Pädiatrie
Autoren
Sibylle Koletzko

Strukturdefekte und neuronale Störungen des Darms bei Kindern und Jugendlichen

Die Funktionen von Dünn- und Dickdarm, nämlich exo- und endokrine Sekretion, Absorption und Transport, unterliegen einer komplexen myogenen, neurogenen und hormonalen Regulation. Motilitätsstörungen des Darms können also Folge einer Myopathie der Darmmuskelschichten, einer Störung der in- oder extrinsischen Darminnervation oder einer Hormonstörung sein. Funktion und Regulation hängen stark voneinander ab. So beeinträchtigt z. B. die Sekretion die Motilität, und eine neurogene oder myogene Motilitätsstörung kann eine Malabsorption oder eine Sekretionsstörung zur Folge haben. Die Symptomatik der Motilitätsstörungen ist entsprechend vielfältig und wird wegen der unterschiedlichen Funktionen von Dünn- und Dickdarm stark davon geprägt, ob die Krankheit nur den Dünndarm, nur den Dickdarm oder den gesamten Darm betrifft. Einige Krankheiten sind immer angeboren, andere werden während der Kindheit erworben und verlaufen mit unterschiedlicher Progredienz.
Die Funktionen von Dünn- und Dickdarm, nämlich exo- und endokrine Sekretion, Absorption und Transport, unterliegen einer komplexen myogenen, neurogenen und hormonalen Regulation. Motilitätsstörungen des Darms können also Folge einer Myopathie der Darmmuskelschichten, einer Störung der in- oder extrinsischen Darminnervation oder einer Hormonstörung sein. Funktion und Regulation hängen stark voneinander ab. So beeinträchtigt z. B. die Sekretion die Motilität, und eine neurogene oder myogene Motilitätsstörung kann eine Malabsorption oder eine Sekretionsstörung zur Folge haben. Die Symptomatik der Motilitätsstörungen ist entsprechend vielfältig und wird wegen der unterschiedlichen Funktionen von Dünn- und Dickdarm stark davon geprägt, ob die Krankheit nur den Dünndarm, nur den Dickdarm oder den gesamten Darm betrifft. Einige Krankheiten sind immer angeboren, andere werden während der Kindheit erworben und verlaufen mit unterschiedlicher Progredienz.
Die nosologische Zuordnung von Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes ist schwierig und nicht einheitlich. Üblich ist eine Einteilung nach pathogenetischen Kriterien in primäre und sekundäre Neuropathien, Myopathien oder primär hormonelle Störungen. Die einzelnen pathologischen Veränderungen sind häufig nicht gut definiert. Eine Ausnahme ist der Morbus Hirschsprung, der durch ein völliges Fehlen von Ganglienzellen (Aganglionose) eindeutig definiert werden kann. Auf der anderen Seite gibt es Krankheitsbilder wie die intestinale Pseudoobstruktion, die nicht ätiologisch, sondern phänotypisch charakterisiert ist. Wenn kein strukturelles oder biochemisches Korrelat zu erfassen ist, spricht man von funktionellen Störungen.

Neuropathien

Die Kenntnis der normalen nervalen Versorgung des Darms ist Voraussetzung für das Verständnis ihrer komplexen Störungen. Die Darminnervation besteht aus dem enterischen Nervensystem, das durch parasympathische und sympathische Nerven mit dem ZNS verbunden ist (Abb. 1). Von den beiden intramural gelegenen Nervenplexus ist der Plexus myentericus vor allem für die Regulation der Motilität und der Plexus submucosus für die sekretorischen Funktionen zuständig. Das enterische Nervensystem zieht sich als diffuses Netzwerk von Ganglien vom Ösophagus bis zum Rektum und reguliert unabhängig von extrinsischen Einflüssen mit „einfachen Programmen“ die Darmmotorik. Dazu gehört der peristaltische Reflex: Eine Dehnung des Darmlumens, z. B. durch einen Nahrungsbolus, löst über intramurale Fasern eine aufsteigende Erregung mit nachfolgender Kontraktion der Muskulatur und eine absteigende Hemmung mit Relaxation aus, sodass der Bolus in aboraler Richtung transportiert wird. Auch das triphasische interdigestive Motilitätsmuster, der sog. migrierende Motorkomplex (MMC), entsteht unabhängig von der extrinsischen Innervation. Im Nüchternzustand laufen in etwa 90-minütigen Abständen starke propulsive Kontraktionswellen vom Duodenum bis zum terminalen Ileum und reinigen den Darm von seinem Inhalt. Die vom enterischen Nervensystem ausgehenden Kontraktionen treten in den verschiedenen Darmabschnitten in unterschiedlicher Frequenz auf: von 3 Zyklen/min im Magen bis zu 11–14 Zyklen/min im Dünndarm. Dieser Rhythmus entsteht in spezialisierten Schrittmacherzellen, den sog. interstitiellen Zellen nach Cajal, die sich entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts befinden.
Im enterischen Nervensystem wird die Informationsübertragung zwischen den Nervenzellen und den Effektorzellen – das sind Muskelzellen, sekretorische und endokrine Zellen und Gefäße – durch eine Vielzahl von Neurotransmittern und neuromodulatorischen Peptiden kontrolliert, u. a. NO, VIP, Substanz P und Acetylcholin. Die Funktionen des enterischen Nervensystems werden ständig durch extrinsische Nerven kontrolliert und moduliert. Dabei stehen die peristaltischen Reflexfunktionen vor allem unter dem Einfluss des N. vagus, während die nozizeptiven Einflüsse, z. B. durch Distension oder Entzündung, vorwiegend über viszerosympathische Fasern mit dem ZNS verbunden sind.

