Sphingolipidosen sind seltene angeborene lysosomale Speichererkrankungen, bei denen es durch Fehlen bestimmter Enzyme, Transport- oder Aktivatorproteine zu einer Störung im Abbau von Sphingolipiden kommt. Sphingolipide sind essenzielle Membranbestandteile. Nicht degradierte Sphingolipide akkumulieren vor allem in Milz, Leber, Knochenmark und ZNS und führen zu einer Multiorganerkrankung. Sphingolipidosen zeigen ein progressiv verlaufendes variables klinisches Bild. Typische klinische Manifestationen sind Hepatosplenomegalie, ophthalmologische Symptome, wie kirschroter Makulafleck oder Blickparesen, und weitere ZNS-Beteiligungen einschließlich Neurodegeneration.
Sphingolipidosen sind seltene angeborene lysosomale Speichererkrankungen, bei denen es durch Fehlen bestimmter Enzyme, Transport- oder Aktivatorproteine zu einer Störung im Abbau von Sphingolipiden kommt (Tab. 1). Sphingolipide sind essenzielle Membranbestandteile. Nicht degradierte Sphingolipide akkumulieren vor allem in Milz, Leber, Knochenmark und ZNS und führen zu einer Multiorganerkrankung. Sphingolipidosen zeigen ein progressiv verlaufendes variables klinisches Bild. Typische klinische Manifestationen sind Hepatosplenomegalie, ophthalmologische Symptome, wie kirschroter Makulafleck oder Blickparesen, und weitere ZNS-Beteiligungen (Tab. 2). Ein Teil dieser Erkrankungen geht mit einer Neurodegeneration einher (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“).
Tab. 1
Übersicht über die beschriebenen Sphingolipidosen*
Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte progressiv verlaufende Multisystemerkrankung. Ursächlich sind Mutationen im GLA-Gen, das das Enzymα-Galaktosidase A kodiert. Die geschätzte Prävalenz von hemizygoten männlichen Patienten mit Morbus Fabry wird in der Literatur mit 1 auf 40.000 angegeben. Auch heterozygote Mädchen/Frauen sind von der Erkrankung betroffen. Durch den Mangel an α-Galaktosidase A kommt es zu einer Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) in Gefäßendothelzellen, Podozyten, Kardiomyozyten und anderen Zellen. Die Einlagerung in Gefäßzellen führt zu einer Vaskulopathie der kleinen Gefäße vor allem in Niere, Herz und ZNS. Das klinische Bild des Morbus Fabry ist variabel, und viele Symptome treten altersabhängig auf. Akroparästhesien, gastrointestinale Beschwerden, Angiokeratome und eine Cornea verticillata können bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten. Jungen weisen häufiger und früher klinische Symptome der Erkrankung auf als Mädchen. Bei bis zu 70 % der heterozygoten Mädchen/Frauen können klinische Symptome vorliegen.
Klinische Symptome
Akroparästhesien sind brennende Schmerzen an Händen, Füßen und proximalen Extremitäten, die als „Schmerzkrisen“ durch Temperaturschwankungen, körperliche Anstrengung, Ermüdung oder Fieber hervorgerufen werden können. Sie treten im Durchschnitt bei Jungen mit 7,5 Jahren und bei Mädchen mit 15,5 Jahren auf, sind aber auch schon bei Kleinkindern im Alter von 2 Jahren beschrieben. Typische weitere Symptome im Kindes- und Jugendalter sind Hypohidrose, mangelnde körperliche Belastbarkeit, Fatigue, Tinnitus und Depressionen. Gastrointestinale Beschwerden können ebenfalls bereits ab dem frühen Kindesalter auftreten, im Durchschnitt bei Jungen mit 5 Jahren und bei Mädchen mit 9,5 Jahren. Zu diesen Symptomen zählen rezidivierende abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Diarrhöen, z. T. im Wechsel mit Obstipation und Gewichtsverlust, häufig als Colon irritable fehldiagnostiziert. Angiokeratome können ebenfalls bereits im Kindesalter auftreten. Sie nehmen im Verlauf der Erkrankung zu. Makroskopisch sind Angiokeratome punktförmige, dunkelrote bis blau-schwarze, flache oder leicht erhabene, meist symmetrische, nicht wegdrückbare Effloreszenzen mit einer Größe von bis zu einigen Millimetern (Abb. 1). Sie sind vorwiegend zwischen Nabel und Knie lokalisiert („Badehosenregion“), können jedoch am ganzen Körper nachweisbar sein, auch an Schleimhäuten. Die Cornea verticillata ist eine wirbelartige Hornhauttrübung, die mithilfe einer Spaltlampen-Untersuchung diagnostiziert werden kann (Abb. 2). Diese Veränderung ist ohne klinische Relevanz. Sie ist pathognomonisch für Morbus Fabry und ist bei männlichen Patienten schon ab einem Alter von unter 5 Jahren beschrieben. Der Nachweis von Mikroalbuminurie und Proteinurie ist bei Jungen bereits ab dem 10. Lebensjahr möglich; eine terminale Niereninsuffizienz entwickelt sich in der Regel erst im Erwachsenenalter. Eine Erhöhung der LVM (Left Ventricular Mass) in der Echokardiografie kann bereits bei Jugendlichen mit Morbus Fabry vorhanden sein. Eine bedeutsame Kardiomyopathie, kardiale Fibrosen, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkte oder Schlaganfälle treten in der Regel erst im Erwachsenenalter auf.
