Pädiatrie
Autoren
D. Schnabel

Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen

Der extrazelluläre Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel wird vorwiegend durch die beiden Hormone Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (1,25[OH]2D oder Calcitriol) durch Einwirkung auf ihre wichtigsten Zielorgane Darm, Skelett und Nieren gesteuert. Beide Hormone werden aus Vorstufen gebildet und in Abhängigkeit vom Kalzium- (und Phosphat-)bedarf sezerniert.

Physiologische Grundlagen

Der extrazelluläre Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel wird vorwiegend durch die beiden Hormone Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (1,25[OH]2D oder Calcitriol) durch Einwirkung auf ihre wichtigsten Zielorgane Darm, Skelett und Nieren gesteuert. Beide Hormone werden aus Vorstufen gebildet und in Abhängigkeit vom Kalzium- (und Phosphat-)bedarf sezerniert.
Vitamin D3 (Cholecalciferol) wird durch UV-Bestrahlung (Sonnenlicht, Wirkungsmaximum 290–315 nm) in den tiefen Schichten der Epidermis gebildet oder mit der Nahrung als Vitamin D3 oder Vitamin D2 (Ergocalciferol) über den Darm aufgenommen. Der Begriff Vitamin D (ohne Suffix) fasst die beiden Substanzen Vitamin D3 und Vitamin D2 zusammen, die identisch im Organismus umgewandelt werden und wirken.
Vitamin D wird in der Leber durch das CYP2R1-Gen zunächst enzymatisch zu 25-Hydroxy-Vitamin D (25-OHD) und anschließend im proximalen Nierentubulus durch das CYP27B1-Gen zum aktiven Vitamin-D-Hormon 1,25(OH)2D hydroxyliert. Im Vergleich zum Vitamin D ist das 25-OHD metabolisch 10-fach, das 1,25(OH)2D 1000-fach stärker wirksam.
CYP24A1 inaktiviert bei ausreichenden Vitamin-D-Konzentrationen sowohl 25-OHD als auch 1,25(OH)2D in das biologisch weniger wirksame 24,25-Dihydroxyvitamin D. Die Aktivität der Gene CYP27B1 und CYP24A1 wird im Wesentlichen reguliert durch die Serumkonzentrationen von 1,25(OH)2D, Kalzium und Parathormon. Der Fibroblastenwachstumsfaktor-(FGF-)23 und sein Transportprotein Klotho beeinflussen die Aktivität von CYP27B1 und damit die Hydroxylierung von 25-OHD in 1,25(OH)2D negativ. Alle Vitamin-D-Metabolite werden im Blut durch dasselbe spezifische Vitamin-D-Bindungsprotein (DBP) transportiert. Das freie 1,25(OH)2D bindet in den Zielzellen, vor allem in Dünndarm und Osteoblasten, an den Vitamin-D-Rezeptor und an einen zusätzlichen Rezeptor (Retinoid-X-Rezeptor). Dieser Komplex stimuliert oder inhibiert die spezifische DNA-, RNA- und Proteinsynthese, z. B. in der Dünndarmzelle ein Kalziumbindungsprotein für den Kalzium-Phosphat-Transport vom Darmlumen durch die Mukosazelle ins Blut. Zusätzlich spielt 1,25(OH)2D noch eine wichtige Funktion in der Immunregulation und für die Zelldifferenzierung.
PTH wird aus höhermolekularen Vorstufen in der Nebenschilddrüsenzelle gebildet. Bei einer Hypokalzämie (Gesamtkalziumkonzentration im Serum <2,1 mmol/l bzw. 8,4 mg/dl) wird das aus 84 Aminosäuren bestehende PTH ins Blut abgegeben und dort zum größten Teil in Fragmente zerlegt. Die Bestimmung des intakten PTH (1–84) erlaubt die zuverlässige Beurteilung einer erhöhten oder verminderten Nebenschilddrüsenaktivität. PTH wirkt auf seine Zielorgane, insbesondere Niere (proximaler Nierentubulus) und Skelett (Osteoblasten) über den G-Protein-gekoppelten PTH-Rezeptor, indem es über das stimulierende Gs-Protein die Synthese des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) fördert. Dies wiederum bewirkt eine Phosphorylierung von Proteinen und Enzymen, die die wesentlichen PTH-Effekte auslösen: die Stimulation der Phosphatausscheidung und die Förderung der 1,25(OH)2D-Synthese im proximalen Nierentubulus sowie die Hemmung der Kalziumausscheidung im distalen Nierentubulus. Im Knochen werden die Osteoblasten und nachfolgend die Osteoklasten und damit die Herauslösung von Kalzium und Phosphat stimuliert. Das PTH-related peptide (PTHrP) wirkt über denselben Rezeptor, der daher als PTH-PTHrP-Rezeptor bezeichnet wird. Beim menschlichen PTHrP handelt es sich um ein aus 141 Aminosäuren zusammengesetztes Protein, das im Serum von erwachsenen Patienten mit Tumorhyperkalzämie nachgewiesen wird und ähnliche Wirkungen wie PTH hat. Es kommt in zahlreichen Geweben, z. B. in der laktierenden Mamma und in sehr hoher Konzentration in der Muttermilch und Kuhmilch vor, hat eine besondere Bedeutung in der Regulation des diaplazentaren Kalziumtransports von der Mutter zum Feten sowie für die enchondrale Ossifikation.
Die Regulation der PTH-Sekretion erfolgt durch das Second-messenger-System des Kalziumrezeptors (CaR), einem ebenfalls G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Die Aktivierung des CaR erfolgt im Wesentlichen durch Bindung des Liganden (Hormons) Kalzium an den Rezeptor. Ein Anstieg der Serumkalziumkonzentration bewirkt über eine Stimulation von Inositoltriphosphat eine rasche Freisetzung des intrazellulär gespeicherten Kalziums. Dies führt in der Nebenschilddrüsenzelle zur Hemmung der PTH-Sekretion und in der Niere zur Hemmung der Kalziumrückresorption, also zur Förderung der Kalziumausscheidung. Inaktivierende Mutationen des CaR führen zur Hyperkalzämie (Abschn. 2.4 und 2.4.1) und relativen Hypokalziurie, aktivierende Mutationen zur Hypokalzämie und relativen Hyperkalziurie.
Regulation des extrazellulären Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels
Ein Absinken der Serumkalziumkonzentration stimuliert die PTH-Sekretion aus den Nebenschilddrüsen (Abb. 1). PTH hat zwei direkte und einen indirekten Angriffspunkt:
In der Niere hemmt PTH die Kalziumausscheidung innerhalb einiger Minuten und fördert die 1,25(OH)2D-Synthese. Im Skelett stimuliert PTH gemeinsam mit 1,25(OH)2D die Freisetzung von Kalzium und Phosphat innerhalb einiger Stunden. Im Darm fördert PTH indirekt über die vermehrte Bildung von 1,25(OH)2D die Kalzium- und Phosphataufnahme innerhalb mehrerer Tage.
Ein unerwünschter gleichzeitiger Phosphatanstieg im Serum wird durch eine vermehrte PTH-induzierte renale Phosphatausscheidung verhindert.
Ein Anstieg der Serumkalziumkonzentration hemmt die PTH-Sekretion und fördert eine verstärkte Umwandlung des 25-OHD in das biologisch inaktivere 24,25(OH)2D3. Es wird weniger Kalzium aus dem Skelett freigesetzt, in der Niere rückresorbiert und im Darm aufgenommen.
Die Serumphosphatkonzentration wird reguliert über Calcitriol, FGF-23 und PTH. Ein chronischer Phosphatmangel bewirkt über eine gesteigerte CYP27B1-Genaktivität die vermehrte 1,25(OH)2D-Synthese im proximalen Nierentubulus und damit eine vermehrte Phosphataufnahme über den Darm. Eine Hyperphosphatämie hemmt umgekehrt die Bildung von 1,25(OH)2D. Die Serumphosphatkonzentration wird vorwiegend durch die Ausscheidung über die Nieren kontrolliert. Diese ist von der tubulären Phosphatrückresorption abhängig, die über den Natrium-Phosphat-Kotransporter, hauptsächlich den Typ 2 (NaPi-2a/c), gesteuert wird und einem Transportmaximum (TmP) unterliegt, oberhalb dem kein Phosphat mehr rückresorbiert, sondern das gesamte Phosphat im Urin ausgeschieden wird. Der in den Osteozyten und Osteoblasten gebildete Fibroblasten-Wachstumsfaktor-(FGF)23 reguliert, neben PTH, wesentlich die Phosphatrückresorption am Na-Pi-Kotransporter-System.

Störungen des Kalziumstoffwechsels im Kindes- und Jugendalter

Hypoparathyreoidismus

Definition
Der Hypoparathyreoidismus (HP) ist auf eine verminderte PTH-Sekretion, der Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) auf eine verminderte PTH-Wirkung zurückzuführen. In beiden Fällen führt der herabgesetzte PTH-Einfluss auf Nieren und Skelett zu Hypokalzämie und Hyperphosphatämie.
Ätiologie und Pathogenese
Der HP kann primär oder sekundär bedingt sein (Abschn. 2.2 und 2.2.3). Der sekundäre HP ist auf unterschiedliche Ursachen, wie Epithelkörperschädigung durch radioaktive Strahleneinwirkung, Hämosiderose, Infiltration durch Tumoren, Hypomagnesiämie und besonders im Erwachsenenalter durch eine postoperative Nebenschilddrüsenschädigung nach Strumektomie zurückzuführen. Ein transitorischer HP kann bei Neugeborenen von Müttern mit primärem Hyperparathyreoidismus als Folge einer Hemmung der fetalen Nebenschilddrüse durch die mütterliche Hyperkalzämie auftreten. Der primäre HP kann isoliert oder mit anderen Symptomen kombiniert, jeweils sporadisch oder familiär, auftreten und bereits in der Neugeborenenperiode oder später einsetzen. Dem primären HP liegen meist ein Fehlen oder eine Dysplasie der Nebenschilddrüsen oder Mutationen des PTH-Gens oder Kalziumrezeptorgens zugrunde. Die Synthese eines falschen, biologisch inaktiven PTH-Moleküls (pseudoidiopathischer HP) wurde bei zwei nicht verwandten Patienten vermutet.
Klinische Symptome
Die klinische Symptomatik des HP wird durch die chronische Hypokalzämie, in geringerem Ausmaß auch durch die Hyperphosphatämie und ggf. durch assoziierte Erkrankungen geprägt. Zeichen einer chronischen Hypokalzämie sind epileptische Anfälle sowie manifeste oder latente Tetanien. Darüber hinaus können u. a. trophische Störungen, insbesondere Zahnanomalien, Haarausfall und eine Brüchigkeit von Nägeln auftreten. Infolge der hohen Serumphosphatkonzentrationen kann es durch das erhöhte Kalzium-Phosphat-Produkt zu paradoxen Verkalkungen (tetanische Katarakt, intrazerebrale Verkalkungen, insbesondere im Bereich der Stammganglien) kommen. Das Spektrum der Symptome kann in Abhängigkeit vom Lebensalter, vom Ausmaß und von der zeitlichen Entwicklung der gestörten Nebenschilddrüsensekretion bzw. -wirkung variieren.
Tetanie ist eine Übererregbarkeit des Nervensystems, die sich episodisch mit tonischen, schmerzhaften Muskelkrämpfen und Parästhesien manifestiert. Bei der latenten Tetanie kann die neuromuskuläre Erregbarkeit durch Beklopfen des N. facialis vor dem äußeren Gehörgang (Zucken aller 3 Fazialisäste: positives Chvostek-Zeichen) oder Aufblasen einer Blutdruckmanschette am Oberarm über 3 min mit einem Druck von etwa 20 mmHg oberhalb des systolischen Blutdrucks (Karpalspasmus oder Geburtshelferhandstellung: Trousseau-Zeichen) ausgelöst werden.
Diagnose
Die Diagnose eines HP wird durch die Konstellation von Hypokalzämie (Gesamtkalziumkonzentration im Serum <2,1 mmol/l bzw. 8,4 mg/dl), Hyperphosphatämie (Serumphosphat bei Säuglingen >2,6 mmol/l bzw. 8 mg/dl, bei älteren Kindern >1,9 mmol/l bzw. 6 mg/dl), Ausschluss einer Hypomagnesiämie, normaler alkalischer Phosphatase und niedrigem intakten Serum-PTH gesichert. Mit Ausnahme der autosomal-dominanten Hypokalzämie (s. unten) ist das intakte PTH im Serum meist nicht messbar (<10 pg/ml bzw. <1,1 pmol/l) und die Urinkalziumausscheidung erniedrigt.
Um einen isolierten HP vom syndromatischen HP abzugrenzen, sind folgende Untersuchungen nach assoziierten Auffälligkeiten erforderlich:
  • Audiometrie
  • Echokardiografie
  • Augenärztliche, röntgenologische, molekulargenetische Untersuchungen
  • Gründliche Familienanamnese und klinische Untersuchung
Therapie
Eine mit Tetanie oder zerebralen Anfällen einhergehende Hypokalzämie erfordert die langsame intravenöse Injektion einer 10%igen Kalziumglukonatlösung in einer Dosierung von 1–2 ml/kg Körpergewicht (KG). Eventuell muss diese Maßnahme in Abständen von 6–8 h bis zum Eintreten des Effekts und der sich anschließenden Dauertherapie für 1–2 Tage fortgesetzt werden.
Die Dauertherapie besteht in der Stimulation der Kalziumaufnahme aus dem Darm durch Vitamin D3, Alfacalcidol oder Calcitriol (z. B. Rocaltrol). Die Dosierung dieser Medikamente ist individuell unterschiedlich und richtet sich nach den Laborparametern Serum- und Urinkalzium. Die therapeutischen Richtdosen betragen für Vitamin D3 etwa 2000 E bzw. 50 μg/kg KG/Tag und für Calcitriol etwa 50 ng/kg KG/Tag. Die Behandlung mit Calcitriol ist physiologischer, besser steuerbar, aber auch teurer als die herkömmliche Vitamin-D3-Therapie. Im Gegensatz zur Vitamin-D3-induzierten Hyperkalzämie ist eine durch Calcitriol hervorgerufene Serumkalziumerhöhung bereits wenige Tage nach Unterbrechung der Behandlung abgeklungen. Eine Einschränkung der Phosphatzufuhr durch phosphatarme Kost oder gar eine medikamentöse Hemmung der intestinalen Phosphatabsorption ist unnötig, da sich der Serumphosphatspiegel durch die Normokalzämie selbst normalisiert.
Der Serumkalziumspiegel soll wegen der Tendenz zur Hyperkalziurie nur in den unteren Normbereich (2–2,25 mmol/l bzw. 8–9 mg/dl) angehoben werden. In einigen Fällen kann die Hyperkalziurie trotzdem so ausgeprägt sein, dass eine schwere Nierenschädigung, Nephrokalzinose oder Nephrolithiasis droht. In diesen Fällen soll die Diagnose einer autosomal-dominanten Hypokalzämie (s. unten) erwogen und bei Vorliegen dieser Störung evtl. sogar von einer Behandlung ganz Abstand genommen werden. Bei den anderen HP-Typen kann bei einer stärkeren Hyperkalziurie ein Behandlungsversuch mit Hydrochlorothiazid (1–2 mg/kg KG täglich in 2–3 Einzeldosen) in Verbindung mit natriumarmer und kaliumreicher Kost erforderlich werden. In Abständen von mindestens 3–6 Monaten muss neben den Serumkalziumspiegeln regelmäßig auch die Urinkalziumausscheidung kontrolliert werden. Sie sollte unter <0,1 mmol bzw. 4 mg/kg KG im 24-h-Urin oder <0,7 mmol Kalzium/mmol Kreatinin bzw. 0,25 mg Kalzium/mg Kreatinin im 24-h-Urin oder Spontanurin liegen. Regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Nieren sind zum Nachweis einer Nephrokalzinose notwendig.
Während einer länger dauernden Immobilisierung, z. B. postoperativ oder nach Frakturen, muss die Vitamin-D3- oder Calcitriolbehandlung vorübergehend abgesetzt oder deutlich reduziert werden, um einer sonst drohenden Hyperkalzämie und Hyperkalziurie vorzubeugen.