Morbus Hirschsprung

Definition
Der Morbus Hirschsprung (Aganglionose) ist charakterisiert durch ein kongenitales Fehlen von enterischen Nervenzellen im Rektum mit variabler Ausdehnung nach kranial. In 3/4 der Fälle beschränkt sich die Aganglionose auf Rektum und Sigmoid, und bei nur 8 % der Kinder ist der gesamte Dickdarm betroffen. Sehr selten betrifft die Aganglionose den gesamten Darm.
Epidemiologie
Ein Morbus Hirschsprung betrifft etwa 1 von 5000 Lebendgeborenen, Jungen sind 3- bis 4-mal häufiger betroffen als Mädchen. Eine positive Familienanamnese für eine Aganglionose findet sich in etwa 7 % der Fälle. Ist das gesamte Kolon agangliär, sind etwa 20 % der betroffenen Kinder familiär belastet.
Ätiologie
Der Morbus Hirschsprung ist eine heterogene genetische Krankheit mit einer gestörten Migration und Reifung der Zellen des enterischen Nervensystems. Diese Zellen stammen vom Vagussegment der Neuralleiste ab. Sie wandern zu den kranialen Anteilen des Darms und breiten sich in kaudaler Richtung über den gesamten Magen-Darm-Trakt aus. Die Ganglienzellen des linksseitigen Kolons werden zusätzlich durch das Sakralsegment der Neuralleiste versorgt. Verschiedene Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität, z. B. der RET-Rezeptor, aber auch Endothelin-3- und Endothelin-B-Rezeptoren, sind für Migration und Reifung der Neuroblasten im Darm erforderlich. Mutationen in den verantwortlichen Genen führen im Mausmodell zur Aganglionose mit kongenitalem Megakolon und konnten bei einigen Patienten mit Morbus Hirschsprung, besonders bei langstreckigem Befall oder familiärem Auftreten, nachgewiesen werden. Der Erbgang ist teils autosomal-dominant (RET-Gen), teils autosomal-rezessiv (z. B. Endothelin-B-Gen). Kombinationen einer Aganglionose mit extraintestinalen Manifestationen sind in Form verschiedener Syndrome beschrieben worden, z. B. Nierenagenesie beim Santos-Syndrom und Pigmentstörungen beim Waardenburg-Syndrom. Eine Assoziation mit der Trisomie 21 ist gut bekannt. Bei Patienten mit sporadischem Morbus Hirschsprung lässt sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt molekulargenetisch meist kein Defekt nachweisen, polygenetische Formen sind bei ihnen wahrscheinlich.
Pathogenese
Der aganglionäre Darmanteil verliert durch das Fehlen von NO- und VIP-enthaltenden inhibitorischen Neuronen seine Fähigkeit zur Relaxation, d. h. die Muskulatur bleibt tonisch kontrahiert. Dies führt zu einer funktionellen Obstruktion mit proximaler Dilatation und Hypertrophie des innervierten Darms, was der Krankheit auch den Namen Megacolon congenitum gab.
Pathologie
Das völlige Fehlen von Ganglienzellen im Plexus myentericus und Plexus submucosus ist pathognomonisch für einen Morbus Hirschsprung. Die präganglionären parasympathischen Nervenfasern imponieren als lange, dicke Nervenstränge in der Submukosa und in der intermuskulären Schicht und auch als dünne Fasern innerhalb der Lamina propria und der Muscularis mucosae. Ihr erhöhter Gehalt an Acetylcholinesterase ist ein wichtiges Kriterium bei der histologischen Diagnose des Morbus Hirschsprung, besonders wenn die zur Diagnostik entnommenen Biopsien nur wenig oder keine Anteile der Submukosa enthalten. Proximal des aganglionären Darmanteils findet sich ein unterschiedlich langer Abschnitt mit deutlich verminderter Ganglienzahl (Hypoganglionose) oder auch dysganglionotischen Veränderungen, z. T. mit Hypertrophie der Ganglien (Hyperganglionose).
Klinische Symptome und Verlauf
Ein verspäteter Mekoniumabgang nach >24 Stunden post partum findet sich bei über 90 % der Kinder mit Morbus Hirschsprung, aber nur bei ca. 6 % der reifen Neugeborenen mit normaler Darminnervation. Die meisten Kinder entwickeln in der Neonatalperiode einen Stuhlverhalt, z. T. im Wechsel mit explosionsartigen fötiden Stuhlentleerungen, ein aufgetriebenes Abdomen, eine Gedeihstörung oder Zeichen eines Subileus oder Ileus mit galligem Erbrechen und Dehydratation. Eine gefürchtete, auch heute noch fatale Komplikation des nicht erkannten Morbus Hirschsprung ist ein toxisches Megakolon mit septischem Verlauf und der Gefahr einer sekundären Meningitis oder einer Darmperforation. Bei Enterokolitis eines reifen Neugeborenen sollte daher immer eine Aganglionose ausgeschlossen werden. Kinder mit nur kurzstreckigem aganglionärem Segment werden gelegentlich erst nach Abstillen oder Zufütterung von Beikost auffällig. Sie entwickeln eine hartnäckige Obstipation mit zunehmendem Bauchumfang und können den Darm häufig nur nach Manipulation, z. B. mit Fieberthermometer oder Suppositorien, entleeren. Ein Kotschmieren ist im Vergleich zur habituellen Obstipation die Ausnahme. Weitere angeborene Fehlbildungen am Herzen, dem ZNS oder Urogenitaltrakt finden sich bei ca. 15 % der betroffenen Kinder, z. T. sind sie Ausdruck komplexer genetischer Syndrome.