Abb. 1
Angiokeratome bei einem männlichen Jugendlichen mit Morbus Fabry. Die Angiokeratome sind bei diesem Patienten vor allem im Nabelgrund nachweisbar und so klinisch schwer erkennbar
Abb. 2
Cornea verticillata als einziges klinisches Zeichen bei einem 8-jährigen Mädchen mit Morbus Fabry. Die Darstellung erfolgt immer mittels Spaltlampen-Untersuchung
×
×
Diagnose
Diagnostisch wegweisend für den Morbus Fabry sind erhöhte Konzentrationen von Gb3 und Lyso-Gb3 (Globotriaosylsphingosin) in Plasma und/oder Urin. Eine enzymatische Analyse der α-Galaktosidase kann aus Leukozyten oder auch aus Trockenblut erfolgen. Bei Mädchen muss zur sicheren Diagnosestellung immer eine molekulargenetische Analyse erfolgen. Aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs sollte zur Identifizierung weiterer potenziell erkrankter Familienmitglieder eine ausführliche Familienanamnese durchgeführt werden.
Therapie
Zur Behandlung der Akroparästhesien kommen – je nach Alter der Patienten – Gabapentin, Carbamazepin und Phenytoin zur Anwendung. Die spezifische Behandlung des Morbus Fabry ist die Enzymersatztherapie, die zu einer Reduktion des Speichermaterials vor allem in den Endothelzellen verschiedener Organe führt. Ein früher Beginn der Enzymersatztherapie scheint das Auftreten und Fortschreiten lebensbedrohlicher Komplikationen zu verhindern oder zumindest zu verlangsamen. Derzeit sind 2 Präparate zur zweiwöchentlichen i.v.-Enzymersatztherapie verfügbar: Agalsidase alfa und Agalsidase beta, die beide auch für Kinder und Jugendliche zugelassen sind. Zudem ist seit 2016 eine Chaperontherapie mit Migalastat verfügbar, die aber nur bei Vorliegen einer auf die Chaperontherapie ansprechenden Mutation („amenable mutation“) und erst ab dem Alter von 16 Jahren zugelassen ist. Eine Enzymersatz- oder Chaperon-Therapie wird nicht automatisch mit Diagnosestellung begonnen. Die Entscheidung zu einem Behandlungsbeginn ist abhängig von dem Vorliegen klinischer Symptome, von Geschlecht und Familienanamnese.
Morbus Farber
Der Morbus Farber, auch bekannt unter dem Synonym Farber-Lipogranulomatose, ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung. Weltweit sind nur ca. 150 Patienten bekannt. Aufgrund von Mutationen im ASAH1-Gen kommt es zu einer Defizienz des Enzyms Saure Ceramidase, das den Abbau des Sphingolipids Ceramid katalysiert. Durch die daraus folgende Speicherung von Ceramid wird ein inflammatorischer Prozess getriggert, der Makrophageninfiltration und Granulombildung in verschiedenen Geweben verursacht.