Spezielle Formen des primären Hypoparathyreoidismus

Der primäre HP kann isoliert oder mit anderen Symptomen kombiniert jeweils sporadisch oder familiär auftreten und bereits in der Neugeborenenperiode oder später einsetzen.

Isolierter familiärer Hypoparathyreoidismus

Der Erbgang bei den isolierten familiären Formen kann autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal-rezessiv sein. Molekulargenetisch konnten in seltenen Fällen Mutationen des PTH-Gens auf Chromosom 11 oder in einigen Familien mit X-chromosomal-rezessivem HP und autoptisch nachgewiesener Schilddrüsenaplasie oder -hypoplasie Mutationen auf dem langen Arm des X-Chromosoms nachgewiesen werden.
Die autosomal-dominante Hypokalzämie (ADH) ist durch heterozygote aktivierende Mutationen des Gens für den Kalziumrezeptor auf Chromosom 3 verursacht. Die Zellen der Nebenschilddrüsen und des distalen Nierentubulus reagieren schon bei niedrigen extrazellulären Kalziumkonzentrationen mit einer Einschränkung der PTH-Sekretion bzw. tubulären Kalziumrückresorption. Die Patienten weisen einige charakteristische klinische und laborchemische Merkmale auf.
An die ADH sollte gedacht werden, wenn Patienten mit HP geringe Hypokalzämie-Symptome, messbare Serum-PTH-Spiegel sowie eine relative oder absolute Hyperkalziurie aufweisen und bei meist nur schwer anhebbaren Serumkalziumspiegeln durch Vitamin D3 oder Vitamin-D-Metabolite mit Symptomen eines renalen Diabetes insipidus (Durst und Polyurie) reagieren. Diese Patienten sind durch eine Nephrokalzinose und Nephrolithiasis gefährdet, eine Vitamin-D-Behandlung sollte nur bei ausgeprägten Hypokalzämiesymptomen (zerebrale Anfälle oder Tetanien) durchgeführt werden.

Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale Dystrophie

Ätiologie
Diese auch als Autoimmunpolyendokrinopathie Typ I bezeichnete Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursache der Erkrankung sind Mutationen in dem Transkriptionsfaktor AIRE (Autoimmun-Regulator-Gen), der auf dem Chromosom 21q22.3 exprimiert wird. In Finnland tritt die Erkrankung relativ häufig auf (1:25.000). Bis heute sind etwa 60 unterschiedliche Mutationen des AIRE-Gens bekannt, in über 80 % der Fälle wurde eine Stop-Codon-Mutation (257Arg/Stop) nachgewiesen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale Dystrophie (APECED) manifestiert sich meist im frühen Kindesalter mit einem HP (85 % der Patienten). Daneben kann sich ein hartnäckiger Soorbefall von Finger- und Zehennägeln sowie der Mundschleimhaut finden. Im Alter von etwa 11–15 Jahren folgt dann ein Morbus Addison (80 %), später können Wachstumshormonmangel, Alopezie, Vitiligo, Steatorrhö, perniziöse Anämie, Gonadeninsuffizienz, chronische Hepatitis, Hashimoto-Thyreoiditis, Diabetes mellitus und Nephropathie hinzutreten. Bei den meisten Patienten werden 3–5 Symptome, z. T. bis zum 50. Lebensjahr manifest.
Diagnose
Bei Patienten mit idiopathischem HP, insbesondere bei vorangehender Moniliasis, muss an APECED gedacht werden. Ein Morbus Addison muss gezielt und mehrfach im Abstand von einigen Jahren durch einen ACTH-Test erfasst werden, bis ins späte Erwachsenenalter ist auf andere Manifestationen der Autoimmunkrankheit zu achten. Die oft nachweisbaren zirkulierenden Antikörper gegen Bestandteile von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen Zellen korrelieren nicht mit der klinischen Symptomatik und sind vermutlich nicht für die Destruktion der Organe verantwortlich.
Therapie
Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit von den betroffenen endokrinen Organsystemen.

Sehr seltene Syndrome mit Hypoparathyreoidismus

HP kann als Komponente zahlreicher hereditärer und nichthereditärer Syndrome auftreten, bei denen sich molekulargenetisch keine Defekte des PTH-Gens nachweisen ließen (Übersicht).
Das DiGeorge-Syndrom wird nunmehr zumeist in den Symptomenkomplex Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 integriert. Bei den Patienten manifestiert sich häufig eine neonatale Hypokalzämie, die oft transitorisch ist. Daneben können sich velofasziale Fehlbildungen, kongenitale Herzfehler und Immundefizienz (z. B. Thymusaplasie) finden.
Bei der Behandlung des Hypoparathyreoidismus ist zu bedenken, dass bei geringem Bedarf von Vitamin D3 oder Rocaltrol spätestens im Alter von 1 Jahr ein Auslassversuch gemacht werden sollte.
Bei der nichthereditären mitochondrialen Enzephalomyelopathie Kearns-Sayre-Syndrom (progressive, mit Ptose beginnende externe Ophthalmoplegie, Pigmentdegeneration der Netzhaut, Reizleitungsstörungen des Herzens, Schwerhörigkeit, Kleinwuchs u. a.) sowie dem MELAS-Syndrom (Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose, stroke-like episodes) können sich im Verlauf der Erkrankung ein primärer HP sowie ein insulinpflichtiges Diabetes mellitus manifestieren.
Hypoparathyreoidismus im Kindesalter
  • Primär:
    • Isoliert: hereditär/nichthereditär
    • Syndromatischer HP:
      • Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 (DiGeorge-Syndrom, CATCH 22)
      • APECED (AR)
      • Kearns-Sayre-Syndrom
      • HP mit Innenohrschwerhörigkeit und Nierendystrophie (AD)
      • HP mit Niereninsuffizienz (AR)
      • HP mit Innenohrschwerhörigkeit, steroidresistentem nephrotischem Syndrom und späterem Nierenversagen (AR)
      • HP mit Lymphödem, Nephropathie, Mitralklappenprolaps und Brachytelephalangie (ar oder Xr)
      • HP mit ausgeprägtem Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung und auffälliger Fazies mit und ohne Skelettveränderungen oder T-Lymphozyten-Mangel (meist AR)
      • Kenney-Caffey-Syndrom (AD)
  • Sekundär:
    • Operation
    • Tumor
    • Hämosiderose (z. B. Thalasaemia major)
    • Bestrahlung
Anmerkungen: AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, Xr geschlechtsgebunden-rezessiv

Pseudohypoparathyreoidismus

Definition
Im Unterschied zum Hypoparathyreoidismus sind Hypokalzämie und Hyperphosphatämie beim Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) nicht auf fehlendes Parathormon zurückzuführen, sondern auf einen Defekt des Parathormon-Rezeptors und, daraus folgend, dessen intrazellulären Signalwege in Niere und Skelett.
Pathogenese
Parathormon wird von einem Rezeptor erkannt, der mit dem G-Protein (Guanin-Nukleotid-bindenden-Protein) zu einem Komplex verbunden ist (Abb. 2). Das G-Protein besteht aus drei Untereinheiten (α, β, γ). Unter physiologischen Bedingungen aktiviert das gebundene Parathormon die α-Untereinheit des G-Proteins (Gsα) und dieses wiederum die Adenylylcyclase. Das von der Adenylylcyclase gebildete zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) aktiviert die Proteinkinase A, die ihrerseits DNA-bindende Proteine phosphoryliert. Diese, auch als cAMP-responsive element-binding protein (CREB) bezeichneten phosphorylierten Proteine stimulieren die Transkription einer Gruppe von Genen, welche Zellstoffwechsel, -proliferation, -differenzierung und Apoptose regulieren.
Mutationen des Gens GNAS verändern Gsα und beeinträchtigen die Bildung von cAMP. Der daraus entstehende cAMP-Mangel reduziert die Aktivierung von Proteinkinase A damit die Phosphorylierung cAMP-abhängiger DNA-bindender Proteine und letztendlich die Transkription der cAMP-stimulierten Gene.
Durch PTH stimuliertes G-Protein ist in Niere und Skelett exprimiert. Mutationen äußern sich in wechselnde Assoziationen von renal bedingten Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels und einer als „Albright Osteodysplasie“ bezeichneten Knochendysplasie.
Die vererbbaren somatischen „loss of function“-Mutationen des GNAS beim PHP sind zu unterscheiden von nicht vererbbaren, somatischen „gain of function“-Mutationen, die zur polyostotisch fibrösen Dysplasie führen, McCune-Albright-Syndrom Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen, Abschn. Vorzeitige Pubertätsentwicklung (Pubertas Praecox), mit oder ohne Hormonresistenz.
Ätiologie
Genetik
Das GNAS-Gen ist auf Chromosom 20q13.2 lokalisiert und wird autosomal-dominant vererbt mit einem Übertragungsrisiko von 50 % auf jedes Kind. Aufgrund unterschiedlichen Mutationen und der geschlechtsabhängigen Prägung des GNAS-Gens ist eine präzise genetische Beratung hinsichtlich des zu erwartenden Phänotyps beim Kind eines betroffenen Elternteils jedoch nur nach eingehender biochemischer und insbesondere molekulargenetischer Abklärung möglich. Bei kodierenden Mutationen von GNAS hängt der beim Kind zu erwartende Phänotyp davon ab, ob die Mutation von Vater oder Mutter übertragen wird. Kinder eines Vaters mit PHP1a oder PPH werden mit einem Risiko von 50 % einen Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus, jedoch keine Kalzium-Phosphat-Stoffwechselstörung, haben, da sich sein Allel nicht im kindlichen Nierengewebe exprimiert. Dagegen wird das betroffene Kind einer Mutter mit PHP1a oder PPH immer einen PHP1a, also eine Kombination von Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel und AHO haben, da sich ihr mutiertes Allel im kindlichen Nierengewebe exprimiert. Mit anderen Worten entsteht ein PHP1a nur bei Vererbung von der Mutter. Dies gilt auch für PHP1b, dessen Übertragung von einer betroffenen Mutter zu einem PH1b führt. Kinder eines Vaters mit PH1b sind gesund, da sich der Methylierungsdefekt nicht am Knochen auswirkt.
In Erinnerung zu halten ist, dass die meisten PHP-Fälle nicht vererbt, sondern spontan durch germinale oder (seltene) somatische Neumutationen bedingt sind.
Klinische Symptome
Abhängig von der geschlechtsabhängigen Ausprägung der GNAS-Mutationen entstehen Krankheitsbilder mit unterschiedlichen biochemischen und ossären Befundmustern (Tab. 1, Abb. 3).
Tab. 1
Einteilung des Pseudohypoparathyreoidismus und verwandter Störungen der cAMP-vermittelten Signalkaskade
PHP-Typ
Laborwerte im Serum (unbehandelt)
Urin-cAMP unter PTH
Gsα in Erythrozyten
AHO1
Geistig behindert
Multiple Hormon-Resistenz2
GNAS-Mutation
Vererbung
Ca
P
PTH
1a (N-S-PHP)
       