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Etwa 40 % der betroffenen Kinder werden bei akuter Symptomatik in der Neonatalperiode und ca. 85 % im 1. Lebensjahr diagnostiziert. Späte Diagnosen im Schul- oder Erwachsenenalter sind selten und setzen ein gewisses Maß an Indolenz voraus, da durch die Darmerweiterung der Bauchumfang mit der Zeit z. T. monströse Ausmaße annimmt. Alarmzeichen bei der körperlichen Untersuchung ist ein mit Stuhl gefülltes Abdomen bei leerer Rektumampulle. Das sog. Handschuhphänomen entsteht durch den tonisch kontrahierten Enddarm, der sich bei der rektalen Austastung um den untersuchenden Finger legt. Säuglinge mit Verdacht auf Aganglionose müssen wegen der Gefahr eines toxischen Megakolons sofort einer Diagnostik zugeführt werden und dürfen erst bei sicherem Ausschluss aus der stationären Behandlung entlassen werden.
Bei allen 3 zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren – anorektale Manometrie, Kontrasteinlauf und Rektumbiopsie – können sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse auftreten: Dies trifft besonders für Früh- und Neugeborene zu. Für den sicheren Nachweis eines Morbus Hirschsprung ist die Biopsie obligat. Sie sollte 2–3 cm oberhalb der Linea dentata an der Dorsalseite des Rektums durch Saug- oder Zangenbiopsie entnommen werden und möglichst submuköse Anteile enthalten. Die Aufarbeitung erfolgt mit einer Hämatoxylin-Eosin-Färbung und an der frischen oder sofort tiefgefrorenen Biopsie enzymhistochemisch (Acetylcholinesterase). Die Länge des aganglionären Segments kann präoperativ am besten mit einem Kolonkontrasteinlauf abgeschätzt werden (Abb. 2). Er sollte ohne vorherige Darmreinigung erfolgen, damit der Kalibersprung der Dickdarmweite besser erkannt werden kann. Bei sehr jungen Säuglingen, nach längerer Nahrungskarenz, nach Ausschaltung des Enddarms bei Stomaanlage oder bei Aganglionose des gesamten Kolons (Abb. 3) kann der Kalibersprung fehlen. Die anorektale Manometrie zum Nachweis einer fehlenden Relaxation des inneren Analsphinkters bei rektaler Ballondehnung eignet sich besonders gut zum Screening von symptomatischen Patienten.
Differenzialdiagnosen in der Neonatalperiode sind Krankheiten mit verspätetem Mekoniumabgang wie zystische Fibrose, Hypothyreose, Mikrokolon, Mekonium-plug-Syndrom oder andere Innervationsstörungen mit Hypo- oder Hyperganglionose sowie angeborene Myopathien. Angeborene anorektale Fehlbildungen (anteriorer Anus, Analstenose) können durch eine sorgfältige körperliche Untersuchung in der Regel ausgeschlossen werden. Einige seltene Fälle mit erworbener segmentaler Aganglionose, z. B. durch vaskuläre Insulte, sind beschrieben worden. Bei älteren Kindern ist eine schwere funktionelle Obstipation mit Beginn in der Säuglingszeit die wichtigste Differenzialdiagnose. Der Nachweis einer Internusrelaxation nach rektaler Dehnung in der anorektalen Manometrie kann einen Morbus Hirschsprung bei diesen Kindern in der Regel ausschließen.
Therapie
Die Diagnose eines Morbus Hirschsprung impliziert in der Regel die sofortige operative Entlastung durch Anlage eines Anus praeter. In einer zweiten Operation wird das aganglionäre Segment bis zum sicher normal innervierten Darmanteil (intraoperative Schnellschnittuntersuchungen) reseziert und mit dem Anorektum anastomosiert. Verschiedene Operationstechniken (nach Rehbein, Soave, Swenson, Duhamel u. a.) werden angewandt. Die Ergebnisse der einzeitigen direkten Anastomose sind mit den herkömmlichen Verfahren vergleichbar. Bei allen Operationsverfahren verbleibt jedoch ein kurzes aganglionäres Segment oberhalb des Anus. Für die Langzeitergebnisse scheint die Erfahrung des Operateurs wichtiger zu sein als die Art der Operation. Bei toxischem Megakolon entspricht die Therapie der einer nekrotisierenden Enterokolitis mit parenteraler Ernährung und Gabe von Breitbandantibiotika.
Bei sehr kurzen aganglionären Segmenten von nur wenigen Zentimetern Länge genügt u. U. eine Sphinktermyektomie, d. h. die operative Entfernung eines 0,5–1 cm breiten Muskelstreifens aus dem Sphinkter internus, um eine normale Stuhlentleerung zu erreichen.
Prognose
Die Prognose hängt stark von einer guten postoperativen Nachsorge ab. Viele Kinder leiden oft noch über Jahre an einer Entleerungsstörung. Durch diätetische und abführende Maßnahmen ist eine weitere sekundäre Darmaufweitung durch sich ansammelnde Stuhlmassen zu verhindern. In Einzelfällen, besonders wenn noch rezidivierende Subileuszustände auftreten, muss ein verbliebenes zu langes aganglionäres Segment oder ein dysplastisch innervierter Darm nachreseziert oder eine Sphinktermyotomie durchgeführt werden. Bei langstreckigem aganglionärem Segment bis in den Dünndarm können Durchfälle mit Stuhlinkontinenz und Malassimilation die Prognose beeinträchtigen.

