Pädiatrie
Autoren
C.-J. Partsch und F. G. Riepe

Störungen der Nebennierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen

Die Nebennieren bestehen aus der vom Mesoderm abstammenden Nebennierenrinde (NNR) und dem vom Ektoderm stammenden Nebennierenmark (NNM). Während der Fetalzeit ist die NNR deutlich größer als postnatal. Im 2. Fetalmonat ist das Größenverhältnis von Nebenniere zu Niere 2:1, im 6. Monat 1:1 und beim Erwachsenen 1:28. In der fetalen NNR finden sich eine breite Innenschicht, die als transitorische fetale Rinde (Fetokortex) bezeichnet wird, und eine schmale Außenzone (Neokortex), aus der die permanente, letztlich dreischichtige NNR hervorgeht. Während der Neokortex durch ACTH stimulierbar ist, scheint der Fetokortex in der 1. Schwangerschaftshälfte unter dem Einfluss von plazentarem hCG (humanes Choriongonadotropin) zu stehen. Er produziert bereits ab der 6. Schwangerschaftswoche (SSW) aus plazentarem Pregnenolon vorwiegend Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-Sulfat) und 16-OH-DHEA-Sulfat, welche als direkte Vorstufen der hoch aktiven Östriolsynthese in der Plazenta dienen. Da einige der hierfür nötigen Enzyme nur in der fetalen NNR, andere aber nur in der Plazenta vorhanden sind, ist die Östrogenproduktion in der Schwangerschaft sowohl von einer funktionierenden Plazenta als auch von einer intakten und hormonell aktiven fetalen NNR abhängig (sog. fetoplazentare Einheit). Daher dient die Östriolkonzentration im Plasma oder Urin der Schwangeren als Parameter für die Vitalität des Fetus. Bereits um den 8. Schwangerschaftsmonat beginnt eine Involution des Fetokortex, welche postpartal etwa im 6. Monat abgeschlossen ist. Im Neokortex differenziert sich erst nach der 10. SSW die Zona fasciculata. Ab der 20. SSW ist auch eine schmale Zona glomerulosa abgrenzbar. Die Steroidbiosynthese (Kortisol, Aldosteron) im Neokortex erfolgt in nennenswertem Umfang jedoch erst ab der 32. SSW. Die Zona reticularis demarkiert sich erst im Rahmen der Adrenarche vor der Pubertät. Man unterscheidet somit von innen nach außen 3 Zonen in der maturen Nebennierenrinde: Zona reticularis, Zona fasciculata und Zona glomerulosa.

Störungen der Nebennierenrindenfunktion

Entwicklung und Funktion der Nebennierenrinde

Die Nebennieren bestehen aus der vom Mesoderm abstammenden Nebennierenrinde (NNR) und dem vom Ektoderm stammenden Nebennierenmark (NNM). Während der Fetalzeit ist die NNR deutlich größer als postnatal. Im 2. Fetalmonat ist das Größenverhältnis von Nebenniere zu Niere 2:1, im 6. Monat 1:1 und beim Erwachsenen 1:28. In der fetalen NNR finden sich eine breite Innenschicht, die als transitorische fetale Rinde (Fetokortex) bezeichnet wird, und eine schmale Außenzone (Neokortex), aus der die permanente, letztlich dreischichtige NNR hervorgeht. Während der Neokortex durch ACTH stimulierbar ist, scheint der Fetokortex in der 1. Schwangerschaftshälfte unter dem Einfluss von plazentarem hCG (humanes Choriongonadotropin) zu stehen. Er produziert bereits ab der 6. Schwangerschaftswoche (SSW) aus plazentarem Pregnenolon vorwiegend Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-Sulfat) und 16-OH-DHEA-Sulfat, welche als direkte Vorstufen der hoch aktiven Östriolsynthese in der Plazenta dienen. Da einige der hierfür nötigen Enzyme nur in der fetalen NNR, andere aber nur in der Plazenta vorhanden sind, ist die Östrogenproduktion in der Schwangerschaft sowohl von einer funktionierenden Plazenta als auch von einer intakten und hormonell aktiven fetalen NNR abhängig (sog. fetoplazentare Einheit). Daher dient die Östriolkonzentration im Plasma oder Urin der Schwangeren als Parameter für die Vitalität des Fetus. Bereits um den 8. Schwangerschaftsmonat beginnt eine Involution des Fetokortex, welche postpartal etwa im 6. Monat abgeschlossen ist. Im Neokortex differenziert sich erst nach der 10. SSW die Zona fasciculata. Ab der 20. SSW ist auch eine schmale Zona glomerulosa abgrenzbar. Die Steroidbiosynthese (Kortisol, Aldosteron) im Neokortex erfolgt in nennenswertem Umfang jedoch erst ab der 32. SSW. Die Zona reticularis demarkiert sich erst im Rahmen der Adrenarche vor der Pubertät (Kap. Krankheiten der Keimdrüsen bei Kindern und Jugendlichen). Man unterscheidet somit von innen nach außen 3 Zonen in der maturen Nebennierenrinde: Zona reticularis, Zona fasciculata und Zona glomerulosa.
Von der permanenten NNR wird mithilfe enzymatischer Prozesse eine große Anzahl lebenswichtiger Steroide aus Acetat oder aus Cholesterin aufgebaut (Abb. 1). Nach ihrer vorwiegenden Funktion lassen sich die NNR-Hormone in 3 Gruppen einteilen:
  • die eiweißkatabolen, antiphlogistisch bzw. immunsuppressiv wirksamen Glukokortikoide (G),
  • die natriumretinierenden, kaliumdiuretisch wirksamen Mineralokortikoide (M) und
  • die eiweißanabolen, stickstoffretinierenden Androgene (A).
Eine scharfe Trennung der Gruppen nach ihrer Funktion ist nicht möglich, da sich die Wirkung einzelner NNR-Steroide überlappt. So besitzt z. B. das Kortisol einen deutlichen Mineralokortikoideffekt, da Glukokortikoidrezeptor (GR) und Mineralokortikoidrezeptor (MR) große Ähnlichkeit aufweisen. So hat der MR die gleiche Affinität für Kortisol und Aldosteron. In mineralokortikoidsensitiven Geweben (z. B. Nierentubulus) schützt die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD-2) durch Umwandlung von Kortisol zu Kortison den MR vor Besetzung durch Kortisol, so dass er frei ist für die Bindung von Aldosteron.
Glukokortikoide bewirken eine Glukoneogenese aus Proteinen und wirken damit in den meisten Geweben eiweißkatabol. In der Leber hingegen haben Glukokortikoide durch Stimulation der Enzymproteinsynthese eine anabole Wirkung. In fetalen Organen (Lunge, Leber, Darm, Gehirn) induzieren sie, ähnlich wie das Schilddrüsenhormon, die Differenzierung und Organreifung. Kortisol ist das physiologisch wirksame Glukokortikoid. In Ruhe beträgt die Kortisolsekretion ca. 7 mg/m2KOF/24 h. Im Stress kann die Sekretion durch CRH-ACTH-Stimulation maximal auf den 10-fachen Wert ansteigen. Die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse unterliegt einem ausgeprägten Tag-Nacht-Rhythmus (zirkadiane Sekretion) mit einem Gipfel am frühen Morgen gegen 4 Uhr. Bis 10 Uhr vormittags sind zwei Drittel der Tagessekretion abgegeben. Im Blut ist Kortisol überwiegend an sein Transportglobulin Transkortin gebunden.
Bei akuter Verabreichung bewirken Glukokortikoide eine Eosinopenie und eine Lymphopenie. Sie führen zu einer Rückbildung der lymphatischen Gewebe und unterdrücken zahlreiche Immunreaktionen, insbesondere durch Hemmung von Zytokinen und Entzündungsmediatoren sowie der Beweglichkeit und Funktion von Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen. Unphysiologisch hohe Dosen wirken stark appetitsteigernd und wachstumshemmend und führen zu Adipositas und Osteoporose. Der aktivste physiologische Vertreter ist das Kortisol (Hydrokortison). Kortison (11-Dehydrokortisol) wird dagegen in physiologischen Dosen nicht vom Glukokortikoid- und auch nicht vom Mineralokortikoidrezeptor gebunden und ist daher endogen praktisch nicht wirksam. Synthetische Glukokortikoide mit gesteigerter antiphlogistischer Wirkung und verlängerter Halbwertszeit, aber ohne Mineralokortikoideffekt sind Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason. Nach ihrer antiphlogistischen pharmakologischen Wirkung sind folgende Dosen etwa wirkungsgleich: 100 mg Kortisol, 30 mg Deflazacort, 25 mg Prednison, 20 mg Methylprednisolon, 15 mg Triamcinolon, 3 mg Dexamethason oder Betamethason. Den synthetischen Präparaten fehlt der Mineralokortikoideffekt weitgehend. Eine antiphlogistisch voll wirksame Dosis sind 2 mg Prednison/kg KG/Tag.