1b (N-PHP)
n
Selten
Selten
nein
↓ Methylierung maternal, auch STX16
AD
PPH (P-PHP)
n
n
n
n
mut
Ja
Nein
nein
kodierend paternal
AD
Acrodysostose I
n/↓
n/↑
?
n
Ja
Selten
ja
PRKAR1
AD
Acrodysostose II
n
n
n (↑)
 
n
Ja
Ja
nein
PDE4D
AD
PHP: Pseudohypoparathyroidismus. PPH: Pseudo-pseudohypoparathyreoidismus, AHO: Albright hereditäre Osteodysplasie, POH: Progrediente ossäre Heteroplasie, cAMP: cyclisches Adenosinmonophosphat
1Kleinwuchs, verkürzte Metacarpalia, subkutane Ossifikationen u. a.
2überwiegend TSH, auch GHRH, Gonadotropine
Pseudohypoparathyreoidismus 1a (Nieren-Skelett-PH)
Das mutierte mütterliche GNAS-Allel ist in Erythrozyten, Niere und Skelett exprimiert. Mutationen führen zur Reduktion von G-Protein, das in Erythrozyten gut messbar ist. Das väterliche Allel ist in der Niere nicht exprimiert (s. oben: Genetik). Infolge der unterschiedlichen Prägung (imprinting) manifestieren sich GNAS-Mutationen des mütterlichen Allels in Niere und Skelett, väterliche Allele nur im Skelett. Renal bedingt finden sich laborchemisch eine verminderte Phosphatausscheidung, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie sowie klinische Symptome eines Hypoparathyreoidismus wie Tetanien, hypokalzämische Krampfanfälle u. a. m. Im Unterschied zum Hypoparathyreoidismus ist Parathormon im Serum erhöht. Unter Parathormon-Infusionen steigt cAMP in Serum und Urin nicht an, eine Phosphaturie bleibt aus. Neben der Resistenz gegen Parathormon findet sich häufig eine Resistenz gegen andere Hormone, besonders TSH, Gonadotropine evtl. auch GHRH mit dementsprechenden klinischen Veränderungen. Die mentale Leistungsfähigkeit kann vermindert sein.
Zusätzlich haben die Patienten die morphologischen Veränderungen der sog. Albright Hereditären Osteodysplasie (AHO). Hauptmerkmal ist eine Brachydaktylie E, charakterisiert durch die Verkürzung einzelner oder aller Metakarpal- und Metatarsalknochen sowie einzelner oder aller Phalangen. Die Skelettreifung ist beschleunigt. Zusätzlich finden sich ein rundes Gesicht, ein mäßiger Kleinwuchs, ein untersetzter Körperbau und subkutane Ossifikationsherde (Abb. 4). Im Verlauf der Entwicklung können intrazerebrale Verkalkungen auftreten.
Pseudohypoparathyreoidismus 1b (Nieren-PH)
Eine reduzierte Methylierung des mütterlichen GNAS-Gens vermindert die Expression des Gens in der Niere. Die kodierenden Exone des Gens selbst sind nicht mutiert, d. h. es handelt sich um einen epigenetischen Effekt. Entsprechend der renalen Expression des mütterlichen Allels haben Patienten die Symptome eines Hypoparathyreoidismus. Dagegen fehlen die Merkmale einer Albright Osteodysplasie, da sich der Methylierungsdefekt im Skelett nicht auswirkt. Zu finden sind gelegentlich nur Skelettveränderungen durch einen eventuell vorliegenden kompensatorischen Hyperparathyreoidismus. Der Methylierungsdefekt kann verschiedene Ursachen haben, u. a. Deletionen im STX-Gen, das in unmittelbarerer Nachbarschaft zu GNAS liegt und die Methylierung von GNAS reguliert. Es gibt andere Ursachen und eine daraus resultierende Vielfältigkeit des Krankheitsbildes.
Eines dieser abweichenden Krankheitsbilder mit kombiniert renal-ossären Symptomen wurde früher als PH Typ IC klassifiziert.
Beim PH II handelt es sich dagegen vermutlich gar nicht um einen Pseudohypoparathyreoidismus sondern um eine sekundäre Hyperphosphaturie bei Vitamin-D-Mangel.
Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus (Skelett-PH)
Das väterliche GNAS-Gen exprimiert sich im Skelett, nicht aber in der Niere. Entsprechend äussern sich paternale GNAS-Mutationen nur in einer Albright Hereditären Osteodysplasie (AHO), ohne renal bedingte Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels. Die phänotypischen Veränderungen des PPH sind variabel und können sich in Extremfall auf progredient auftretende ektopische Ossifikationsherde in Haut und Muskulatur beschränken (progrediente ossäre Heterotopie, s. unten).
Andere Störungen des cAMP-abhängigen PTH-Signalwegs
Progrediente Ossäre Heteroplasie (POH)
Dies ist eine besondere Erscheinungsform von GNAS-Mutationen. Sie beginnt im Säuglingsalter mit ektopen Verknöcherungsherden in der Haut (Osteoma cutis), zu der sich progredient polytope Knocheninseln in Faszien und Muskulatur gesellen. Andere Zeichen einer Albright-Osteodysplasie fehlen.
Akrodysostose 1
Ursache sind Mutationen des Gens PRKAR1A, welches die beiden rezeptiven Untereinheiten der durch cAMP aktivierten Proteinkinase A kodiert (Abb. 2). Es entsteht das Krankheitsbild der Akrodysostose 1 charakterisiert durch eingezogene Nasenwurzel mit Choanalstenose, Brachydaktylie E, postnatalen Kleinwuchs, oft normaler psychomotorischer Entwicklung und multipler Hormonresistenz (Abb. 5). Serumkalzium und -phosphat sind normal, Parathormon ist erhöht. Eine nicht seltene Komplikation sind Spinalstenosen.
Akrodysostose 2
Hier liegen Mutationen des Gens PDE4D zugrunde, das die Phosphodiesterase 4 kodiert. Die Phosphodiesterase 4 moduliert die Menge verfügbaren cAMPs. Aus noch unklarem Grund ist nach heterozygoten PDE4D-Mutationen die Menge verfügbaren cAMPs, vermindert. Entsprechend wird die Proteinkinase A vermindert aktiviert und es entsteht ein der Akrodysostose 1 ähnlicher Phänotyp. Patienten haben das charakteristische Gesicht und die Brachydaktylie E der Akrodysostose 1, sind vor allem in ihrer Sprachentwicklung deutlich behindert, jedoch nicht kleinwüchsig. Serum-PTH ist nicht erhöht und hormonale Resistenzen sind nicht bekannt. Spinalstenosen kommen vor.
PTHLH-Typ der Brachydaktylie E
Dieser Typ entsteht aus Mutationen des Gens PTHLH, welches das PTHRP (Parathyroid-related Protein) kodiert. Dieses Protein ist nur im Skelett exprimiert, wird dort an den PTH-Rezeptor gebunden und reguliert die endochondrale Ossifikation nach Aktivierung des G-Proteins. Mutationen von PTHLH führen zur Brachydaktylie E und einem mäßigen Kleinwuchs mit einer mittleren Endgröße der Männer von 162 cm, der Frauen von 150 cm. Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels liegen nicht vor.
Diagnose
Bei Verdacht auf PH1a oder PPH, z. B. durch Hypokalzämie und Hyperphosphatämie bei normaler alkalischer Phosphatase und deutlich erhöhtem Parathormon empfehlen sich zunächst Röntgenaufnahmen von Hand, Fuß und Knie mit angrenzendem Oberschenkel. Mit diesen Aufnahmen sind PH1a und PPH nicht nur von der Rachitis, sondern vorab auch von anderen Krankheitsbildern mit Brachydaktylie E abzugrenzen (siehe oben). Bei bleibendem Verdacht auf PH/PPH, ist die Bestimmung von G-Protein die schnellste, für Patient und Klinik am wenigsten belastende Maßnahme, umso mehr als diese Untersuchung in der Regel sowohl nach negativen wie auch positiven biochemischen Befunden nachträglich durchgeführt wird und somit auch vorgezogen werden kann. Ist das G-Protein nicht verändert, sind Untersuchungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels mit cAMP-Analyse, Phosphat- und Kalziurie mit und ohne Parathormon-Stimulation angezeigt. Weisen sie trotz normalem G-Protein auf einen Pseudohypoparathyreoidismus, ist eine verfeinerte molekulardiagnostische Untersuchung angezeigt mit Bestimmung des Methylierungsgrades von GNAS (Ausschluss PH1b) oder zum Ausschluss seltener Konstellationen wie einer paternalen uniparenteralen Isodisomie. Fehlen Hinweise auf eine Kalzium-Phosphat-Störung, ist die Analyse anderer Gene indiziert, die eine Brachydaktylie E mit oder ohne andere Symptome hervorrufen, insbesondere eine Akrodysostose (Abb. 5).
Differenzialdiagnose
Die Diagnose des PHP wird durch die Konstellation von Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und Erhöhung des intakten Serum-PTH gestellt nach Ausschluss einer Hypomagnesiämie, ekzessiver Zufuhr oder endogener Freisetzung von Phosphat, Niereninsuffizienz oder einer kalzipenischen Rachitis. Die alkalische Phosphatase ist bei der Rachitis erhöht, nicht jedoch beim Pseudohypoparathyreoidismus. Eine Verkürzung der Metakarpal- und Metatarsalknochen, d. h. die Brachydaktylie E, ist bei PH und Akrodysostosen mit einer wechselnd ausgeprägten Verkürzung der Phalangen mit zapfenförmigen Epiphysen verbunden. Verkürzte Metakarpalia allein sind unspezifisch. Sie kommen bei einer langen Reihe von Krankheiten vor (Übersicht).
Ausgewählte Krankheiten mit verkürzten Metakarpalia/Metatarsalia: Brachydaktylie E
  • Akrodysostosen
  • Akromesomele Dysplasie
  • Beckwith-Wiedemann-Syndrom
  • Brachydaktylie-MR-Syndrom (del2q37); HDAC4-Mutation
  • Brachymetakarpie-C-Syndrom
  • DeLange-Syndrom
  • Dyschondrosteose
  • Enchondromatosen
  • Hand-Fuß-Genital-Syndrom
  • Nävoid-Basalzell-Syndrom
  • Poland-Syndrom
  • Pseudohypoparathyreoidismus
  • Tricho-rhino-phalangeales Syndrom
  • Weil-Marchesani-Syndrom
Therapie
Die Langzeitbehandlung der Hypokalzämie entspricht der des Hypoparathyreoidismus, d. h. Vitamin D mit dem Ziel den sekundären Hyperparathyreoidismus zu korrigieren. Der Serumkalziumspiegel soll im oberen Normbereich (2,25–2,5 mmo/l bzw. 9–10 mg/dl) gehalten werden. Gleichzeitig vorliegende Endokrinopathien sind zu hormonell zu substituieren. Dies betrifft in erster Linie Hypothyreose und Hypogonadismus, bei entsprechendem Nachweis einer Resistenz gegenüber GHRH auch einen GH-bedingten Kleinwuchs.

Hyperkalzämien

Hyperkalzämien im Kindesalter sind selten. In der folgenden Übersicht sind die Ursachen der Hyperkalzämie zusammengestellt.
Ursachen der Hyperkalzämie
Am häufigsten sind Hyperkalzämien iatrogener Genese, indem insbesondere Neugeborene und Säuglinge exzessive Kalziumkonzentrationen, z. T. auch intravenös, appliziert bekommen. Diese Hyperkalzämien sind zumeist mild und von transienter Dauer. Nachstehend wird auf einige Ursachen der Hyperkalzämie genauer eingegangen.