Andere primäre viszerale Neuropathien

Definition
Angeborene Innervationsstörungen des Intestinaltraktes, die mit einer verminderten (Hypoganglionose) oder vermehrten Anzahl von Ganglien (Hyperganglionose), mit Riesenganglien oder morphologisch abnormen Ganglienzellen einhergehen, sind histologisch definiert. Die sichere histologische Zuordnung dieser enterischen Neuropathien gelingt nur durch Beurteilung einer genügend großen Ganzwandbiopsie mit Einbeziehung des Plexus myentericus und durch Anwendung verschiedener Färbeverfahren einschließlich der Versilberungstechnik, immunhistochemischer Verfahren und morphometrischer Methoden zum Auszählen der Ganglienzellen. Die Schwierigkeit der Klassifizierung der morphologischen Veränderungen liegt in den mangelnden Daten zur normalen Darminnervation, da die Ganglionzelldichte und -größe sich im Laufe der ersten Lebensjahre ändert und auch in den einzelnen Abschnitten des Darms stark variiert.
Intestinale neuronale Dysplasie
Der Begriff intestinale neuronale Dysplasie wurde in den vergangenen 3 Jahrzehnten für verschiedene quantitative (Hyper- und Hypoganglionose) und qualitative (unreife oder heterotope Ganglienzellen) morphologische Auffälligkeiten der enterischen Nervenplexus verwandt. Die histologischen Kriterien wechselten während der Jahre sehr häufig. Sie bezogen sich zunächst auf den Plexus myentericus, später nur noch auf den Plexus submucosus, sodass aus Saug- oder Zangenbiopsien die Diagnose intestinale neuronale Dysplasie besonders im deutschsprachigen Raum sehr häufig gestellt wurde. Wie subjektiv die Kriterien waren, zeigten die Ergebnisse einer multizentrischen Studie zur Inter-Beobachter-Variabilität der histologischen Befundung von Rektumbiopsien. In dieser Studie wurden 377 Biopsien von 108 Kindern im Alter von 4 Tagen bis 15 Jahren im Rotationssystem von 3 erfahrenen Pathologen ohne Kenntnis klinischer Daten nach vorher festgelegten Kriterien beurteilt. Sowohl für die histologischen Einzelkriterien als auch für die Enddiagnosen (Normalbefund oder intestinale neuronale Dysplasie) bestand eine sehr schlechte, z. T. an der Zufallsgrenze liegende Übereinstimmung. Inzwischen konnten die Diagnosekriterien der intestinalen neuronalen Dysplasie in Autopsiestudien als normale altersabhängige morphologische Phänomene bestätigt werden. Da der Begriff intestinale neuronale Dysplasie bisher weder eine histologische noch eine klinische Entität beschreibt, sollte er in der bisherigen Klassifikation nicht angewandt werden.
Epidemiologie
Wegen der diagnostischen Schwierigkeiten liegen keine Angaben zur Häufigkeit vor. Die familiären viszeralen Neuropathien, die einem gesicherten Erbgang folgen, sind im Vergleich zu den sporadischen Formen eher selten.
Klinische Symptome und Verlauf
Klinisch können sich die Innervationsstörungen sehr unterschiedlich manifestieren. Für die Symptomatik ist häufig mehr der betroffene Darmabschnitt (Dünn- oder Dickdarm oder beides) als die Art der Innervationsstörung entscheidend. Beschrieben wurden eine dem Morbus Hirschsprung ähnliche Symptomatik mit verspätetem Mekoniumabgang oder Ileus in der Neonatalperiode, eine zu jedem Zeitpunkt auftretende schwere, oft therapieresistente Obstipation mit Entwicklung eines Megakolons, aber auch Dilatation von Duodenum oder anderen Dünndarmabschnitten bis hin zum Bild einer schweren intestinalen Pseudoobstruktion. Bei Beginn der Symptome in der Neugeborenenperiode kann sich die Situation durch postpartale Nachreifung der Nervenstrukturen noch bessern, während sich im späteren Lebensalter manifestierende enterische Neuropathien fast immer progredient verlaufen.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Diagnostisch wegweisend für die genetischen Syndrome (siehe unten) sind häufig eine positive Familienanamnese, die typischen Hauterscheinungen bei der Neurofibromatose oder kleine Fibrome auf Zunge und Lippen bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ IIb. Treten die klinischen Symptome bereits im jungen Säuglingsalter auf, muss immer ein Morbus Hirschsprung ausgeschlossen werden. Dafür reicht die Saugbiopsie 2–3 cm oberhalb der Linea dentata. Die übrigen Innervationsstörungen können fast alle nur mit Hilfe einer Ganzwandbiopsie und der Durchführung von Spezialfärbungen erfasst werden. Eine Ganzwandbiopsie mit dem damit verbundenen operativen Eingriff ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Ergebnisse der Biopsie eine therapeutische Konsequenz oder eine genetische Beratung zur Folge hätten oder wenn eine operativer Eingriff aus anderer Indikation (z. B. Anlage einer Enterostomie) gegeben ist. Die anorektale Manometrie ist nicht immer aussagekräftig, da bei verschiedenen Innervationsstörungen der rektoanale Inhibitionsreflex nach rektaler Dehnung wie bei der Aganglionose fehlen kann. Bildgebende Verfahren (Kontrasteinlauf, fraktionierte Magen-Darm-Passage oder Enteroklysma) sind zur Erfassung von Dilatationen oder Engstellungen des Darms und zum sicheren Ausschluss einer mechanischen Obstruktion als Ursache der Symptomatik sowie zur Verlaufskontrolle notwendig. Mit Hilfe von bariumimprägnierten Markern lässt sich die Transitzeit durch den Dickdarm quantifizieren, und Verzögerungen in den einzelnen Darmabschnitten können erfasst werden.
Therapie
Die Therapie richtet sich weniger nach den histologischen Ergebnissen als nach der klinischen Symptomatik. Um Komplikationen durch Verwachsungen zu vermeiden, sollten operative abdominelle Eingriffe wie Resektionen nur bei zwingender Indikation durchgeführt werden. Eine Sphinktermyotomie oder -myektomie zur Therapie einer Transportstörung im Dickdarm („slow transit constipation“) ist nicht sinnvoll und birgt das Risiko einer sich später entwickelnden Sphinkterinsuffizienz. Die medikamentöse Therapie entspricht der bei Pseudoobstruktion (Abschn. 3). Diätetisch ist bei Hypomotilität und Darmdilatation eine faserarme Kost, die zu weniger Stuhlvolumen und Meteorismus führt, günstiger als eine faserreiche Ernährung, wie sie für die funktionelle Obstipation empfohlen wird.
Prognose
Die Hyperganglionosen im Rahmen genetischer Syndrome sind in der Regel progredient. Im Rahmen der nicht genetisch determinierten, angeborenen Innervationsstörungen wird bei den Motilitätsstörungen, denen eine Reifungsverzögerung des enterischen Nervensystems oder der interstitiellen Cajal-Zellen zugrunde liegt, häufig eine spontane Besserung des klinischen Bildes bis hin zur Normalisierung beobachtet. Das andere Extrem ist eine progrediente Verschlechterung mit Entwicklung einer intestinalen Pseudoobstruktion und Tod im frühen Säuglingsalter als Folge von Komplikationen.