Weitere klinische Manifestationen sind unter anderem Hepatosplenomegalie, statomotorische Entwicklungsstörung und Epilepsie. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von einer schweren Verlaufsform mit Tod in den ersten beiden Lebensjahren über eine moderate Verlaufsform mit schwerer körperlicher Beeinträchtigung im Schulalter bis zu einer leichten Verlaufsform mit Überleben in die 6. Lebensdekade. Auch pränatale Manifestationen mit Hydrops fetalis sind beschrieben. Mildere Verlaufsformen können als juvenile idiopathische Arthritis fehldiagnostiziert werden. Die Erkrankung schreitet im Allgemeinen progressiv voran. Mutationen im ASAH1-Gen können auch eine seltene Erkrankung des 2. Motoneurons mit progressiver Myoklonusepilepsie, die sog. SMA-PME („spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonic epilepsy“) verursachen.
Diagnose
Die Diagnosestellung erfolgt heute in erster Linie mittels Mutationsanalyse des ASAH1-Gens. Eine enzymatische Bestimmung der Sauren Ceramidase wird nur in wenigen Laboratorien angeboten. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Hautknötchen weisen ein typisches Bild mit Nachweis kurvilinearer lysosomaler Einschlüsse („Farber bodies“) auf.
Therapie
Eine spezifische Behandlung des Morbus Farber existiert derzeit nicht. Jedoch ist eine rekombinante humane Enzymersatztherapie in klinischer Entwicklung. Zudem werden in der Literatur einige wenige Fälle mit erfolgreicher Stammzelltransplantation beschrieben.
Morbus Gaucher
Ursächlich für den Morbus Gaucher ist im Allgemeinen eine Defizienz der Sauren β-Glukosidase, bedingt durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im GBA1-Gen. Extrem selten ist eine Defizienz von Saposin C, dem Aktivatorprotein der β-Glukosidase (PSAP-Gen). Folge beider Störungen ist eine Akkumulation von Glucosylceramid vor allem in Makrophagen. Die lipidspeichernden Makrophagen (Gaucher-Zellen) sind in Milz, Leber, Knochenmark und Lunge nachweisbar.
Die Inzidenz der Erkrankung wird auf 1:40.000 bis 1:100.000 geschätzt.
Klinische Symptome und Diagnose
Der Morbus Gaucher wird in 3 verschiedene Typen unterteilt. Typ 1, mit ca. 90 % die häufigste Verlaufsform, ist eine sehr variable, nicht neurologische Erkrankung, die vom Kindes- bis in das Erwachsenenalter als langsam oder schnell progrediente viszerale Erkrankung manifest werden kann. Symptome treten bei den meisten Patienten bereits im Kindsalter auf, fast immer mit einer Splenomegalie als Erstsymptom. Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 80 % der Kinder eine Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Knochenbeteiligung auf. Bei unbehandelten Kindern kann das Milzvolumen auf das 20-Fache und das Lebervolumen auf das Doppelte erhöht sein. Milzinfarkte können zu einem akuten Abdomen führen; schwerwiegende Leberfunktionsstörungen treten selten auf. Anämie und Thrombozytopenie werden bei ca. 40 % der Kinder mit Morbus Gaucher Typ 1 beschrieben und sind durch die Hypersplenie bedingt. Infolge der Anämie und Thrombozytopenie kommt es bei den Patienten zu Fatigue und Blutungsneigung. Wachstumsverzögerung und verzögerter Pubertätsbeginn sind bei ca. 50 % der unbehandelten Kinder/Jugendlichen nachweisbar. Eine interstitielle Lungenerkrankung ist beschrieben.
Die Knochenerkrankung bei Morbus Gaucher ist durch Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen, Akkumulation von Glukocerebrosiden in Knochenzellen und sekundären inflammatorischen Prozessen bedingt. Folgen dieser Knochenveränderungen sind Ischämien, avaskuläre Infarkte und Frakturen. Manche Kinder leiden unter chronischen Knochenschmerzen und/oder in ca. 30 % unter akuten „Knochenkrisen“. Diese Krisen ähneln klinisch einer Osteomyelitis und gehen mit starken Schmerzen, lokalen Entzündungszeichen, Temperaturerhöhung, Leukozytose und erhöhten Entzündungsparametern einher. Wegweisende radiologische Zeichen sind Nachweis einer Erlenmeyerkolben-Deformität in langen Röhrenknochen sowie Nachweis der Knochenveränderung in der MRT (Abb. 3).