Hyperparathyreoidismus

Definition
Unter Hyperparathyreoidismus versteht man eine chronische PTH-Übersekretion, die primär, d. h. autonom, oder sekundär, d. h. regulativ, als Folge einer zur Hypokalzämie führenden Grundkrankheit (kalzipenische Rachitis, Niereninsuffizienz oder PHP) bedingt ist (Übersicht). Der tertiäre Hyperparathyreoidismus stellt eine seltene Verlaufsform des sekundären Hyperparathyreoidismus dar, bei dem nach einer lang dauernden regulativen Überfunktion der Hyperparathyreoidismus autonom wird (Hyperkalzämie und Hyperparathyreoidismus).
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache des primären Hyperparathyreoidismus ist unklar. Die Kombination einer gesteigerten PTH-Sekretion durch vermehrte Zellmasse mit einer Reglerstörung, d. h. einer Suppression der PTH-Sekretion erst bei höheren als normalen Kalziumspiegeln, dürfte von Bedeutung sein. Der Kalziumrezeptor (CaR) ist immunhistologisch vermindert nachweisbar, Mutationen im CaR-Gen liegen allerdings nicht vor. Ursache der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I sind unterschiedliche inaktivierende Keimbahnmutationen des auf dem langen Arm von Chromosom 11 lokalisierten MEN-I-Gens, das für ein Tumorsuppressorprotein (Menin) kodiert. Erst wenn zusätzliche somatische Mutationen dieses Gens auf dem anderen Allel auftreten, entwickelt sich in den entsprechenden Organen ein Tumor. Auch in sporadisch auftretenden Nebenschilddrüsenadenomen wurden in 25 % somatische MEN-I-Gen-Defekte nachgewiesen. Dagegen ist MEN IIa durch aktivierende Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens charakterisiert, welches für eine Tyrosinkinase kodiert.
Die im Kindesalter zumeist nachweisbaren Adenome stehen wegen der gemeinsamen embryonalen Herkunft aus der 3. und 4. Schlundtasche häufig in enger Lagebeziehung zum Thymus.
Epidemiologie
Im Kindesalter ist der primäre Hyperparathyreoidismus außerordenlich selten und tritt meist erst nach dem 10. Lebensjahr auf. Die geschätzte Prävalenz der Erkrankung im Kindes- und Jugendalter beträgt etwa 2–5/100.000, es sind weniger als 100 gesicherte Fälle bekannt. In etwa 80 % der Fälle handelt es sich um ein solitäres Adenom und in 20 % um eine Vier-Drüsen-Hyperplasie.
Klinische Symptome
Der primäre Hyperparathyreoidismus kann bei Kindern nichthereditär, meist als Folge eines Nebenschilddrüsenadenoms, oder hereditär, meist als Folge einer Hyperplasie aller 4 Nebenschilddrüsen, auftreten. Insbesondere beim primären Hyperparathyreoidismus im Neugeborenenalter muss an einen hereditären Hyperparathyreoidismus gedacht werden. Dieser kann isoliert mit autosomal-rezessivem oder autosomal-dominantem Erbgang auftreten oder im Rahmen von MEN I (primärer Hyperparathyreoidismus, Tumoren der Inselzellen des Pankreas und des Hypophysenvorderlappens) oder MEN IIa (primärer Hyperparathyreoidismus, medulläres kalzitoninproduzierendes Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom) vorkommen.
Die Symptome des primären Hyperparathyreoidismus sind auf die Hyperkalzämie (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme, psychische Veränderungen, Blutdruckerhöhung), Hyperkalziurie (ADH-resistente Polyurie, Polydypsie, Nephrolithiasis, Nephrokalzinose) und die vermehrte PTH-Wirkung auf das Skelett (Knochenschmerzen und Röntgenveränderungen, insbesondere subperiostale Defekte an den Radialseiten der Mittelphalangen II + III) zurückzuführen. Bei den Syndromen MEN I und MEN IIa können entsprechend den assoziierten Endokrinopathien weitere Symptome auftreten.
Wegen der oft ausgeprägten Hyperkalzämie und Skelettveränderungen kann die Symptomatik eines primären Hyperparathyreoidismus im Neugeborenenalter ausgeprägt und lebensbedrohlich sein.
Diagnose
Laborchemisch wird die Diagnose durch den mehrfachen Nachweis einer Hyperkalzämie (Gesamtkalziumkonzentration im Serum >2,6 mmol/l bzw. 10,4 mg/dl) und einer Erhöhung des intakten Serum-PTH (>6 pmol/l bzw. 60 pg/ml) gestellt. Die Serumphosphatkonzentration kann erniedrigt sein. Ab einem Adenomdurchmesser >10 mm können Sonografie und MRT zur Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms hilfreich sein, nicht selten sind aber invasivere Untersuchungstechniken erforderlich (Nebenschilddrüsen-Subtraktionsszintigrafie, selektive Venenkatheterisierung). Beim endgültigen Nachweis eines primären Hyperparathyreoidismus soll immer eine Familienuntersuchung durchgeführt und nach anderen Endokrinopathien gesucht werden.
Differenzialdiagnostisch müssen andere Hyperkalzämie-Ursachen ausgeschlossen werden. Bei der Konstellation Hyperkalzämie und erhöhtes oder nichtsupprimiertes Serum-PTH ist neben dem primären Hyperparathyreoidismus an MEN I und MEN II sowie die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (s. unten) zu denken. Bei Hyperkalzämie ohne erhöhtes Serum-PTH liegt eine nebenschilddrüsenunabhängige Erkrankung vor wie Vitamin-D-Intoxikation, infantile Hyperkalzämie, inaktivierende Mutationen im CYP24A1-Gen (Abschn. 1), Tumorhyperkalzämie, granulomatöse Entzündung (Tbc), Vitamin-A-Intoxikation, Thiazidüberdosierung, plötzliche Immobilisierung (besonders bei mit Vitamin-D-Metaboliten behandelten Patienten), Hypothyreose, Hyperthyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz. Beim primären Hyperparathyreoidismus ist die Urinkalziumausscheidung erhöht. Bei einer normalen oder erniedrigten Kalziumausscheidung liegt die seltenere familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie vor.
Therapie
Die Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus besteht in der chirurgischen Nebenschilddrüsenexploration und beim Nachweis eines einzelnen Adenoms in der Entfernung, bei einer Hyperplasie aller 4 Nebenschilddrüsen in der totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation eines Anteils von Nebenschilddrüsengewebe in die Muskulatur des Unterarms. Zur medikamentösen Behandlung des Hyperparathyreoidismus stehen u. a. Kalzimimetika, welche durch Stimulation des Kalziumrezeptors die PTH-Sekretion hemmen, Bisphosphonate, die den PTH-bedingten Knochenabbau einschränken und Glukokortikoide zur Verminderung der intestinalen Kalzium-Absorption zur Verfügung.

Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie

Ätiopathogenese
Die Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) folgt einem autosomal-dominanten Erbgang und ist auf inaktivierende Mutationen des Gens für den Kalziumrezeptor auf Chromosom 3 verursacht. Jede Familie hat offenbar ihre eigene Mutation. Homozygote und bestimmte heterozygote inaktivierende Mutationen des Kalziumrezeptors können zum neonatalen schweren Hyperparathyreoidismus (NSHPT) führen. Eine Erklärung hierfür könnte darin bestehen, dass der Kalziumrezeptor nicht nur die PTH-Sekretion, sondern auch die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen supprimiert und durch den Ausfall des Kalziumrezeptors eine Hyperplasie aller Nebenschilddrüsen mit schwerem primärem Hyperparathyreoidismus auftritt.
Klinische Symptome
Die meisten Patienten mit FHH weisen trotz der Hyperkalzämie keine Symptome auf, was z. T. darauf zurückzuführen ist, dass die Urinkalziumausscheidung nicht erhöht, sondern erniedrigt oder normal ist. Bei Neugeborenen mit NSHPT können lebensbedrohliche Verläufe mit massiver Hyperkalzämie auftreten.
Diagnose
Im Gegensatz zum primären Hyperparathyreodismus liegen die PTH-Konzentrationen meist nicht oder nur unwesentlich über der Norm, sind allerdings unter Berücksichtigung der Hyperkalzämie relativ erhöht. Die Urinkalziumausscheidung ist niedrig-normal, der Serummagnesiumspiegel leicht erhöht. Die Diagnosesicherung erfolgt über die molekulargenetische Untersuchung des Kalzium-Sensing-Rezeptors.
Therapie
Eine Nebenschilddrüsenoperation ist bei der FHH kontrainduziert, da die Hyperkalzämie aufgrund der weiterhin bestehenden erhöhten tubulären Kalziumrückresorption persistiert und die Patienten in der Regel keine Symptome aufweisen. Dagegen muss bei Neugeborenen mit NSHPT mit ausgeprägter Hyperkalzämie und stark erhöhten Serum-PTH-Spiegeln sowie erheblichen Skelettveränderungen meist unmittelbar nach der Geburt eine operative Nebenschilddrüsenextirpation durchgeführt werden.

Vitamin-D-Intoxikation

Definition und Vorkommen
Hauptsächlich tritt eine Intoxikation unter Langzeittherapie mit Vitamin-D-Metaboliten bei Patienten mit HP, PHP und verschiedenen Rachitisformen auf. Noch immer werden auch Intoxikationen bei einer hoch dosierten Vitamin-D-Behandlung ohne Indikation beobachtet. Die Empfindlichkeit, auf eine Vitamin-D-Behandlung mit einer Intoxikation zu reagieren, ist individuell unterschiedlich. Die tägliche Supplementation mit 20.000–50.000 IE Vitamin D über mehrere Wochen führt bei gesunden Erwachsenen zu toxischen 25-OHD-Konzentrationen >150 ng/ml (375 nmol/l). Nach IOM (2010) sollten 4000 IE Vitamin D täglich zur Supplementation nicht überschritten werden.
Pathophysiologie
Bei Aufnahme hoher Vitamin-D-Mengen kommt es zur Erhöhung von 25 OHD, bisweilen auch von 1,25(OH)2D im Serum, zur vermehrten Kalziumaufnahme über den Darm und aus dem Skelett und zur Hyperkalzämie. Sollte unter niedriger Vitamin-D-Supplementation eine Hyperkalzämie auftreten, so kommen dafür differenzialdiagnostisch z. B. inaktivierende Mutationen im CYP24A1-Gen in Betracht.
Klinische Symptome
Folge der Hyperkalzämie und Hyperkalziurie sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Polyurie, in fortgeschrittenen Stadien extraossäre Verkalkungen, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz.
Diagnose
Sie wird aufgrund der Anamnese vermutet und durch Laboruntersuchungen erhärtet. Charakteristisch sind Hyperkalzämie und erniedrigtes intaktes PTH, Hyperkalziurie und im Falle einer Intoxikation mit Vitamin D eine Erhöhung von 25 OHD im Serum (meist >150 ng/ml (375 nmol/l).
Therapie
Sie besteht in sofortigem Absetzen des Vitamin-D-Präparats und einer kalziumarmen Ernährung bis zur Normalisierung des Serum- und Urinkalziums, reichlicher Flüssigkeitszufuhr, NaCl-Infusionen, Furosemid und in hartnäckigen Fällen einer mehrtägigen Glukokortikoid- und Bisphosphonatbehandlung.

Idiopathische infantile Hyperkalzämie

Definition
Es handelt sich um eine heterogene, ätiologisch ungeklärte Hyperkalzämie, die in einer leichten und schweren Form vorkommt, sich im Säuglingsalter manifestiert und zumeist zur Spontanremission im 2. Lebensjahr neigt. Die Prognose ist gut.
Klinische Symptome
Die Symptomatik ist abhängig vom Ausmaß der Hyperkalzämie und entspricht der unter Vitamin-D-Intoxikation beschriebenen. Bei der schweren Verlaufsform, die auch als Typ Fanconi-Schlesinger bezeichnet wird, können morphologische Auffälligkeiten, die einem Williams-Beuren-Syndrom ähnlich sind, vorhanden sein: Auffällige Gesichtszüge, kardiovaskuläre Veränderungen, insbesondere supravalvuläre Aortenstenose und periphere Pulmonalstenose, prä- und postnataler Kleinwuchs, Mikrozephalie, Kyphoskoliose, mäßige geistige Behinderung, hypoplastische, spät durchbrechende Zähne und psychische Veränderungen. Familiäres Auftreten ist sehr selten.
Pathogenese
Die Pathogenese der Hyperkalzämie und morphologischen Auffälligkeiten ist ungeklärt.
Diagnose und Therapie
Sie entsprechen der einer Vitamin-D-Intoxikation. Die 25-OHD-Serum-Spiegel sind allerdings normal. Die notwendige Behandlungsdauer mit kalzium- und Vitamin-D-armer Ernährung, evtl. auch einer niedrig dosierten Glukokortikoidbehandlung (0,5–1 mg/kg KG Prednisolon täglich) beträgt oft mehrere Wochen.

Rachitis

Definition
Rachitis ist charakterisiert durch eine Mineralisierungsstörung und Desorganisation der Wachstumsfuge, Osteomalazie durch eine gestörte Mineralisierung von Spongiosa und Kompakta. Während beim Erwachsenen nach Epiphysenfugenschluss daher lediglich eine Osteomalazie auftreten kann, kommen beim Kind beide Defekte gleichzeitig vor.
Ätiologie und Pathogenese
Nach Tiosano (2009) kommt es bei den meisten Rachitisformen durch den vorwiegenden Phosphatmangel zur Hemmung der Apoptose der hypertrophischen Chondrozyten, die zur Rachitis führt, sowie zur Hemmung der Reifung und Mineralisation in den Osteoblasten (Osteomalazie). Pathogenetisch können 2 Gruppen unterschieden werden:
  • Kalzipenische Rachitis, bedingt durch einen vorwiegenden Kalziummangel als Folge einer verminderten endogenen Bildung, einer verminderten exogenen Aufnahme von Vitamin D oder sehr selten auch durch einen alleinigen Mangel der Kalziumzufuhr,
  • Hypophosphatämische Rachitis, bedingt durch eine Herabsetzung der Phosphatrückresorption im proximalen Nierentubulus, bei Frühgeborenen auch durch eine zu geringe Phosphatzufuhr.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Rachitis wird diagnostiziert durch die klinische Symptomatik (Skelettveränderungen wie Kraniotabes, Genua valga oder vara, verdickte Hand- und Fußgelenke, rachitischer Rosenkranz, aber auch Myopathie, Tetanie, epileptischer Krampfanfall), radiologische Veränderungen (Auftreibung und Becherung der metaphysären Wachstumsfugen, verminderte Mineralisation, Deformierungen, Abb. 6) sowie eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP). Ausnahmen von dieser Trias sind die kongenitale Hypophosphatasie sowie Zustände mit länger bestehender Acidose (z. B. renal tubuläre Acidose).
Die radiologischen Veränderungen erlauben in der Regel keine exakte ätiologische Zuordnung zu den verschiedenen Formen der Rachitis. Für die weitere differenzialdiagnostische Aufarbeitung ist deshalb die laborchemische Diagnostik wegweisend.
Man unterscheidet grundsätzlich zwei Formen der Rachitis, nämlich die kalzipenische und die hypophosphatämische Rachitis. Der Parameter, mit dem man beide Formen unterscheiden kann, ist das Parathormon. Bei der hypophosphatämischen Rachitis ist das PTH normal, während es bei der kalzipenischen Rachitis pathologisch erhöht ist.
Kalzipenische und hypophosphatämische Rachitiden können angeboren oder erworben sein (Abb. 7).