Seltene primäre viszerale Neuropathien im Rahmen von genetischen Syndromen

Familiäre viszerale Neuropathie ohne extraintestinale Manifestation
Dieses autosomal-dominante Leiden betrifft vorwiegend den Dick- und den distalen Dünndarm. Die Symptome mit schwerer chronischer Obstipation, Darmdilatation, Bauchschmerzen und später pseudoobstruktiven Episoden, die eine Darmdekompression erfordern, können sich vom Kleinkind- bis zum Erwachsenenalter manifestieren. Eine autonome Dysfunktion besteht nicht. Histologisch finden sich eine Hypoganglionose und degenerative Veränderungen der argyrophilen Neurone und Nervenfasern des Plexus myentericus.
Familiäre viszerale Neuropathie mit neuronalen intranukleären Einschlusskörpern
Die für diese Krankheit charakteristischen eosinophilen Einschlusskörper finden sich auch in peripheren Nerven und im ZNS. Entsprechend haben die Patienten nicht nur Symptome von Seiten des Magen-Darm-Traktes mit Dysphagie, Diarrhöen und Verstopfung bis hin zur Pseudoobstruktion, sondern auch extraintestinale Störungen mit autonomer Dysfunktion, Ataxie, Dysarthrie, mentaler Retardierung und Demenz. Die Therapie ist symptomatisch. Einige Patienten überleben bis ins Erwachsenenalter.
Familiäre viszerale Neuropathie mit Pylorushypertrophie, Kurzdarm und Malrotation
Die betroffenen Kinder werden in der Neonatalperiode auffällig und sterben meist in den ersten Lebensmonaten. Die Nervenzellen im Plexus myentericus wirken geschrumpft mit verklumptem Chromatin im Zellkern. Der klinische Phänotyp wurde sowohl mit autosomal-rezessivem als auch mit X-chromosomalem Erbgang beschrieben.
Familiäre viszerale Neuropathie mit neurologischer Beteiligung
Mehrere Familien mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern wurden beschrieben, die ein stark erweitertes Duodenum und Jejunum, aber auch Symptome einer zentralnervösen Beteiligung mit mentaler Retardierung und Verkalkungen der weißen Substanz und der Basalganglien aufwiesen.
Familiäre viszerale Neuropathie (Ganglioneuromatose) bei multipler endokriner Neoplasie Typ IIb
Die Hyperganglionose im Rahmen dieser autosomal-dominant vererbten Krankheit ist wie der Morbus Hirschsprung mit einer Mutation im RET-Protoonkogen auf Chromosom 10 assoziiert, das den Rezeptor einer Tyrosinkinase kodiert. Bei 94 % der Betroffenen liegt eine Punktmutation im Codon 918 im Exon 16 vor, die bei klinischem Verdacht oder familiärer Belastung molekulargenetisch nachgewiesen werden kann. Bei ca. 50 % der Patienten liegt eine Neumutation vor. Wie bei der Aganglionose sind Migration und Reifung von Zellen der Neuralrinne gestört. Bei den meisten betroffenen Patienten manifestiert sich die Krankheit durch die gastrointestinale Motilitätsstörung mit Fütterungsschwierigkeiten bei Dysphagie und Erbrechen, ausladendem Abdomen und Verstopfung bis hin zur Pseudoobstruktion. Morphologisch imponiert im gesamten Gastrointestinaltrakt eine ausgeprägte Hyperganglionose beider enterischer Nervenplexus mit Infiltration bis in die Submukosa. Die verdickten Ganglien sind an der Mundschleimhaut und an den Lippen als submuköse Knötchen sichtbar. Die Frühdiagnose ist essenziell, da sich die malignen C-Zell-Karzinome der Schilddrüse bereits im Kleinkindesalter manifestieren und nur durch eine prophylaktische Thyroidektomie verhindert werden können.
Familiäre viszerale Neuropathie bei Neurofibromatose
Bei der Neurofibromatose kann es zu einer starken Größenzunahme von Ganglien und Ganglienzellen sowie Nervenfasern im Plexus myentericus kommen. Obwohl diese Krankheiten genetisch determiniert sind, kann sich die familiäre viszerale Neuropathie klinisch vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter manifestieren. Ob bei den spätmanifesten Formen die histologischen Veränderungen bereits im Säuglingsalter bestehen, ist unklar.
Nichtfamiliäre oder sporadische Hypoganglionose
Definitionsgemäß liegt eine im Vergleich zum normalen Darm verminderte Ganglienzellzahl im Plexus myentericus plus/minus im submukösen Plexus vor. Für die Diagnose ist die morphometrische Untersuchung einer Ganzwandbiopsie erforderlich. Die Ganglien sind z. T. mit Kollagenfasern infiltriert, dazwischen liegen zahlreiche und verdickte Schwann-Nervenfaserbündel, die eine verstärkte Acetylcholinesteraseaktivität zeigen. Eine Hypoganglionose findet sich fast immer beim Morbus Hirschsprung proximal des aganglionären Darmsegments in der sog. Übergangszone. Eine isolierte Hypoganglionose, die histologisch dieser Übergangszone gleicht, wurde aber auch im Dickdarm bei Kindern mit schwerer chronischer Obstipation beschrieben und scheint die häufigste Ursache einer intestinalen Pseudoobstruktion im Kindesalter zu sein. Obwohl die meisten Kinder mit gesicherter Hypoganglionose in den ersten Lebensmonaten klinisch auffällig wurden, variierte der klinische Verlauf bei den beschriebenen Patienten stark. Von operativen Eingriffen wie Ileostomien oder Kolonresektionen profitierten nur wenige Patienten. Viele der beschriebenen Kinder waren langfristig von einer parenteralen Ernährung abhängig oder starben. Einige Patienten wurden ohne chirurgische Intervention beschwerdefrei. Wegen dieses unterschiedlichen klinischen Verlaufs bei identischem histologischem Bild sollten therapeutische Entscheidungen allein anhand des klinischen Bildes getroffen werden.
Nichtfamiliäre oder sporadische Hyperganglionose
Analog zur Hypoganglionose liegt bei der Hyperganglionose eine im Vergleich zum normalen Darm vermehrte Anzahl an Ganglienzellen in sehr großen Ganglien im Plexus myentericus plus/minus im submukösen Plexus vor. Für die Diagnose ist ebenfalls die morphometrische Untersuchung einer Ganzwandbiopsie erforderlich. Ist der Plexus submucosus ausgeprägt mitbetroffen, wie z. B. im Rahmen der oben beschriebenen multiplen endokrinen Neoplasie Typ IIb, finden sich auch in Saug- und Zangenbiopsien Hinweise für die Diagnose. Da die Ganglienzelldichte bei Säuglingen und Kleinkindern höher liegt als bei älteren Kindern und Erwachsenen, muss das Alter der Kinder bei der Interpretation der Befunde berücksichtigt werden. Neben den oben beschriebenen familiären Krankheiten wurde die Hyperganglionose auch proximal eines aganglionären Segments bei Patienten mit Morbus Hirschsprung beobachtet. Ähnlich wie die intestinale neuronale Dysplasie, bei der die Hyperganglionose mit Riesenganglien eines der Hauptkriterien war, wurde die Diagnose wahrscheinlich in der Vergangenheit zu häufig gestellt, besonders bei Kindern unter 1 Jahr. Im Gegensatz zur Hypoganglionose finden sich in der Literatur nur wenige gesicherte Fälle von isolierter, nichtfamiliärer intestinaler Hyperganglionose mit schwerem, progredientem klinischem Verlauf. Neben der Erarbeitung von Normalwerten bei darmgesunden Kindern ist die Anwendung differenzierter Aufarbeitungstechniken nötig, um in Zukunft die quantitativen und qualitativen histologischen Veränderungen der enterischen Nervenzellen besser klinischen Krankheitsbildern zuordnen zu können.