Die Wirkung der NNR-Androgene deckt sich mit derjenigen der gonadalen Androgene, ist jedoch quantitativ deutlich geringer. Die adrenalen Androgene fördern das Längenwachstum und die Skelettreifung. Zusammen mit den gonadalen Sexualhormonen bewirken sie die Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Vornehmlich beim weiblichen Geschlecht führen sie zur Entwicklung der Pubes und der Axillarbehaarung. Der Beginn der adrenalen Androgenproduktion in der Vorpubertät wird als Adrenarche bezeichnet. Sie ist von der Ausbildung der Zona reticularis abhängig, findet sich nur beim Menschen und höheren Primaten und geht dem Beginn der gonadalen Steroidbildung um etwa 2–4 Jahre voraus. Über die Steuerung dieses Vorgangs bestehen noch keine endgültig gesicherten Vorstellungen.
Die Synthese und Ausschüttung von Glukokortikoiden und Androgenen wird durch Kortikotropin (ACTH) aus der Hypophyse stimuliert. Nur Glukokortikoide verursachen eine Suppression des hypothalamischen Kortikotropin-Releasing-Hormons (CRH) und damit eine Hemmung der ACTH-Abgabe im Sinne eines negativen Feedbacks. CRH ist ein Peptid von 41 Aminosäuren (AS). Es wird im ventromedialen Hypothalamus gebildet und ist der wichtigste Regulator der ACTH-Sekretion. ACTH ist ein Polypeptid von 39 AS, welches zusammen mit β-Lipotropin (β-LPH, 91 AS) durch Spaltung des hypophysären Vorläuferproteins Proopiomelanokortin (POMC) entsteht. Die weitere proteolytische Spaltung von ACTH liefert u. a. α-MSH (melanozytenstimulierendes Hormon), das den ersten 13 AS des ACTH entspricht, aber keine Kortikotropinwirkung besitzt. Die Proteolyse von β-LPH liefert β-MSH (17 AS) sowie neurotrope Peptide mit morphinartiger Wirkung. Als wichtigstes dieser im Stress freigesetzten Endorphine gilt das β-Endorphin, welches den AS 61–91 des β-LPH entspricht.
Mineralokortikoide gehören zu den wichtigsten Regulatoren des Salz-Wasser-Haushalts. Sie fördern die Retention von Natrium im distalen Nierentubulus und damit von Chlorid und Wasser sowie die Exkretion von Kalium. Das stärkste Mineralokortikoid ist Aldosteron. Es wird nur in den Zellen der Zona glomerulosa gebildet. Daneben besitzen Kortikosteron und Desoxykortikosteron (DOC) eine starke mineralokortikoide Wirkung. Aldosteron ist jedoch etwa 25-mal wirksamer. Als synthetisches orales Mineralokortikoid steht das 9α-Fluorokortison (Fludrokortison) zur Verfügung.
Die Regulation der Abgabe der Mineralokortikoide erfolgt bei Erwachsenen und älteren Kindern fast ausschließlich über den juxtaglomerulären Apparat der Niere. Bei Verminderung des Plasmavolumens, Abfall des Natriums oder Anstieg des Kaliums im Serum kommt es zu einem Anstieg der Reninsekretion. Renin spaltet als Protease Angiotensin I von dem in der Leber synthetisierten Angiotensinogen ab. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-converting Enzym (ACE) zu Angiotensin II proteolysiert, welches zum einen zu einer vermehrten Aldosteronsynthese und -sekretion in der Zona glomerulosa führt und zum anderen direkt vasokonstriktiv wirkt.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Ätiologie und Klassifikation
Die vielfältigen angeborenen und erworbenen Formen des Kortisol- und/oder Aldosteronmangels werden nach ihrer Lokalisation in primäre (adrenale), sekundäre (hypophysäre) und tertiäre (hypothalamische) Störungen eingeteilt. Da die NNR auch ohne das glandotrope Hypophysenhormon ACTH eine geringe Restfunktion aufrechterhalten kann, zeigt die primäre NNR-Insuffizienz klinisch wesentlich schwerere Symptome als die sekundäre oder tertiäre. Die primären Störungen der NNR werden nach der Morphologie des Organs in Insuffizienzen mit NNR-Hypoplasie und NNR-Hyperplasie unterschieden.
Primäre NNR-Insuffizienz mit NNR-Hypoplasie
DAX1-Defekt
Am häufigsten findet man unter den angeborenen Formen die kongenitale NNR-Hypoplasie („adrenal hypoplasia congenita“, AHC), eine X-chromosomal vererbte Anlagestörung der permanenten NNR. Der persistierende Rest des Fetokortex zeigt histologisch im Vergleich zu den typischen fetalen adrenalen Zellen größere Zellen, weshalb man auch von einer zytomegalen NNR-Hypoplasie spricht. Im klassischen Fall manifestiert sich die AHC mit einer primären NNR-Insuffizienz im Säuglingsalter. Es sind einzelne Fälle mit einer Manifestation im Kleinkindalter oder der Adoleszenz bekannt. Bei den betroffenen Jungen bleiben Adrenarche und spontaner Pubertätsbeginn infolge eines gleichzeitig vorhandenen Hypogonadismus aus. Da dieser schon antenatal besteht, findet sich oft ein bilateraler Maldescensus testis. In seltenen Fällen ist der Hypogonadismus das primäre Symptom der AHC und geht der NNR-Insuffizienz voraus. Ursache der AHC sind Punktmutationen oder Deletionen im NR0B1-Gen, welches den Transkriptionsfaktor DAX1 aus der Familie der nukleären Rezeptoren kodiert. DAX1 ist zusammen mit weiteren Transkriptionsfaktoren, wie z. B. SF1, für die Entwicklung von NNR, Gonaden und bestimmten Kernen des ventromedialen Hypothalamus notwendig. Es sind über 150 verschiedene Punktmutationen des NR0B1-Gens bekannt. In Kombination mit Duchenne-Muskeldystrophie und/oder Glycerokinasemangel und/oder IL1RAPL1 (mit mentaler Entwicklungsstörung) kommt die AHC als Teil eines contiguous gene deletion syndrome des kurzen Arms des X-Chromosoms vor.
SF1-Defekt
Der „steroidogenic factor 1“ (SF1) gehört wie DAX1 zur Familie nukleärer Rezeptoren. SF1 reguliert eine Reihe von Genen, die für die Reproduktion, die Steroidbiosynthese und die männliche Differenzierung notwendig sind. Mutationen des für SF1 kodierenden Gens NR5A1 führen bei männlichem Karyotyp zur primären NNR-Insuffizienz und Störungen der Hodenentwicklung mit Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD) (Kap. Krankheiten der Keimdrüsen bei Kindern und Jugendlichen). SF1-Defekte mit NNR Insuffizienz sind sehr selten. In der Literatur sind bisher 6 Mutationen beschrieben. Isolierte Störungen der Gonadenfunktion ohne NNR-Insuffizienz sind bei heterozygoten NR5A1-Mutationen wesentlich häufiger (über 50 beschriebene Mutationen). Der Phänotyp zeigt eine signifikante Untervirilisierung mit z. B. penoskrotaler Hypospadie. Bei weiblichem Karyotyp führen inaktivierende Mutationen des NR5A1-Gens zur isolierten NNR-Insuffizienz mit erhaltener ovarieller Funktion oder auch zur vorzeitigen Ovarialinsuffizienz (premature ovarian failure) ohne Nebenniereninsuffizienz.
P450scc-Defekt
Bei diesem sehr seltenen Defekt der Steroidbiosynthese ist die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon durch das Zytochromenzym P450scc gestört. Als Folge fehlen sämtliche adrenalen und gonadalen Steroidhormone (Tab. 1). Ursächlich sind Mutationen des P450scc kodierenden CYP11A1-Gens. Bei homozygoten Mutationen des CYP11A1-Gens kann es durch die Störung der fetoplazentaren Steroidsynthese zur Frühgeburtlichkeit kommen. Weitere klinische Symptome sind die NNR-Insuffizienz und eine DSD bei 46,XY-Karyotyp. Partiell inaktivierende Mutationen des CYP11A1-Gens verursachen die Manifestation einer NNR-Insuffizienz im Kleinkindalter ohne DSD.
Tab. 1
Laborchemische Befunde bei adrenalen Enzymdefekten
 