Kalzipenische Rachitis

Stadieneinteilung und Pathophysiologie
Ein Mangel an Vitamin D, eine gestörte Umwandlung von Vitamin D in das aktive Vitamin-D-Hormon, 1,25(OH)2D-Resistenz oder eine stark verminderte Kalziumzufuhr führen zur kalzipenischen Rachitis. Alle Störungen rufen durch eine nicht ausreichende 1,25(OH)2D-stimulierte intestinale Kalziumaufnahme einen Kalziummangel hervor mit Tendenz zur Hypokalzämie (Stadium I). Regulativ wird vermehrt PTH sezerniert, das zunächst durch eine erhöhte Kalziumfreisetzung aus dem Skelett eine Normokalzämie und infolge einer vermehrten renalen Phosphatausscheidung eine Hypophosphatämie hervorruft (Stadium II). Hält der Kalziummangel weiter an, ist trotz eines ausgeprägten sekundären Hyperparathyreoidismus nicht mehr genügend Kalzium aus dem Skelett mobilisierbar, so dass neben der Hypophosphatämie wieder eine Hypokalzämie auftritt (Stadium III). Insbesondere in den Phasen II und III ist die Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) als Ausdruck einer kompensatorisch gesteigerten Osteoblastentätigkeit, also eines gesteigerten Knochenumsatzes, erhöht. Pathologisch-anatomisch findet man eine starke Wucherung von neugebildetem, unregelmäßig mit Kapillaren durchsetztem osteoidem Gewebe. Die Zone des proliferierenden Säulenknorpels verkalkt nicht. Die Epiphysenfugen sind stark verbreitert. Neben der enchondralen ist auch die perichondrale Ossifikation gestört, was an einer subperiostalen Wucherung nicht verkalkten Osteoids, insbesondere entlang der Schäfte der langen Röhrenknochen und am Schädel, zu erkennen ist.
Klinische Symptome
Je nach Schweregrad und Dauer der Vitamin-D-Stoffwechselstörung lassen sich Hypokalzämiesymptome wie Tetanie oder epileptische Anfälle, Skelettveränderungen, Myopathie (Bewegungsarmut, Muskelhypotonie, schlechte Kopfkontrolle) und, bei längerer Dauer ohne Behandlung, Verzögerung von Wachstum und psychomotorischer Entwicklung, Zahnschmelzdefekte, Infektanfälligkeit und Anämie nachweisen.
Die wichtigsten Skelettveränderungen sind klinisch zu erfassen: Verdickung von Hand- und Fußgelenken, Quadratschädel, Sitzkyphose, Genua valga oder vara. Kraniotabes bezeichnet Erweichungsherde am Hinterkopf, die einen Tastbefund ergeben, wie man ihn beim Eindrücken eines Tischtennisballes hat. Die Kraniotabes muss von der Kuppenweichheit des Schädels abgegrenzt werden, die bei frühgeborenen, aber auch termingerecht geborenen jungen Säuglingen vorkommt, und auf eine ungenügende Verkalkung vor allem der Scheitelbeine zurückzuführen ist, jedoch keine Beziehung zur Rachitis hat (sog. nichtrachitische Kraniotabes). Als rachitischen Rosenkranz bezeichnet man die Auftreibung der Knorpel-Knochen-Grenze im Bereich der vorderen Rippenenden. Das Marfan-Zeichen besteht in einer Doppelhöckerbildung am äußeren Knöchel, die Harrison-Furche ist eine Abflachung und horizontale Einbuchtung der seitlichen Thoraxpartien, die durch inspiratorische Einziehungen der weichen Rippen entsteht.
Diagnose
Diese stützt sich auf den Nachweis von Labor- und Röntgenuntersuchungen (Tab. 2). Die wichtigsten Laborbefunde der kalzipenischen Rachitiden sind: erhöhte Aktivität der Serum-AP, niedrig-normale Serumkalziumkonzentrationen, sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hypophosphatämie infolge herabgesetzter tubulärer Phosphatrückresorption und Hypokalziurie.
Tab. 2
Differenzialdiagnose, Therapie und Ursachen verschiedener Rachitisformen
Laborwert
Vitamin-D-Mangel-Rachitis
Vitamin-D-25-Hydroxylase-Mangel
VDAR Typ I
VDAR Typ IA/B
Phosphatdiabetes
HHRH
Kalzium im Serum
n/↓
n
n
Phosphat im Serum
n/↓
n/↓
n/↓
n/↓
Alkalische Phophatase
Parathormon
n
n
25-OHD
n
n
n
n
1,25(OH)2D
n
n/↓
Ursache
Mutationen im CYP2R1-Gen
Mutationen im CYP27B1-Gen
Mutationen im Vitamin-D-Rezeptor-Gen
PHEX-Genmutationen
Mutationen im SLC34A3-Gen
Chromosom
11p15.2
12q13.3
12q12–q14
Xp22.1
9q34
Therapie
Für jeweils 3 Monate:
Säuglinge <1 Monat: 1000 IE Vitamin D3 und 0,25 g Kalzium/Tag
Bis zu 50.000 IE Ergocalciferol (D2) oder cholecalciferol (D3) täglich
0,5–2,0 μg Calcitriol/Tag
Zunächst: bis zu 50 μg Calcitriol und 0,5–2,0 g Kalzium/Tag
40–70 mg Phosphat/kg KG/Tag
70–100 mg Phosphat/kg KG/Tag
20–40 ng Calcitriol/kg KG/Tag
Später: bis zu 5 g Kalzium/m2/Tag
1.–12. Monat: 3000 IE Vitamin D3 und 0,5–1,0 g Kalzium/Tag
>12 Monate:
5000 IE
Vitamin D3 und 1,0–1,5 g Kalzium/Tag
     
VDAR: Vitamin-D-abhängige Rachitis; HHRH: hereditäre hyperphosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie; n: normal; ↑ erhöht; ↓ erniedrigt
Eine weitere differenzialdiagnostische Abgrenzung gelingt meistens durch Anamnese, klinische Untersuchung und die zusätzliche Bestimmung von Vitamin-D-Metaboliten im Serum: Die Serumspiegel von 25-OHD und 1,25(OH)2D sind in Abhängigkeit von der jeweiligen Rachitisform verändert. Der Serum-25-OHD-Spiegel ist bei Rachitis infolge von Vitamin-D-Mangel, hepatobiliären oder gastrointestinalen Erkrankungen und hereditärem Vitamin-D-25-Hydroxylase-Mangel unter antikonvulsiver Behandlung erniedrigt. Der Serum-1,25(OH)2D-Spiegel kann bei den genannten Erkrankungen in Abhängigkeit vom Stadium erhöht, normal oder erniedrigt sein, ist hier also differenzialdiagnostisch nicht wegweisend. Dagegen ist der Serumspiegel des Vitamin-D-Hormons bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz und Vitamin-D-abhängiger Rachitis Typ I (VDAR I) erniedrigt und bei VDAR II erhöht (Tab. 2). Röntgenologisch findet man in fortgeschrittenen Rachitisstadien eine Auftreibung und Becherung der Wachstumsfugen, Kalkarmut und Deformierung des Skeletts, Grünholzfrakturen, kolbige Auftreibungen der vorderen Rippenenden und bisweilen subperiostale Knochenresorptionen als Folge des sekundären Hyperparathyreoidismus (Abb. 7).

Vitamin-D-Mangel-Rachitis

Ätiologie und Pathogenese
Voraussetzung für das Auftreten einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis , der bei uns häufigsten kalzipenischen Rachitisform, ist die eingeschränkte physiologische Vitamin-D-Bildung in der Haut durch herabgesetzte Sonneneinwirkung in Kombination mit einer zu geringen Vitamin-D-Zufuhr mit der Nahrung bzw. mit einer unzureichenden Vitamin-D-Prophylaxe. In Deutschland ist nur von April bis September eine dermale Vitamin-D-Synthese möglich.
Prädilektionsalter sind wegen der hohen Wachstumsrate mit entsprechendem hohen Vitamin-D- und Kalziumbedarf vorwiegend die ersten beiden Lebensjahre, seltener auch die Pubertät.
Durch einen Vitamin-D-Mangel sind in Deutschland vor allem die folgenden 3 Personengruppen bedroht:
  • Säuglinge, die keine ausreichende Vitamin-D-Prophylaxe und Sonneneinwirkung erfahren
  • Säuglinge und Kleinkinder mit vegetarischer oder makrobiotischer Ernährung ohne altersentsprechende Kalzium-, Vitamin-D- und Fettzusätze
  • Jugendliche, deren Familien vorwiegend aus dem Vorderen Orient bzw. Asien und Afrika stammen. Diese Patienten zeichnen sich durch ethnische Besonderheiten aus: vegetarische, häufig kalzium-/Vitamin-D-arme-Ernährung, unzureichende intestinale Kalziumabsorption durch die phytatreiche Ernährung (faserreiches Getreide und Hülsenfrüchte), sehr dunkles Hautpigment (erschwerte dermale Vitamin-D-Synthese) sowie eine geringe Sonnenexposition (traditionelle Bekleidung)
Diagnose
Sie wird in der Regel bereits durch die Anamnese vermutet und durch den Nachweis erniedrigter Serum-25-OHD-Spiegel (<50 nmol/l bzw. 20 ng/ml) in Verbindung mit den übrigen laborchemischen, klinischen und radiologischen Untersuchungen (siehe oben) gesichert.
Therapie
Eine wirksame Behandlung der Vitamin-D-Mangel-Rachitis besteht bei Säuglingen, jünger als 4 Lebenswochen, in der Gabe von 1000 IE Vitamin D3 und 0,25 g Kalzium/Tag für 3 Monate, im Alter von 1 bis zum 12. Monat in der Therapie mit 3000 IE Vitamin D3 und 0,5–1,0 g Kalzium/Tag für 3 Monate und ab dem 2. Lebensjahr mit der täglichen Gabe von 5000 IE Vitamin D3 und 1,0–1,5 g Kalzium/Tag für die Dauer von 3 Monaten. Weiterhin sinnvoll wäre es, eine Ernährungsadaptierung sowie eine häufigere Sonnenexposition zu erreichen. Als erstes Zeichen der Ausheilung der Rachitis normalisieren sich die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und PTH (innerhalb von 1–2 Wochen), während sich die radiologischen Skelettveränderungen und die Hyperphosphatasie (die AP kann vorübergehend sogar unter Behandlung noch ansteigen!) erst nach Wochen bis Monaten zurückbilden. Anschließend sollte einem Rezidiv durch entsprechende prophylaktische Maßnahmen, ggf. durch eine regelmäßige Vitamin-D-Supplementation vorgebeugt werden.

Rachitis durch Störung der Vitamin-D-25-Hydroxylase

Ätiologie und Pathogenese
Cheng (2004) berichtete erstmals über das in der Leber exprimierte mikrosomale CYP2R1 als Schlüsselenzym für die 25-Vitamin-D-Hydroxylase, die die Umwandlung von Vitamin D in 25-Hydroxyvitamin D3 katalysiert.
Aus vorhandener DNA zweier Patienten, die im Jahre 1994 publiziert wurden, gelang der Nachweis einer homozygoten Mutation im Exon 2 des CYP2R1-Gens, das auf dem Chromosom 11p15.2 lokalisiert ist.
Klinische Symptome
Die Erkrankung wird sich sicherlich im ersten Lebensjahr mit den gleichen klinischen, radiologischen und laborchemischen Veränderungen wie die Vitamin-D-Mangel-Rachitis manifestieren, auch wenn die beiden afrikanischen Patienten, bei denen nunmehr die Mutation Leu99Pro im CYP2R1-Gen nachgewiesen wurde, erstmals im Alter von 2 bzw. 7 Jahren wegen Beindeformierungen, Schmerzen beim Laufen und Kleinwuchs vorgestellt wurden.
Diagnose
Laborchemisch fanden sich bei den Patienten deutlich erhöhte AP- und PTH-Konzentrationen sowie Hypokalzämie und Hypophosphatämie. Die 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel waren erniedrigt, während die 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Konzentrationen im Normbereich lagen. Außer dem direkten molekulargenetischen Nachweis sind somit nur die Anamnese (durchgeführte Vitamin-D-Prophylaxe, ausreichende Kalziumaufnahme) und das fehlende laborchemische und radiologische Ansprechen der hoch dosierten Vitamin-D-Therapie als Abgrenzung zur Vitamin-D-Mangel-Rachitis möglich.
Therapie
Die Behandlung besteht aus der lebenslangen Substitution mit bis zu 50.000 IE Vitamin D2 (Ergocalciferol) oder 25-Hydroxyvitamin D3 (Cholecalciferol) täglich bei altersentsprechender Kalziumzufuhr mit der Nahrung.