Erworbene oder sekundäre Neuropathien

Neuropathien der in- und extrinschen Nerven des Gastrointestinaltraktes entstehen bei zahlreichen Grundkrankheiten oder sind Folge schädigender Agenzien. In der folgenden Übersicht sind die Ursachen systematisch aufgelistet.
Krankheiten oder Noxen, die zu einer sekundären Neuropathie führen können
Alle Abschnitte des Gastrointestinaltraktes können betroffen sein. Länger anhaltende transiente Magenentleerungsstörungen sind nach gastrointestinalen Infektionen beschrieben worden. Permanente Motilitätsstörungen nach Virusinfektionen durch Schädigung des intrinsischen Nervensystems sind wahrscheinlich häufiger als bisher diagnostiziert. Ein Beispiel für eine extrinsische Neuropathie ist die Motilitätsstörung im Dickdarm bei Läsionen des Rückenmarks oder der zuführenden Nerven (z. B. Trauma, Spina bifida, Polyneuroradikulitis). Im Hinblick auf die klinischen Symptome und das diagnostische Vorgehen unterscheiden sich die Motilitätsstörungen nicht von den primären Innervationsstörungen. Die Therapie sollte zunächst in der optimalen Behandlung der Grundkrankheit bestehen (z. B. Einstellung des Diabetes mellitus, Absetzen von Noxen). Die Motilitätsstörungen werden symptomatisch behandelt (Abschn. 3). Bei der sehr seltenen Autoimmunneuropathie durch eine T-Zell-vermittelte Entzündung des enterischen Nervensystems werden Immunsuppressiva eingesetzt.

Myopathien

Primäre viszerale Myopathien

Viszerale Myopathien sind eine Gruppe von z. T. genetisch determinierten Krankheiten, definiert durch eine Störung der intestinalen Muskelschichten (zusätzliche oder fehlende Muskelschicht) oder einen intrinsischen Muskelzellendefekt mit nachfolgender Atrophie, Fibrose und Vakuolisierung. Die beschriebenen familiären Formen unterscheiden sich durch Erbgang, Zeitpunkt der klinischen Manifestation, Ausmaß des Darmbefalls und extraintestinaler Beteiligung sowie Prognose. Sporadische Formen kommen vor. Die betroffenen Kinder werden meistens peripartal oder in den ersten 2 Lebensjahren auffällig.

Familiäre viszerale Myopathie Typ 1

Diese autosomal-dominant vererbte Form manifestiert sich nach dem 10. Lebensjahr mit Dilatation von Ösophagus, Duodenum und Kolon bei Fibrosierung beider Muskelschichten des Darmtraktes. Megazystis und Mydriasis wurden dabei beschrieben. Therapeutisch hilfreich ist eine Seit-zu-Seit-Duodenostomie. Die Prognose ist relativ günstig.

Familiäre viszerale Myopathie Typ 2

Die auch als mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalomyopathie (MINGIE) bezeichnete, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit ist seltener als Typ 1, lichtmikroskopisch aber nicht von ihr zu unterscheiden. Sie beginnt in der Adoleszenz und geht mit Ophthalmoplegie, Taubheit und peripherer Neuropathie einher. Pseudoobstruktion und schwere Schmerzen beherrschen das klinische Bild. Die Ursache ist ein Mangel an Zytochrom-C-Oxidase in den Muskelfasern. Weder medikamentöse noch chirurgische Maßnahmen sind erfolgreich. Die Prognose ist entsprechend schlecht.

Viszerale Myopathie des jungen Kindesalters

Der Beginn dieser z. T. familiären, z. T. sporadischen Form liegt in der Säuglings- oder Kleinkindzeit. Der gesamte Magen-Darm-Trakt, Blase und Harnleiter sind erweitert. Die medikamentöse Therapie versagt bei der ausgeprägten Darmdilatation (Abb. 4). Die Kinder benötigen langfristig eine totale parenterale Ernährung, lebensrettend ist nur eine Dünndarmtransplantation.

