiden wurden allerdings beschrieben.

Erforderlich zur Diagnosestellung sind 1 Hauptkriterium oder 2 Nebenkriterien.

Ein wissenschaftlich validiertes Behandlungskonzept gibt es nicht. D-Penicillamin soll die Kollagenvernetzung unterdrücken und damit den Hautbefall oder das Fortschreiten der Lungenfibrose bremsen. Insgesamt ist die Zahl der in Studien behandelten Patienten jedoch zu gering, um ein verbindliches Urteil zu erlauben. Neben Colchicin werden eine Vielzahl weiterer immunsuppressiver Medikamente, z. B. Azathioprin, Chlorambucil, Methotrexat und Ciclosporin, eingesetzt. Glukokortikoide sind nur in der frühen Entzündungsphase wirksam. Liegt ein Raynaud-Phänomen vor, können in erster Linie gefäßerweiternde Substanzen eingesetzt werden.

Bei schweren Verlaufsformen kann eine Behandlung mit Prostaglandin E₁ oder Prostacyclin versucht werden. Neuere Studien zum Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten Bosentan zeigen einen positiven Effekt auf die Reduktion von Fingerulzerationen, welche etwa 25 % aller Sklerodermie-Patienten aufweisen.

Für leichtere Verlaufsformen ist Nifedipin das Mittel der Wahl.

PSS-Patienten mit einer renalen Krise profitieren von der Therapie mit Angiotensin-converting-Enzym-Blockern (z. B. Captopril). Sollte das Nierenversagen irreversibel oder der Blutdruck unkontrollierbar hoch sein, können Hämodialyse oder Nierentransplantationen erforderlich werden.

Die pulmonale arterielle Hypertonie wird u. a. auf eine Überaktivität von Endothelin-1 zurückgeführt. Therapiestudien zur Blockade dieses Botenstoffs mit dem Endothelin-1-Antagonisten Bosentan, mit Sildenafil und Prostacyclin zeigen positive Effekte. Zur Behandlung der gastrointestinalen muskulären Hypomobilität können motilitätsfördernde Substanzen eingesetzt werden, z. B. Erythromycin. Bei therapieresistenter Diarrhö und vermuteter bakterieller Überwucherung ist ein zusätzlicher Einsatz von Antibiotika sinnvoll, z. B. Metronidazol, Ciprofloxacin oder Cotrimoxazol. Bei besonders hohem Schweregrad kann eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation als experimentelle Therapieoption angestrebt werden. Eine frühzeitige Entscheidung, bei noch ausreichend gutem Allgemeinzustand und begrenztem Organschaden, wird empfohlen.

Da bisher für die PSS keine kausale Therapie zur Verfügung steht, ist die Prognose der systemischen Sklerodermie maßgeblich vom Vorhandensein und Ausmaß innerer Organbeteiligungen abhängig. Vor allem die Beteiligung der Lunge und des Herzens sind hohe Risikofaktoren für einen letalen Ausgang. Progrediente Verläufe sind bei Kindern und Jugendlichen jedoch eher selten. Die Letalität der PSS liegt im Kindes- und Jugendalter bei etwa 5 %. Das Überleben innerhalb von 5 Jahren Krankheitsverlauf der juvenilen PSS wird bei etwa 92–94 % angegeben.