Rachitis bei hepatobiliären und intestinalen Erkrankungen

Ätiologie und Pathogenese
Es gibt keine überzeugenden Hinweise darauf, dass auch bei schweren Lebererkrankungen eine relevante Einschränkung der Umwandlung von Vitamin D in 25-OHD auftreten kann. Erkrankungen, die mit einer Fettresorptionsstörung (Gallenwegserkrankungen, chronische Pankreatitis, Mukoviszidose) oder einer Malabsorption (Morbus Crohn, Zöliakie, Kurzdarmsyndrom) einhergehen, führen zu den laborchemischen und radiologischen Veränderungen einer Rachitis. Der wesentliche pathogenetische Mechanismus von Kalziumstoffwechselstörungen dürfte in einer Malabsorption von Kalzium und den Vitaminen D und K zu suchen sein. Ein Mangel an 25-Hydroxy-Vitamin D als Folge der Lebersynthesestörung ist sicher nur bei chronischer Leberinsuffizienz nachweisbar.
Therapie
Sie besteht in der Behandlung der Grundkrankheit sowie der Gabe von Kalzium und Vitamin D (evtl. auch parenteral) in einer ähnlichen Dosierung wie bei der klassischen Vitamin-D-Mangel-Rachitis.
Bei Lebersynthesestörungen und Gallenwegserkrankungen ist ggf. auch die Gabe von Vitamin K zum Knochenaufbau erforderlich. Therapieziele sollten eine Normalisierung von AP und PTH bei normaler Kalziumausscheidung im Urin sein.

Rachitis antiepileptica

Ätiologie und Pathogenese
Die unter antiepileptischer Langzeitbehandlung, vorwiegend mit Phenobarbital oder Phenytoin, auftretende Rachitis ist multifaktoriell bedingt. Sie entsteht durch direkte Hemmung der intestinalen Kalziumaufnahme und gesteigertem Vitamin-D-Metabolismus mit Reduktion der 25-OHD-Serumspiegel als Folge einer hepatischen Enzyminduktion sowie durch zusätzliche Risikofaktoren wie mangelnde Sonnenlichtexposition, kalzium- und Vitamin-D-arme Ernährung und verminderte körperliche Aktivität. Auch eine konstitutionelle Komponente sowie eine antikonvulsiv bedingte Hemmung der Kalzitoninsekretion sind evtl. von Bedeutung.
Therapie
Die Behandlung sollte mit 0,25–1 μg 1,25(OH)2D (z. B. Rocaltrol) erfolgen.

Renale Osteopathie

Die renale Osteopathie wird in Kap. Chronische Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen beschrieben.

Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I

Ätiologie und Pathogenese
Diese seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung (VDAR I, 1-d-Hydroxylase-Mangel) wurde 1961 erstmals von Prader und Mitarbeitern als „hereditäre Pseudomangelrachitis“ beschrieben.
Die Erkrankung manifestiert sich in den ersten 12 Lebensmonaten mit einer Wachstumsstörung, Gedeihstörung, Muskelschwäche und/oder rachitisbedingten Skelettdeformierungen. Die 1α-Hydroxylierung des 25-OHD3 in der Niere wird durch das Schlüsselenzym für die Synthese des aktiven Vitamin D3, dem mitochondrealen Enzym Zytochrom P450c1α katalysiert. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 12q13.1–13.3. Seit der Klonierung des CYP27B1-Gens im Jahre 1997 sind über 40 verschiedene Mutationen beschrieben worden. Die Mutationen führen zu unterschiedlich starken Enzymaktivitätsverlusten der 1α-Hydroxylase. Die Klinik der Patienten ist damit variabel.
Klinische Symptome
Die VDAR I manifestiert sich meist im 1. Lebensjahr mit Muskelhypotonie, Wachstumsstörung oder mit hypokalzämiebedingten Tetanien und Krampfanfällen. Neben den gleichen klinischen, radiologischen und laborchemischen Veränderungen wie die Vitamin-D-Mangel-Rachitis können sich ein verzögerter Fontanellenschluss, zögerlicher Milchzahndurchbruch und bei älteren Kindern Zahnschmelzdefekte finden.
Diagnose
Laborchemisch finden sich die oben genannten Veränderungen einer meist fortgeschrittenen kalzipenischen Rachitis im Stadium II oder III. Im Unterschied zur Vitamin-D-Mangel-Rachitis sind aber die 25-OHD-Spiegel normal, die Serumkonzentrationen von 1,25(OH)2D dagegen deutlich erniedrigt (<5 pmol/l bzw. 12 pg/ml).
Therapie
Die Behandlung der VDAR Typ I besteht in den Anfangsmonaten aus einer Kombination von 0,5–2 μg 1,25(OH)2D (z. B. Rocaltrol) und Kalzium. Nach Absättigung der Kalziumspeicher (hungry bone) ist eine Kalziumsubstitution in der Regel nicht mehr erforderlich. Es ist dann nur noch auf eine ausreichende Kalziumzufuhr mit der Nahrung zu achten, die Einnahme des 1,25(OH)2D ist hingegen lebenslang erforderlich.

Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II (VDAR IIA/IIB)

Ätiologie und Pathogenese
Dieser auch als hereditäre 1,25(OH)2D-resistente Rachitis bezeichneten Rachitisform liegt eine angeborene Endorganresistenz von Darm und Skelett, aber auch der Nieren und Nebenschilddrüsen gegenüber 1,25(OH)2D zugrunde, die an kultivierten Fibroblasten, Knochen- und Epidermiszellen nachweisbar ist. Ursache der autosomal-rezessiv erblichen Erkrankung sind homozygote Mutationen im VDR- (Vitamin-D-Rezeptor-)Gen. Dieses ist lokalisiert auf Chromosom 12q13–q14. Mutationen können in der DNA-bindenden oder hormonbindenden Domäne des Rezeptors auftreten. Man unterscheidet Patienten mit Alopezie (VDAR IIA), die dann oftmals auch spärliche Wimpern und Augenbrauen haben, von denen ohne Alopezie (VDAR IIB). Die Alopezie ist assoziiert mit dem Schweregrad der Hormonresistenz.
Epidemiologie
Seit der Erstbeschreibung im Jahre 1978 wurden etwa 100, vorwiegend aus Arabien und Japan stammende Familien, beschrieben. Ein Patient deutscher Herkunft ist publiziert. In den meisten Fällen besteht eine Konsanguinität.
Klinische Symptome
Die Rachitis manifestiert sich meist in den beiden ersten Lebensjahren, bisweilen erst im Alter von 3–15 Jahren, mit klinischen, radiologischen und laborchemischen Zeichen einer kalzipenischen Rachitis. In etwa der Hälfte der Fälle besteht eine Alopezie. Diese kann angeboren sein, tritt aber meist in den ersten beiden Lebensmonaten, spätestens im Alter von 4 Jahren auf.
Diagnose
Laborchemisch bestehen die oben genannten Veränderungen einer kalzipenischen Rachitis im Stadium II oder meist III. Bisweilen findet man normale oder leicht erhöhte Serumphosphatspiegel. Im Unterschied zur VDAR I sind die 1,25(OH)2D-Konzentrationen im Serum bei unbehandelten Patienten stark erhöht (320–2400 pmol/l bzw. 132–1000 pg/ml, normal etwa 30–100 pg/ml) und steigen unter Therapie auf zum Teil exzessive Werte an. Die Serum-25-OHD-Spiegel sind bei unbehandelten Patienten normal. Neben einer molekulargenetischen Untersuchung kann der Enzymdefekt selbst an Rezeptoren von Hautfibroblasten nachgewiesen werden. Eine prognostische Aussage über das Ausmaß des Defektes ist durch die Messung der 1,25(OH)2D stimulierten 25-OHD-24-Hydroxylaseaktivität, einer normalerweise nachweisbaren Vitamin-D-Hormonwirkung, möglich. Bei Patienten mit fehlender Stimulierbarkeit dieses Enzyms in Fibroblasten kann die Hypokalzämie auch durch maximale Dosen von Vitamin D oder 1,25(OH)2D meist nicht beeinflusst werden.
Therapie
Die Therapie ist schwierig. Zunächst sollte immer ein Behandlungsversuch mit Calcitriol (bis zu 50 μg/Tag) oder mit Vitamin D3 (bis zu 5 Mio. E/Tag) gemacht werden. Bei ausbleibendem Anstieg des Serumkalziums sind nächtliche Kalziuminfusionen über Wochen bis Monate bis zur Absättigung der Kalziumspeicher (hungry bone) erforderlich. Danach gelingt es oftmals mit hohen oralen Kalziumdosen (5 g Kalzium/m2 pro Tag) eine Normokalzämie aufrecht zu erhalten und eine normale Knochenmineralisation zu erreichen. Einige Patienten, besonders diejenigen mit Alopezie, bleiben trotz aller Maßnahmen hypokalzämisch, weisen schwere Rachitiszeichen auf und versterben bisweilen in den ersten Lebensjahren meist an den Folgen einer Pneumonie. Andere Patienten zeigen im Alter zwischen 7 und 15 Jahren eine ungeklärte Spontanheilung, die keine weitere Therapie mehr notwendig macht.

Hypophosphatämische Rachitis

Bei fast allen Formen der hypophosphatämischen Rachitiden wird durch erhöhte FGF-23-Konzentrationen am Na-Pi-Kotransporter-System die tubuläre Rückresorption von Phosphat gehemmt. Laborchemisch führend ist daher neben der Hypophosphatämie ein vermindertes tubuläres Transportmaximum für Phosphat (TmP/GFR). Zusätzlich weisen die Patienten inadäquat normale 1,25(OH)2D3-Serumspiegel bezogen auf die Hypophosphatämie auf. Die Berechnung der tubulären Phosphatrückresorption bzw. des diagnostisch besser verwertbaren TmP/GFR (Phosphatschwelle) erfolgt anhand der gleichzeitig zu bestimmenden Phosphat- und Kreatininwerte im Serum und Urin.
Die wichtigsten hypophosphatämischen Rachitiden sind das erworbene renale Fanconi-Syndrom, der Phosphatmangel Frühgeborener und die X-chromosomal erbliche hypophosphatämische Rachitis, der sogenannte Phosphatdiabetes.