Megazystis-Mikrokolon-Hypoperistalsis-Syndrom

Diese z. T. autosomal-rezessive Krankheit wurde 1976 erstmals und seitdem in zahlreichen Fallberichten beschrieben. Mädchen sind bevorzugt betroffen. Die Kinder fallen meist postpartal durch Erbrechen, abdominelle Distension, intestinale Hypoperistaltik und Pseudoobstruktion auf. Der Dünndarm ist kurz und dilatiert, häufig malrotiert, das Mikrokolon ist dann auf der linken Seite fixiert. Die Blase und der geschlängelte Harnleiter sind oft erweitert, sodass die Kinder z. T. intrauterin auffällig werden. Licht- und elektronenoptisch findet sich in einigen Fällen in den Muskelschichten von Darm und Blase eine vakuoläre Degeneration der glatten Muskelzellen. Ein Überleben ist nur durch parenterale Ernährung möglich, die Prognose ist schlecht. In anderen Fällen wurden zusätzlich Veränderungen des enterischen Nervensystems beobachtet oder keine Auffälligkeiten an Nerven und Muskeln gesehen, sodass von einer genetischen Heterogenität des Krankheitsbildes auszugehen ist.

Sekundäre Myopathien

Sekundäre Myopathien sind sehr viel seltener als sekundäre Neuropathien, da Muskelzellen wohl unempfindlicher gegen chemische Noxen oder virale Infektionen sind. Die glatte Muskulatur des Verdauungstraktes ist jedoch häufig bei verschiedenen Kollagenosen und Muskeldystrophien mitbetroffen, der Mitbefall verursacht z. T. ausgeprägte Motilitätsstörungen.

Kollagenosen

Bei der Sklerodermie ist der Dünndarm nach dem Ösophagus das am häufigsten betroffene Organ. Der Ersatz von degenerativen Muskelzellen durch Kollagen, besonders in der zirkulären Muskelschicht, kann aber in allen Darmabschnitten bis zum Anorektum beobachtet werden. Die Nervenplexus sind lichtmikroskopisch nicht auffällig. Die Symptomatik reicht von dysphagischen Beschwerden, Sodbrennen, Völlegefühl und Obstipation bis zum Bild einer Pseudoobstruktion. Im Kolon sind große Divertikel typisch. Bei fortgeschrittenen Fällen hat sich das Somatostatinanalogon Octreotid bewährt. Auch bei der Dermatomyositis, der Polymyositis, dem systemischen Lupus erythematosus und dem Sharp-Syndrom („mixed connective tissue disease“) kann die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, besonders des Dünn- und Dickdarms, mitbetroffen sein.

Muskeldystrophien

Bei der myotonischen Dystrophie treten mit zunehmendem Muskelabbau gastrointestinale Symptome wie Dysphagie, Bauchschmerzen, Obstipation und Zeichen einer Maldigestion auf. Histologisch zeigt die Darmmuskulatur ähnliche Veränderungen wie die dystrophe Skelettmuskulatur mit geschwollenen, partiell untergegangenen oder zu kleinen Muskelzellen, die durch Fett ersetzt werden. Bei der X-chromosomal erblichen Duchenne-Muskeldystrophie treten im Spätstadium der Krankheit häufig Dysphagie, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung auf, selten einmal eine Pseudoobstruktion. Untersuchungen post mortem konnten in der Darmwand den Ersatz von Muskelgewebe durch Bindegewebe und Fett nachweisen.

Amyloidose

Bei allen primären oder sekundären Formen von Amyloidose kommt es zur Ablagerung von Amyloidprotein in der Darmwand, besonders im Bereich der Gefäßwände. Dies kann zu Ischämien und Ulzerationen bis hin zur Perforation führen. Das Ausmaß der Amyloidanreicherung bestimmt die Schwere der gastrointestinalen Symptomatik, die von einer Malabsorption bis zu schweren Motilitätsstörungen reichen kann. Radiologisch ist die Dünndarmschleimhaut verdickt, die Motilität bei erweitertem Darm vermindert.