Abb. 3
T1-gewichtete koronare MRT-Sequenz beider Oberschenkel einer 17-jährigen Patientin mit Morbus Gaucher Typ 1. Deutliche Signalminderung des Knochenmarks, das sich bei gesunden Jugendlichen wie subkutanes Fettgewebe darstellt. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Prof. Staatz, Kinderradiologie Universitätsmedizin Mainz)
×
Der Morbus Gaucher Typ 2, auch akut neuropathische Verlaufsform genannt, ist eine sehr seltene, progredient verlaufende Erkrankung, bei der die schwere ZNS-Beteiligung mit früher okulomotorischer Störung im Vordergrund steht. Die Inzidenz wird mit 1:500.000 angegeben. Die Trias Augenmuskellähmung, Ophisthotonus und Bulbärzeichen bei Hepatosplenomegalie sind charakteristisch für die Erkrankung. Eine Knochenbeteiligung ist hier nicht beschrieben. Der Morbus Gaucher Typ 2 führt innerhalb der ersten beiden Lebensjahre zum Tod (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“).
Der Morbus Gaucher Typ 3, eine chronisch neuropathische Verlaufsform, zeichnet sich durch sehr variable neurologische und viszerale Symptome aus. Die viszeralen Veränderungen sind bei Morbus Gaucher Typ 3 in der Regel stärker ausgeprägt als bei Typ 1. Eine horizontale Blickparese ist typisch für den Morbus Gaucher Typ 3 und kann schon im Kindesalter das erste Zeichen der ZNS-Manifestation sein. Bei einigen Patienten bleibt die horizontale Blickparese das einzige neurologische Symptom. Andere Patienten weisen multiple neurologische Veränderungen, wie Myoklonusepilepsie, zerebelläre Ataxie, Spastik und geistige Behinderung/Demenz auf. Typische Knochenveränderungen bei Morbus Gaucher Typ 3 sind Thoraxdeformitäten mit Kyphoskoliose. Progressive Kalzifikationen der Herzklappen können zudem bei Patienten mit bestimmten Mutationen im GBA1-Gen auftreten (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“).
Als Screeningparameter kann die Aktivitätsbestimmung der Chitotriosidase im Plasma benutzt werden, die im Rahmen der Erkrankung sekundär deutlich erhöht ist. Besonders hohe Werte finden sich bei Morbus Gaucher Typ 3. Die Konfirmationsdiagnostik erfolgt mittels Enzymaktivitätsmessung (Leukozyten, Trockenblut) und molekulargenetischer Analyse des GBA1-Gens. Für bestimmte Mutationen wurde eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation nachgewiesen: N370S ist mit Morbus Gaucher Typ 1 assoziiert, während L444P oder D409H in der Regel mit Typ 3 assoziiert sind.
Therapie
Jeder pädiatrische Patient mit einem klinisch symptomatischen Morbus Gaucher Typ 1 oder Typ 3 sollte eine zweiwöchentliche i. v.-Enzymersatztherapie erhalten. In Deutschland sind hierfür 2 Präparate zugelassen: Imiglucerase für Morbus Gaucher Typ 1 und 3 sowie Velaglucerase für Typ 1. Die Enzymersatztherapie hat sich als hoch wirksam und sicher bezüglich der Behandlung der Hepatosplenomegalie, der hämatologischen Veränderungen, der Knocheninfiltration sowie des Wachstums gezeigt. Das Fortschreiten der Knochenerkrankung wird durch die Enzymersatztherapie verlangsamt, und schwere Komplikationen werden verhindert. Die zentralnervöse Symptomatik bei Morbus Gaucher Typ 3 spricht nicht auf die Enzymersatztherapie an. Die medikamentöse Substratreduktionstherapie mit Miglustat oder Eliglustat, durch die die Synthese des Speichermaterials Glukosylceramid reduziert wird, ist im Kindesalter nicht zugelassen.
Morbus Niemann-Pick
Unter dem Begriff Morbus Niemann-Pick werden Erkrankungen zusammengefasst, die histologisch eine Lipidspeicherung und Bildung von Speicherzellen (Schaumzellen) zeigen und ein ähnliches klinisches Bild mit viszeraler und neurologischer Beteiligung aufweisen.