Phosphatdiabetes

Ätiologie und Pathogenese
Der Phosphatdiabetes (familiäre hypophosphatämische Rachitis) wird durch verschiedene, auf dem distalen Anteil des kurzen Arms des X-Chromosoms lokalisierte Mutationen des PHEX-Gens (phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases located on the X-chromosome) hervorgerufen. Man nimmt an, dass die Mutationen zu einer verminderten Aktivität einer neutralen Endopeptidase führen, die normalerweise einen phosphaturischen Faktor (Phosphatonin) inaktiviert. Möglicherweise ist das in den Osteozyten und Osteoblasten gebildete FGF-23 dieser Faktor. Das beim Phosphatdiabetes gefundete deutlich erhöhte FGF-23 hemmt den für die Phosphatrückresorption wichtigen Natrium-Phosphat-Kotransporter Typ 2 (NaPi-2). Zusätzlich blockiert FGF-23 auch die Hydroxylierung vom 25-OHD zum 1,25(OH)2D und die bei einer Hypophospatämie normalerweise ausgelöste gesteigerte Synthese von 1,25(OH)2D unterbleibt. Im Serum finden sich trotz ausgeprägter Hypophospatämie nur inadäquat niedrig-normale 1,25(OH)2D-Spiegel. Die Hypophosphatämie bzw. das herabgesetzte Kalzium-Phosphat-Produkt im Serum führt zur Rachitis und Osteomalazie. PHEX wird ebenfalls in den Osteoblasten und den Odontoblasten exprimiert. Mutationen im PHEX-Gen können somit auch zu verminderter Mineralisation sowohl der Osteoblasten als auch der Odontoblasten führen.
Vererbung und Epidemiologie
Leitparameter für die Erkrankung ist die Hypophosphatämie, die nicht immer mit einer klinischen Symptomatik einhergeht. Der Erbgang des Phosphatdiabetes, der fehlerhaft auch als „Vitamin-D-resistente Rachitis“ bezeichnet wird, ist X-chromosomal-dominant: Bei einer Erkrankung des Vaters sind also alle Töchter betroffen und alle Söhne gesund, während die Hälfte der Söhne und die Hälfte der Töchter einer hypophosphatämischen Mutter erkranken. Mädchen sind doppelt so häufig betroffen wie Knaben. Die Schwere der Erkrankung variiert stark innerhalb und zwischen den Familien. Obwohl betroffene weibliche Individuen eine normale und eine mutierte Kopie des krankheitsverursachenden Gens tragen, besteht nur eine geringe Unterscheidung in der Schwere der klinischen Ausprägung zwischen Männern und Frauen. Bisher sind über 240 Mutationen im PHEX-Gen beschrieben worden, die sich über das gesamte Gen verteilen. Es liegt eine hohe Inzidenz an Neumutationen vor. Vereinzelt wurden Familien mit autosomal-dominantem oder autosomal-rezessivem Erbgang beschrieben. Mit einer Häufigkeit von etwa 1:20.000 Neugeborenen ist der Phosphatdiabetes die häufigste der erblichen Rachitisformen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Erkrankung manifestiert sich meist erst am Ende des 1. oder häufiger im 2. Lebensjahr. Die betroffenen Kinder fallen dann durch einen watschelnden, breitbeinigen Gang, zunehmenden Kleinwuchs und rachitische Beindeformitäten auf. Der klinische Ausprägungsgrad korreliert nicht mit dem Ausmaß der Hypophosphatämie, Muskelschmerzen treten nicht auf. Nicht selten kommen Zahnschmelzdefekte und Zahnabszesse vor. Unbehandelte erwachsene Patienten können beschwerdefrei sein oder Verkalkungen im Bereich von Sehnen, Gelenkkapseln und Ligamenten sowie eine Innenohrschwerhörigkeit aufweisen und über Knochenschmerzen klagen.
Diagnose
Die wichtigsten Laborbefunde sind eine Hypophosphatämie (Serumphosphat im 1. Lebensjahr <1,6 mmol/l bzw. 5 mg/dl, bei älteren Kindern <1,3 mmol/l bzw. 4 mg/dl, bei Erwachsenen <0,6 mmol/l bzw. <2 mg/dl) und Verminderung der tubulären Phosphatrückresorption (TRP), die deutlich unter 80 % liegt, bzw. des auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezogenen Transportmaximums für Phosphat (TmP/GFR) (altersabhängige Normwerte). Die alkalische Phosphataseaktivität ist als Ausdruck einer gesteigerten Osteoblastentätigkeit mäßig erhöht. Die laborchemischen Veränderungen lassen sich meist schon in den ersten Lebensmonaten, nie aber unmittelbar nach Geburt nachweisen. Kalzium, PTH, 25-OHD im Serum sowie Urinkalzium sind bei unbehandelten Patienten normal, der 1,25(OH)2D-Serumspiegel ist altersentsprechend, jedoch für die Hypophosphatämie zu niedrig.
Die Röntgenbefunde sind altersabhängig. Im Säuglingsalter überwiegen Auftreibung und Becherung der metaphysären Wachstumszone im Bereich der langen Röhrenknochen von Unterarmen und Beinen, später stehen die Veränderungen im Bereich der Knie- und Sprunggelenke im Vordergrund. Charakteristisch ist eine mediale Verbreiterung der Epiphysen am distalen Femur und an der proximalen Tibia sowie eine O-Beinstellung der Unterschenkel mit einem keilförmigen Defekt der statisch überbelasteten medialen Tibiametaphyse. Mit zunehmendem Alter ist bei unbehandelten Patienten eine grobe Trabekelzeichnung der Röhrenknochen und paradoxerweise eine Erhöhung der Knochendichte (exzessive Anhäufung von intermittierend verkalktem Osteoid) erkennbar.
Eine frühzeitige Diagnose ist jedoch bei positiver Familienanamnese über die bereits in den ersten Lebensmonaten erhöhte alkalische Phosphatase und bei unklaren Fällen über eine Mutationsanalyse des PHEX-Gens möglich.
Therapie
Die Behandlung erfolgt mit 4–6 über den Tag verteilten Dosen von Phosphat (z. B. als Reducto spezial oder Phosphatlösung). Die Dosierung beträgt je nach Lebensalter und Verträglichkeit etwa 40–50(–70) mg/kg KG/Tag, wobei sich die angegebene Menge auf den Gehalt an elementarem Phosphor bezieht. Die Enddosis soll erst in einigen Wochen erreicht werden. Um einer phosphatinduzierten Tendenz zur Hypokalzämie mit sekundärem oder tertiärem Hyperparathyreoidismus entgegenzuwirken und eine Ausheilung der Mineralisierungsstörung im Bereich von Spongiosa und Kompakta zu erzielen, wird zusätzlich 1,25(OH)2D (Calcitriol) in einer Dosis von initial 15–20 ng/kg KG täglich oral in 2 Einzeldosen verabreicht und innerhalb von einigen Wochen auf die Erhaltungsdosis von täglich 20–40(–60) ng/kgKG gesteigert. Die Richtlinien für die Calcitriolbehandlung (Urinkalziumausscheidung, Absetzen bei Immobilisierung, Ultraschalluntersuchungen) entsprechen denen der Therapie des Hypoparathyreoidismus (Abschn. 2.4.1). Calcitriol muss bei einem Hinweis auf eine Hyperkalziurie (Nephrokalzinose und Hyperkalzämie) reduziert und bei einem sekundären Hyperparathyreoidismus erhöht werden. Die Phosphatdosis soll bei herabgesetzter Wachstumsrate und/oder erhöhter Serum-AP-Aktivität gesteigert werden, was allerdings wegen gastrointestinaler Symptome und sekundärem Hyperparathyreoidismus nicht immer möglich ist.
Der klinische Nutzen einer Frühtherapie mit Phosphat und Vitamin D (<3. Monat) bei einem zweiten Kind nach einem Indexfall in der Familie ist noch nicht abschließend beurteilbar; sicherlich sollte bei ansteigender alkalischer Phosphatase, spätestens aber ab dem 6. Lebensmonat, eine medikamentöse Substitutionstherapie erfolgen. Die Mitbetreuung durch einen Kinderorthopäden ist erforderlich, bei ausgeprägten und im Wachstumsalter nicht selten progredienten Fehlstellungen sind Korrekturosteotomien bisweilen nicht zu umgehen. Bei einem Teil der erwachsenen Patienten ist eine Fortsetzung der Therapie nicht notwendig, während andere wegen einer erneut auftretenden Symptomatik lebenslang behandelt werden sollen.
Insgesamt ist die Behandlung des Phosphatdiabetes aufwendig, sie sollte in der Hand erfahrener pädiatrischer Endokrinologen oder Nephrologen liegen und unter Einbeziehung eines interdisziplinären Teams (Kinderorthopäden, Kinderzahnarzt, Kinderradiologen) erfolgen. Trotzdem sind die Behandlungsergebnisse nicht immer zufriedenstellend. Zurzeit wird in einer deutschen Studie bei präpubertären Patienten ein möglicher positiver Effekt des biosynthetischen Wachstumshormons auf die Körperlängenentwicklung und den Phosphatmetabolismus geprüft.

Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH)

Ätiologie und Pathogenese
Bei dieser sehr seltenen vorwiegend autosomal-rezessiv vererbten phosphopenischen Rachitis liegt eine inaktivierende Mutation des Gens SLC34A3 vor, das den Natrium-Phosphat-Kotransporter NaPi-IIc reguliert. Die 1,25(OH)2D-Serumspiegel sind im Gegensatz zum Phosphatdiabetes stark erhöht als Hinweis einer adäquaten Reaktion auf den renalen Phosphatverlust. Die Störung betrifft lediglich die tubuläre Phosphatrückresorption, nicht aber, wie beim klassischen Phosphatdiabetes, zusätzlich die Hydroxylierung des 1,25(OH)2D. Durch die erhöhte 1,25(OH)2D-Sekretion kommt es zur vermehrten Aufnahme von Kalzium aus dem Darm, einer Tendenz zur Hyperkalzämie und Nebenschilddrüsensuppression mit der Folge einer Hyperkalziurie.
Klinische Symptome
Es handelt sich um ein Spektrum von Symptomen, das von einer asymptomatischen Hyperkalziurie bis zum schweren Ausprägungsgrad mit Rachitis, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und Kleinwuchs reicht.
Diagnose
Sie stützt sich auf den Nachweis einer Hyperkalziurie und einer Erhöhung der 1,25(OH)2D-Serumkonzentrationen bei unbehandelten Patienten mit hypophospatämischer Rachitis, die übrigen laborchemischen Veränderungen entsprechen dem Phosphatdiabetes.
Die Konzentration des Fibroblastenwachstumsfaktors (FGF) 23 ist normal. Der molekulargenetische Mutationsnachweis sichert die Diagnose.
Therapie
Die Behandlung besteht in der alleinigen oralen Phosphatsubstitution, die bis auf 70–100 mg/kg KG elementaren Phosphor in 5–6 Einzeldosen gesteigert werden muss, um einen guten Therapieeffekt [Normalisierung des 1,25(OH)2D] zu erzielen.

Tumorrachitis

Ätiopathogenese
Es handelt sich meist um benigne mesenchymale Tumoren (z. B. nichtossifizierende Fibrome, Fibroangiome, Riesenzellgranulome), die an unterschiedlichen Stellen des Körpers lokalisiert sind und lange durch ihre geringe Größe unerkannt bleiben. In diesen Tumoren erfolgt eine Überexpression des FGF 23, der die Phosphatrückresorption und 1,25(OH)2D-Synthese im proximalen Nierentubulus hemmt und zu den klinischen, laborchemischen und radiologischen Veränderungen einer phosphopenischen Rachitis führt.
Epidemiologie
Seit der Erstbeschreibung durch Prader 1959 wurde die Kombination einer hypophosphatämischen Rachitis bzw. Osteomalazie mit einem Tumor in etwa 50 Einzelbeobachtungen, meist bei Erwachsenen, aber auch bei Kindern beschrieben.
Klinische Symptome
Im Gegensatz zum Phosphatdiabetes manifestiert sich die Tumorrachitis im späteren Kindes- oder im Erwachsenenalter mit Knochenschmerzen, Muskelschwäche, progredienten Beindeformierungen und gelegentlich Spontanfrakturen. Bei jeder „sporadischen hypophosphatämischen Rachitis oder Osteomalazie“, die mit Knochenschmerzen einhergeht und sich nicht bereits im Kleinkindalter manifestiert, sollte an eine Tumorrachitis gedacht werden.
Diagnose
Die laborchemischen und radiologischen Befunde entsprechen denen beim Phosphatdiabetes (s. oben), wobei die Serum-1,25(OH)2D-Spiegel oft deutlich niedriger liegen. Die FGF-23-Serumkonzentrationen sind deutlich erhöht.
Die Lokalisation des Tumors ist häufig schwierig, meist ist eine umfangreiche radiologische Diagnostik (konventionelles Röntgen, MRT-, ggf. auch Octreotid-Szintigrafie) erforderlich.
Therapie
Nach Entfernen des Tumors normalisieren sich die laborchemischen und röntgenologischen Veränderungen. Falls der Tumor inoperabel ist, erfolgt eine Therapie der Rachitis wie beim Phosphatdiabetes (siehe oben).

De-Toni-Debré-Fanconi-Syndrom

Das De-Toni-Debré-Fanconi-Syndrom wird in Kap. Tubulopathien bei Kindern und Jugendlichen beschrieben.

Autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis

Die ADHR ist deutlich seltener als die X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis. Ihre Prävalenz wird auf 1:100.000 geschätzt. Die autosomal-dominant erbliche Rachitis unterscheidet sich laborchemisch und röntgenologisch nicht vom klassischen Phosphatdiabetes. Sie kann sich klinisch erst im Verlauf des Kindesalters oder im Erwachsenendalter manifestieren. Patienten mit ADHR weisen Mutationen im Gen des Fibroblastenwachstumsfaktors FGF-23 auf. Normalerweise wird das sezernierte FGF-23 über Endopeptidasen abgebaut. Bei Patienten mit ADHR führten Mutationen in zwei eng benachbarten Argininresten (Arg 176 und Arg 179) jedoch zu einer veränderten Proteinstruktur im Bereich der proteolytischen Spaltstellen des Proteins, so dass dessen Abbau gestört ist und biologisch aktives FGF-23 im Körper akkumuliert.

Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis Typ 1

Bei der ARHR Typ 1 kommt es durch inaktivierende Mutationen im Dentin-Matrix-Protein (DMP)-1 zur erhöhten Transkription von FGF-23 in den Osteozyten. Die pathologisch erhöhten FGF-23-Konzentrationen führen über die Hemmung des Na-Pi-Kotransportersystems zum renalen Phosphatverlust mit den Konsequenzen Störung des Kalzium-Phosphat-Produkts und nachfolgender Rachitis. Laborchemisch finden sich ein deutlich erhöhtes FGF-23, Hypophosphatämie, renaler Phosphatverlust sowie inadäquat niedrige 1,25(OH)2D-Serumspiegel.

Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis Typ 2

Lorenz-Depiereux et al. beschrieb erstmals in 4 Familien mit hypophosphatämischer Rachitis inaktivierende Mutationen im EctoNucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1-Gen (ENPP1-Gen). ENPP1 ist die Hauptquelle für extrazelluläres Pyrophosphat (PPi), das die kristalline Ablagerung von Hydroxyapatit verhindert und das Wachstum hemmt. Mutationen im ENPP1-Gen gehen bei Patienten mit hypophosphatämischer Rachitis (ARHR Typ 2) mit der gleichen Laborkonstellation wie bei der ARHR Typ 1 einher. Da diese Mutationen auch bei dem schwerwiegenden Krankheitsbild GACI (Generalisierte Verkalkung der Arterien im Kleinkindalter) gefunden wurden, stellt der renale Phosphatverlust bei den Patienten mit gleichzeitig vorhandener hypophosphatämischer Rachitis (HR) möglicherweise einen „Schutzmechanismus“ vor der starken arteriellen Verkalkung dar. Eine Substitutionstherapie der HR sollte deshalb nur unter strengen laborchemischen und sonografischen Kontrollen (Gefäße, Herz, Niere) erfolgen.