20,22-Desmolase-mangel
StAR-Mangel
3β-HSD-Mangel
21-Hydroxylase-mangel
11β-Hydroxylase-mangel
Oxido-reduktase-mangel
Aldosteron-synthase-mangel
Gen
CYP11A1
StAR
HSD3B2
CYP21A2
CYP11B1
CYP17A1
POR
CYP11B2
Erhöhte Steroide
keine
keine
Preg
17OHPreg
DHEA(−S)
Prog
17OHProg
Androst
DOC
S
Androst
DOC
B
17OHProg
Prog
B
18OHB
18OHDOC
ACTH
(↑)
normal
Renin
(↑)
normal
Androgene
↑ (46,XX)
↓ (46,XY)
normal
Estrogene
(↓)
(↓)
normal
Natrium
normal
normal
normal
Kalium
normal
normal
Androst: Androstendion; B: Corticocosteron; DHEA(−S): Dehydroepiandrosteron(−Sulfat); DOC: Desoxycorticosteron; Preg: Pregnenolon; Prog: Progesteron; S: Desoxycortisol; 17OHPreg: 17-Hydroxypregnenolon; 17OHProg: 17-Hydroxyprogesteron; 18OHB: 18-Hydroxycorticosteron; 18OHDOC: 18-Hydroxydesoxycorticosteron
↓: erniedrigt/supprimiert; (↓): teilweise erniedrigt/supprimiert; ↑: erhöht; (↑): teilweise erhöht
Familiäre Glukokortikoiddefizienz
Die autosomal-rezessiv vererbte familiäre, isolierte Glukokortikoiddefizienz (FGD) Typ 1 ist durch Mutationen im MC2R-Gen verursacht, welches den ACTH-Rezeptor kodiert. Zurzeit sind über 40 verschiedene Mutationen beschrieben. Die Glukokortikoiddefizienz Typ 2 wird durch Mutationen im „melanocortin 2 receptor accessory protein“ (MRAP) verursacht. MRAP beeinflusst den intrazellulären Transport des ACTH-Rezeptors vom endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran. Bei einer weiteren Gruppe von FGD-Patienten fanden sich kürzlich Mutationen im STAR-Gen (FGD-Typ 3), welches das „steroid acute regulatory protein“ kodiert. Hierbei handelt es sich um Varianten, die aufgrund eines partiellen Funktionsverlusts wie bei FGD 1 und 2 nicht zu einem Salzverlust oder einer DSD führen.
Triple-A-Syndrom
Das autosomal-rezessiv vererbte Triple-A- oder Allgrove-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine primäre NNR-Insuffizienz, Alakrimie und Achalasie. Des Weiteren treten autonome Störungen, palmare und plantare Keratosen und progressive neurologische Symptome wie mentale Retardierung, Demenz, Hyperreflexie, Ataxie und Dysarthrie auf. Ursächlich sind Mutationen des AAAS-Gens welches ein Protein mit Namen ALADIN (Akronym aus Alakrimie, Achalasie, adrenaler Insuffizienz und neurologischer Störung) kodiert und Teil des nukleären Importkomplexes ist.
Primäre NNR-Insuffizienz mit NNR-Hyperplasie
Die häufigsten Formen der NNR-Insuffizienz gehen mit einer NNR-Hyperplasie (kongenitales adrenogenitales Syndrom, AGS) einher. Im Englischen wird das Krankheitsbild deshalb „congenital adrenal hyperplasia“ (CAH) genannt. Im deutschsprachigen Raum ist der Begriff adrenogenitales Syndrom (AGS) gebräuchlich. Das AGS ist charakterisiert durch eine gestörte Kortisolbiosynthese. In Kombination können Störungen der Aldosteronbiosynthese und eine gesteigerte oder auch verminderte Androgenbildung auftreten. Biochemisch handelt es sich um 6 verschiedene, autosomal-rezessiv vererbte Gendefekte: den StAR-Protein-Defekt, den 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ 2 Defekt, den 21-Hydroxylase-Defekt, den 17α-Hydroxylase-Defekt, den Oxidoreduktase-Defekt und den 11β-Hydroxylase-Defekt (Abb. 1).
StAR-Protein-Defekt (Lipoidhyperplasie)
Das ACTH-abhängige „steroid acute regulatory protein“ (StAR) ist für den schnellen Cholesterintransport von der äußeren zur inneren Mitochondrienmembran verantwortlich. Hier findet die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon statt. Bei den seltenen kompletten Defekten des StAR-Proteins kann aufgrund der insuffizienten Pregnenolonbiosynthese keine weitere adrenale oder gonadale Steroidbiosynthese stattfinden (Tab. 1). Die NNR-Zellen sind durch zytoplasmatische Einlagerung von Cholesterin massiv vergrößert. Klinisch zeigt sich eine globale NNR-Insuffizienz und beim männlichen Karyotyp eine DSD.
3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt
Er findet sich in seiner klassischen, schweren Form mit einem Anteil von weniger als 5 % aller AGS-Fälle. Die Isoenzyme der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3β-HSD) wandeln Δ5- in Δ4-Steroide um (Abb. 1). Zwei zu 93 % homologe Gene, HSD3B1 und HSD3B2, kodieren für das entsprechende Isoenzym: 3β-HSD-1 wird vorwiegend in Plazenta und Haut, 3β-HSD-2 ausschließlich in NNR und Gonaden exprimiert. Komplett inaktivierende Mutationen des HSD3B2-Gens führen somit zu einer kompletten primären NNR-Insuffizienz und einem kompletten Mangel der Sexualsteroide (Tab. 1). Eine diskrete Klitorishypertrophie von weiblichen Neugeborenen mit 3β-HSD-2-Mangel wird durch eine Konversion von DHEA zu Androstendion und Testosteron durch die intakte 3β-HSD-1 in der Plazenta und in peripheren Geweben erklärt. Nur teilweise inaktivierende Mutationen können mit einer mäßigen Erhöhung der Δ5-Steroide einhergehen und zu einer isolierten Glukokortikoidinsuffizienz oder gar isolierten Hyperandrogenämie durch periphere Hormonkonversion führen. Diese Formen sind jedoch extrem selten.
21-Hydroxylase-(P450c21-)Defekt
Unter den adrenalen Enzymdefekten ist der 21-Hydroxylase-Mangel am häufigsten. Die homozygote klassische Form kommt in unserer Bevölkerung bei 1:13.000 Geburten vor. Das entspricht einer Heterozygotenfrequenz von ca. 1:55.
Klinisch werden 3 Formen des 21-Hydroxylase-Defekts unterschieden:
  • 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust: fehlende Kortisol- und Aldosteronbiosynthese, gesteigerte adrenale Androgensynthese
  • 21-Hydroxylase-Mangel ohne Salzverlust (einfach virilisierend): schwere Störung der Kortisolbiosynthese, ausreichende Aldosteronbiosynthese, gesteigerte adrenale Androgensynthese
  • Nichtklassische Form des 21-Hydroxylase-Mangels: Leichte Störung der Kortisolbiosynthese, normale Aldosteronbiosynthese, leicht gesteigerte adrenale Androgensynthese
Das CYP21A2-Gen, das die 21-Hydroxylase kodiert, liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 (6p21.3) in der Nähe der HLA-Genloci. Zwischen den HLA-B- und HLA-DR-Loci liegen, alternierend mit den Genen C4A und C4B der Komplementkomponente 4, die beiden 21-Hydroxylase-Gene CYP21A1P und CYP21A2 mit je 10 Exons. Zwischen dem inaktiven CYP21A1P-Gen (Pseudogen) und dem aktiven CYP21A2-Gen besteht eine 98%ige Homologie. Zahlreiche für den 21-Hydroxylase-Mangel verantwortliche Mutationen entstehen durch Genkonversionen zwischen Pseudogen und aktivem Gen (P30L, Intron 2-splice, I172N, I235N, V237E, M238K, V281L, Q318X, R356W, F306+t, Δ8bp). Diese Mutationen machen etwa 80 % aller CYP21-Defekte aus. Große Deletionen und Konversionen sind für ca. 20 % des 21-Hydroxylase-Mangels verantwortlich. Selten finden sich weitere familiäre Punktmutationen des CYP21A2-Gens, die nicht durch Gen-Pseudogen-Konversion entstanden sind. Die Restaktivität der mutierten 21-Hydroxylase entscheidet über den klinischen Phänotyp.
Der Defekt der Kortisolbiosynthese führt zum Anstieg von CRH und ACTH und damit zur NNR-Hyperplasie. Die chronisch stimulierte fetale NNR produziert bereits ab der 6. Gestationswoche vermehrt Androgene. Durch die pathologische Androgenbildung in der fetalen NNR kommt es beim weiblichen Embryo und Fetus zur progredienten Virilisierung des äußeren Genitales, so dass diese Mädchen bei der Geburt eine DSD aufweisen. Die Virilisierung des weiblichen Genitales wird international nach Prader in Typ 1–5 klassifiziert (Abb. 2).
Kinder mit Salzverlustsyndrom sterben ohne Therapie in den ersten Lebenswochen. Kinder mit 21-Hydroxylase-Mangel ohne Salzverlust sind ohne Therapie lebensfähig, zeigen dann aber eine progrediente Virilisierung.
Biochemisch sind beim Defekt der 21-Hydroxylase deren Substrate Progesteron und insbesondere 17-Hydroxyprogesteron im Plasma massiv erhöht (Abb. 1) (Tab. 1). Im Urin erscheinen große Mengen Pregnantriol.
Immer, wenn auf einen weiblichen Embryo oder Fetus pathologische Androgenmengen einwirken, entsteht eine Störung der Geschlechtsentwicklung – gleichgültig, ob es sich um exogene Androgene (z. B. Gabe von Gestagenen, die im mütterlichen Organismus zu Androgenen metabolisiert werden), mütterliche Androgene (z. B. androgenproduzierender Tumor in der Schwangerschaft) oder, wie beim AGS, um kindliche endogene Androgene handelt. Ausprägung, Zeitpunkt und Dauer der Androgeneinwirkung bestimmen die Virilisierung, wobei Androgene im 1. Trimenon vorwiegend zur Labienfusion und damit zur Ausbildung eines Sinus urogenitalis communis, im 2. und 3. Trimenon dagegen vorwiegend zur Klitorishypertrophie führen.
17-Hydroxylase-/17,20-Lyase-(P450c17-)Defekt
Die Häufigkeit dieses Defekts liegt bei etwa 1:50.000. Die Synthese von Pregnenolon über 17-OH-Pregnenolon zu DHEA sowie die entsprechenden Schritte im Δ4-Weg von Progesteron über 17-OHP zu Androstendion werden von einem einzigen mikrosomalen Enzym, P450c17, katalysiert (Abb. 1). Das zugehörige Gen CYP17A1 liegt auf Chromosom 10q24–25, hat 8 Exons und wird in NNR und Gonaden, aber nicht in Granulosazellen und Plazenta exprimiert. Über 90 verschiedene Mutationen wurden bislang beschrieben. Ein isolierter 17,20-Lyase-Mangel ist möglich, wird aber vor allem durch Mutationen des Cytochrom-B5-Proteins bedingt, welches ein Kofaktor der 17,20-Lyase ist. Die Mehrsekretion von DOC und seinen Metaboliten (Tab. 1) führt beim 17-Hydroxylasemangel zur Hypertension und hypokaliämischen Alkalose mit meist supprimiertem Renin. Der Mangel an Kortisol wird durch die Mehrsekretion von Kortikosteron kompensiert, so dass typische Addison-Krisen fehlen. Der Mangel an gonadalen Steroiden führt bei männlichen Individuen (46,XY) zu einer DSD und (wie auch bei einem Karyotyp 46,XX) zu ausbleibender Pubertät mit primärem Hypogonadismus (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Oxidoreduktase-(P450OR-)Mangel