Morbus Niemann-Pick Typ A/B
Der Morbus Niemann-Pick Typ A/B ist bedingt durch eine autosomal-rezessiv vererbte Defizienz der Sauren Sphingomyelinase. Durch diesen Enzymdefekt kommt es zu einer Akkumulation vor allem von Sphingomyelin, einem Hauptbestandteil der Zellmembranen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Inzidenz der Erkrankung wird auf mindestens 0,5–1/100.000 Neugeborene geschätzt. Der Morbus Niemann-Pick Typ A unterscheidet sich von Typ B durch das frühe Manifestationsalter und den schnell progressiven ZNS-Befall. Morbus Niemann-Pick Typ A manifestiert sich innerhalb der ersten 6 Lebensmonate mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung und rasch progredienter Neurodegeneration mit Rumpfhypotonie, Tetraspastik, gesteigerter Erregbarkeit und fortschreitender Entwicklungsstörung. Gastrointestinale Symptome mit rezidivierendem Erbrechen und intermittierenden Diarrhöen treten im Durchschnitt im Alter von 9 Monaten auf. Der klassische kirschrote Makulafleck kann in den ersten Lebensmonaten noch fehlen, entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung aber nahezu bei allen Patienten. In der Regel versterben die Patienten in den ersten 3 Lebensjahren. Haupttodesursache ist akutes Lungenversagen bei Pneumonien und interstitieller Lungenerkrankung (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“).
Der Morbus Niemann-Pick Typ B manifestiert sich später mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie und pulmonaler Beteiligung, aber im Allgemeinen ohne neurologische Symptomatik. Das Spektrum der klinischen Präsentationen ist breit. Komplikationen sind Panzytopenie, Wachstumsverzögerung, Schmerzen des Bewegungsapparates, Osteopenie mit Knochenfrakturen, Leberfibrose oder Leberzirrhose sowie eine progressiv verlaufende interstitielle Lungenerkrankung, die schon im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter zum Tode führen kann. Bereits im Kindes- und Jugendalter können lebensbedrohliche Ereignisse auftreten, bedingt durch Leberinsuffizienz, Blutungen, respiratorische Insuffizienz oder Milzruptur. Übergangsformen zwischen Typ A und Typ B, eine „intermediäre Verlaufsform“, mit leichtem bis moderatem ZNS-Befall, sind ebenfalls beschrieben.
Diagnose
Laborchemisch hinweisend sind neben einer Thrombozytopenie auch Veränderungen im Lipid-Serumprofil mit Erhöhung der Triglyzeride und des LDL-Cholesterins, bei Erniedrigung des HDL-Cholesterins. Im Knochenmark können typischerweise Schaumzellen nachweisbar sein. Die Diagnosestellung erfolgt durch Messung der Aktivität der Sphingomyelinase in Leukozyten und molekulargenetischer Analyse des SMPD1-Gens.
Therapie
Die Wirksamkeit von Leber- und Knochenmarktransplantationen ist bei Morbus Niemann-Pick Typ A/B nicht bewiesen. Klinische Studien zur Enzymersatztherapie für Kinder und Erwachsene mit Morbus Niemann-Pick Typ B befinden sich derzeit in Phase 2 und 3.
Morbus Niemann-Pick Typ C
Der Morbus Niemann-Pick Typ C ist eine neuroviszerale lysosomale Speichererkrankung mit einer Inzidenz von ca. 1 in 120.000 Neugeborenen. Ursächlich sind Mutationen im Gen des NPC1-Proteins (95%) sowie im Gen des NPC2-Proteins (5%). Die beide für den Cholesteroltransport aus den Lysosomen verantwortlich sind. Eine Defizienz von NPC1- oder NPC-2-Protein resultiert in einer Störung des intrazellulären Lipidtransports mit Akkumulation von Cholesterol, Sphingosin und Glykosphingolipiden in verschiedenen Organen.
Klinische Symptome
Die Erkrankung manifestiert sich mit progressivem Verlauf und einem breitem klinischen Spektrum von neonatal letal verlaufendem Leberversagen bis zu einer adulten Form mit neurologischer/psychiatrischer Manifestation. Ein charakteristisches Merkmal der Erkrankung ist, im Gegensatz zu Morbus Gaucher Typ 3, eine vertikale supranukleäre Blickparese, die ab dem Kleinkindesalter auftreten kann.