Chronische Pseudoobstruktion

Definition
Der Begriff Pseudoobstruktion beschreibt eine heterogene Gruppe von seltenen gastrointestinalen neurogenen und myogenen Krankheiten mit einem ähnlichen klinischen Erscheinungsbild. Der Darminhalt kann als Folge einer Motilitätsstörung nicht durch ein durchgängiges Darmlumen transportiert werden. Die Zeichen einer Darmobstruktion treten rezidivierend oder mit kontinuierlicher Symptomatik auf. Die Definition beinhaltet den röntgenologischen Nachweis von erweiterten Darmschlingen mit Spiegelbildung. Eine Sonderform ist die akute transiente Pseudoobstruktion des Kolons, das Ogilvie-Syndrom.
Epidemiologie
Eine die Definitionskriterien erfüllende Pseudoobstruktion ist sehr selten. In den USA rechnet man mit 100 Kindern mit angeborener Pseudoobstruktion im Jahr. Zahlen aus Europa liegen nicht vor.
Ätiologie, Pathogenese und Pathologie
Wie oben dargestellt, ist das Krankheitsbild durch Symptomatik, bildgebende Diagnostik und Ausschluss einer mechanischen Ursache definiert. Ätiologisch sind zahlreiche primäre und sekundäre Neuropathien und Myopathien für die Symptomatik verantwortlich. Entsprechend vielfältig ist die nachzuweisende Pathophysiologie und Pathologie betroffener Darmabschnitte. Die primären Formen überwiegen im Kindesalter, sie manifestieren sich häufig in der Neonatalzeit. Die häufigsten Ursachen des Ogilvie-Syndroms sind Trauma und operativer Eingriff sowie Störungen im Elektrolythaushalt.
Klinische Symptome
Die häufigsten Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen und Obstipation. Gewichtsverlust und Malnutrition sind die Folgen. Gelegentlich können Durchfälle durch eine bakterielle Fehlbesiedlung oder eine gesteigerte Motilität oder Sekretion auftreten. Extraintestinale Symptome hängen von der Grundkrankheit ab. Einen Befall der Blase und der ableitenden Harnwege weisen etwa 85 % der betroffenen Kinder mit primärer Myopathie und 10 % der Kinder mit angeborener Neuropathie auf. Eine Malrotation des Darms liegt bei etwa einem Viertel der Kinder mit kongenitaler Pseudoobstruktion vor. Störungen des autonomen Nervensystems, vor allem des N. vagus, sind häufig nachweisbar, wenn gezielte Funktionsprüfungen eingesetzt werden. Klinische Hinweise auf eine autonome Neuropathie sind auffälliges oder segmentales Schwitzen oder orthostatischer Schwindel.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Ein mechanischer Ileus muss stets ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Pseudoobstruktion finden sich neben den Schmerzen meist noch andere chronische oder rezidivierende Symptome wie Erbrechen, Obstipation, aufgetriebenes Abdomen, Flüssigkeitsplätschern bei Perkussion, Zeichen einer autonomen Neuropathie und Gedeihstörung. Bildgebende Verfahren sind zur Differenzierung unerlässlich. Eine diagnostische Laparotomie muss bei Vorliegen einer Pseudoobstruktion wegen des Risikos einer späteren Bridenbildung vermieden werden. Wird eine Laparotomie aus therapeutischen Gründen, z. B. zur Entlastung des Darms, durchgeführt, sollte mindestens eine große Ganzwandbiopsie (ca. 1–2 cm) entnommen und zur Aufarbeitung in ein dafür spezialisiertes Zentrum eingesandt werden. Es empfiehlt sich, vor Biopsieentnahme Kontakt mit dem Zentrum aufzunehmen, damit Größe, Entnahme, Konservierung und Versand des Gewebes optimiert werden können.
Die antroduodenale Manometrie ist bei echter Pseudoobstruktion immer pathologisch. Bei einer Neuropathie zeigen sich unkoordinierte, nichtpropulsive Kontraktionen, und häufig fehlt eine Phase III des motorischen Motorkomplexes. Bei der Myopathie imponiert eine stark verminderte Amplitude der peristaltischen Wellen oder, in fortgeschrittenen Fällen bei weitem Darmlumen, ein völliges Fehlen von Kontraktionen. Nichtpropulsive, verstärkte oder verlängerte Kontraktionen nach einer Mahlzeit deuten dagegen auf das Vorliegen einer mechanischen Obstruktion. Die Manometrie dient ebenso wie Magenentleerungsuntersuchungen (Szintigrafie oder Atemtest mit stabilen Isotopen) als Entscheidungshilfe für oder gegen eine Kolektomie. Ist auch der obere Gastrointestinaltrakt von der Motilitätsstörung betroffen, sollte möglichst auf eine Kolonresektion verzichtet werden.
Eine wichtige Differenzialdiagnose bei Kindern ist das Münchhausen-by-proxy-Syndrom. Meist stehen Schmerzen im Vordergrund der Symptomatik, und diffuse Beschwerden hinsichtlich mehrerer anderer Organsysteme werden angegeben. Es besteht eine Diskrepanz zwischen der Schwere der geschilderten Symptome und objektivierbaren, als sicher pathologisch geltenden Untersuchungsbefunden in den Funktions- und Röntgenuntersuchungen. Die Eltern wechseln häufig den Arzt und drängen auf invasive Untersuchungstechniken und operative Eingriffe. Bei Mädchen mit Münchhausen-Syndrom muss ursächlich an sexuellen Missbrauch gedacht werden.
Therapie
Bei sekundären Formen einer chronischen Pseudoobstruktion sollte versucht werden, die Motilitätsstörung über die Therapie der Grundkrankheit günstig zu beeinflussen. Eine partielle enterale Ernährung ist einer ausschließlich parenteralen Ernährung immer vorzuziehen. Risiken einer fehlenden enteralen Stimulation sind eine Atrophie der Schleimhaut mit verminderter Sekretion zahlreicher gastrointestinaler Hormone, Gallensteinbildung, cholestatische Leberkrankheit und septische Komplikationen durch bakterielle Translokation. Häufige kleine fett- und faserarme Mahlzeiten werden am besten toleriert. Bei schwerer Gastroparese empfiehlt sich die Ernährung über eine operativ angelegte Jejunostomie bei gleichzeitiger Entlastung über ein Gastrostoma. Bei der akuten Pseudoobstruktion sollte koloskopiert und der Darm durch Absaugen von Luft entlastet werden.
Die medikamentöse Therapie mit Prokinetika (Erythromycin, Metoclopramid, Tegaserod) sollte stets probiert werden. Octreotid, ein langwirkendes Somatostatinanalogon, führte bei Sklerodermie und Hypoperistalsis des Dünndarms zu einer Besserung der Symptomatik. Beim Olgivie-Syndrom ist Neostigmin das Mittel der Wahl.
Chirurgische Interventionen in Form von Entlastungsstomien sind bei massiver Darmdilatation notwendig, um die Beschwerden zu reduzieren und die Motilität nicht weiter zu verschlechtern. Eine Bypassoperation oder Resektion betroffener Darmabschnitte ist nur bei begrenztem Darmbefall sinnvoll. Eine elektrische Stimulation durch implantierte Schrittmacher war nur bei schwerer Gastroparese erfolgreich, eine Stimulation des Dünndarms gelingt bisher nicht. Die Dünndarmtransplantation ist zurzeit die einzige kurative Therapieform bei schwerer chronischer Pseudoobstruktion.
Prognose
Bei angeborener neurogener Form kann es in den ersten Lebensmonaten noch zu einem Reifungsprozess des enterischen Nervensystems kommen. Häufiger sind die Verläufe im Kindesalter jedoch chronisch-progredient. Etwa 60 % der pädiatrischen Patienten mit chronischer Pseudoobstruktion bleiben TPN-abhängig oder versterben. Prognostisch ungünstige Faktoren sind eine Beteiligung der Harnwege, eine Myopathie am Kurzdarm und eine Malrotation. Bei Abhängigkeit von parenteraler Ernährung ist die Prognose durch Kathetersepsis und cholestatische Leberkrankheit eingeschränkt. Nach Darmtransplantation, häufig kombiniert mit einer Lebertransplantation, beträgt die 3-Jahres-Überlebensrate von Patient und Transplantat etwa 60 %.
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