Der kombinierte partielle Mangel an 17-Hydroxylase-Aktivität (P450c17) und an 21-Hydroxylase-Aktivität (P450c21) ist eine seltene Variante der kongenitalen adrenalen Hyperplasie. Phänotypisch findet sich bei betroffenen Mädchen bei Geburt eine Virilisierung des äußeren Genitale und bei Jungen in vielen Fällen eine unzureichende Virilisierung. Die Virilisierung der Mädchen schreitet postnatal nicht fort. Es liegen keine Mutationen in den Genen CYP17A1 und CYP21A2 vor. Stattdessen haben die Patienten Mutationen im POR-Gen. POR ist ein Flavoprotein, das für den Elektronentransfer von NADPH auf mikrosomale Zytochrom-P450-Enzyme zuständig ist. Der Oxidoreduktasemangel tritt isoliert oder auch als Antley-Bixler-Syndrom mit diversen knöchernen Fehlbildungen auf.
11β-Hydroxlase-(P450c11-)Defekt
Er macht gut 5 % aller AGS-Fälle aus. Das Gen CYP11B1 liegt auf Chromosom 8q22 und besteht aus 9 Exons. Das Gen wird in der Zona fasciculata exprimiert und führt bei Funktionsverlust zur Erhöhung von 11-Desoxykortikosteron (DOC) und 11-Desoxykortisol (S) im Plasma bzw. von TH-DOC und TH-S im Urin (Tab. 1). Da DOC eine mineralokortikoide Wirkung hat, kommt es, zusätzlich zur schweren Virilisierung, zur Hypertension mit niedrigen Renin- und Aldosteronspiegeln. Beim nichtklassischen P450c11-Defekt (mit höherer Restaktivität des Enzyms) sind die hormonellen und auch die klinischen Symptome weniger stark ausgeprägt (keine antenatale Virilisierung, Late-onset-Androgenexzess, selten Hypertonie).
Glukokortikoidresistenz
Eine sehr seltene Form der NNR-Hyperplasie ist die familiäre, autosomal-dominant vererbte Glukokortikoidresistenz. Ursache sind Mutationen im Glukokortikoidrezeptorgen (NR3C1). Aufgrund der gestörten Rezeptorfunktion finden sich stark erhöhte Kortisol- und ACTH-Spiegel. Infolge ACTH-bedingter Mehrsekretion von Mineralokortikoiden und adrenalen Androgenen kommt es zur Hypertonie, hypokaliämischen Alkalose bzw. Akne und Hirsutismus.
Weitere Störungen mit primärer NNR-Insuffizienz
Bei Adrenoleukodystrophie (ALD) und Adrenomyeloneuropathie (AMN), den X-chromosomal-rezessiv vererbten degenerativen Hirnerkrankungen, die mit einer Häufigkeit von 1:20.000 Jungen vorkommen, geht die primäre NNR-Insuffizienz den ZNS-Symptomen oft um Jahre voraus. ALD ist die schwerere, im frühen Kindesalter beginnende und rasch progrediente Verlaufsform, AMN dagegen beginnt im Pubertäts- und frühen Erwachsenenalter mit langsamer Progredienz. Ursache beider Krankheiten ist eine gestörte β-Oxidation der Fettsäuren in den Peroxisomen mit erhöhten Spiegeln der gesättigten „very long chain fatty acids“ (VLCFA) C-22, C-24, C-26 und Ablagerung ihrer Cholesterinester und Ganglioside in den Zellmembranen des ZNS, der NNR und anderer Gewebe. Das verantwortliche Gen ABCD1 liegt auf Chromosom Xq28 und kodiert für ein peroxisomales Membranprotein aus der Familie der ATP-bindenden Transportproteine. Verschiedene Punktmutationen in der ATP-Bindungsdomäne sind für ALD/AMN verantwortlich.
Eine autosomal-rezessive Form der ALD mit neonatalem Beginn und praktisch fehlenden Peroxisomen wird als Zellweger-Syndrom bezeichnet (Kap. Peroxisomale Krankheiten). Normale Peroxisomen zeigt die sog. pseudoneonatale ALD mit Deletion im Gen der Acyl-CoA-Oxidase.
Die Wolman-Krankheit wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt der lysomalen sauren Lipase verursacht. In verschiedensten Zellen kommt es zur pathologischen Speicherung von Lipidestern (generalisierte Xanthomatose) mit Verkalkung und Vergrößerung der Nebennieren. Ikterus, Anämie und Gedeihstörung mit Hepatosplenomegalie beginnen im ersten Lebensmonat, eine kausale Therapie ist nicht bekannt.
Weitere Ursachen der primären NNR-Insuffizienz sind:
Störungen der Mineralokortikoidsynthese und -wirkung
Aldosteronsynthase-Mangel
Der isolierte Hypoaldosteronismus ist Folge eines Enzymdefekts der terminalen Aldosteronbiosynthese (Abb. 1). Beim Aldosteronsynthase-Mangel Typ I sind Kortikosteron und seine Vorstufen erhöht, beim Typ II 18-OH-Kortikosteron und die entsprechenden Vorstufen (Tab. 1). Ursache des Aldosteronsynthase-Mangels sind Mutationen im CYP11B2-Gen. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Es besteht ein schwerer renaler Salzverlust wobei die Kortisolsynthese nicht eingeschränkt ist.
Pseudohypoaldosteronismus
Klinisch ganz ähnlich, aber sehr viel häufiger in unserer Bevölkerung ist der Pseudohypoaldosteronismus (PHA). Man unterscheidet beim PHA Typ 1 eine schwere, autosomal-rezessive Verlaufsform, die durch Mutationen in den Genen (SCNN1A, SCNN1B und SCNN1G) für den amiloridsensitiven epithelialen Natriumkanal (ENaC) verursacht wird, und eine mildere, autosomal-dominante Form, hervorgerufen durch heterozygote Mutationen im humanen Mineralokortikoidrezeptor-Gen (NR3C2). Infolge der Störung der Aldosteronwirkung finden sich bei beiden Formen pathologisch erhöhte Werte für Aldosteron und Renin. Die autosomal-rezessive Form ist eine Multiorganerkrankung mit Aldosteronresistenz am Nierentubulus, der Lunge, dem Darm und den Schweiß- und Speicheldrüsen (Kap. Tubulopathien bei Kindern und Jugendlichen), welche zum schweren Salzverlust und einer Hyperkaliämie in der Neonatalperiode führt. Die autosomal-dominante Form zeigt einen isolierten renalen Salzverlust und wird klinisch durch eine Gedeihstörung im frühen Säuglingsalter manifest. Die Therapie besteht in der Zufuhr von Kochsalz in hohen Dosen und ggf. zusätzlichen Maßnahmen zur Senkung des Kaliumspiegels. Während sich die autosomal-dominante Form jenseits des Kleinkindalters bessert, ist bei der autosomal-rezessiven Form eine lebenslange Natriumsubstitution erforderlich.
Unter PHA Typ 2 oder Gordon-Hyperkaliämie-Hypertonie-Syndrom versteht man ein Krankheitsbild mit hyporeninämischem Hypoaldosteronismus, Hyperkaliämie und Hypertonus beim Erwachsenen. Für den PHA Typ 2 besteht eine genetische Heterogenität. Es sind 5 unterschiedliche Typen beschrieben (Chromosom 1q31-q42 und Mutationen in den Genen WNK4, WNK1, KLHL3 und CUL3).
Unter PHA Typ 3 versteht man ein Krankheitsbild mit hyperreninämischem Hyperaldosteronismus, welches bei Säuglingen z. B. durch Harnwegsinfekte oder Fehlbildungen des Urogenitaltrakts bedingt ist. Eine isolierte genetische Ursache hierfür ist nicht bekannt.
Sekundäre NNR-Insuffizienz
Diese entsteht entweder durch den isolierten Ausfall von ACTH (z. B. durch Autoimmunprozess) oder im Rahmen eines Panhypopituitarismus (Kap. Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen) durch Tumor (z. B. Kraniopharyngeom, Histiozytose X), Trauma oder Blutung. Mutationen in den Genen für Proopiomelanokortin und für einige hypophysäre Transkriptionsfaktoren führen ebenfalls zu einem Panhypopituitarismus mit Ausfall der ACTH-Sekretion (POMC, TBX19, PROP1, HESX1, LHX3).
Tertiäre NNR-Insuffizienz
Die bei Weitem häufigste Ursache einer NNR-Insuffizienz entsteht iatrogen durch lang dauernde Gabe von Glukokortikoiden in pharmakologischer Dosis. Dadurch werden die Synthese und Sekretion von CRH und ACTH gehemmt, was konsekutiv zur Atrophie der Zona fasciculata und der Zona reticularis mit Suppression der Sekretion von Kortisol und DHEA-S führt, während die Aldosteronproduktion nur wenig beeinträchtigt ist. Eine ganz ähnliche Situation entsteht nach operativer Therapie eines Cushing-Syndroms.
Seltenere Ursachen der tertiären NNR-Insuffizienz sind hypothalamische Tumoren, Infiltrate oder eine Schädelbestrahlung.
Klinische Symptome
Die NNR-Insuffizienz ist klinisch gekennzeichnet durch Kräfteverfall, Adynamie, Gewichtsverlust, Lethargie, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, arterielle Hypotonie, Turgorverlust, Hypoglykämie, gelegentlich Krämpfe, Salzhunger, akute Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfälle und Fieber bis zur Hyperpyrexie. Bei der chronischen primären NNR-Insuffizienz steigt mit der ACTH-Produktion auch die des α-MSH (melanozytenstimulierendes Hormon) an. Es kommt zur typischen Pigmentierung auch nicht UV-exponierter Körperregionen, zur Hyperpigmentierung der Warzenhöfe und zu Pigmentflecken in der Mund- und Lippenschleimhaut. Krisenhafte Verschlechterungen einer chronischen NNR-Insuffizienz (adrenale Krise oder Addison-Krise), ausgelöst z. B. durch Infekte, akuten Stress oder Trauma, führen ebenso wie eine akute schwere NNR-Insuffizienz zu einem rasch tödlich verlaufenden hyperkaliämischen Schock mit unstillbarem Erbrechen, hypoglykämischen Krämpfen (besonders bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern), Bewusstseinstrübung, peripherer Zyanose, Blutdruckabfall und Tachykardie.
Adrenogenitales Syndrom
21-Hydroxylase-(P450c21-)Mangel