Isolierte Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase

Definition
Nach Ausschluss hepatobiliärer Erkrankungen oder einer Osteopathie durch Dokumentation von Normalwerten für Leberenzyme, Kalzium und Phosphat im Serum, einer normalen Parathormonkonzentration sowie einer unauffälligen Röntgenaufnahme der linken Hand wird eine erhöhte Aktivität der alkalischen Serumphosphatase als isolierte Hyperphosphatasie bezeichnet. Diese kann transitorisch oder permanent auftreten, auch familiär auftreten.

Transitorische Hyperphosphatasie

Sie kommt bei Säuglingen und Kleinkindern relativ häufig vor und normalisiert sich spontan nach 6–12 Wochen. Bei vielen der betroffenen Kinder besteht zum Zeitpunkt der Hyperphosphatasie ein Infekt der oberen Luftwege oder eine Durchfallerkrankung. Ursächlich wird eine transitorisch gestörte Enzym-Clearance durch ein noch unbekanntes infektiöses Agens vermutet. Die dabei meist zufällig gefundenen AP-Konzentrationen liegen nicht selten in Konzentrationsbereichen von mehreren Tausend U/l. Diese Konzentrationen werden auch bei einer ausgeprägten Rachitis zumeist nicht erreicht.

Persistierende Hyperphosphatasie

Diese ist viel seltener, sie kann idiopathisch oder hereditär auftreten, die hereditäre Form kann vermutlich dominant oder rezessiv vererbt werden.
Die rezessiv vererbte Form sowie die idiopathische Hyperphosphatasie können mit geistiger Behinderung, Anfällen und neurologischen Auffälligkeiten einhergehen, deren Assoziation zur Hyperphosphatasie bisher ungeklärt ist.
Bei einer isolierten transitorischen oder persistierenden Hyperphosphatasie sind eine weiterführende Diagnostik wie Knochenszintigrafie oder -biopsie oder eine probatorische Vitamin-D-Behandlung unangebracht.

Störungen des Kalziumstoffwechsels in der Neugeborenenperiode

Neugeborenenhypokalzämie

Definition
Die Neugeborenenhypokalzämie wird definiert als Unterschreiten der Gesamtserumkalziumkonzentration von 1,75 mmol/l bzw. 7 mg/dl und des ionisierten Anteils von 0,63 mmol/l bzw. 2,5 mg/dl. Sie kann in Abhängigkeit des zeitlichen Auftretens in eine frühe und eine späte Form unterteilt werden.
Ätologie und Pathogenese
Bei Frühgeborenen spielt das abrupte Sistieren der hohen diaplazentaren Kalziumzufuhr, vermutlich auch eine vorübergehende Endorganresistenz gegenüber PTH und eine überschießende Kalzitoninsekretion eine Rolle. Bei Kindern diabetischer Mütter werden pathogenetisch eine verminderte PTH-Sekretion infolge Hypomagnesiämie, eine erhöhte Kalzitoninsekretion oder ein vermehrter Kalziumbedarf aufgrund des größeren Skeletts dieser meist übermaßigen Kinder vermutet. Ursache der neonatalen Hypokalzämie Neugeborener mit perinataler Asphyxie oder anderen Geburtskomplikationen könnte ein vermehrter Übertritt von intrazellulärem Phosphat in den Extrazellulärraum sein, der einen Serumkalziumabfall hervorruft.
Ein weiterer Pathomechanismus, der besonders für die späte Form der Neugeborenenhypokalzämie verantwortlich sein dürfte, ist ein transitorischer Hypoparathyreoidismus, oft aggraviert durch eine vermehrte Phosphatzufuhr mit der Nahrung.
Klinische Symptome
Die frühe Form ist die bei Weitem häufigste der Neugeborenenhypokalzämien. Sie manifestiert sich in den ersten 3 Lebenstagen, meist schon in den ersten 12–24 h besonders bei Frühgeborenen (etwa 50 %), Neugeborenen diabetischer Mütter (etwa 50 %) und bei Neugeborenen mit Geburts- bzw. postnatalen Komplikationen, wie perinatale Asphyxie, Atemnotsyndrom, Sepsis (etwa 30 %). Die betroffenen Säuglinge sind klinisch meist asymptomatisch. Gelegentlich fallen sie durch Zittern, Übererregbarkeit und selten Neugeborenenkrämpfe auf.
Die späte Form der Neugeborenenhypokalzämie ist viel seltener und manifestiert sich unabhängig vom Gestationsalter zwischen dem 4. und 28. Lebenstag, meistens mit generalisierten Neugeborenenkrämpfen.
Diagnose
Sie stützt sich auf den Nachweis von Hypokalzämie, meist Hyperphosphatämie und normaler Aktivität der alkalischen Serumphosphatase. Das Serum-PTH ist meist erniedrigt, kann selten aber auch als Hinweis auf eine transitorische Endorganresistenz erhöht sein.
Differenzialdiagnostisch müssen zahlreiche Erkrankungen berücksichtigt werden, die im Folgenden zusammengefasst sind (Übersicht).
Immer soll bei einer Neugeborenenhypokalzämie an eine intrauterine und postnatal vorübergehend anhaltende Suppression der PTH-Sekretion durch eine mütterliche Hyperkalzämie, z. B. im Rahmen eines primären Hyperparathyreoidismus, gedacht werden.
Hypo- und Hyperkalzämien
  • Hypokalzämien:
    • Frühe From der Neugeborenenhypokalzämie:
      • Frühgeborene
      • Hypotrophe Neugeborene
      • Neugeborene diabetischer Mütter
      • Neugeborene mit Geburts-/ postnatalen Komplikationen (perinatale Asphyxie, Atemnotsyndrom, Sepsis)
      • Iatrogen (Tokolyse, Zitratgabe beim Blutaustausch, Natriumbicarbonat, Fettsäuren)
    • Späte Form der Neugeborenenhypokalzämie:
  • Hyperkalzämien:
    • Idiopathische infantile Hyperkalzämie
    • Hereditäre hypokalziurische Hyperkalzämie
    • Neonataler primärer Hyperparathyreoidismus
    • Adiponecrosis subcutanea
    • Phosphatmangel
    • Hypervitaminosis D
    • Hypervitaminosis A
    • Konnatale Hypothyreose
    • Mütterlicher Hypoparathyreoidismus oder Pseudohypoparathreoidismus
    • Kongenitale Hypophosphatasie
    • Nebenniereninsuffizienz
    • Blue-diaper-Syndrom
    • Neoplasien
    • Metaphysäre Dysplasie, Typ Jansen
Therapie
Sie besteht in der langsamen intravenösen Injektion einer 10%igen Kalzium-Glukonat-Lösung in einer Dosierung von 2 ml/kg KG unter Kontrolle der Herzfrequenz. Die Dosis kann in Intervallen von 6–8 h erneut verabreicht werden. Bei asymptomatischer Hypokalzämie kann die Kalzium-Glukonat-Lösung in einer Dosierung von 5–10 ml/kg KG/24 h per os, verteilt auf die Mahlzeiten, zugeführt werden. Bei Fortbestehen der Hypokalzämie ist eine zusätzliche Behandlung mit Vitamin D3 in einer Dosierung von etwa 5000 IE/Tag oder Calcitriol in einer Dosierung von etwa 50 ng/kg KG/Tag unter regelmäßiger Überwachung der Serum- und Urinkalziumwerte notwendig. Bei einem Hypoparathyreoidismus wird das Absetzen dieser Behandlung nach wenigen Wochen ergeben, ob es sich um eine transitorische oder permanente Form handelt. Im letzteren Falle ist eine zusätzliche Diagnostik und Therapie entsprechend Abschn. 2.4.1 notwendig.

Neugeborenenhyperkalzämie

Definition
Eine Hyperkalzämie, definiert als Überschreiten einer Gesamtserumkalziumkonzentration von 2,65 mmol/l bzw. 10,6 mg/dl oder des ionisierten Kalziumspiegels von 1,4 mmol/l. bzw. 5,5 mg/dl, tritt bei Neugeborenen selten auf.
Ätiologie und Pathogenese
Die wichtigsten Ursachen einer Neugeborenenhyperkalzämie sind in der Übersicht oben zusammengefasst. Ein Teil der Hyperkalzämien wurde in Abschn. Störungen des Kalziumstoffwechsels im Kindes- und Jugendalter besprochen. An dieser Stelle wird nur auf die Neugeborenenhyperkalzämie infolge einer mütterlichen Hypokalzämie, eines neonatalen primären Hyperparathyreoidismus und einer Adiponecrosis subcutanea eingegangen.

Mütterliche Hypokalzämie

Ätiologie und Pathogenese
Eine chronische mütterliche Hypokalzämie als Folge eines nicht oder schlecht eingestellten Hypoparathyreoidismus oder Pseudohypoparathyreoidismus bewirkt über einen erniedrigten diaplazentaren Kalziumgradienten beim Feten eine intrauterine Stimulation von PTH, vermutlich auch PTHrP, mit erhöhtem Skelettabbau und osteolytischen Veränderungen.
Klinische Symptome
Diese sind abhängig vom Auftreten einer Hyperkalzämie oder Hypokalzämie (s. dort).
Diagnose
Bei den meisten Neugeborenen ist die Serumkalziumkonzentration trotz des zunächst anhaltenden Hyperparathyreoidismus vermindert, bei einigen tritt jedoch eine transitorische postnatale Hyperkalzämie im Sinne eines tertiären Hyperparathyreoidismus auf.
Therapie und Verlauf
Sie richtet sich nach der Symptomatik und ist abhängig vom Auftreten einer Hyper- oder Hypokalzämie. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus bildet sich postnatal spontan nach einigen Wochen zurück, die Röntgenveränderungen normalisieren sich erst nach Monaten.

Neonataler primärer Hyperparathyreoidismus

Ätiologie und Pathogenese
Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung, die nichthereditär oder hereditär, dann autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant oder im Rahmen einer familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie, d. h. einer inaktivierenden Mutation des Gens für den Kalziumrezeptor, auftritt (Abschn. 2).
Klinische Symptome
Der neonatale primäre Hyperparathyreoidismus stellt eine Notfallsituation dar, unbehandelte Säuglinge sterben oft in den ersten 6 Monaten an den Folgen einer respiratorischen Insuffizienz aufgrund von Thoraxdeformierung und Rippenfrakturen.
Diagnose
Die Gesamtkalziumkonzentration kann auf Werte zwischen 3,75 und 7,5 mmol/l bzw. 15 und 30 mg/l erhöht sein, das Serumphosphat ist meist erniedrigt, die alkalische Phosphataseaktivität deutlich erhöht. Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis einer massiv erhöhten Konzentration des Serum-PTH sowie ggf. eine positive Familienanamnese.
Therapie und Verlauf
Zunächst ist ein konservativer Behandlungsversuch mit Flüssigkeitszufuhr, NaCl- und Furosemidinfusionen und Kalzitonin sinnvoll. Bei ausgeprägtem primärem Hyperparathyreoidismus ist allerdings die Therapie der Wahl die Entfernung aller 4 hyperplastischer Nebenschilddrüsen. Postoperativ ist dann bei erfolgreicher Entfernung aller Epithelkörperchen aufgrund des dann vorliegenden Hypoparathyreoidismus eine Dauersubstitution mit aktivem Vitamin D ggf. in Kombination mit Kalzium erforderlich.

Adiponecrosis subcutanea

Ätiologie und Pathogenese
Als Ursache der Hyperkalzämie wird eine erhöhte 1,25(OH)2D-Sekretion aus makrophagenähnlichen Zellen in der Fettgewebsnekrose angenommen.
Klinische Symptome
Es handelt sich um besonders am Rumpf auftretende ausgedehnte Fettgewebsnekrosen mit tief subkutan gelegenen Verhärtungen und blau-roter Verfärbung der darüber gelegenen Haut, die besonders bei Neugeborenen nach perinatalen Komplikationen vorkommen und mit schweren Hyperkalzämien einhergehen können.
Diagnose
Durch die unregulierte, gesteigerte Vitamin-D-Hormonbildung kommt es über eine vermehrte intestinale Kalziumaufnahme zur Hyperkalzämie mit der Folge von PTH-Suppression und Hyperkalziurie, evtl. Nephrokalzinose. Bei Kindern mit Adiponecrosis sollte innerhalb der ersten 2 Lebensmonate immer eine Diagnostik des Kalziumphosphatstoffwechsels veranlasst werden.
Therapie und Verlauf
Die spontane Rückbildung der Hyperkalzämie erfolgt mit der Normalisierung der Hautveränderungen. Da dies allerdings mehrere Wochen dauern kann, muss eine kalzium- und Vitamin-D-arme Kost verabreicht werden, oft ist auch eine zusätzliche Glukokortikoidbehandlung (1–2 mg/kg KG Prednison) notwendig.
Literatur
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