Pränatal kann sich die Erkrankung mit einem Hydrops fetalis manifestieren, postnatal mit einer respiratorischen Insuffizienz und/oder neonatalen Cholestase, die sich meist spontan zurückbildet. Im Säuglings- bis Kleinkindesalter ist eine isolierte Splenomegalie oder Hepatosplenomegalie meist das Erstsymptom. Neurologische Symptome folgen der (Hepato-)Splenomegalie. Neben der bereits erwähnten vertikalen Blickparese treten eine Kataplexie und weitere diverse neurologische Symptome auf (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz“). Die neonatale Manifestation der Erkrankung endet meist letal. Die infantile Manifestation führt zum frühen Tod meist im 6.–12. Lebensjahr; juvenile Manifestationen zeigen ein Überleben bis in die 3. Lebensdekade. Erwachsene Patienten werden in der Regel durch psychiatrische Symptome und oft auch einer Demenz manifest.
Diagnose
Das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf einen Morbus Niemann-Pick Typ C hat sich durch die Entwicklung neuer Testverfahren grundlegend verändert. Im ersten Schritt sollte die Analyse der Oxysterole im Plasma erfolgen, die bei Morbus Niemann-Pick Typ C eine signifikante Erhöhung aufweisen. Die Diagnose sollte dann molekulargenetisch durch Analyse des NPC1-Gens respektive des NPC2-Gens gesichert werden. Die früher standardmäßig durchgeführte Filipin-Färbung in Fibroblasten hat an Bedeutung verloren. Die Aktivität der Chitotriosidase im Plasma ist bei allen Niemann-Pick-Typen erhöht, jedoch niedriger als bei Morbus Gaucher, und kann als Screeningparameter benutzt werden.
Therapie
Die einzig in der Europäischen Union zugelassene Therapie für die Behandlung der neurologischen Symptome bei pädiatrischen Patienten ist eine Substratreduktionstherapie mit Miglustat, das durch Hemmung der Glukosylceramid-Synthase zu einer verminderten Synthese von Glykosphingolipiden führt. Die Behandlung mit Miglustat führt zu einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und zeigt bei Patienten mit einer später manifesten Verlaufsform den besten Effekt. Nebenwirkungen dieser Therapie sind rezidivierende Diarrhöen und eine periphere Neuropathie. Neue Behandlungsstrategien, wie u. a. die Gabe von Cyclodextrin zur Reduktion der zellulären Cholesterolspeicherung, werden derzeit in klinischen Studien geprüft.
Weiterführende Literatur
Kaplan P, Baris H, De Meirleir L et al (2013) Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr 172:447–458CrossRef
Laney DA, Peck DS, Atherton AM et al (2015) Fabry disease in infancy and early childhood: a systematic literature review. Genet Med 17:323–330CrossRef
McGovern MM, Avetisyan R, Sanson BJ et al (2017) Disease manifestations and burden of illness in patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD). Orphanet J Rare Dis 12:41CrossRef
Najafian B, Mauer M, Hopkin RJ et al (2013) Renal complications of Fabry disease in children. Pediatr Nephrol 28:679–687CrossRef
Patterson MC, Mengel E, Vanier MT et al (2015) Stable or improved neurological manifestations during miglustat therapy in patients from the international disease registry for Niemann-Pick disease type C: an observational cohort study. Orphanet J Rare Dis 10:65CrossRef
Schuchman EH (2016) Acid ceramidase and the treatment of ceramide diseases: the expanding role of enzyme replacement therapy. Biochim Biophys Acta 1862:1459–1471CrossRef
Schuchman EH, Desnick RJ (2017) Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab 120:27–33CrossRef
Sestito S, Ceravolo F, Concolino D (2013) Anderson-Fabry disease in children. Curr Pharm Des 19:6037–6045CrossRef
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al (2017) A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci;18: 441CrossRef
Vanier MT (2010) Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis 5:16CrossRef
Vanier MT, Gissen P, Bauer P et al (2016) Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): a critical review. Mol Genet Metab 118:244–254CrossRef