Mädchen mit klassischem AGS werden durch ihr virilisiertes äußeres Genitale bei der Geburt meistens erkannt (Abb. 2). Nicht wenige Mädchen mit Salzverlustsyndrom werden bei der Geburt irrtümlich als Knaben mit Hypospadie angesehen. Mädchen mit einfach-virilisierendem AGS weisen bei der Geburt eine mehr oder weniger ausgeprägte Virilisierung des äußeren Genitales auf, welche von der leichten Klitorishypertrophie bis zum Prader-Typ 5 reicht. Alle Mädchen mit AGS besitzen ein weibliches inneres Genitale mit Ovarien, Tuben und Uterus, die sich sonografisch gut darstellen lassen. Ist der Introitus vaginae nicht einsehbar (Prader-Typen 3–5), lässt sich die Vagina sonografisch, im Zystourethrogenitogramm röntgenologisch bzw. direkt vaginozystoskopisch darstellen. Der gemeinsame Ausführungsgang distal der Zusammenmündung von Urethra und Vagina wird als Sinus urogenitalis communis bezeichnet. Beim schwersten Grad der Virilisierung ist dieser so lang wie die männliche Urethra und mündet auf der Spitze des Phallus: Das äußere Genitale entspricht einem Knaben mit leerem Skrotum, das innere ist weiblich (Prader-Typ 5). Jungen mit AGS sind bei der Geburt nahezu unauffällig. Gelegentlich bestehen eine gewisse Makrogenitosomie und eine vermehrte Pigmentierung der Genitalregion. Die diffuse Hyperplasie der NNR kann sonografisch meist gut dargestellt werden.
Beim Salzverlustsyndrom fällt um den Beginn der 2. Lebenswoche eine Gedeihstörung auf. Die Neugeborenen nehmen an Gewicht ab und beginnen zu erbrechen. Der stark reduzierte Hautturgor steht im Gegensatz zur gut entwickelten und tonisierten Muskulatur. Die Genitalregion und die Mamillen sind meist hyperpigmentiert.
Richtungweisend sind die Hyperkaliämie, die Hyponatriämie und die Hypochlorämie. Die Natriumausscheidung im Urin ist beim AGS erhöht. Die Hyperkaliämie nimmt in der 2.–3. Lebenswoche bedrohliche Grade (bis über 10 mmol/l) an. Terminal stellt sich hohes Fieber ein.
Ohne Therapie sterben die Kinder in der 3.–4. Lebenswoche an der Elektrolytentgleisung. Kinder mit einfach-virilisierendem AGS überleben in der Regel auch ohne Therapie. Die Klitorishypertrophie der Mädchen schreitet fort. Im Alter von 2–4 Jahren tritt eine Pseudopubertas praecox auf. Die Kinder sind zu diesem Zeitpunkt zu groß, die Skelettreifung eilt viele Jahre voraus (Abb. 3). Mit zunehmendem Alter entwickelt sich eine prämature Pubarche und Akne. Da sich die Epiphysenfugen durch den Einfluss der Sexualsteroide verfrüht schließen, bleiben die Kinder letzten Endes im Vergleich zu ihrer Zielgröße zu klein. Mit Erreichen eines Knochenalters von ca. 12–14 Jahren schlägt die Pseudopubertas praecox in eine echte Pubertas praecox um (Abb. 3).
Die Late-onset-Form manifestiert sich vor allem bei Mädchen, da die adrenale Hyperandrogenämie mit der beginnenden Pubertätsentwicklung der Jungen chronologisch zusammen fällt und so unentdeckt bleibt. Bei Mädchen findet sich ein zunehmender Hirsutismus, gelegentlich als prämature Pubarche, meist jedoch während oder nach einer zeitlich normal einsetzenden Pubertät, häufig mit Akne und Oligoamenorrhö, gelegentlich mit temporärem Haarausfall, Stirnglatze und/oder vertiefter Stimme.
11β-Hydroxylase-Mangel
Patientinnen mit klassischem 11β-Hydroxylase-Mangel sind bereits antenatal stark virilisiert, zeigen infolge der DOC-Erhöhung weder Salzverlust noch Hyperreninämie, jedoch meist deutlich erhöhten Blutdruck und gelegentlich eine Gynäkomastie. Die Klinik der Late-onset-Form gleicht der des Late-onset-21-Hydroxylase-Mangels.
3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel
Beim 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel sind die weiblichen Neugeborenen allenfalls minimal virilisiert (Klitorishypertrophie), die Knaben dagegen infolge des auch in den Testes vorhandenen Enzymdefekts inkomplett virilisiert (Hypospadie). Es besteht meistens ein Salzverlust. Late-onset-Formen sind sehr selten und ähneln der Klinik des Late-onset-21-Hydroxylase-Mangels.
Kongenitale Lipoidhyperplasie
Bei der kongenitalen Lipoidhyperplasie findet sich der StAR-Proteindefekt außer in der NNR auch in Hoden bzw. Ovarien. Daher haben die betroffenen Knaben in der Fetalzeit keine Androgene und folglich einen weiblichen Phänotyp. Mädchen haben ein unauffälliges weibliches Genitale. Bei beiden Geschlechtern besteht eine schwere NNR-Insuffizienz mit Salzverlust, ähnlich wie bei der konnatalen NNR-Hypoplasie. Die Patienten sind stark pigmentiert. Genvarianten mit nur partiellem Funktionsverlust führen zu einem isolierten Salzverlust ohne eine DSD.
Diagnose
Diagnosemethoden
Der Funktionszustand der NNR kann durch die Bestimmung der wichtigsten NNR-Hormone unter Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik untersucht werden. Wichtigster Vertreter der Glukokortikoide ist Kortisol, der Mineralokortikoide Aldosteron und der adrenalen Androgene DHEA-Sulfat und Androstendion. Hierbei ist die Verwendung spezifischer Untersuchungsmethoden zu beachten. Für die Bestimmung der spezifischen Steroidmetabolite stehen extraktive Radioimmunoassays (RIA), Kapillargaschromatografie mit Massenspektrometrie und Flüssigkeitschromatografie mit Tandemmassenspektrometrie zur Verfügung. Wegen der starken Kreuzreaktionen durch Steroide aus der fetoplazentaren Einheit sind in der Perinatalzeit und im Säuglingsalter Direktbestimmungen von adrenalen oder gonadalen Steroiden im Plasma durch RIA oder EIA (Enzym-Immuno-Assay) höchst unzuverlässig. Neben der Bestimmung von Steroiden im Blut erlaubt auch die Steroidanalytik im Spontan- oder Sammelurin die Diagnosestellung von angeborenen und erworbenen Steroidbiosynthesestörungen. Fast alle NNR-Steroide zeigen eine ausgeprägte Altersabhängigkeit, so dass getrennte Referenzbereiche für Frühgeborene, Neugeborene und Säuglinge unterschiedlicher Altersgruppen für die Beurteilung unerlässlich sind.
Die Stimulationsfähigkeit der NNR wird im ACTH-Kurztest erfasst. Dabei wird das Kortisol basal sowie 60 min nach intravenöser Gabe von 250 μg (Neugeborene und Säuglinge: 125 μg) eines synthetischen 1-24-ACTH (Synacthen) bestimmt.
Der CRH-Test (1 μg/kg KG CRH i.v.) mit nachfolgender ACTH-Bestimmung im Plasma eignet sich sowohl zum Ausschluss einer Insuffizienz der kortikotropen Partialfunktion der Hypophyse als auch zur Differenzialdiagnose des Hyperkortisolismus (s. unten). Patienten mit Morbus Cushing (ACTH-produzierendes Hypophysenadenom) reagieren auf CRH mit einem Anstieg von ACTH. Patienten mit Cushing-Syndrom (primärer, ektoper oder exogener Hyperkortisolismus) zeigen dagegen keinen ACTH-Anstieg nach CRH.
Die wichtigsten bildgebenden Methoden sind die Nebennierensonografie, Computertomografie und Kernspintomografie der Nebennieren und die Kernspintomografie der Hypophyse sowie des Hypothalamus.
Spezielle Diagnostik der NNR-Insuffizienz
Bei primärer NNR-Insuffizienz fällt der Plasmakortisolspiegel auf subnormale Werte ab, der zirkadiane Rhythmus der Kortisolsekretion ist nicht mehr erkennbar. Im i.v.-ACTH-Test ist das Kortisol unzureichend stimulierbar. Der ACTH-Test deckt auch leichtere Fälle von eingeschränkter NNR-Funktionsreserve sicher auf. Das freie Kortisol im Urin ist erniedrigt, das ACTH im Plasma ist erhöht.
Bei sekundärer NNR-Insuffizienz (ACTH-Mangel) ist das basal erniedrigte Kortisol durch ACTH gut stimulierbar, im CRH-Test steigt das erniedrigte ACTH nicht an.
Bei allen Salzverlustformen ist die Plasmareninaktivität oder die Reninkonzentration massiv erhöht. Die adrenalen Formen zeigen niedrige, die renalen Formen dagegen extrem erhöhte Aldosteronspiegel im Plasma oder Urin. Das Ionogramm zeigt eine Hyponatriämie, eine Hypochlorämie und eine Hyperkaliämie. Im Urin wie auch im Schweiß und Speichel ist der Natrium-Kalium-Quotient pathologisch erhöht. Das EKG zeigt die typischen Veränderungen bei Hyperkaliämie.
Spezielle Diagnostik des adrenogenitalen Syndroms
Beim 21-Hydroxylase-Mangel ist 17-OH-Progesteron (17-OHP) als Markersteroid erhöht (Abb. 1). 17-OHP wird im Neugeborenenscreening gemessen. Zu beachten ist, dass Frühgeborene und gestresste, kranke Neugeborene deutlich höhere 17-OHP-Spiegel aufweisen als gesunde Reifgeborene. Diagnostisch hilfreich ist die Bestimmung von 21-Desoxykortisol, dem in Position 11 hydroxylierten 17-OHP, welches bei Gesunden von der NNR praktisch nicht synthetisiert wird. Relevante adrenale Androgene sind DHEA und DHEA-Sulfat, Androstendion und Testosteron.
Auch bei den übrigen, sehr viel selteneren adrenalen Enzymdefekten sind die jeweils direkt vor dem Enzymblock gelegenen Steroide (Abb. 1) durch ihre pathologische Erhöhung diagnostisch beweisend, insbesondere nach ACTH-Stimulation. Es findet sich für jeden Biosynthesedefekt im Serum und im Urin ein charakteristisches Steroidprofil.
Ist die hormonelle Diagnose gesichert, so wird die verursachende Mutation durch eine molekulargenetische Analyse des entsprechenden Gens identifiziert. Die Mutationsanalyse ist nicht nur für die Einschätzung von Verlauf und Prognose, sondern auch für die genetische Familienberatung und Pränataldiagnostik von Bedeutung.
Vom kongenitalen AGS abzugrenzen sind die ebenfalls zur Pseudopubertas praecox (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen) führenden NNR-Tumoren (Adenome und Karzinome) sowie die androgenbildenden Gonadentumoren, ferner die idiopathische, zentrale Pubertas praecox der Knaben bzw. die prämature Pubarche der Mädchen. Allen diesen Erkrankungen fehlt die Erhöhung des 17-OHP oder eine andere spezifische Steroidkonstellation.
Da die Virilisierung bei den androgenbildenden Tumoren praktisch immer erst postnatal einsetzt, entsteht bei den Mädchen zwar eine Klitorishypertrophie, im Gegensatz zum AGS jedoch nie ein Sinus urogenitalis communis.
Pränatale Diagnostik und Therapie
In Familien mit 21-Hydroxylase-Mangel-AGS lässt sich die krankheitsauslösende familiäre Mutation durch eine molekulargenetische Untersuchung des CYP21A2-Gens des Indexpatienten ermitteln und somit auf eine Heterozygotie der Eltern schließen. Für die genetische Beratung bei der Partnerwahl von AGS-Patienten können in der Allgemeinbevölkerung heterozygote Genträger nur durch genetische Analytik zweifelsfrei detektiert werden.
Bei Kenntnis der Mutation des Indexfalls der Familie ist eine pränatale Diagnostik aus Chorionzottenmaterial oder aus kultivierten Amnionzellen möglich. Auch bei den anderen adrenalen Steroidsynthesedefekten ist eine pränatale Diagnostik durch eine molekulargenetische Analyse möglich.
Durch Behandlung der Schwangeren mit plazentagängigem Dexamethason lässt sich die antenatale Virilisierung weiblicher Feten bei 3 von 4 Kindern weitgehend vermeiden, so dass die spätere operative Genitalkorrektur überflüssig wird. Diese Therapie ist aufgrund der unklaren Nebenwirkungen auf die psychomentale Entwicklung der Kinder immer noch als experimentell anzusehen und sollte nur in prospektiven klinischen Studien mit entsprechendem Ethikvotum durchgeführt werden. Bei den nichtklassischen AGS-Formen ist eine pränatale Therapie sicher kontraindiziert.
Therapie
Akuttherapie der Nebennierenkrise
Die akute Addison-Krise (Nebennierenkrise) bedarf der sofortigen Substitution der lebenswichtigen Gluko- und Mineralokortikoide durch Hydrokortison (initialer Hydrocortison-Bolus <6 Monate 25 mg i.v., 6 Monate bis 6 Jahre 50 mg i.v.; >6 Jahre 100 mg i.v.; in der Folge Hydrocortison-Dauerinfusion mit 150 mg/m2 Körperoberfläche und Tag). Ein reines Glukokortikoid, wie z. B. Prednison, reicht aufgrund der fehlenden Mineralokortikoidwirkung allein nicht aus. Ergänzend ist der Ausgleich der Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypoglykämie, Hypovolämie und metabolischen Acidose erforderlich.
Substitutionstherapie und Prognose der NNR-Insuffizienz ohne Androgenexzess
Die orale Dauersubstitution der chronischen NNR-Insuffizienz umfasst Hydrokortison in einer Dosis von 7–10 mg/m2 KOF/Tag aufgeteilt in 3 Einzeldosen und Fludrokortison in einer Dosis von 0,1 mg/m2 KOF/Tag. Kochsalzzulagen sind bei ausreichender Mineralokortikoidgabe nicht unbedingt erforderlich. Das Kortisol im Serum ist kein geeigneter Parameter der Therapiekontrolle. Diese erfolgt am besten über das freie Kortisol im 24-h-Urin.
Die Prognose der NNR-Insuffizienz ist bei adäquater Überwachung und lebenslanger Substitutionsbehandlung heute gut. Es wird jedoch eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität insbesondere bei zuvor NNR-suffizienten Patienten beschrieben. Lebensgefahr droht in Stresssituationen und bei interkurrenten Erkrankungen. In solchen Situationen muss die Substitutionsdosis des Glukokortikoids sofort auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden. Ein Notfallausweis und Glukokortikoidpräparate für die Notfallapplikation sollten den Patienten zur Verfügung gestellt werden.
Therapie und Prognose der NNR-Insuffizienz mit Androgenexzess
Ziel der medikamentösen AGS-Behandlung ist, so viel Hydrokortison zu substituieren, dass die Virilisierung nicht mehr fortschreitet, und so wenig zu geben, dass keine Nebenwirkungen wie Wachstumshemmung oder Cushing-Syndrom auftreten. Beim Salzverlustsyndrom ist außerdem so viel Mineralokortikoid zu substituieren, dass der Natrium- und Kaliumstoffwechsel auch ohne Kochsalzsubstitution normalisiert wird.
Erfahrungsgemäß wird Hydrokortison in einer Dosis von 10–15 mg/m2 KOF/Tag benötigt. Die notwendigen Dosen liegen somit höher als bei der reinen primären NNR-Insuffizienz. Für eine optimale Einstellung muss die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen verteilt werden. Gute Erfolge ergeben sich, wenn die Morgendosis zwischen 5 und 7 Uhr in Anlehnung an die zirkadiane Rhythmik des Kortisols gegeben wird. Prednison sowie fluorierte Kortikoide, wie Triamcinolon oder Dexamethason, haben eine wesentlich höhere Wirkpotenz als sich aus den antiphlogistischen Äquivalenzdosen ablesen lässt und benötigen somit eine sehr genaue Dosistitration (Abb. 4). Aus diesem Grund werden sie im Wachstumsalter nur ungern eingesetzt.
Die Mineralokortikoidsubstitution erfolgt mit Fludrokortison. Säuglinge benötigen relativ höhere Dosen: 100–250 μg/m2 KOF/Tag, ältere Kinder und Erwachsene 25–100 μg/m2 KOF/Tag in 1–2 Einzeldosen, wobei die frühmorgendliche Dosis ebenfalls 50 % der Tagesdosis betragen sollte. Die Mineralokortikoidtherapie wird lebenslang fortgeführt, da die Patienten mit Mineralokortikoid besser eingestellt sind und weniger Glukokortikoide benötigen.
Durch regelmäßige Schulung von Eltern und Patienten ist sicherzustellen, dass die lebenslange Substitutionsbehandlung niemals unterbrochen oder gar abgebrochen wird. Bei allen interkurrenten Stresssituationen (Infekte, Unfälle, Narkosen, etc.) muss die Hydrokortisondosis unverzüglich entsprechend der Stressantwort der gesunden NNR auf das 3- bis 5-Fache gesteigert werden.
Ist die orale Medikation aus irgendeinem Grund (z. B. Erbrechen) nicht möglich, so muss sie parenteral gegeben werden. Notfallausweis und Notfallrezept über Hydrokortisonampullen und Zubehör für i.m.-Injektion zu Hause oder auf Reisen haben sich als lebensrettend erwiesen.
Bei Late-onset-AGS sollte eine medikamentöse Therapie mit Hydrocortison nur bei klinischen Symptomen erfolgen. In diesem Falle ist auch eine Stressprophylaxe bei interkurrenten Krisen anzuraten. Eine Therapie mit einem Mineralokortikoid ist nicht erforderlich.
Therapieüberwachung
Da sich Einstellungsfehler der AGS-Behandlung klinisch erst nach Monaten bis Jahren zeigen, ist man auf hormonelle, nichtinvasiv im häuslichen Alltag gewonnene Parameter der Einstellung angewiesen. Der beste Parameter für die Glukokortikoiddosis ist beim 21-Hydroxylase-Mangel die Pregnantriolausscheidung im 24-h-Urin. Eine einzelne Plasmaprobe auf 17-OH-Progesteron (17-OHP) und/oder Androstendion reicht zur Therapiekontrolle nicht aus. Wesentlich angenehmer für den Patienten und zuverlässiger für die Beurteilung ist die häusliche Therapiekontrolle über das 17-OHP-Tagesprofil im Speichel.
Die Mineralokortikoide werden am besten nach der Plasma-Renin-Aktivität bzw. dem Spiegel des Renins dosiert. Für eine gute AGS-Überwachung sind jährlich 2–4 Steroidkontrollen im Harn oder Speichelprofil und 1–2 ambulante klinische Untersuchungen notwendig. Dabei ist der Wachstums-, Knochenalter- und Gewichtsperzentilenkurve des Kindes besondere Aufmerksamkeit zu schenken, da hier langfristige Therapiefehler am ehesten erkannt werden (Abb. 3, und 4). Im ersten Lebensjahr sind beim Salzverlustsyndrom oft noch häufigere Kontrollen nötig.
Operative Genitalkorrektur
Bezüglich der Durchführung von geschlechtsangleichenden Genitaloperationen besteht eine Kontroverse. Prinzipiell sollten diese Eingriffe im Zweifel erst bei einer Zustimmungsfähigkeit der Patienten durchgeführt werden. Im Gegensatz zu vielen anderen Formen der DSD können Mädchen mit AGS unter einer medikamentösen Therapie mit Glukokortikoiden fertil werden und Kinder bekommen. Weiter sind nur sehr wenige Fälle einer Störung der Geschlechtsidentität beschrieben worden. Somit erscheint eine frühzeitige operative Geschlechtsangleichung des virilisierten Genitales nach umfassender Abwägung der medizinischen, psychologischen und psychosozialen Vor- und Nachteile und nach entsprechender multidisziplinärer Aufklärung der Familie ethisch vertretbar. Aus rein chirurgischer Sicht wird derzeit die komplette operative Korrektur im Säuglingsalter (<6. Lebensmonat) favorisiert, da in diesem Alter Komplikationen durch Narbenschrumpfungen o. Ä. geringer sein sollen und die sonst regelmäßigen vaginalen Bougierungen entfallen könnten.
Prognose
Sie ist quoad vitam beim AGS sehr gut. Die Prognose der Körperhöhe liegt bei vielen AGS-Kindern jedoch noch unter ihrer individuellen Zielhöhe (Abb. 3, und 4). Sie hängt weitgehend vom Alter bei Therapiebeginn ab. Viele AGS-Patienten neigen zu Adipositas und metabolischen Problemen, die unter anderem durch eine unzureichend kontrollierte Glukokortikoidtherapie zustande kommen.
Die Fertilitätsprognose ist eingeschränkt. Von Frauen mit unkompliziertem AGS sind ausgetragene Schwangerschaften in größerer Zahl bekannt. Die Konzeptionsrate ist jedoch vermindert. Auch bei guter Einstellung des AGS sind Zyklusunregelmäßigkeiten häufig. Ein Teil der Mädchen und Frauen mit Salzverlustsyndrom zeigt auch unter guter Therapie eine Oligoamenorrhö. Kontrazeption ist mit Zweiphasenpräparaten ohne Einschränkung möglich, der zyklusstabilisierende Effekt ist erwünscht.
Die Fertilität der Männer mit AGS ist auch unter suffizienter Therapie eingeschränkt. Bei Männern können multiple NNR-Restadenome als gutartige Hodentumoren (TART= testicular adrenal rest tumour) auftreten. Sie sind unter konsequenter Therapie teilweise rückbildungsfähig. Ein regelmäßiges Screening auf diese Tumoren ist indiziert, eine routinehafte operative Entfernung der Tumoren jedoch ist nicht indiziert.

Hyperkortisolismus

Ätiologie und Pathogenese
Bei anhaltend erhöhtem Kortisolspiegel (Glukokortikoidexzess, Hyperkortisolismus) entsteht ein typisches Krankheitsbild, welches als Cushing-Syndrom bezeichnet wird. Ein Glukokortikoidexzess kann exogen-medikamentös bedingt sein oder auf einem primären NNR-Tumor wie Adenom oder Karzinom, auf einem ACTH-bildenden basophilen Hypophysenadenom (Morbus Cushing) mit konsekutiver bilateraler NNR-Hypertrophie oder auf einer hypothalamischen Störung mit erhöhter ACTH-Sekretion als Folge vermehrter Produktion von CRH beruhen. Weitere seltene Ursachen eines ACTH-unabhängigen Cushing-Syndroms sind die bilaterale, primär multinoduläre pigmentierte NNR-Hyperplasie (PPNAD), die als Teil des Carney-Komplexes oder isoliert auftreten kann. Ursache sind u. a. Mutationen im PRKAR1A-Gen auf Chromosom 17q24.2. Auch beim McCune-Albright-Syndrom kann ein Cushing-Syndrom auftreten (somatische Mutationen im GNAS1-Gen). Ferner können Peptide mit CRH- oder ACTH-Wirkung, die in ektopen Bronchial- oder Pankreastumoren gebildet werden, ein bei Kindern äußerst seltenes sog. paraneoplastisches Cushing-Syndrom hervorrufen.
Das Cushing-Syndrom ist mit einer Häufigkeit von etwa 1:50.000 im Kindes- und Jugendalter selten. Es kann in jedem Lebensalter auftreten. Während bei erwachsenen Patienten Frauen deutlich häufiger betroffen sind als Männer, überwiegt bei Kindern und Jugendlichen das männliche Geschlecht. Bei Säuglingen und Kleinkindern liegt dem Cushing-Syndrom fast immer ein primärer NNR-Tumor, meist ein Karzinom, zugrunde. Im Schulalter gewinnt das hypothalamisch-hypophysär bedingte basophile Hypophysenadenom an Häufigkeit.
Ein medikamentöses Cushing-Syndrom entsteht bei der langfristigen ACTH- oder Glukokortikoidtherapie (z. B. bei BNS-Anfällen, Kap. Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen), wenn ein Glukokortikoid über längere Zeit pharmakologisch in einer Äquivalenzdosis von über 2 mg Prednison/m2 KOF/Tag gegeben wird.
Klinische Symptome
Das typische klinische Bild des Cushing-Syndroms entwickelt sich über Jahre hinweg. Daher ist das cushingoide Erscheinungsbild initial noch nicht vorhanden. Man geht davon aus, dass bei vielen Erwachsenen mit Cushing-Syndrom der Krankheitsbeginn im Kindes- oder Jugendalter liegt. Bei Kindern und Jugendlichen ist eine mittlere Dauer der Erkrankung vor Diagnosestellung von 4–5 Jahren beschrieben.
Die klinischen Erscheinungen des voll ausgeprägten Cushing-Syndroms sind so charakteristisch, dass diese Diagnose prima vista gestellt werden kann. Das Krankheitsbild umfasst ein „Vollmondgesicht“ mit Plethora, Stammfettsucht, „Büffelnacken“, Pausbacken, dünner fragiler Haut mit Striae distensae rubrae, Hirsutismus, Akne, Muskelschwäche, erhöhtem Blutdruck, Polyglobulie, Hyperglykämie und Glukosurie, Wachstumsstillstand und einer Knochenalterretardierung. Jedes übergewichtige Kind, das nicht mehr oder nur schlecht wächst, sollte daher auf ein Cushing-Syndrom hin untersucht werden.
Bei älteren Kindern ist die Pubertätsentwicklung verzögert, bei Mädchen besteht eine Amenorrhö. Die Kinder leiden unter Kopfschmerzen und sind häufig antriebsarm. Die Auswirkungen des Cushing-Syndroms auf die Psyche und das Verhalten von Kindern und Jugendlichen sind sehr variabel. Es kann ein zwanghaftes Verhalten oder eine emotionale Labilität vorliegen. Die typische depressive Stimmungslage des Erwachsenen mit Cushing-Syndrom findet sich bei Kindern selten. Der Hyperkortisolismus führt zu einer Hirnatrophie. Eine Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit kann auch noch nach erfolgreicher Therapie auftreten.
Ein weiteres typisches Symptom des Cushing-Syndroms ist die Osteoporose. Diese entsteht durch die Stimulation der Sekretion von Somatostatin, durch die Suppression des Wachstumshormonrezeptors und von IGF-1 und durch die direkte Wirkung von Glukokortikoiden. Die Osteoporose führt u. U. zu „Fischwirbelbildung“, Einbruch der Wirbelkörper und begleitenden Rückenschmerzen, gelegentlich auch zu Nephrolithiasis.
NNR-Tumoren können neben einem Hyperkortisolismus auch eine gesteigerte Androgenbildung verursachen. Diese führt zu Hirsutismus, prämaturer Pubarche, Akne, Stimmvertiefung und zur Virilisierung (Klitorishypertrophie) bei Mädchen. In solchen Fällen ist das Längenwachstum zunächst nicht beeinträchtigt, sondern normal oder sogar beschleunigt. Das Knochenalter ist nicht retardiert, sondern unter dem Einfluss der Sexualsteroide akzeleriert.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Beim Vollbild des Cushing-Syndroms ist Kortisol dauerhaft erhöht. Bei leichteren Fällen liegen die Tageswerte noch im oberen Normbereich zwischen 150 und 250 ng/ml. Die zirkadiane Tagesrhythmik von ACTH und Kortisol ist jedoch meist aufgehoben. Zunächst gilt es, den aktiven Hyperkortisolismus sicher nachzuweisen oder auszuschließen. Ein sehr zuverlässiger Parameter ist das freie Kortisol im Urin, welches zur Diagnosesicherung in 3–4, möglichst im Abstand einiger Tage gewonnenen 24-h-Urine erhöht sein sollte. Die diagnostische Sensitivität liegt zwischen 95 und 100 %, die Spezifität um 98 %. Ein wertvoller diagnostischer Parameter ist der Kortisolspiegel um 24 Uhr. Bei Patienten mit Cushing-Syndrom liegt dieser immer >20 ng/ml, während er bei Gesunden immer <20 ng/ml liegt. Dieser Test ist aber nur verlässlich, wenn der Patient über 48 h stationär betreut wird und bei der Blutentnahme schläft.
Ambulant durchführbar ist der Dexamethason-Suppressionstest; daher wird er als Screeningtest allgemein empfohlen. Am Vorabend wird um 22–24 Uhr Dexamethason 1,5 mg/m2 KOF einmalig verabreicht (sog. Dexamethasonkurztest). Der Kortisolspiegel am folgenden Morgen zwischen 8 und 9 Uhr liegt bei Gesunden <20 ng/ml und bei Patienten mit Cushing-Syndrom darüber. Dieser Test hat eine Sensitivität von 98 %. Über die Spezifität lässt sich aufgrund fehlender Daten keine sichere Aussage machen.
Beim so nachgewiesenen Cushing-Syndrom ist weiter zwischen zentraler und peripherer Ursache zu differenzieren. Für diese Differenzialdiagnostik existieren mehrere Testvarianten des Dexamethason-Suppressionstests:
  • Dexamethason 2 mg alle 6 h über 48 h mit Sammlung von 24-h-Urinen oder Bestimmung von ACTH und Kortisol vor und nach Dexamethason. In der Literatur existieren verschiedene diagnostische Grenzwerte. Als Beispiele seien hier genannt: eine Kortisolsuppression auf unter 50 ng/ml, eine ACTH-Suppression auf <20 pg/ml und eine Suppression des freien Kortisols im 24-h-Urin auf <50 % des Ausgangswerts beim zentral bedingten Morbus Cushing (mit basophilem Hypophysenadenom). Die Sensitivität dieses Tests wird mit 79–83 % und die Spezifität mit annähernd 100 % angegeben.
  • Dexamethason-Kurztest mit 8 mg: Bei einer Kortisolsuppression auf <50 oder 68 % des Ausgangswerts ergibt sich eine Sensitivität des Tests von 71–92 % und eine Spezifität von 100 %. NNR-Adenome und -Karzinome reagieren in der Regel in diesen beiden Tests nicht oder nicht ausreichend mit einer Suppression von ACTH und Kortisol. Es sind noch andere Varianten des Dexamethason-Suppressionstests beschrieben.
Heute gehört der CRH-Test (1 μg/kgKG i.v.) als wichtiger Bestandteil zur Diagnostik des Cushing-Syndroms. Patienten mit ACTH-abhängigem Morbus Cushing zeigen einen Anstieg von ACTH von über 50 % und von Kortisol von über 20 % des Ausgangswerts. Patienten mit primärer, ektoper oder exogener Ursache, einschließlich der seltenen bilateralen primären nodulären NNR-Hyperplasie (NNR-Adenomatose) zeigen dagegen keinen ACTH- oder Kortisolanstieg nach CRH. Dieser Test hat in Abhängigkeit von den zugrundegelegten Zeitpunkten für die Hormonbestimmungen im Testverlauf eine Sensitivität von 86–93 % und eine Spezifität von 95–100 %.
Bildgebung
Zur bildgebenden Diagnostik eignen sich CT und MRT der Hypophyse mit und ohne Kontrastmittel. Allerdings muss beachtet werden, dass eine korrekte Lokalisation des Hypophysenadenoms bei beiden Methoden nur bei 75–98 % der Patienten gelingt. Da sich Hypophysenadenome auch bei einem gewissen Anteil der Normalbevölkerung (10–27 %) als Zufallsbefund finden, müssen die Ergebnisse der bildgebenden Diagnostik immer im Zusammenhang mit den hormonellen Tests interpretiert werden. Durch selektive Sinus-petrosus-inferior-Katheterisierung kann durch Bestimmung von ACTH im CRH-Test zwischen zentraler und peripherer Ursache differenziert und sogar eine Seitenlokalisation des Mikroadenoms erreicht werden.
Die bildgebende Darstellung der Nebennieren spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnostik des Hyperkortisolismus. Hierzu eignen sich Sonografie, CT und MRT. Bei zweifelhafter Seitendiagnostik eines NNR-Tumors bleiben die selektive Angiografie und der Versuch der selektiven Katheterisierung von NN-Venen zur seitengetrennten Kortikoidbestimmung.
Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie die häufige alimentär-konstitutionelle Adipositas abzugrenzen, die oft ebenfalls mit Striae und Hypertonie, aber nie mit Wachstumsstillstand einhergeht. Der Dexamethason-Kurztest (siehe oben) führt hier über Nacht zur vollen Kortisolsuppression.
Therapie
Beim Cushing-Syndrom, bedingt durch ein NNR-Adenom oder -Karzinom, erfolgt die Tumorentfernung durch unilaterale Adrenalektomie. NNR-Karzinome, welche die Kapsel nicht durchbrochen haben, bedürfen in der Regel weder einer nachfolgenden Strahlenbehandlung noch einer chemotherapeutischen Zusatzbehandlung. Beim metastasierenden NNR-Karzinom kann das Adrenolytikum o,p’-DDD (Mitotane) als Chemotherapeutikum eingesetzt werden.
Nach Operation eines unilateralen NNR-Tumors muss zunächst eine Hydrokortisonsubstitution durchgeführt werden, da die kontralaterale NNR atrophisch ist und sich ihre Funktion erst wieder erholen muss. Die Substitution kann in der Regel im Verlauf von einigen Wochen abgebaut werden.
Bei den Fällen von ACTH-abhängigem Morbus Cushing besteht die Therapie der Wahl in der transsphenoidalen selektiven Entfernung des ACTH-produzierenden hypophysären Mikroadenoms unter Schonung der restlichen Hypophyse durch mikrochirurgische Technik (ggf. mit intraoperativer, wiederholter ACTH-Bestimmung aus dem Blut des Operationsgebiets bzw. intraoperativer Zytologie). Diese Operation sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Rezidive können auch nach einigen Jahren noch auftreten. Nur wenn man bei transsphenoidaler Zweitoperation das basophile Mikroadenom nicht findet und danach auch nach Hypophysenbestrahlung und medikamentöser Therapie keine Remission eintritt, ist die bilaterale Adrenalektomie noch gerechtfertigt. In diesen Fällen kann sich in den folgenden Jahren ein Nelson-Syndrom (CRH-abhängiger, raumverdrängend wachsender basophiler Hypophysentumor) entwickeln. Möglicherweise erweist sich die Therapie mit neueren Somatostatinanaloga als erfolgreich. Die Langzeitbehandlung mit sog. Adrenostatika (Aminoglutethimid, Ketoconazol, Metopiron, Etomidate, Trilostan) hat enttäuscht.
Prognose
Die Prognose des Cushing-Syndroms hängt weitgehend von der Ursache ab. Beim unilateralen Adenom und beim kleinen bis kirschgroßen NNR-Karzinom ist die Prognose sehr günstig. Das metastasierte NNR-Karzinom hat eine schlechte Prognose. Die gezielte Exstirpation des basophilen Hypophysenadenoms führt in 57–73 % der Fälle zur langfristigen Heilung. Eine langfristige Verlaufskontrolle der Patienten ist notwendig.

Mineralokortikoidexzess

Bei Hypertonie im Kindesalter ist neben dem Cushing-Syndrom auch an den seltenen primären Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) zu denken. Pathogenetisch liegt der Erkrankung ein aldosteronbildender NNR-Tumor zugrunde. Bei älteren Kindern ist eine bilaterale Hyperplasie der Zona glomerulosa möglich. Klinisch ist der Mineralokortikoidexzess gekennzeichnet durch einen arteriellen Hypertonus, Kopfschmerzen und Schwindel, Neigung zu Paresen, Parästhesien und Polydipsie sowie Wachstumsverlangsamung. Biochemisch finden sich Hypokaliämie, metabolische Alkalose, erniedrigtes Renin und erhöhtes Plasmaaldosteron (low renin hypertension). Differenzialdiagnostisch sind der viel häufigere sekundäre Hyperaldosteronismus (mit erhöhtem oder durch Natriumdepletion stimulierbarem Renin) einschließlich Pseudohypoaldosteronismus (Kap. Tubulopathien bei Kindern und Jugendlichen) und Bartter-Syndrom (Kap. Tubulopathien bei Kindern und Jugendlichen) abzugrenzen. Die Therapie des Conn-Syndroms besteht in der operativen Entfernung des NNR-Adenoms.
Beim autosomal-dominant vererbten glukokortikoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus (GSH) sind Hypertonie und erhöhtes Aldosteron durch die Gabe von Dexamethason zu beseitigen. Ursache der Sonderform der bilateralen Glomerulosahyperplasie ist ein durch Konversion von CYP11B1 und CYP11B2 entstandenes chimäres Gen, wodurch die Aldosteronsynthase der Regulation durch ACTH unterliegt und in großen Mengen in der Zona fasciculata exprimiert wird. Beim ebenfalls seltenen 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (Abb. 1) verursachen autosomal-rezessiv vererbte Mutationen des HSD11B2-Gens einen Defekt der im Nierentubulus exprimierten 11β-HSD-2, wodurch Kortisol nicht mehr zu Kortison inaktiviert und dadurch der MR durch Kortisol dauerhaft besetzt wird. Es kommt zu schwerem Hypertonus, Hypokaliämie und hyporeninämischem Hypoaldosteronismus, weswegen die Erkrankung als apparent mineralocorticoid excess (AME) bezeichnet wird. Die hormonelle Diagnose ist durch die Bestimmung eines erhöhten Kortisol/Kortison-Quotienten im Serum bzw. des Tetrahydrokortisol/Tetrahydrokortison-Quotienten im Urin zu stellen. AME kann durch Lakritz-Abusus erworben werden, da die darin enthaltene Glyzyrrhizinsäure die 11β-HSD-2 inhibiert. GSH und AME sprechen gut auf niedrige Dosen Dexamethason an.

Erkrankungen des Nebennierenmarks

Physiologische Grundlagen

Die physiologisch wichtigsten Hormone des Nebennierenmarks (NNM) sind die Katecholamine Adrenalin (Epinephrin), Noradrenalin und Dopamin. Adrenalin steigert Pulsfrequenz, systolischen Blutdruck sowie Herzminutenvolumen und senkt den peripheren Gefäßwiderstand und damit den diastolischen Blutdruck; Noradrenalin senkt die Pulsfrequenz gering und steigert den peripheren Gefäßwiderstand, wodurch systolischer und diastolischer Blutdruck ansteigen. Beide Hormone erhöhen den Sauerstoffbedarf des Myokards. Die Stoffwechselwirkungen (Glykogenolyse und Senkung des peripheren Glukoseverbrauchs, dadurch Blutzuckeranstieg; Lipolyse) sind beim Adrenalin stärker ausgeprägt als beim Noradrenalin.
Katecholamine werden, außer im Nebennierenmark, im gesamten chromaffinen System sowie im Gehirn und in den Synapsen des Sympathikus als Neurotransmitter gebildet. Daher führt die bilaterale Adrenalektomie nicht zur Insuffizienz der Katecholaminproduktion.
Vereinfachend kann man das NNM als peripheres Ganglion bezeichnen, welches nach Einwanderung sympathischer Nervenzellen in das Primordium der Nebennierenrinde (NNR) ab der 7. Gestationswoche hormonelle Funktion erhält. Glukokortikoide der NNR induzieren parakrin die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT), welche Noradrenalin in Adrenalin umwandelt, daher kann Adrenalin nur im NNM synthetisiert werden. Wegen der praktisch fehlenden Kortisolsynthese der fetalen NNR (s. unten) wird in der Fetalzeit im NNM vorwiegend Noradrenalin, beim Erwachsenen vorwiegend Adrenalin gebildet.
Katecholaminmetabolite werden als Vanillinmandelsäure, Homovanillinsäure, Metanephrin und Normetanephrin im Urin ausgeschieden.

Tumoren des chromaffinen Systems

Tumortypen und Epidemiologie
Phäochromozytom, Neuroblastom, Ganglioneuroblastom und Ganglioneurom sind als Tumoren neuroektodermalen Ursprungs großenteils hormonell aktiv. Die erhöhte Katecholaminsekretion verursacht bei Ganglioneuroblastomen und Neuroblastomen (Kap. Solide Tumoren bei Kindern und Jugendlichen) eine geringere hormonelle Symptomatik als beim Phäochromozytom.
Das Phäochromozytom ist ein seltener Tumor. Die Inzidenz wird auf 1–2 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr geschätzt. Er tritt bei Erwachsenen häufiger auf als im Kindes- und Jugendalter. Der Tumor zeigt bei Kindern einen Altersgipfel zwischen 9–12 Jahren. Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen. In etwa der Hälfte der Fälle findet sich Familiarität (meist autosomal-dominante Vererbung). Phäochromozytome werden gehäuft beobachtet bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2A bzw. 2B. Dabei tritt das medulläre Schilddrüsenkarzinom meist als erster Tumor auf. Die MEN 2 wird durch Punktmutationen im Ret-Protoonkogen auf Chromosom 10q11.2 verursacht und dominant vererbt. Auch bei Phakomatosen, wie der Neurofibromatose Typ 1 (NF1-Gen) und dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Gen), kommen Phäochromozytome häufiger vor. Paragangliome treten als Teil der hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrome auf (Typ 1–5). Sie werden durch Keimbahnmutationen in den Genen SDHB (Typ 4), SDHC (Typ 3), SDHD (Typ 1) sowie SDH5F2 (Typ 2) und SDHA (Typ 5) verursacht. Am häufigsten sind Mutationen im SDHD-Gen (Typ 1).
Im Kindesalter finden sich etwa 70 % der Phäochromozytome intraadrenal und 30 % extraadrenal im Bereich des gesamten chromaffinen Systems zwischen Schädelbasis und kleinem Becken, vorwiegend entlang des paraaortalen N. sympathicus. Bilaterale und multiple Tumoren und Malignität sind bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen. Phäochromozytome sind meist zwischen 1 und 10 cm groß.
Klinische Symptome
Kontinuierlicher oder krisenhafter Hochdruck, Kopfschmerzen und Schweißausbrüche stehen im Vordergrund, seltener sind Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Obstipation, Polyurie und Polydipsie. Die Kinder sind unausgeglichen, ängstlich, dabei hyperaktiv und oft unkonzentriert. Gelegentlich finden sich Sehstörungen (Fundus hypertonicus), Blässe und kühle Extremitäten. In schweren Fällen treten Krämpfe bis hin zur hypertensiven Enzephalopathie auf. Die Blutdruckkrise kann gelegentlich durch Stresssituationen, plötzliche Bewegungen oder durch tiefe Palpation des Abdomens ausgelöst werden.
Diagnose
Die Basisdiagnostik besteht aus der Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin im 24-h-Urin sowie von Metanephrin und Normetanephrin im Plasma. Auf die Altersabhängigkeit der Referenzwerte ist zu achten. Die Bestimmung der Katecholamine im Plasma ist als Momentaufnahme der sympathoadrenalen Aktivität für die Diagnostik nicht geeignet. Nur bei fraglich erhöhten Werten in der Basisdiagnostik oder auch zur Bestätigung ist der Clonidinsuppressionstest indiziert: 3 h nach oraler Clonidingabe (150 μg/m2 KOF) sinken die Katecholaminspiegel im Plasma bei Gesunden um mehr als 40 % ab, beim Phäochromozytom dagegen bleiben sie unverändert hoch oder steigen paradox an. Die kombinierte Messung von Metanephrin und Normetanephrin nach 180 min hat eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Die Lokalisationsdiagnostik erfolgt durch Abdomensonografie und MRT (hohe Signalintensität des Phäochromozytoms im T2-Bild), bei negativem Ergebnis durch Szintigrafie mit 123 J-Methyliodobenzylguanidin (MIBG). Die selektive Angiografie mit Katheterisation der Nebennierenvenen und seitengetrennter Blutentnahme zur Bestimmung der Plasmakatecholamine ist aufgrund der hohen Sensitivität und Spezifität der bildgebenden Verfahren heute nur noch sehr selten erforderlich.
Therapie
Sie besteht in der operativen Entfernung des Tumors. Bei bedrohlichem Hochdruck wird nach Sicherung der Diagnose bis zur Operation einschleichend mit α-Blockern (Phenoxybenzamin 0,5–1 mg/kg KG/Tag) und ggf. mit Kalziumantagonisten behandelt. Präoperativ sind Morphinpräparate wegen der Möglichkeit der Katecholaminfreisetzung zu vermeiden. Bei Narkoseeinleitung und intraoperativ müssen hypertensive Krisen mit Phentolamin oder Nitroprussid beherrscht werden. Nach Tumorentfernung tritt eine Hypotonie auf, die durch angemessene Volumensubstitution behandelt wird. Eine postoperative Hypertonie sollte Anlass für den Verdacht auf eine persistierende Erhöhung der Katecholamine geben.
Zum Ausschluss multipler oder rezidivierender Tumoren sind Kontrollen von Blutdruck, Urinkatecholaminen und Sonografie 4–6 Wochen und 6 Monate postoperativ, später jährlich, erforderlich.
Nach bilateraler Adrenalektomie erfolgt eine Dauersubstitution mit Hydrokortison und Fludrokortison.
Prognose
Sie ist nach erfolgreicher Tumorentfernung üblicherweise sehr gut. Ausnahmen sind das maligne Phäochromozytom und die MEN 2.
Literatur
Armstrong R, Sridhar M, Greenhalgh KL et al (2008) Phaeochromocytoma in children. Arch Dis Child 93:899–904CrossRefPubMed
Bachelot A, Plu-Bureau G, Thibaud E et al (2007) Long-term outcome of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res 67:268–276CrossRefPubMed
Biller BM, Grossman AB, Stewart PM et al (2008) Treatment of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454–2462PubMedCentralCrossRefPubMed
Carney JA (2009) Carney triad: a syndrome featuring paraganglionic, adrenocortical, and possibly other endocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 94:3656–3662CrossRefPubMed
Clark AJL, Metherell LA, Cheetham ME, Huebner A (2005) Inherited ACTH insensitivity illuminates the mechanisms of ACTH action. Trends Endocrinol Metab 16:451–457CrossRefPubMed
Fujieda K, Tajima T (2005) Molecular basis of adrenal insufficiency. Pediatr Res 57:62R–69RCrossRefPubMed
Hirvikoski T, Nordenstrom A, Lindholm T et al (2007) Cognitive functions in children at risk for congenital adrenal hyperplasia treated prenatally with dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 92:542–548CrossRefPubMed
Lee A, Johnston PC, Atkinson AB, McKillop D, Ault P, Hunter SJ (2011) Comparison of plasma free metanephrines with plasma catecholamines in the investigation of suspected pheochromocytoma. J Hypertens 29:2422–2428CrossRefPubMed
McHenry CM, Hunter SJ, McCormick MT, Russell CF, Smye MG, Atkinson AB (2011) Evaluation of the clonidine suppression test in the diagnosis of phaeochromocytoma. J Hum Hypertens 25:451–456CrossRefPubMed
Merke DP, Bornstein SR (2005) Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 365:2125–2136CrossRefPubMed
Moser HW, Mahmood A, Raymond GV (2007) X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol 3:140–151CrossRefPubMed
New M (2006) Nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 91:4205–4214CrossRefPubMed
Nimkarn S, New MI (2007) Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. Horm Res 67:53–60CrossRefPubMed
Partsch C-J, Holterhus PM, Mönig H, Sippell WG (2011) Endokrinologische Funktionsdiagnostik. 7. Aufl. Schmidt & Klaunig, Kiel
Perheentupa J (2006) Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal displasia. J Clin Endocrinol Metab 91:2843–2850CrossRefPubMed
Petri BJ, van Eijck CH, de Herder WW, Wagner A, de Krijger RR (2009) Phaeochromocytomas and sympathetic paragangliomas. Br J Surg 96:1381–1392CrossRefPubMed
Pigny P, Cardot-Bauters C (2010) Genetics of pheochromocytoma and paraganglioma: newdevelopments. Ann Endocrinol (Paris) 71:76–82CrossRef
Riepe FG (2011) Nebenniere. In: Hiort O, Danne T, Wabitsch M (Hrsg) Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie. 1. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg, S 365–390
Waguespack SG, Rich T, Grubbs E et al (2010) A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 95:2023–2037CrossRefPubMed